JP2002506010A - エプロサルタンの新規組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、粒子形態にあるエプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む新規組成物、その製造プロセス、および、アンジオテンシンＩＩ受容体を遮断するためおよび高血圧、鬱血性心不全および腎不全を治療するための該組成物の使用に関する。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル
）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピ
オン酸［エプロサルタン］またはそのメタンスルホネート塩［エプロサルタンメ
シラート］の新規組成物、ならびに、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を
遮断する治療、および、高血圧、鬱血性心不全および腎不全の治療におけるかか
る組成物の使用に関する。
）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピ
オン酸［エプロサルタン］またはそのメタンスルホネート塩［エプロサルタンメ
シラート］の新規組成物、ならびに、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を
遮断する治療、および、高血圧、鬱血性心不全および腎不全の治療におけるかか
る組成物の使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） 化合物、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）
メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオ
ン酸は、「エプロサルタン（eprosartan）」の名前で知られており、その化合物
が１９９３年２月９日発行の米国特許第５，１８５，３５１（’３５１特許）の
主たる目的である。この特許は、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−
カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２
−チオフェンプロピオン酸およびそのメタンスルホネート塩の無水形態を製造す
るための方法を開示する。加えて、’３５１特許は、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブ
チル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を処方するための慣用的な技術を
開示する。エプロサルタンメシラートは、以下の構造：
メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオ
ン酸は、「エプロサルタン（eprosartan）」の名前で知られており、その化合物
が１９９３年２月９日発行の米国特許第５，１８５，３５１（’３５１特許）の
主たる目的である。この特許は、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−
カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２
−チオフェンプロピオン酸およびそのメタンスルホネート塩の無水形態を製造す
るための方法を開示する。加えて、’３５１特許は、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブ
チル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を処方するための慣用的な技術を
開示する。エプロサルタンメシラートは、以下の構造：
【０００３】
【化１】 を有する。 この化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断において有用性があり、高
血圧、鬱血性心不全および腎不全の治療において有用であることが主張されてい
る。
血圧、鬱血性心不全および腎不全の治療において有用であることが主張されてい
る。
【０００４】 医薬的に活性な化合物を粉砕処理に付し、錠剤処方および他の処方型に適する
粒度を得ることが知られている。粉砕材料からの汚染の混入の危険性が少ないた
め、エアジェット粉砕および流体エネルギー粉砕（微紛化）が好まれてきている
。しかしながら、湿式粉砕プロセスが医薬用の微細化粒子の製造に使用すること
が提案されている。例えば、米国特許第５，１４５，６８４号参照。この特許は
、約４００ｎｍよりも小さい有効な平均粒度を維持するために十分な量でその表
面上に吸着した表面修飾剤を有する結晶性薬物の粒子を製造する湿式粉砕処理を
開示する。安定した懸濁液としてのこの粒子組成物は、貧水溶性化合物の生物学
的利用能を改良するとされている。
粒度を得ることが知られている。粉砕材料からの汚染の混入の危険性が少ないた
め、エアジェット粉砕および流体エネルギー粉砕（微紛化）が好まれてきている
。しかしながら、湿式粉砕プロセスが医薬用の微細化粒子の製造に使用すること
が提案されている。例えば、米国特許第５，１４５，６８４号参照。この特許は
、約４００ｎｍよりも小さい有効な平均粒度を維持するために十分な量でその表
面上に吸着した表面修飾剤を有する結晶性薬物の粒子を製造する湿式粉砕処理を
開示する。安定した懸濁液としてのこの粒子組成物は、貧水溶性化合物の生物学
的利用能を改良するとされている。
【０００５】 本発明により、エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物を、同
じ化合物の慣用的に調製された即時放出型錠剤処方よりも２〜５倍強い治療活性
を有する新規な組成物に処方できることが見出された。これらの新規組成物は生
物学的利用能が増している。
じ化合物の慣用的に調製された即時放出型錠剤処方よりも２〜５倍強い治療活性
を有する新規な組成物に処方できることが見出された。これらの新規組成物は生
物学的利用能が増している。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル
）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピ
オン酸またはメシラートなどのその塩形態が、粒度を制御した特定の組成物にお
いて物学的利用能を増強させるという知見に基づくものである。無水エプロサル
タン、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を本発明の組成物にお
いて用いてもよい。 本発明は、粒子形状のエプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物
を含む新規組成物であって、容量平均直径（volume average diameter）の中央 値が４５０〜７００ｎｍの範囲内であるような粒度分布を有する新規組成物を提
供する。 本発明はまた、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断が必要とされる疾患の治療
、例えば、高血圧、鬱血性心不全および腎不全の治療用の組成物を再現可能な方
法で製造するプロセスまたは方法を提供する。
）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピ
オン酸またはメシラートなどのその塩形態が、粒度を制御した特定の組成物にお
いて物学的利用能を増強させるという知見に基づくものである。無水エプロサル
タン、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を本発明の組成物にお
いて用いてもよい。 本発明は、粒子形状のエプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物
を含む新規組成物であって、容量平均直径（volume average diameter）の中央 値が４５０〜７００ｎｍの範囲内であるような粒度分布を有する新規組成物を提
供する。 本発明はまた、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断が必要とされる疾患の治療
、例えば、高血圧、鬱血性心不全および腎不全の治療用の組成物を再現可能な方
法で製造するプロセスまたは方法を提供する。
【０００７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明によれば、エプロサルタンまたはその塩を含む組成物は、即時放出型（
immediate release、ＩＲ）カプセルおよび即時放出型／遅延放出型／修飾放出 型錠剤などの粒子形態で提供される。容量平均中央直径が４５０〜７００ｎｍの
範囲内にある粒度分布のエプロサルタンまたはその塩を製造するために、本発明
の組成物は湿式粉砕工程を含むプロセスを用いて調製される。このように製造さ
れた粒子懸濁液を、スプレードライヤーを用いてスプレー乾燥するか、または、
流動床造粒機を用いて造粒する。組成物は混合により調製され、それらは、適宜
、経口、非経口または肺投与に用いられる。組成物は、錠剤、カプセル、復元可
能な散剤または坐剤の形態であってもよい。集団治療により便利なため、経口投
与可能な組成物、特に成型された経口組成物が好ましい。
immediate release、ＩＲ）カプセルおよび即時放出型／遅延放出型／修飾放出 型錠剤などの粒子形態で提供される。容量平均中央直径が４５０〜７００ｎｍの
範囲内にある粒度分布のエプロサルタンまたはその塩を製造するために、本発明
の組成物は湿式粉砕工程を含むプロセスを用いて調製される。このように製造さ
れた粒子懸濁液を、スプレードライヤーを用いてスプレー乾燥するか、または、
流動床造粒機を用いて造粒する。組成物は混合により調製され、それらは、適宜
、経口、非経口または肺投与に用いられる。組成物は、錠剤、カプセル、復元可
能な散剤または坐剤の形態であってもよい。集団治療により便利なため、経口投
与可能な組成物、特に成型された経口組成物が好ましい。
【０００８】 さらなる処理、すなわち、カプセルおよび錠剤などの治療用の医薬組成物の調
製において助けとするため、エプロサルタンまたはその塩の湿式粉砕を、スプレ
ー乾燥に適当な１またはそれ以上の医薬上許容される水−可溶性担体を含む水性
媒体中で行う。医薬処方を患者に投与するまで粒子を懸濁液に維持するため、水
性懸濁液は所望により界面活性剤を含んでいてもよい。スプレー乾燥にもっとも
適した医薬上許容される賦形剤は、水可溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、結合剤、およびマンニトールであるが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびメチルセルロースなどの他の結
合剤、または、シュークロース、ソルビトール、ラクトース、ラクチトールおよ
びキシリトールなどの他の炭水化物および澱粉を担体として用いてもよい。
製において助けとするため、エプロサルタンまたはその塩の湿式粉砕を、スプレ
ー乾燥に適当な１またはそれ以上の医薬上許容される水−可溶性担体を含む水性
媒体中で行う。医薬処方を患者に投与するまで粒子を懸濁液に維持するため、水
性懸濁液は所望により界面活性剤を含んでいてもよい。スプレー乾燥にもっとも
適した医薬上許容される賦形剤は、水可溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、結合剤、およびマンニトールであるが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびメチルセルロースなどの他の結
合剤、または、シュークロース、ソルビトール、ラクトース、ラクチトールおよ
びキシリトールなどの他の炭水化物および澱粉を担体として用いてもよい。
【０００９】 粉砕に付されるべき水性媒体において、エプロサルタンまたはその塩は、約１
０〜約４０％ ｗ／ｗ存在していてもよい。実際に、２０％ ｗ／ｗの薬物量が、
ハイスループットと短い粉砕時間について要求の間で効果的な妥協的な配合量を
提供する。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの一次担体の量は、粉
砕される組成物の約２〜約２０％ ｗ／ｗで変化してもよい。マンニトールなど の二次担体を、粉砕の前に懸濁液に加えるかまたはスプレー乾燥の前に粉砕した
懸濁液中に溶解してもよい。好ましくは、可溶性担体の全体量は、処理するエプ
ロサルタンまたはその塩の１００重量％を超えない。約２０％ ｗ／ｗのエプロ サルタンを負荷する場合、約４〜１２％ ｗ／ｗのＨＰＭＣ量が効果的であり、 約６％ ｗ／ｗの量が好ましいことが見出された。
０〜約４０％ ｗ／ｗ存在していてもよい。実際に、２０％ ｗ／ｗの薬物量が、
ハイスループットと短い粉砕時間について要求の間で効果的な妥協的な配合量を
提供する。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの一次担体の量は、粉
砕される組成物の約２〜約２０％ ｗ／ｗで変化してもよい。マンニトールなど の二次担体を、粉砕の前に懸濁液に加えるかまたはスプレー乾燥の前に粉砕した
懸濁液中に溶解してもよい。好ましくは、可溶性担体の全体量は、処理するエプ
ロサルタンまたはその塩の１００重量％を超えない。約２０％ ｗ／ｗのエプロ サルタンを負荷する場合、約４〜１２％ ｗ／ｗのＨＰＭＣ量が効果的であり、 約６％ ｗ／ｗの量が好ましいことが見出された。
【００１０】 存在するとすれば、界面活性剤／滑沢剤の量は、水性媒体の約０．１〜約０．
４％ ｗ／ｗで変化してもよい。好ましくは、これはエプロサルタンまたはその 塩の約１重量％で存在する。適当な界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びツウィーン８０であり、一方適当な滑沢剤は、二酸化ケイ素およびタルクであ
る。
４％ ｗ／ｗで変化してもよい。好ましくは、これはエプロサルタンまたはその 塩の約１重量％で存在する。適当な界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びツウィーン８０であり、一方適当な滑沢剤は、二酸化ケイ素およびタルクであ
る。
【００１１】 もっとも適当には、本発明の組成物を、好ましくは、Premier Mill Corporati
on, Reading, PAにより製造されるプレマイヤーHMLラボラトリースーパーミル（
Premier HML Laboratory Supermill）などのビーズミルを用いて、エプロサルタ
ンまたはその塩を湿式粉砕することにより製造する。粉砕媒体は、酸化ジルコニ
ウムビーズからなる。Dena Systems BK Ltd., Barnsley, Englandによるデナミ ル（Dena Mill）などの別に製造されたビーズミルを、エプロサルタンまたはそ の塩を湿式粉砕するために用いることができる。懸濁液処方の粒度分布を、Malv
ern Instruments Ltd., Malvern, Englandからのマルバーン・レーザー回折装置
（Malvern laser diffraction unit）、マスターサイザーＳモデルＳ４７００（
Master Sizer S Model S4700）を用いて決定した。ナノ粒子に対して十分な感度
および分解能を有するいずれの他のレーザー回折粒子選別機を用いることができ
る。エプロサルタンまたはその塩の粒子は、典型的には、少なくとも５０％の粒
子が１０００ｎｍまたはそれより小さい容量平均直径を有して存在する。本発明
の好ましい具体例において、容量平均中央直径は、４５０〜７００ｎｍの範囲内
にある。この中央値の範囲において、粒子の９０％が１２００ｎｍまたはそれよ
りも小さい容量平均直径を有する場合に、効果的な組成物が得られる。
on, Reading, PAにより製造されるプレマイヤーHMLラボラトリースーパーミル（
Premier HML Laboratory Supermill）などのビーズミルを用いて、エプロサルタ
ンまたはその塩を湿式粉砕することにより製造する。粉砕媒体は、酸化ジルコニ
ウムビーズからなる。Dena Systems BK Ltd., Barnsley, Englandによるデナミ ル（Dena Mill）などの別に製造されたビーズミルを、エプロサルタンまたはそ の塩を湿式粉砕するために用いることができる。懸濁液処方の粒度分布を、Malv
ern Instruments Ltd., Malvern, Englandからのマルバーン・レーザー回折装置
（Malvern laser diffraction unit）、マスターサイザーＳモデルＳ４７００（
Master Sizer S Model S4700）を用いて決定した。ナノ粒子に対して十分な感度
および分解能を有するいずれの他のレーザー回折粒子選別機を用いることができ
る。エプロサルタンまたはその塩の粒子は、典型的には、少なくとも５０％の粒
子が１０００ｎｍまたはそれより小さい容量平均直径を有して存在する。本発明
の好ましい具体例において、容量平均中央直径は、４５０〜７００ｎｍの範囲内
にある。この中央値の範囲において、粒子の９０％が１２００ｎｍまたはそれよ
りも小さい容量平均直径を有する場合に、効果的な組成物が得られる。
【００１２】 上記したような粉砕ビーズおよび水性担体システムを用い、好ましい粒度分布
を有する組成物を、例えば、ミル中で２．５ｋｇの懸濁液を１時間粉砕した後、
驚くほど迅速に得ることができる。例えば、５倍程度まで粉砕時間を増加させる
と、少なくとも９０％の粒子が１０００ｎｍよりも小さい容量平均直径を有する
ように、大きな粒子を減ずることができる。しかしながら、中央値に対する効果
は重要ではなく、そのような長い粉砕時間はコスト的に有効ではない。 粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床顆粒化を、最適には、ヤマト式ＧＡ３
２スプレードライヤー（Yamato GA-32 Spray Dryer）［Yamato Scientific Amer
ica Inc., Orangeburg, NY］などのスプレー乾燥機、または、グラット流動床造
粒機などの流動床造粒機を用いて行う。
を有する組成物を、例えば、ミル中で２．５ｋｇの懸濁液を１時間粉砕した後、
驚くほど迅速に得ることができる。例えば、５倍程度まで粉砕時間を増加させる
と、少なくとも９０％の粒子が１０００ｎｍよりも小さい容量平均直径を有する
ように、大きな粒子を減ずることができる。しかしながら、中央値に対する効果
は重要ではなく、そのような長い粉砕時間はコスト的に有効ではない。 粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床顆粒化を、最適には、ヤマト式ＧＡ３
２スプレードライヤー（Yamato GA-32 Spray Dryer）［Yamato Scientific Amer
ica Inc., Orangeburg, NY］などのスプレー乾燥機、または、グラット流動床造
粒機などの流動床造粒機を用いて行う。
【００１３】 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量で通常存在し、結合剤、充填剤お
よび希釈剤（錠剤化または圧縮助剤）、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤および
湿潤剤などの慣用の賦形剤を含む。錠剤は、当該分野で周知の技術にしたがって
、被覆してもよい。 適当な結合剤には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよび予めゼラチン化された澱粉（Starch 1551）が包含される 。適当な充填剤には、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他
の同様な剤が包含される。適当な崩壊剤には、架橋化ポリビニルピロリドン（Cr
ospovidone XL）、澱粉グリコール酸ナトリウム（Explotab）およびクロスカル メロースナトリウム（Ac-Di-Sol）などのスーパー崩壊剤が包含される。
よび希釈剤（錠剤化または圧縮助剤）、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤および
湿潤剤などの慣用の賦形剤を含む。錠剤は、当該分野で周知の技術にしたがって
、被覆してもよい。 適当な結合剤には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよび予めゼラチン化された澱粉（Starch 1551）が包含される 。適当な充填剤には、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他
の同様な剤が包含される。適当な崩壊剤には、架橋化ポリビニルピロリドン（Cr
ospovidone XL）、澱粉グリコール酸ナトリウム（Explotab）およびクロスカル メロースナトリウム（Ac-Di-Sol）などのスーパー崩壊剤が包含される。
【００１４】 これらの固形経口組成物を、混合、充填、錠剤化などの慣用的な方法により製
造してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いるこれらの組成物
全体に活性剤を分散させてもよい。 経口処方はまた、徐放性もしくは腸溶性被覆を有するか、またはさもなければ
、例えばゲル形成性ポリマーもしくはマトリックス形成性ワックスの包含により
活性化合物の放出を制御するように修飾された、錠剤もしくはペレット、ビーズ
もしくは顆粒などの慣用の制御された放出処方を包含する。 有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させ、本発明の化合物の
均一な分散を促進させてもよい。
造してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いるこれらの組成物
全体に活性剤を分散させてもよい。 経口処方はまた、徐放性もしくは腸溶性被覆を有するか、またはさもなければ
、例えばゲル形成性ポリマーもしくはマトリックス形成性ワックスの包含により
活性化合物の放出を制御するように修飾された、錠剤もしくはペレット、ビーズ
もしくは顆粒などの慣用の制御された放出処方を包含する。 有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させ、本発明の化合物の
均一な分散を促進させてもよい。
【００１５】 かくして、本発明は、エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物
を含む新規組成物を提供する。組成物は経口投与に適している。組成物は、単位
用量として存在する。かかる組成物を好ましくは１日当たり１〜２回投与する。
好ましい単位投薬形態は、錠剤またはカプセルを包含する。本発明の組成物を、
混合、充填および圧縮などの混合の慣用方法により処方してもよい。本発明にお
ける使用に適当な医薬上許容される担体には、希釈剤、充填剤、結合剤および崩
壊剤が包含される。
を含む新規組成物を提供する。組成物は経口投与に適している。組成物は、単位
用量として存在する。かかる組成物を好ましくは１日当たり１〜２回投与する。
好ましい単位投薬形態は、錠剤またはカプセルを包含する。本発明の組成物を、
混合、充填および圧縮などの混合の慣用方法により処方してもよい。本発明にお
ける使用に適当な医薬上許容される担体には、希釈剤、充填剤、結合剤および崩
壊剤が包含される。
【００１６】 エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物を、例えば、物理的な
組み合わせ、または連続する投与により、他の医薬的に活性な化合物と共に投与
してもよい。便利には、本発明の化合物および他の活性な化合物を、医薬組成物
中に処方する。かくして、本発明は、エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物ま
たは水和物、医薬上許容される担体、および、利尿剤、カルシウムチャンネル遮
断剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変
換酵素阻害剤からなる群より選択される第２の医薬的に活性な化合物を含む医薬
組成物にも関する。エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物との
組み合わせにおける医薬組成物中に包含されていてもよい化合物の例は、利尿剤
、特に、ヒドロクロロチアジドなどのチアジド利尿剤、フロセミドなどのループ
利尿剤、カルシウムチャンネル遮断剤、特にニフェジピンなどのジヒドロピリジ
ンアンタゴニスト、プロプラノロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断剤、エ
ナルキネンなどのレニン阻害剤、および、カプトプリルまたはエナラプリルなど
のアンジオテンシン変換酵素阻害剤である。 エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物を本発明にしたがって
投与した場合、許容されない毒性作用は予測されない。
組み合わせ、または連続する投与により、他の医薬的に活性な化合物と共に投与
してもよい。便利には、本発明の化合物および他の活性な化合物を、医薬組成物
中に処方する。かくして、本発明は、エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物ま
たは水和物、医薬上許容される担体、および、利尿剤、カルシウムチャンネル遮
断剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変
換酵素阻害剤からなる群より選択される第２の医薬的に活性な化合物を含む医薬
組成物にも関する。エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物との
組み合わせにおける医薬組成物中に包含されていてもよい化合物の例は、利尿剤
、特に、ヒドロクロロチアジドなどのチアジド利尿剤、フロセミドなどのループ
利尿剤、カルシウムチャンネル遮断剤、特にニフェジピンなどのジヒドロピリジ
ンアンタゴニスト、プロプラノロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断剤、エ
ナルキネンなどのレニン阻害剤、および、カプトプリルまたはエナラプリルなど
のアンジオテンシン変換酵素阻害剤である。 エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物を本発明にしたがって
投与した場合、許容されない毒性作用は予測されない。
【００１７】 エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物は、アンジオテンシン
ＩＩ受容体の遮断が有益である疾患を治療するのに有用である。好ましくは、こ
の化合物を単独でまたは高血圧、鬱血性心不全および腎不全の治療における該第
二の医薬的に活性な化合物と組み合わせて用いる。さらに、エプロサルタンまた
はその塩、溶媒和物もしくは水和物は、左心室肥大後退、糖尿病性ニューロパシ
ー、糖尿病性網膜症、筋変性、出血性発作、梗塞の一次および二次的予防、アテ
ローム進行の予防およびアテロームの緩解、血管形成またはバイパス手術後のレ
スチノーシス（restinosis）の予防、認識機能の改善、アンギナ、緑内障、およ
び、不安などのＣＮＳ疾患の治療において有用である。 以下の実施例は、本発明の例である。これらの実施例は、上記に定義し、以下
に主張する本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
ＩＩ受容体の遮断が有益である疾患を治療するのに有用である。好ましくは、こ
の化合物を単独でまたは高血圧、鬱血性心不全および腎不全の治療における該第
二の医薬的に活性な化合物と組み合わせて用いる。さらに、エプロサルタンまた
はその塩、溶媒和物もしくは水和物は、左心室肥大後退、糖尿病性ニューロパシ
ー、糖尿病性網膜症、筋変性、出血性発作、梗塞の一次および二次的予防、アテ
ローム進行の予防およびアテロームの緩解、血管形成またはバイパス手術後のレ
スチノーシス（restinosis）の予防、認識機能の改善、アンギナ、緑内障、およ
び、不安などのＣＮＳ疾患の治療において有用である。 以下の実施例は、本発明の例である。これらの実施例は、上記に定義し、以下
に主張する本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１８】 ナノ粒子懸濁液の実施例 懸濁液（処方の詳細については表１を参照）を、適当なミキサーを用いてヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を精製した水中に分散させること
により製造し、一晩保存し、水和物とした。薬物をホモゲナイザーを用いて分散
させ、薬物の塊が残らなくなるまで混合を続けた。プレマイヤービーズミルに、
０．６〜０．８ｍｍの酸化ジルコニウムビーズを置き、その粉砕チャンバーの約
８０％を充填した。ビーズミルを表１にあげたセッティングで、製造者の指示に
したがって操作した。 粉砕後、処方１〜３の懸濁液の粒度分布をマルバーンレーザー回折装置を用い
て測定した。サンプルを適当に希釈し、粒子選別機を表１にあげたセッティング
で、製造者の指示にしたがって操作した。結果を表１中に、Ｄ（０．１）、Ｄ（
０．５）およびＤ（０．９）として報告する。Ｄ（０．１）は、粒子の１０％が
その大きさよりも下に位置する大きさ（平均直径の数として）を表し、Ｄ（０．
５）は、粒子の５０％がその大きさよりも下に位置する大きさであり、中央とし
ても知られる。Ｄ（０．９）は、粒子の９０％がそれよりも下にある測定値であ
る。
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を精製した水中に分散させること
により製造し、一晩保存し、水和物とした。薬物をホモゲナイザーを用いて分散
させ、薬物の塊が残らなくなるまで混合を続けた。プレマイヤービーズミルに、
０．６〜０．８ｍｍの酸化ジルコニウムビーズを置き、その粉砕チャンバーの約
８０％を充填した。ビーズミルを表１にあげたセッティングで、製造者の指示に
したがって操作した。 粉砕後、処方１〜３の懸濁液の粒度分布をマルバーンレーザー回折装置を用い
て測定した。サンプルを適当に希釈し、粒子選別機を表１にあげたセッティング
で、製造者の指示にしたがって操作した。結果を表１中に、Ｄ（０．１）、Ｄ（
０．５）およびＤ（０．９）として報告する。Ｄ（０．１）は、粒子の１０％が
その大きさよりも下に位置する大きさ（平均直径の数として）を表し、Ｄ（０．
５）は、粒子の５０％がその大きさよりも下に位置する大きさであり、中央とし
ても知られる。Ｄ（０．９）は、粒子の９０％がそれよりも下にある測定値であ
る。
【００１９】 生物的に増強された（Bioenhanced）経口固体処方の例 粉砕した懸濁液を、研究室スケールのヤマトGA-32スプレードライヤーを用い てスプレー乾燥させた。スプレードライヤーを表１に列挙したセッティングで製
造者の指示にしたがって操作した。この装置において、粉砕された水性懸濁液を
、蠕動ポンプにより噴霧化スプレーとして乾燥チャンバー中に送った。得られる
スプレー乾燥させた粉末をさらに乾燥させ（例えば、約４０℃にてオーブン乾燥
）、優れた流動性／緻密性特性を有し、それゆえ、ハードゼラチンカプセル中に
充填するのに適した乾燥粉末組成物を製造した（表１中の処方３〜５）。 粉砕した懸濁液を流動床造粒機にてスプレー顆粒化した。流動床は表２に列挙
した賦形剤を含んだ（処方６および７）。これらの顆粒を崩壊剤および滑沢剤と
混合し、医薬上簡明な錠剤に圧縮した。 スプレー乾燥させた材料を、高剪断造粒機を用いてさらに湿式顆粒化し、広く
用いられる賦形剤を導入することにより打錠した（表２中の処方８）。
造者の指示にしたがって操作した。この装置において、粉砕された水性懸濁液を
、蠕動ポンプにより噴霧化スプレーとして乾燥チャンバー中に送った。得られる
スプレー乾燥させた粉末をさらに乾燥させ（例えば、約４０℃にてオーブン乾燥
）、優れた流動性／緻密性特性を有し、それゆえ、ハードゼラチンカプセル中に
充填するのに適した乾燥粉末組成物を製造した（表１中の処方３〜５）。 粉砕した懸濁液を流動床造粒機にてスプレー顆粒化した。流動床は表２に列挙
した賦形剤を含んだ（処方６および７）。これらの顆粒を崩壊剤および滑沢剤と
混合し、医薬上簡明な錠剤に圧縮した。 スプレー乾燥させた材料を、高剪断造粒機を用いてさらに湿式顆粒化し、広く
用いられる賦形剤を導入することにより打錠した（表２中の処方８）。
【００２０】 生物学的−等価性研究 試験イヌを、１ｋｇあたり両性イオンとして１０ｍｇのエプロサルタンの用量
を用いて、フォーアーム（four-arm）研究において経口的に投与した。この生成
物の内的顆粒（処方の詳細については表３参照）を対照として用いた。 健康な有志者における経口生物学的に増強した処方の相対的生物学的利用能を
決定するための生物学的−等価性研究を行った。研究計画は、開放的で、無作為
であり、実験中の対照標準集団と被験集団を交換することを含んだ。以下の処方
−市販の錠剤、処方６のカプセル、処方７の錠剤の単一経口２００ｍｇ用量。投
与日のそれぞれで、対象に単一経口用量を投与し、投与間の少なくとも６日で洗
い流した。用量は、標準的な朝食後、２００ｍＬの水と経口的に投与された。血
液サンプルを所定の時点で採集し、試験した。 イヌおよびヒトにおける両方の臨床研究により得られた血漿濃度プロフィール
から、ＡＵＣmax（ｍｇ．ｈｒ／ｍｌ）［血漿濃度対時間曲線下にある面積］、 Ｃmax（ｍｇ／ｍｌ）［最大血漿濃度］およびｔmax（最高血漿レベルに到達する
時間（時間））を計算した。適当な統計的な試験に付した結果は、生物学的に増
強された処方を含むカプセル／錠剤を投与した場合、２〜５倍の血液レベルの増
加を示した。
を用いて、フォーアーム（four-arm）研究において経口的に投与した。この生成
物の内的顆粒（処方の詳細については表３参照）を対照として用いた。 健康な有志者における経口生物学的に増強した処方の相対的生物学的利用能を
決定するための生物学的−等価性研究を行った。研究計画は、開放的で、無作為
であり、実験中の対照標準集団と被験集団を交換することを含んだ。以下の処方
−市販の錠剤、処方６のカプセル、処方７の錠剤の単一経口２００ｍｇ用量。投
与日のそれぞれで、対象に単一経口用量を投与し、投与間の少なくとも６日で洗
い流した。用量は、標準的な朝食後、２００ｍＬの水と経口的に投与された。血
液サンプルを所定の時点で採集し、試験した。 イヌおよびヒトにおける両方の臨床研究により得られた血漿濃度プロフィール
から、ＡＵＣmax（ｍｇ．ｈｒ／ｍｌ）［血漿濃度対時間曲線下にある面積］、 Ｃmax（ｍｇ／ｍｌ）［最大血漿濃度］およびｔmax（最高血漿レベルに到達する
時間（時間））を計算した。適当な統計的な試験に付した結果は、生物学的に増
強された処方を含むカプセル／錠剤を投与した場合、２〜５倍の血液レベルの増
加を示した。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】 ＊水をスプレー乾燥の間排除する。
【００２３】
【表３】 ａ 制御錠剤処方を高剪断フィルダー造粒により製造し、薬物（エプロサルタン
メシラート）の重量平均中央直径は、〜１５ミクロンであった。 ＊精製水を顆粒化の際に加え、塩の二水和物を形成させる。 ＊＊フィルム被覆をコア重量の約２．５〜４％のレベルで適用した。
メシラート）の重量平均中央直径は、〜１５ミクロンであった。 ＊精製水を顆粒化の際に加え、塩の二水和物を形成させる。 ＊＊フィルム被覆をコア重量の約２．５〜４％のレベルで適用した。
【００２４】 本発明は、本明細書において上記で説明した具体例に限定されるものではなく
、権利は、以下のクレームの範囲内となる説明した具体例およびすべての修飾に
及ぶことが理解されるべきである。
、権利は、以下のクレームの範囲内となる説明した具体例およびすべての修飾に
及ぶことが理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 43/00 １１６ 43/00 １１６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C076 AA32 AA53 CC11 CC17 DD67 EE32 GG03 GG09 4C086 AA01 BC38 CB29 GA04 GA07 MA01 MA02 MA04 MA05 NA05 ZA38 ZA42 ZA81 ZA83 ZC75
Claims (18)
- 【請求項１】 粒子形状のエプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは
水和物を含む医薬組成物であって、容量平均直径の中央値が４５０〜７００ｎｍ
の範囲内であるような粒度分布を有する組成物。 - 【請求項２】 エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物がエ
プロサルタンメシラートである請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物を、
水および医薬上許容される賦形剤の存在下に湿式粉砕することにより製造される
請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 賦形剤がヒドロキシプロプルメチルセルロースまたはマンニ
トールである組成物。 - 【請求項５】 酸化ジルコニウム硬ビーズ、水およびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの存在下、所望により１またはそれ以上の医薬上許容される賦形
剤を加え、ビーズミルを用いて、エプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしく
は水和物を粉砕し、スプレー乾燥し、得られた粉末をカプセル中に充填すること
により、粒子形状のエプロサルタンまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物を製
造する、請求項１記載の組成物の製造方法。 - 【請求項６】 アンジオテンシンＩＩ受容体を遮断する方法であって、該遮
断を必要とする対象に、請求項１記載の組成物の有効量を投与することを含む方
法。 - 【請求項７】 高血圧を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に
、請求項１記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。 - 【請求項８】 鬱血性心不全を治療する方法であって、該治療を必要とする
対象に、請求項１記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。 - 【請求項９】 腎不全を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に
、請求項１記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。 - 【請求項１０】 高血圧を治療する方法であって、請求項１記載の組成物、
および、利尿剤、カルシウムチャンネル遮断剤、β−アドレナリン受容体遮断剤
、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択され
る第２の医薬的に活性な化合物を、段階的にまたは物理的な組み合わせで投与す
ることを含む方法。 - 【請求項１１】 第２の医薬的に活性な化合物が利尿剤である請求項１０記
載の方法。 - 【請求項１２】 利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項１１記載の方
法。 - 【請求項１３】 アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断が必要である疾患の治
療のための請求項１記載の組成物の使用。 - 【請求項１４】 高血圧の治療のための請求項１記載の組成物の使用。
- 【請求項１５】 鬱血性心不全の治療のための請求項１記載の組成物の使用
。 - 【請求項１６】 腎不全の治療のための請求項１記載の組成物の使用。
- 【請求項１７】 利尿剤と組み合わせた、高血圧の治療のための請求項１記
載の組成物の使用。 - 【請求項１８】 利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項１７記載の使
用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7766098P | 1998-03-11 | 1998-03-11 | |
| US60/077,660 | 1998-03-11 | ||
| PCT/US1999/004651 WO1999045779A1 (en) | 1998-03-11 | 1999-03-11 | Novel compositions of eprosartan |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002506010A true JP2002506010A (ja) | 2002-02-26 |
Family
ID=22139347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000535205A Ceased JP2002506010A (ja) | 1998-03-11 | 1999-03-11 | エプロサルタンの新規組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1061803B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002506010A (ja) |
| KR (1) | KR20010041796A (ja) |
| CN (1) | CN1299235A (ja) |
| AT (1) | ATE508633T1 (ja) |
| AU (1) | AU757547B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2323363C (ja) |
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| CZ (1) | CZ303067B6 (ja) |
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| ES (1) | ES2366394T3 (ja) |
| HU (1) | HU228574B1 (ja) |
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| PL (1) | PL192545B1 (ja) |
| SI (1) | SI1061803T1 (ja) |
| TR (1) | TR200002646T2 (ja) |
| WO (1) | WO1999045779A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA991922B (ja) |
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| JP2007099770A (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-19 | Yuhan Corp | プランルカストを含有する噴霧−乾燥顆粒およびその製造方法 |
| EP3045174A1 (en) | 2003-01-31 | 2016-07-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
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|---|---|---|---|---|
| WO1996025918A1 (en) | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| AU2001273938B2 (en) * | 2000-04-12 | 2005-03-03 | Novartis Ag | Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with ati-receptor antagonists |
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| EP1382334A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-21 | Université de Picardie Jules Verne | Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke |
| WO2004064834A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same |
| CA2579716A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and at1-receptor antagonists |
| US20060099230A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Chin-Chih Chiang | Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability |
| WO2006136916A2 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same |
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| EP2108365A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate |
| CN103705510A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-09 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法 |
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