JP2002509145A - 置換β，γ−縮合ラクトン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規な置換β，γ−縮合ラクトン、該β，γ−縮合ラクトンの製造法及びグルタメート作動性系の機能亢進もしくは機能低下により引き起こされる病気、特に脳虚血、頭蓋／脳外傷、痛み又はＣＮＳ−媒介痙攣の予防及び／又は処置のためのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明はβ，γ−縮合ラクトン（ａｎｅｌｌａｔｅｄ ｌａｃｔｏｎｅｓ）、
その製造法及び薬剤としてのその使用に関する。

【０００２】 アミノ酸Ｌ−グルタメートは脳における最も重要な興奮性神経伝達物質である
。グルタメートレセプターは２つの主な種類：１．イオンチャンネルを直接調節
するイオノトロピックレセプター（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
）及び２．メタボトロピックレセプター（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒｓ）（ｍＧｌｕＲｓ）に分けられ得る。

【０００３】 メタボトロピックグルタメートレセプターは不均質な種類のＧ−タンパク質−
結合レセプターである。それは前−及び後シナプス的に（ｐｒｅ− ａｎｄ ｐ
ｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ）、それぞれグルタメートの放出及びグルタメ
ートに対する細胞の感受性を調節する。影響は種々の二次メッセンジャーカスケ
ードを介して引き起こされる。この応答が今度はイオノトロピックグルタメート
レセプターに影響を有する。

【０００４】 現在、二次メッセンジャーカスケード、薬理学及び脳における局在位置が異な
るメタボトロピックグルタメートレセプターの８種のサブタイプが既知である（
Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９７，３７，２０
５の総説）。

【０００５】 本発明は一般式（Ｉ）

【０００６】

【化８】

【０００７】 ［式中、 Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式

【０００８】

【化９】

【０００９】 の基を示し、それらは場合によりヒドロキシルによって最高で３回置換されてい
ることができ、 Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示すか、又は（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル を示し、 Ｒ⁴は式−ＣＨ₂−Ｒ⁵の基を示し、 ここで Ｒ⁵は炭素数が６〜１０のアリール又は複素環を介して結合しているベンゾチオ フェンを示し、ここで環系は場合によりハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルよ
り成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていることが
できるか、 あるいは Ｒ³は（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴は水素を示す］ のβ，γ−縮合ラクトン及びその製薬学的に許容され得る塩に関する。

【００１０】 本発明に従う化合物は像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）か、又は像
と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在することが
できる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの
混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体を既知の方法で立
体異性体的に均一な成分に分離することができる。

【００１１】 本発明に従う化合物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又は
スルホン酸との本発明に従う物質の塩であることができる。例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩が特に好ましい
。

【００１２】 通常の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムもしくはカリウ
ム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩）又は
アンモニアもしくは有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エ
チルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンもしくはメチルピペリジン
から誘導されるアンモニウム塩は挙げることができる塩である。

【００１３】 一般にアリールは炭素数が６〜１０の芳香族基を示す。好ましいアリール基は
フェニル及びナフチルである。

【００１４】 本発明の範囲内で、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル基が好ましい。挙げることができる例は：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。

【００１５】 本発明の範囲内で、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニルは炭素数が２〜６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルケニル基を示す。炭素数が３〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルケニル基が好ましい。挙げることができる例は：ビニル、アリル、イソプロペ
ニル、ブテ−３−エン−１−イル、ｎ−ペンテ−３−エン−１−イル及びｎ−ヘ
キセ−３−エン−１−イルである。

【００１６】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式

【００１７】

【化１０】

【００１８】 の基を示し、それらは場合によりヒドロキシルによって最高で３回置換されてい
ることができ、 Ｒ³が水素を示すか、又は（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴が式−ＣＨ₂−Ｒ⁵の基を示し、 ここで Ｒ⁵はフェニル、ナフチル又は複素環を介して結合しているベンゾチオフェンを 示し、ここで環系は場合によりフッ素、塩素、臭素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル
より成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていること
ができるか、 あるいは Ｒ³が（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴が水素を示す 本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩が好まし
い。

【００１９】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式

【００２０】

【化１１】

【００２１】 の基を示し、それらは場合によりヒドロキシルによって最高で２回置換されてい
ることができ、 Ｒ³が水素を示すか、又は（Ｃ₃−Ｃ₅）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴が式−ＣＨ₂−Ｒ⁵の基を示し、 ここで Ｒ⁵はフェニル、ナフチル又は複素環を介して結合しているベンゾチオフェンを 示し、ここで環系は場合によりフッ素、塩素、臭素及び（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル
より成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜二置換されていること
ができるか、 あるいは Ｒ³が（Ｃ₃−Ｃ₅）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴が水素を示す 本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその塩が特に好ましい。

【００２２】 以下の構造の本発明に従う化合物が特別に好ましい：

【００２３】

【表１】

【００２４】 本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）

【００２５】

【化１２】

【００２６】 ［式中、 Ｒ¹及びＲ²は上記で定義した通りである］ の化合物を一般式（ＩＩＩ） Ｒ⁴−Ａ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｒ⁴は上記で定義した通りであり、 Ａはハロゲン、好ましくは臭素を示す］ の化合物と、不活性溶媒中且つ塩基の存在下で反応させて一般式（Ｉａ）

【００２７】

【化１３】

【００２８】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は上記で定義した通りである］ の化合物を得、Ｒ³が水素を示さない場合には、一般式（Ｉａ）の化合物を一般 式（ＩＶ） Ｒ³’−Ｄ （ＩＶ） ［式中、 Ｒ³’は上記で示したＲ³の意味を有するが水素を示さず、 Ｄはハロゲン、好ましくは臭素を示す］ の化合物と、不活性溶媒中且つ塩基の存在下で反応させるか、 あるいは ［Ｂ］［Ａ］の下に記載した一般式（ＩＩ）の化合物を最初に一般式（ＩＶ）の
化合物と反応させて一般式（Ｉｂ）

【００２９】

【化１４】

【００３０】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³’は上記で定義した通りである］ の化合物を得、第２段階で一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる ことにより製造することができる。

【００３１】 本発明に従う方法は例として以下の反応式により示すことができる：

【００３２】

【化１５】

【００３３】 適した溶媒は反応条件下で変化しないすべての不活性溶媒である。これらには
好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル
が含まれる。テトラヒドロフランが特に好ましい。

【００３４】 適した塩基は通常の無機もしくは有機塩基である。これらには好ましくはアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムあるいはナトリウムメトキシド
もしくはカリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキ
シド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドあるいはアミド類、例えばナトリウムア
ミド、リチウム ビス−（トリメチルシリル）アミド、リチウム ジイソプロピ
ルアミドあるいは有機金属化合物、例えばブチルリチウム又はフェニルリチウム
が含まれる。リチウム ジイソプロピルアミド及びリチウム ビス−（トリメチ
ルシリル）アミドが好ましい。

【００３５】 この場合、塩基は一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の１モルに基づいて
１〜５、好ましくは１〜２モルの量で用いられる。

【００３６】 反応は一般に−７８℃から還流温度、好ましくは−７８℃から＋２０℃の温度
範囲内で行われる。

【００３７】 大気圧下、加圧下又は減圧下（例えば０．５〜５バール）において反応を行う
ことができる。一般に反応は大気圧において行われる。

【００３８】 本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物はヒト及び動物の処置において薬剤として
用いるために適している。

【００３９】 本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物はメタボトロピックグルタメートレセプタ
ーの調節に適しており、したがってグルタメート作動性（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒ
ｇｉｃ）神経伝達物質系に影響する。

【００４０】 本発明の目的の場合、メタボトロピックグルタメートレセプターのモジュレー
ターはこのレセプターのアゴニスト又はアンタゴニストである。

【００４１】 本発明に従う化合物は、特にサブタイプ１のメタボトロピックグルタメートレ
セプターのモジュレーターとして、特別にはこのレセプターサブタイプのアンタ
ゴニストとして適している。

【００４２】 その薬理学的性質のために、本発明に従う化合物を中枢及び末梢神経系のグル
タメート作動性系の生理学的もしくは病態生理学的状態の代償不全を伴う神経損
傷もしくは障害の処置及び／又は予防に、それのみで、又は他の薬剤と組合わせ
て用いることができる。

【００４３】 例えば虚血性、塞栓−及び／又は血栓塞栓性及び出血性発作、脳及び頭蓋の領
域における直接的及び間接的損傷の後の状態により引き起こされる神経損傷の処
置及び／又は予防のため。さらに脳又は末梢器官もしくは体部におけるすべての
外科手術的介入の後の脳虚血ならびにそれに伴うか、又はそれに先行し、一次的
及び／又は二次的に神経損傷に導き得る病原的もしくはアレルギー的性質の状態
の処置及び／又は予防のため。

【００４４】 同様に、本発明の化合物は、例えば脳血管痙攣、前に言及しなかった起源の低
酸素症及び／又は無酸素症、周産期仮死、自己免疫障害、脳への損傷が伴い得る
代謝性及び器官障害ならびに一次的脳障害、例えば痙攣状態及びアテローム性（
ａｔｅｒｏ−）及び／又は動脈硬化性変化の結果としての脳への損傷の間もしく
は後の脳の一次的及び／又は二次的病理学的状態の治療にも適している。慢性又
は精神医学的状態、例えばうつ病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パ
ーキンソン病又はハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性及
び／又は慢性ウィルスもしくはバクテリア感染の故の神経変性ならびに多発脳梗
塞性痴呆の処置のため。

【００４５】 さらに、種々の起源の痴呆、老齢のために損なわれた脳の能力、記憶障害、脊
髄損傷、痛みの状態、種々の起源の不安の状態、薬剤−関連パーキンソン症候群
、精神病（例えば精神***病）、脳水腫、低血糖後の神経損傷、嘔吐、悪心、肥
満、嗜癖及び禁断症候群、ＣＮＳ−媒介痙攣、鎮静及び運動障害の予防及び／又
は処置のための薬剤としてそれを用いることができる。

【００４６】 さらに、脳損傷の急性−後段階又は神経系の慢性障害における神経再生を促進
するために該化合物を用いることができる。

【００４７】 それらは好ましくは脳虚血、頭蓋脳外傷、痛みの状態又はＣＮＳ−媒介痙攣（
例えばてんかん）の予防及び／又は処置のための薬剤として用いられる。

【００４８】 メタボトロピックグルタメートレセプターにおける物質の調節（グルタメート
レセプターのＧ−タンパク質への結合効率に対する直接的もしくは間接的影響）
を小脳からの顆粒細胞の初代培養を用いて調べることができる。「細胞付着」モ
ード（“ｃｅｌｌ ａｔｔａｃｈｅｄ” ｍｏｄｅ）におけるこれらの細胞培養
に関する電気生理学的測定は、この試料中のＬ−型Ｃａ²⁺−チャンネルがｍＧｌ
ｕＲ１−グルタメートレセプターにより活性化されるが（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．１９９５，１５，１３５）、それはＩＩ群レセプターにより遮断される（Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９４，１４，７０６７）ことを示す。適した実験の配置
により、グルタメートレセプターへの薬理学的試験物質の調節効果を監視するこ
とが可能である。適したｍＧｌｕＲサブタイプＤＮＡをクセノプス（Ｘｅｎｏｐ
ｕｓ）卵母細胞中に注入することにより、制御された条件下におけるサブタイプ
特異性の詳細な試験を行うことができる（ＷＯ９２／１０５８３）。

【００４９】 下記の試験モデルを用い、化合物の抗虚血活性を生体内で示すことが可能であ
る。ラットにおける永久病巣脳虚血（ＭＣＡ−Ｏ） イソフルラン麻酔下で片側において中大脳動脈を露出し、後者とその側枝を電
気凝固を用いて不可逆的に封止する。介入の結果として脳梗塞が形成される。手
術の間、動物の体温は３７℃に保たれる。傷の縫合及び麻酔からの覚醒（ｗｅａ
ｒｉｎｇ ｏｆｆ ｏｆ ｔｈｅ ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ）の後、動物を再び
そのおりの中に放す。閉塞の後、種々の時間計画に従って、そして種々の投与経
路（静脈内、腹腔内）を介して物質の投与を行う。７日後に梗塞の寸法を決定す
る。これを行うために、脳を取り出し、組織学的に仕上げ、梗塞の体積をコンピ
ューター−援助分析システムを用いて決定する。ラットにおける硬膜下血腫（ｈａｅｍａｔｏｍａ）（ＳＤＨ） 麻酔下で動物自身の血液を片側において硬膜下に注入する。血腫下に梗塞が形
成される。種々の時間計画に従い、種々の投与経路（静脈内、腹腔内）を介して
物質投与を行う。ラットにおける永久病巣虚血（ＭＣＡ−Ｏ）のモデルの場合に
記載した通りに梗塞の寸法の決定を行う。

【００５０】 ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ １９９６，７，１４６９−１４７４に記載されてい
る方法を用い、抗てんかん活性に関して調べることができる。

【００５１】 精神***病の処置のための本発明に従う化合物の適性をＳｃｉｅｎｃｅ １９
９８，２８１，１３４９−１３５２及びＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９
９６，３１６，１２９−１３６に記載されている方法により決定することができ
る。

【００５２】 本発明は、不活性、無毒性の製薬学的に適した助剤及び賦形剤に加えて１種も
しくはそれより多くの一般式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を含むか、
あるいは１種もしくはそれより多くの式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の活性化
合物から成る製薬学的調剤ならびにこれらの調剤を調製するための方法を含む。

【００５３】 これらの調剤において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の活性化合物は、混
合物全体の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存
在しなければならない。

【００５４】 製薬学的調剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の活性化合物に加えて他の
製薬学的に活性な化合物も含むことができる。

【００５５】 上記の製薬学的調剤は、例えば助剤又は賦形剤を用いて既知の方法により通常
のやり方で調製することができる。

【００５６】 所望の結果を達成するために、一般に式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の活性
化合物を２４時間当たりに体重のｋｇにつき約０．０１〜約１００ｍｇの合計量
で、好ましくは約１ｍｇ〜５０ｍｇの合計量で、適宜複数の個別の投与の形態で
投与するのが有利であることが証明された。

【００５７】 しかしながら適宜、すなわち処置される患者の型及び体重、薬剤に対する患者
の応答、障害の性質及び重度、調製及び投与の方法ならびに投与を行う時間もし
くは間隔に依存して、上記の量から逸脱するのが有利であり得る。

【００５８】

【実施例】一般部門 クロマトグラフィーのための移動相 Ｉ ジクロロメタン／メタノール ＩＩ ジクロロメタン／エタノール ＩＩＩ シクロヘキサン／酢酸エチル ＩＶ シクロヘキサン／ジクロロメタン Ｖ 酢酸ブチル（２００）、ブタノール（２６）、酢酸（１００）、リン酸
塩緩衝液ｐＨ＝６（６０）略字 ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン ＨＭＰＡ ヘキサメチルリン酸トリアミド ＬｉＨＭＤＳ リチウム ビストリメチルシリルアミド ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＭＴＢＥ メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル ＴＨＦ テトラヒドロフラン出発材料 実施例１Ａ ヘキサヒドロ−ベンゾフラン−２−オン

【００５９】

【化１６】

【００６０】 ２−オキソシクロヘキシル酢酸（３１．２ｇ、２００ミリモル）を１２５ｍｌ
の０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解し、室温において１５０ｍｌの０．
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中のホウ水素化ナトリウム（１８．９ｇ、５００ミ
リモル）の溶液に滴下する。混合物を２０時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６
ＮのＨＣｌを用いて注意深く酸性化する。強い酸性の溶液を次いで１００℃にお
いて３０分間加熱し、続いて終夜撹拌する。冷混合物を次いでＭＴＢＥで抽出し
、合わせたエーテル相を５％濃度の炭酸ナトリウム溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。蒸留により精製を行
う（沸点：７５℃／０．０１ｍｍ）。収量：２２．９ｇ（８１．７％）。 ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｅ＝１４１［Ｍ＋Ｈ⁺］製造実施例 実施例１、２及び３ ３−（ナフト−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］フラン−
２−オン

【００６１】

【化１７】

【００６２】 アルゴン下に、ＴＨＦ中のリチウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの
１モル溶液の８．７ｍｌを−７８℃に冷却された２０ｍｌのＴＨＦ中の１ｇ（７
．９ミリモル）のヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンの溶液に
、混合物の温度が−６５℃を越えないようにして滴下する。滴下が収量した後、
−７８℃において１０分間撹拌を続け、次いで１．９３ｇ（８．７ミリモル）の
ナフト−２−イルメチルブロミドを１度に加える。直後に冷却浴を取り除き、混
合物が室温に温まるのを許す。室温で１６時間撹拌した後、混合物を水／ジエチ
ルエーテル中に取り上げ、水相をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮する。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかける（移動相：ジクロロメタン）； 収量：１．２ｇ、無色の油、ジアステレオマー混合物：８７：１３（実施例１） ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；［ｄ₆］−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２−１
．９（ｂｒ ｍ，７Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ）；２．
９３（ｄｄ，１Ｈ），４．７２／４．７５（ｍ；１Ｈ），７．４８−７．５５（
ｍ；３Ｈ），７．７６（ｓ；１Ｈ），７．８１−７．９５（ｍ；３Ｈ）。

【００６３】 分取ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ ５５：４５ ）を用いてジアステレオマー及びエナンチオマーを分離する。 実施例２（画分１、ジアステレオマーＡ）及び実施例３（画分２、ジアステレオ
マーＢ）。実施例４ （３Ｒ＊，３ａＲ＊，６ａＳ＊）−３−アリル−３−（ナフト−２−イルメチル
）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００６４】

【化１８】

【００６５】 アルゴン下に、ＴＨＦ中のリチウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの
１モル溶液の１．９ｍｌを−７８℃に冷却された２０ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｇ
（１．８８ミリモル）の実施例１からの化合物の溶液に、混合物の温度が−６５
℃を越えないようにして滴下する。滴下が収量した後、−７８℃において１０分
間撹拌を続け、次いで０．２６ｇ（２．２５ミリモル）のアリルブロミドを１度
に加える。直後に冷却浴を取り除き、混合物が室温に温まるのを許す。室温で１
６時間撹拌した後、混合物を塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチル中に取り上げ
、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次いで濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける（移
動相：ジクロロメタン）； 収量：２５５ｍｇ（４４％）の無色の油。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐｍ］＝１．５５−２．２（
ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ
，１Ｈ），３．３（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ
），５．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．８（ｄｄｔ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｂ
ｒ ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ）。 ジアステレオマー純度：＞９９％ｄｅ（ＨＰＬＣ）。実施例５ ３−アリル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００６６】

【化１９】

【００６７】 実施例１の方法と同様にして、１．２ｇ（９．５ミリモル）のヘキサヒドロ−
シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン、ＴＨＦ中のリチウム ビス−（トリメチ
ルシリル）−アミドの１モル溶液の１０ｍｌ及び２０ｍｌのＴＨＦ中の１．２９
ｇ（９．５ミリモル）のアリルブロミドから表題化合物を製造する。 収量：１．２５ｇ（７９％）の無色の油。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；［ｄ₆］−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］：１．４７−
１．８９（ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．１５−２．５５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），４．４
１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．７６
（ｄｄｔ，１Ｈ）。実施例６ （３Ｓ＊，３ａＲ＊，６ａＳ＊）−３−アリル−３−（ナフト−２−イルメチル
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００６８】

【化２０】

【００６９】 実施例４の方法と同様にして、０．５５ｇ（３．３ミリモル）の実施例３から
の化合物、ＴＨＦ中のリチウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの１モル
溶液の４ｍｌ及び１５ｍｌのＴＨＦ中の０．７３ｇ（３．３ミリモル）の２−（
ブロモメチル）−ナフタレンから表題化合物を製造する。 収量：８２３ｍｇ（８１．２％）の無色の油。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐｍ］：１．４−１．８５（
ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．４７（ｄｄｔ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），
３．０１（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），５．２
５（ｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．９６（ｄｄｔ，１Ｈ），７．
３３（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７３
−７．８６（ｂｒ ｍ，３Ｈ）。 ジアステレオマー純度：＞９９％ｄｅ（ＨＰＬＣ）。実施例７、８、９、１０及び１１： ３−（ナフト−２−イルメチル）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００７０】

【化２１】

【００７１】 実施例１の方法と同様にして、７．４ｇ（５９．６ミリモル）の３，３ａ，６
，６ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン、ＴＨＦ中のリチ
ウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの１モル溶液の６０ｍｌ及び１８０
ｍｌのＴＨＦ中の１３．２ｇ（５９．７ミリモル）の２−（ブロモメチル）−ナ
フタレンから表題化合物を製造する。１００：４の比率におけるジクロロメタン
と石油エーテル（４０−６０）の混合物を用いてクロマトグラフィー精製を行う
。 収量：１０．６ｇ（６７．３％）、淡黄色油、ジアステレオマー混合物：２．５
：１（実施例７）。 ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｅ］：２８７［Ｍ＋Ｎａ⁺］ 分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘプタン／エタノ
ール ９：１）を用いてジアステレオマー及びエナンチオマーへの分離を行う。
これは実施例８、９、１０及び１１を与える。 実施例８（画分１） 実施例９（画分２） 実施例１０（画分３） 実施例１１（画分４） 下記の表１に挙げる化合物を実施例１〜７の方法と同様にして製造した。

【００７２】

【表２】

【００７３】

【表３】

【００７４】実施例１９： （３Ｒ＊，３ａＲ＊，６ａＳ＊）−３−アリル−３−（ナフト−２−イルメチル
）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００７５】

【化２２】

【００７６】 実施例３の方法と同様にして、０．７９ｇ（３ミリモル）の実施例７からの化
合物、ＴＨＦ中のリチウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの１モル溶液
の３ｍｌ及び１０ｍｌのＴＨＦ中の０．３６ｇ（３ミリモル）のアリルブロミド
から表題化合物を製造した。１００：４の比率におけるジクロロメタンと石油エ
ーテル（４０−６０）の混合物を用いてクロマトグラフィー精製を行った。 収量：６８４ｍｇ（７４．８％）の淡黄色油； ジアステレオマー純度：＞９９％ｄｅ（ＨＰＬＣ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）［ｍ／ｅ］：３２２（１００，Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐｍ］＝２．２４（ｄｄ，１
Ｈ）；２．３７（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ）
，３．２８（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），５
．０５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｄｄｔ，１Ｈ），５
．８９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｂｒ ｍ，３Ｈ
），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ）。実施例２０ （３Ｒ＊，３ａＲ＊，６ａＳ＊）−３−アリル−３−（ナフト−２−イルメチル
）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００７７】

【化２３】

【００７８】 実施例３の方法と同様にして、０．４２ｇ（２．５６ミリモル）の実施例１２
からの化合物、ＴＨＦ中のリチウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの１
モル溶液の２．６ｍｌ及び５ｍｌのＴＨＦ中の０．５７ｇ（２．５６ミリモル）
の２−ブロモメチルナフタレンから表題化合物を製造した。１００：４の比率に
おけるジクロロメタンと石油エーテル（４０−６０）の混合物を用いてクロマト
グラフィー精製を行った。 収量：４８７ｍｇ（６２．６％）の淡黄色油； ジアステレオマー純度：＞９９％ｄｅ（ＨＰＬＣ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）［ｍ／ｅ］：３２２（１００，Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２（ｍ，２Ｈ
），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ）
，３．１５（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，Ｈ），５．３
１（ｄｄ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｍ，Ｈ），６．０３（
ｄｄｔ，Ｈ），７．３６（ｄｄ，１），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，
１Ｈ），７．７５−７．８８（ｂｒ ｍ，３Ｈ）。実施例２１、２２、２３、２４及び２５ ３−（ナフト−２−イルメチル）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００７９】

【化２４】

【００８０】 実施例１の方法と同様にして、０．３１ｇ（２．５ミリモル）の３，３ａ，４
，６ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン、ＴＨＦ中のリチ
ウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの１モル溶液の２．５ｍｌ及び１０
ｍｌのＴＨＦ中の０．５５ｇ（２．５ミリモル）の２−（ブロモメチル）−ナフ
タレンから表題化合物を製造した。 収量：４９８ｍｇ（７５．４％）の淡黄色油（実施例２１）。 ジアステレオマー混合物：９４：６（ＨＰＬＣ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６４［Ｍ⁺］ 分取ＨＰＬＣを用いてジアステレオマー及びエナンチオマーへの分離を行う：
実施例２２、２３、２４及び２５。実施例２６ ３−アリル−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］フラン−
２−オン

【００８１】

【化２５】

【００８２】 実施例１の方法と同様にして、０．３１ｇ（２．５ミリモル）の３，３ａ，４
，６ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン、ＴＨＦ中のリチ
ウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの１モル溶液の２．５ｍｌ及び７ｍ
ｌのＴＨＦ中の０．３６ｇ（２．５ミリモル）のアリルブロミドから表題化合物
を製造した。 収量：２７８ｍｇ（６７．８％）の無色の油。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｅ＝１８２［Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺］実施例２７ （３Ｒ＊，３ａＲ＊，６ａＳ＊）−３−アリル−３−（ナフト−２−イルメチル
）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００８３】

【化２６】

【００８４】 実施例４の方法と同様にして、０．４ｇ（１．５ミリモル）の実施例１５から
の化合物、ＴＨＦ中のリチウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの１モル
溶液の１．５ｍｌ及び１０ｍｌのＴＨＦ中の０．２２ｇ（１．８ミリモル）のア
リルブロミドから表題化合物を製造した。 収量：１９８ｍｇ（４３．２％）の淡黄色油； ジアステレオマー純度：７２％ｄｅ（ＨＰＬＣ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐｍ］：２．２９（ｄｄ；１
Ｈ），２．４１（ｄｄ；１Ｈ），２．７９（ｍ；２Ｈ），２．８５（ｍ；１Ｈ）
，３．１４（ｄ；１Ｈ），３．３４（ｄ；１Ｈ），５．０９（ｄｄ；１Ｈ），５
．１６（ｄｄ；１Ｈ），５．３１（ｍ；１Ｈ），５．８２（ｄｄｔ；１Ｈ），５
．９２（ｍ；１Ｈ），６．２２（ｍ；１Ｈ），７．４８（ｄｄ；１Ｈ），７．４
９（ｍ；２Ｈ），７．７（ｓ；１Ｈ），７．８（ｍ；３Ｈ）。実施例２８ （３Ｒ＊，３ａＲ＊，６ａＳ＊）−３−アリル−３−（ナフト−２−イルメチル
）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００８５】

【化２７】

【００８６】 実施例４の方法と同様にして、０．２３ｇ（１．３８ミリモル）の実施例１６
からの化合物、ＴＨＦ中のリチウム ビス−（トリメチルシリル）−アミドの１
モル溶液の１．４ｍｌ及び５ｍｌのＴＨＦ中の０．３ｇ（１．３８ミリモル）の
２−ブロモメチルナフタレンから表題化合物を製造した。 収量：２５９ｍｇ（６１．８％）の淡黄色油。 ジアステレオマー純度：＞９９％ｄｅ（ＨＰＬＣ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐｍ］：２．６２（ｍ；４Ｈ
），２．９５（ｄｄ；１Ｈ），３．５（ｄ；１Ｈ），３．１７（ｄ；１Ｈ），４
．１１（ｍ；１Ｈ），５．２８（ｍ；２Ｈ），５．５３（ｍ；１Ｈ），５．９６
（ｄｄｔ；２Ｈ），６．０７（ｍ；１Ｈ），７．３６（ｄｄ；１Ｈ），７．４９
（ｍ；２Ｈ），７．６０（ｓ；１Ｈ），７．７８−７．８８（ｂｒ ｍ；３Ｈ）
。実施例２９及び実施例３０ ８−ナフ−２−イル−メチル−２，３−エポキシ−６−オキサビシクロ［３．３
．０］オクタン−７−オン

【００８７】

【化２８】

【００８８】 ５０ｍｌのクロロホルム中の１．３ｇ（４．９２ミリモル）の実施例７からの
化合物及び２ｇ（１０ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸を還流下に、４時間煮
沸した。室温に冷却した後、混合物を亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮した。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（移動相：ジクロロメタン
／メタノール（１００：０．５）。 収量：約１：１でエピマー性エポキシドを含有する２種のジアステレオマー混合
物（実施例２９（３１５ｍｇ；２２．８％）及び実施例３０（４０９ｍｇ；２９
％）。実施例２９： ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］実施例３０： ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］実施例３１ ４，５−ジヒドロキシ−３−（ナフト−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−シク
ロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【００８９】

【化２９】

【００９０】 ２００ｍｇ（０．７５ミリモル）の実施例７からの化合物、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール中の２．５％濃度四酸化オスミウム溶液の０．０８ｍｌ及び１８０ｍｇのＮ
−メチルモルホリン Ｎ−オキシドを２．５ｍｌのアセトン中に溶解し、室温で
１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール（１００：４））。 収量：１６１ｍｇのジアステレオマー混合物。 ジアステレオマー比：１：５：５：１（ＨＰＬＣ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋ＮＨ₄）実施例３２ ３−（２−ナフチルメチル）−ヘキサヒドロ−ベンゾフラン−２−オン

【００９１】

【化３０】

【００９２】 アルゴン下に、２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（３．３６ｍ
ｌ、２４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ブチルリチウム（９．６ｍｌ、２４
ミリモル、ヘキサン中の２．５Ｍ）と混合した。溶液を氷−冷しながら１５分間
撹拌し、−７８℃に冷却し、１０ｍｌのＴＨＦ中のヘキサヒドロ−ベンゾフラン
−２−オン（２．８ｇ、２０ミリモル）の溶液と混合した。この混合物を−７８
℃で１時間撹拌し、次いで２０ｍｌのＴＨＦ中の２−ブロモメチルナフタレン（
５．３１ｇ、２４ミリモル）の溶液を加えた。混合物を−７８℃でさらに２時間
撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。次いで水を加え、有機溶媒を減圧下で除去
し、水相をＭＴＢＥで抽出した。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製を行った。収量
：２．５ｇ（４４．６％）。 Ｒ_f（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）＝０．６９、Ｒ_f（シクロヘキサン
／酢酸エチル １：１）＝０．８３ ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２８１［Ｍ＋Ｈ⁺］

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 409/06 Ｃ０７Ｄ 409/06 493/04 １０１ 493/04 １０１Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ (72)発明者 フエルステ，アルント ドイツ・デー−50670ケルン・キヨートシ ユトラーセ19 (72)発明者 ミユラー，トマス ドイツ・デー−53225ボン−ボイエル・リ ルケシユトラーセ86 (72)発明者 バウムガルテン，イエルク ドイツ・デー−42115ブツペルタール・ヘ ンゼルベーク13 (72)発明者 フオン・デム・ブルフ，カルステン ドイツ・デー−51375レーフエルクーゼ ン・ボニフアテイウスシユトラーセ２ (72)発明者 ミユラー，ゲルハルト ドイツ・デー−51377レーフエルクーゼ ン・ベルリナーシユトラーセ70 (72)発明者 シユトロツプ，ウド ドイツ・デー−42781ハーン・ズイトベル トウスベーク８ (72)発明者 ホルフエト，エルフイン ドイツ・デー−51373レーフエルクーゼ ン・テオドア−シユトルム−シユトラーセ ４ (72)発明者 ド・ブリ，ジヤン−マリー−ビクトル ドイツ・デー−51503レスラト・アデレン ホフ36 (72)発明者 シユライバー，ルデイ ドイツ・デー−50935ケルン・アムベート ーベンパルク34 Ｆターム(参考） 4C037 UA05 4C063 AA01 BB03 CC94 DD76 EE01 4C071 AA01 AA08 BB01 BB05 CC12 EE02 FF14 GG01 HH09 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 BA17 BB02 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZC02

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式 【化２】 の基を示し、それらは場合によりヒドロキシルによって最高で３回置換されてい
   ることができ、 Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示すか、又は（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル を示し、 Ｒ⁴は式−ＣＨ₂−Ｒ⁵の基を示し、 ここで Ｒ⁵は炭素数が６〜１０のアリール又は複素環を介して結合しているベンゾチオ フェンを示し、ここで環系は場合によりハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルよ
   り成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていることが
   できるか、 あるいは Ｒ³は（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴は水素を示す］ の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式 【化３】 の基を示し、それらは場合によりヒドロキシルによって最高で３回置換されてい
   ることができ、 Ｒ³が水素を示すか、又は（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴が式−ＣＨ₂−Ｒ⁵の基を示し、 ここで Ｒ⁵はフェニル、ナフチル又は複素環を介して結合しているベンゾチオフェンを 示し、ここで環系は場合によりフッ素、塩素、臭素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル
   より成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていること
   ができるか、 あるいは Ｒ³が（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴が水素を示す 請求項１に従う式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式 【化４】 の基を示し、それらは場合によりヒドロキシルによって最高で２回置換されてい
   ることができ、 Ｒ³が水素を示すか、又は（Ｃ₃−Ｃ₅）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴が式−ＣＨ₂−Ｒ⁵の基を示し、 ここで Ｒ⁵はフェニル、ナフチル又は複素環を介して結合しているベンゾチオフェンを 示し、ここで環系は場合によりフッ素、塩素、臭素及び（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル
   より成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜二置換されていること
   ができるか、 あるいは Ｒ³が（Ｃ₃−Ｃ₅）−アルケニルを示し、 Ｒ⁴が水素を示す 請求項１又は２に従う式（Ｉ）の化合物及びその塩。
4. 【請求項４】 ３−アリル−３−（ナフト−２−イルメチル）ヘキサヒドロ
   −シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン； ３−（ナフト−２−イルメチル）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−シクロ
   ペンタ［ｂ］フラン−２−オン； ３−（ナフト−２−イルメチル）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−シクロ
   ペンタ［ｂ］フラン−２−オン； より成る群から選ばれる請求項１〜３のいずれかに従う化合物。
5. 【請求項５】 ［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化５】 ［式中、 Ｒ¹及びＲ²は上記で定義した通りである］ の化合物を一般式（ＩＩＩ） Ｒ⁴−Ａ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｒ⁴は上記で定義した通りであり、 Ａはハロゲン、好ましくは臭素を示す］ の化合物と、不活性溶媒中且つ塩基の存在下で反応させて一般式（Ｉａ） 【化６】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は上記で定義した通りである］ の化合物を得、Ｒ³が水素を示さない場合には、一般式（Ｉａ）の化合物を一般 式（ＩＶ） Ｒ³’−Ｄ （ＩＶ） ［式中、 Ｒ³’は上記で示したＲ³の意味を有するが水素を示さず、 Ｄはハロゲン、好ましくは臭素を示す］ の化合物と、不活性溶媒中且つ塩基の存在下で反応させるか、 あるいは ［Ｂ］［Ａ］の下に記載した一般式（ＩＩ）の化合物を最初に一般式（ＩＶ）の
   化合物と反応させて一般式（Ｉｂ） 【化７】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³’は上記で定義した通りである］ の化合物を得、第２段階で一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる ことにより請求項１〜４のいずれかに従う式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
6. 【請求項６】 ヒト及び動物の処置において薬剤として用いるための請求項
   １に従う化合物。
7. 【請求項７】 活性成分として少なくとも１種の請求項６に従う化合物を少
   なくとも１種の製薬学的に許容され得る本質的に無毒性の担体もしくは賦形剤と
   の混合物として含んでなる製薬学的組成物。
8. 【請求項８】 グルタメート作動性系の機能亢進又は機能低下により引き起
   こされる障害の予防及び／又は処置のための薬剤の製造のための請求項６に従う
   化合物の使用。
9. 【請求項９】 脳虚血、頭蓋脳外傷、痛みの状態又はＣＮＳ−媒介痙攣の予
   防及び／又は処置のための薬剤の製造のための請求項６に従う化合物の使用。