JP2002505328A - 抗潰瘍医薬の硝酸塩 - Google Patents
抗潰瘍医薬の硝酸塩Info
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Abstract
(57)【要約】
式(A)
【化１】
[(A)群の化合物において、R = H、OCH3、OCHF2；R1 = CH3、OCH3；R2 = H、CH3；R3 = CH3、CH2-CF3、(CH2)3-OCH3]と式(B)
【化２】
[(B)群の化合物において、RI 3、RI 4 は、互いに同じか又は異なって、それぞれ遊離の原子価、水素、-N=C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2；Y = S、N-RI 6、CRI 7RI 8；X =O、S、N-RI 1；RI 2 = H、CH3；n = 0、1；Z = N-CN、N-SO2NH2、CH-NO2、又は式(VIIA)
【化３】
RI 5 = H、-NH-CH3、NH2；RI 6、RI 7、RI 8、RI 1 は、互いに同じか又は異なって、水素、遊離の原子価である]を有する抗潰瘍医薬との硝酸塩組成物。本発明は、上記の塩の製造方法も包含する。
Description
【０００１】 本発明は、潰瘍の再発、一般に消化不良の治療及び予防に用いられる組成物に
関する。より詳細には、本発明は、強酸分泌阻害活性と組合わさった胃保護活性
が改善された組成物に関する。
関する。より詳細には、本発明は、強酸分泌阻害活性と組合わさった胃保護活性
が改善された組成物に関する。
【０００２】 当該分野で公知の製品及び市販され、かつ潰瘍の治療に用いられている製品は
、抗分泌活性(酸分泌阻害)を奏する化合物である [例えば、“New Guide to Med
icine & Drugs”Brit.Medical Assoc.編集、1997, 108-109頁参照]。治療効率が
高い公知の製品は高い抗分泌活性を示し、急性及び長期間(6ヶ月以上)の治療の 双方に用いられる。これらの製品の欠点は、存在する際に、その胃保護活性が低
いことである。実際的な観点から、これは、胃の保護が最適でなく、特に長期の
治療において不都合を引き起こしていることを意味している。この場合、胃粘膜
の衰弱による頻繁な再発が認められる。 これらの不都合を克服するためには、上記の医薬に、胃保護作用を有する他の
抗潰瘍医薬：プロスタグランジン、ビスマス塩(例えばクエン酸ビスマス)及び抗
生物質を加えることが、当該分野で知られている。このようにして、潰瘍の病状
が和らげられる。しかし、上記の組み合わせは、全身での耐性に関して十分でな
い。例えば、プロスタグランジンが腸管に副作用(下痢)を生じ、ビスマス塩が吐
き気や胃のむかつき(gastric burning)を頻繁に生じることは、周知である。抗 生物質は、望ましくない胃腸作用を生じる。
、抗分泌活性(酸分泌阻害)を奏する化合物である [例えば、“New Guide to Med
icine & Drugs”Brit.Medical Assoc.編集、1997, 108-109頁参照]。治療効率が
高い公知の製品は高い抗分泌活性を示し、急性及び長期間(6ヶ月以上)の治療の 双方に用いられる。これらの製品の欠点は、存在する際に、その胃保護活性が低
いことである。実際的な観点から、これは、胃の保護が最適でなく、特に長期の
治療において不都合を引き起こしていることを意味している。この場合、胃粘膜
の衰弱による頻繁な再発が認められる。 これらの不都合を克服するためには、上記の医薬に、胃保護作用を有する他の
抗潰瘍医薬：プロスタグランジン、ビスマス塩(例えばクエン酸ビスマス)及び抗
生物質を加えることが、当該分野で知られている。このようにして、潰瘍の病状
が和らげられる。しかし、上記の組み合わせは、全身での耐性に関して十分でな
い。例えば、プロスタグランジンが腸管に副作用(下痢)を生じ、ビスマス塩が吐
き気や胃のむかつき(gastric burning)を頻繁に生じることは、周知である。抗 生物質は、望ましくない胃腸作用を生じる。
【０００３】 全身と局部で治療上の特長と耐性が改善され、特に高い抗分泌活性に組合わさ
って胃保護活性が改善された、潰瘍と胃の消化不良の治療に活性な組成物を利用
可能にする必要があった。 本出願人は、予期しなかったことにかつ驚くべきことに、上記の望ましい特性
を有する抗潰瘍医薬組成物を見出した。
って胃保護活性が改善された、潰瘍と胃の消化不良の治療に活性な組成物を利用
可能にする必要があった。 本出願人は、予期しなかったことにかつ驚くべきことに、上記の望ましい特性
を有する抗潰瘍医薬組成物を見出した。
【０００４】 本発明の対象は、以下の群の化合物：
【化５】
【０００５】 [(A)群の化合物において、 R = H、OCH3、OCHF2； R1 = CH3、OCH3； R2 = H、CH3； R3 = CH3、CH2-CF3、(CH2)3-OCH3]
【化６】
【０００６】 [(B)群の化合物において、 RI 3、RI 4 は、互いに同じか又は異なって、それぞれ遊離の原子価、水素、 −N=
C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2； Y = S、N-RI 6、CRI 7RI 8； X = O、S、N-RI 1； RI 2 = H、CH3； n = 0、1； Z = N-CN、N-SO2NH2、CH-NO2、又は
C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2； Y = S、N-RI 6、CRI 7RI 8； X = O、S、N-RI 1； RI 2 = H、CH3； n = 0、1； Z = N-CN、N-SO2NH2、CH-NO2、又は
【化７】
【０００７】 RI 5 = H、-NH-CH3、NH2； RI 6、RI 7、RI 8、RI 1 は、互いに同じか又は異なって、水素、遊離の原子価であ る] から選択される1以上の成分の硝酸塩を必須成分として含む医薬組成物である。
【０００８】 (A)式の前駆体を有する好ましい硝酸塩は、以下のとおりである： R = OCH3、R1 = CH3、R2 = CH3、R3 = CH3である際に、オメプラゾール残基； オメプラゾールで、但しR = OCHF2、R1 = OCH3、R2 = Hである際に、パントプラ
ゾール残基； オメプラゾールで、但しR = H、R2 = H、R3 = (CH2)3-OCH3である際に、ラベプ ラゾール残基； ラベプラゾールで、但しR3 = CH2-CF3である際に、ランソプラゾール残基。
ゾール残基； オメプラゾールで、但しR = H、R2 = H、R3 = (CH2)3-OCH3である際に、ラベプ ラゾール残基； ラベプラゾールで、但しR3 = CH2-CF3である際に、ランソプラゾール残基。
【０００９】 (A)群の化合物でも、以下の分子内環：
【化８】
【００１０】 [式中、NAIとCAIIは、それぞれ式Aのピリジン環の1位及び2位の窒素原子と炭素 原子を意味し、かつCB2とNB3はイミダゾール環(イミダゾール環の1位はプロトン
窒素の位置である)の2位と3位の、炭素原子と窒素原子をそれぞれ意味する]を有
するものは、酸性水性環境下で前記前駆体を処理して得ることができる [“A Te
xtbook of Drug design and development”Harwood Academic Publisher, 1991,
140頁参照]。
窒素の位置である)の2位と3位の、炭素原子と窒素原子をそれぞれ意味する]を有
するものは、酸性水性環境下で前記前駆体を処理して得ることができる [“A Te
xtbook of Drug design and development”Harwood Academic Publisher, 1991,
140頁参照]。
【００１１】 (B)式の前駆体を有する好ましい硝酸塩は、以下のとおりである： (B)式においてX = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = N-RI 6 (RI 6 = H)、RI 3 =
H、RI 4 は遊離の原子価で、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = CH3、n = 1、RI 5
= -NH-CH3、Z = N-CNである際に、シメチジン残基； X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = S、RI 3 = −N=C(NH2)2、RI 4 は遊離の原
子価で、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 1、RI 5 = H、Z = （VIIA）で ある際に、エブロチジン(ebrotidine)残基； エブロチジンで、但しn = 0、RI 5 = NH2 及びZ = N-SO2NH2である際に、ファモ チジン残基； エブロチジンで、但しRI 3 = -CH2-N(CH3)2、RI 5 = -NH-CH3 及びZ = CH-NO2であ
る際に、ニザチジン残基； ニザチジン残基で、但しX = 酸素、Y = CRI 7RI 8 (RI 7は水素であり、RI 8は遊離 の原子価)、RI 4 が遊離の原子価であり、RI 8で二重結合を形成する際に、ラニチ
ジン残基。
H、RI 4 は遊離の原子価で、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = CH3、n = 1、RI 5
= -NH-CH3、Z = N-CNである際に、シメチジン残基； X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = S、RI 3 = −N=C(NH2)2、RI 4 は遊離の原
子価で、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 1、RI 5 = H、Z = （VIIA）で ある際に、エブロチジン(ebrotidine)残基； エブロチジンで、但しn = 0、RI 5 = NH2 及びZ = N-SO2NH2である際に、ファモ チジン残基； エブロチジンで、但しRI 3 = -CH2-N(CH3)2、RI 5 = -NH-CH3 及びZ = CH-NO2であ
る際に、ニザチジン残基； ニザチジン残基で、但しX = 酸素、Y = CRI 7RI 8 (RI 7は水素であり、RI 8は遊離 の原子価)、RI 4 が遊離の原子価であり、RI 8で二重結合を形成する際に、ラニチ
ジン残基。
【００１２】 本発明による組成物では、(A)及び(B)群に属する化合物の異性体も用いること
ができる。 本発明による組成物において、上記の群の化合物塩は、化合物モル当たり少な
くとも1モルの硝酸イオンを含む。好ましくは、硝酸イオンモルと前駆体の比は 、1に等しい。より高いモル比を有する塩は、塩にするのに十分な塩基性の他の アミノ基が分子中に存在する場合に得られる。
ができる。 本発明による組成物において、上記の群の化合物塩は、化合物モル当たり少な
くとも1モルの硝酸イオンを含む。好ましくは、硝酸イオンモルと前駆体の比は 、1に等しい。より高いモル比を有する塩は、塩にするのに十分な塩基性の他の アミノ基が分子中に存在する場合に得られる。
【００１３】 上記の群に属する塩前駆体は、参照によりここに完全に挿入される「メルクイ
ンデックス 第12版 (1996)」に記載の方法にしたがって製造される。 本発明の塩は、以下の方法の１つにしたがって製造することができる。 塩にされる物質が遊離塩基として、又は有機溶媒、好ましくは水酸基を含まな
い溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の中で可溶
性の相当する塩として入手可能である際には、塩は、好ましくは10w/v％に等し いか又はそれより高い濃度で物質を溶媒に溶解し、化合物中に存在する塩にしう
るアミン基のモルに相当する濃硝酸量を加えることによって製造される。硝酸は
、同じ溶媒中で希釈することが好ましい。添加中とその後に、混合物を20〜0℃ の範囲の温度に冷却することが好ましい。生成物は一般にろ過で回収され、溶媒
で洗浄される。
ンデックス 第12版 (1996)」に記載の方法にしたがって製造される。 本発明の塩は、以下の方法の１つにしたがって製造することができる。 塩にされる物質が遊離塩基として、又は有機溶媒、好ましくは水酸基を含まな
い溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の中で可溶
性の相当する塩として入手可能である際には、塩は、好ましくは10w/v％に等し いか又はそれより高い濃度で物質を溶媒に溶解し、化合物中に存在する塩にしう
るアミン基のモルに相当する濃硝酸量を加えることによって製造される。硝酸は
、同じ溶媒中で希釈することが好ましい。添加中とその後に、混合物を20〜0℃ の範囲の温度に冷却することが好ましい。生成物は一般にろ過で回収され、溶媒
で洗浄される。
【００１４】 逆に、物質が、上記の溶媒中であまり溶解しないか、あまり溶解しない塩とし
て入手可能なときは、水酸化溶媒との相当する混合物を用いることができる。こ
のような溶媒の例は、メチルアルコール、エチルアルコール及び水である。この
ようにして得られた混合物を、硝酸を加えた後に無極性(apolar)溶媒で希釈する
ことによって、沈澱を早めることができる。 原料が塩酸で塩にされる際には、その溶液に硝酸銀を直接加えて、硝酸との塩
を製造することができる。塩化銀をろ過後、溶液は濃縮して冷却され、硝酸塩が
回収される。 原料が塩である際には、炭酸又は重炭酸のナトリウムもしくはカリウム飽和溶
液、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの希釈溶液での処理によって
相当する塩基を遊離させることができる。次いで、塩基は適当な有機溶媒(例え ばハロゲン化溶媒、エステル、エーテル)で抽出し、その後乾燥する。有機溶液 を蒸発させ、次いで、前述の製造方法にしたがって、アセトニトリル又は他の上
記溶媒中で塩基を溶解することによって、進められる。
て入手可能なときは、水酸化溶媒との相当する混合物を用いることができる。こ
のような溶媒の例は、メチルアルコール、エチルアルコール及び水である。この
ようにして得られた混合物を、硝酸を加えた後に無極性(apolar)溶媒で希釈する
ことによって、沈澱を早めることができる。 原料が塩酸で塩にされる際には、その溶液に硝酸銀を直接加えて、硝酸との塩
を製造することができる。塩化銀をろ過後、溶液は濃縮して冷却され、硝酸塩が
回収される。 原料が塩である際には、炭酸又は重炭酸のナトリウムもしくはカリウム飽和溶
液、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの希釈溶液での処理によって
相当する塩基を遊離させることができる。次いで、塩基は適当な有機溶媒(例え ばハロゲン化溶媒、エステル、エーテル)で抽出し、その後乾燥する。有機溶液 を蒸発させ、次いで、前述の製造方法にしたがって、アセトニトリル又は他の上
記溶媒中で塩基を溶解することによって、進められる。
【００１５】 ここで、驚くべきことに、本発明の組成物は、上記の公知の組み合わせと比較
して、前駆体の包括的な薬理-毒理学的状況を改善し、胃保護活性を改善すると ともに、治療効力と潰瘍ならびに胃の消化不良治療における全身ならびに局部の
許容性を増すことが見出された。 本発明の組成物は、一般的な賦形剤とともにこの分野で周知の技術にしたがっ
て相当する医薬組成物に製剤化される(例えば“Remington's Pharmaceutical Sc
iences”第15版参照)。
して、前駆体の包括的な薬理-毒理学的状況を改善し、胃保護活性を改善すると ともに、治療効力と潰瘍ならびに胃の消化不良治療における全身ならびに局部の
許容性を増すことが見出された。 本発明の組成物は、一般的な賦形剤とともにこの分野で周知の技術にしたがっ
て相当する医薬組成物に製剤化される(例えば“Remington's Pharmaceutical Sc
iences”第15版参照)。
【００１６】 本発明の塩の用量は、(A)及び(B)群の前駆体の従来の用量である。 本発明の別の対象は、(A)及び(B)群の化合物の１以上の硝酸塩又はその医薬組
成物を従来の胃保護剤と組み合わせて得られる組成物である。一例として、プロ
スタグランジン、ビスマス塩、胃腸粘膜で病原微生物に活性な抗生物質が挙げら
れる。驚くべきことに、本発明の組成物の胃保護活性は非常に高いことが分かっ
た。これにより、本発明の化合物又は製剤と組み合わせて用いる際に、公知の胃
保護剤の望ましくない作用を回避することができる。実際に、本発明の組み合わ
せにおける公知の胃保護剤の量は公知の量と比較して少なく、望ましくない作用
を引き起こさないことが分かっている。当業者は、本発明の医薬組成物と組み合
わされる、従来の胃保護剤の最大量を容易に決定することができる。というのは
、これは公知の胃保護剤の典型的な副作用のない場合に相当するからである。あ
らゆる場合において、組み合わせて用いられる従来の胃保護剤の量は、当該分野
で記載されている組み合わせで用いられる量よりも少ない。
成物を従来の胃保護剤と組み合わせて得られる組成物である。一例として、プロ
スタグランジン、ビスマス塩、胃腸粘膜で病原微生物に活性な抗生物質が挙げら
れる。驚くべきことに、本発明の組成物の胃保護活性は非常に高いことが分かっ
た。これにより、本発明の化合物又は製剤と組み合わせて用いる際に、公知の胃
保護剤の望ましくない作用を回避することができる。実際に、本発明の組み合わ
せにおける公知の胃保護剤の量は公知の量と比較して少なく、望ましくない作用
を引き起こさないことが分かっている。当業者は、本発明の医薬組成物と組み合
わされる、従来の胃保護剤の最大量を容易に決定することができる。というのは
、これは公知の胃保護剤の典型的な副作用のない場合に相当するからである。あ
らゆる場合において、組み合わせて用いられる従来の胃保護剤の量は、当該分野
で記載されている組み合わせで用いられる量よりも少ない。
【００１７】 本発明を例示するために、以下に実施例を示すが、これは本発明を限定するも
のではない。実施例１ ：シメチジン硝酸塩の製造 シメチジン10gを、+4℃に冷却したアセトニトリル/テトラヒドロフラン/水 1:
1:2(体積による組成)混合物100mlに溶解する。70％硝酸2.5mlを含むアセトニト リル溶液10mlを、少しずつ添加する。溶液をエチルエーテルで希釈し、生成物が
最初に沈降するまで+4℃の温度に維持する。数時間放置した後、沈澱した固体を
濾過し、エチルエーテルで洗浄し乾燥する。m.p. 158〜159℃(分解を伴う)のシ メチジンモノ硝酸の塩12.1gを回収する。
のではない。実施例１ ：シメチジン硝酸塩の製造 シメチジン10gを、+4℃に冷却したアセトニトリル/テトラヒドロフラン/水 1:
1:2(体積による組成)混合物100mlに溶解する。70％硝酸2.5mlを含むアセトニト リル溶液10mlを、少しずつ添加する。溶液をエチルエーテルで希釈し、生成物が
最初に沈降するまで+4℃の温度に維持する。数時間放置した後、沈澱した固体を
濾過し、エチルエーテルで洗浄し乾燥する。m.p. 158〜159℃(分解を伴う)のシ メチジンモノ硝酸の塩12.1gを回収する。
【００１８】
【数１】
【００１９】実施例２ ：ラニチジン硝酸塩の製造 ラニチジン塩酸塩5gを、+20℃でアセトニトリル/メチルアルコール 6:1混合物
140mlに溶解する。粉末の硝酸銀4.2gを添加する。塩化銀の沈殿物をろ過し、沈 殿物をアセトニトリル/メチルアルコール 6:1溶液で洗浄し、有機相をまとめて 乾燥して処理し、乾燥残渣を得る。ラニチジンモノ硝酸の塩に相当する非晶質固
体3.5gが得られる。
140mlに溶解する。粉末の硝酸銀4.2gを添加する。塩化銀の沈殿物をろ過し、沈 殿物をアセトニトリル/メチルアルコール 6:1溶液で洗浄し、有機相をまとめて 乾燥して処理し、乾燥残渣を得る。ラニチジンモノ硝酸の塩に相当する非晶質固
体3.5gが得られる。
【００２０】
【数２】
【００２１】 薬理試験実施例３ ：急性毒性 前記実施例で扱ったシメチジン硝酸塩とラニチジン硝酸塩それぞれ100mg/kgに
等しい単回投与量を、カルボキシメチルセルロース水性懸濁液2％ w/v中の経口 によるカニューレで、各体重20gの10匹のラット群に与える。 動物は、14日間観察下に置く。どの群の動物にも、毒性症状は認められなかっ
た。
等しい単回投与量を、カルボキシメチルセルロース水性懸濁液2％ w/v中の経口 によるカニューレで、各体重20gの10匹のラット群に与える。 動物は、14日間観察下に置く。どの群の動物にも、毒性症状は認められなかっ
た。
【００２２】実施例４ ：抗潰瘍活性 抗潰瘍活性は、A.Robertら「ラットにおけるプロスタグランジンによる細胞
保護。アルコール、HCl、NaOH、高浸透圧NaCl及び温度障害により生じる胃の壊 死の予防 (Cytoprotection by prostaglandin in rats. Prevention of gastric
necrosis produced by alcohol, HCl, NaOH, hypertonic NaCl and thermal i
njury)」[Gastroenterology, 77, 433-43, 1979]の論文に記載の実験モデルにし
たがって評価する。 前の晩から予め胃を空にしておいた各10匹のラット5群に、無水エチルアル コール(1ml)を与える15分前に、経口で以下を与える： - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液； - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液中のシメチジン50mg/k
g； - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液中のシメチジン硝酸塩
62.5mg/kg(シメチジン50mg/kgに相当)； - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液中のラニチジン50mg/k
g； - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液中のラニチジン硝酸塩
60mg/kg(ラニチジン60mg/kgに相当)
保護。アルコール、HCl、NaOH、高浸透圧NaCl及び温度障害により生じる胃の壊 死の予防 (Cytoprotection by prostaglandin in rats. Prevention of gastric
necrosis produced by alcohol, HCl, NaOH, hypertonic NaCl and thermal i
njury)」[Gastroenterology, 77, 433-43, 1979]の論文に記載の実験モデルにし
たがって評価する。 前の晩から予め胃を空にしておいた各10匹のラット5群に、無水エチルアル コール(1ml)を与える15分前に、経口で以下を与える： - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液； - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液中のシメチジン50mg/k
g； - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液中のシメチジン硝酸塩
62.5mg/kg(シメチジン50mg/kgに相当)； - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液中のラニチジン50mg/k
g； - 5ml/kgの2％カルボキシメチルセルロース水性懸濁液中のラニチジン硝酸塩
60mg/kg(ラニチジン60mg/kgに相当)
【００２３】 1時間後に動物をと殺し、胃の病変の発生率を評価する。結果を表１に示す 。相当する原料生成物と比較すると、シメチジンとラニチジンの硝酸塩は胃保護
活性を改善することが示されている。
活性を改善することが示されている。
【００２４】
【表１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１１月２５日（１９９９．１１．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 [(A)群の化合物において、 R = H、OCH3、OCHF2； R1 = CH3、OCH3； R2 = H、CH3； R3 = CH3、CH2-CF3、(CH2)3-OCH3]
【化２】 [(B)群の化合物において、 RI 3、RI 4 は、互いに同じか又は異なって、それぞれ遊離の原子価、水素、 −N=
C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2； Y = S、N-RI 6、CRI 7RI 8； X = O、S、N-RI 1； RI 2 = H、CH3； n = 0、1； Z = N-CN、N-SO2NH2、CH-NO2、又は
C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2； Y = S、N-RI 6、CRI 7RI 8； X = O、S、N-RI 1； RI 2 = H、CH3； n = 0、1； Z = N-CN、N-SO2NH2、CH-NO2、又は
【化３】 RI 5 = H、-NH-CH3、NH2； RI 6、RI 7、RI 8、RI 1 は、互いに同じか又は異なって、水素、遊離の原子価であ る] から選択される1以上の成分の硝酸塩。
【請求項１３】 原料が塩である際に、炭酸又は重炭酸のナトリウムもしく
はカリウム飽和溶液、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの希釈溶液
で処理し、適当な有機溶媒で塩基を抽出し、その後、請求項１０又は１１に記載
の硝酸塩を製造する方法によって、相当する塩基が遊離される請求項１〜２に記
載の硝酸塩の製造法。
はカリウム飽和溶液、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの希釈溶液
で処理し、適当な有機溶媒で塩基を抽出し、その後、請求項１０又は１１に記載
の硝酸塩を製造する方法によって、相当する塩基が遊離される請求項１〜２に記
載の硝酸塩の製造法。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月１０日（２０００．３．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 [式(A)の化合物において、 R = OCH3、R1 = CH3、R2 = CH3、R3 = CH3； R = OCHF2、R1 = OCH3、R2 = H、R3 = CH3； R = H、R1 = CH3、R2 = H、R3 = (CH2)3-OCH3； R = H、R1 = CH3、R2 = H、R3 = CH2-CF3]
【化２】 [式(B)において、 X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = N-RI 6 (RI 6 = H)、RI 3 = H、RI 4 は遊離
の原子価であり、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = CH3、n = 1、RI 5 = -NH-CH3 、Z = N-CN； X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = S、RI 3 = −N=C(NH2)2、RI 4 は遊離の原
子価であり、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 1、RI 5 = H、Z = (VIIA) ：
の原子価であり、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = CH3、n = 1、RI 5 = -NH-CH3 、Z = N-CN； X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = S、RI 3 = −N=C(NH2)2、RI 4 は遊離の原
子価であり、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 1、RI 5 = H、Z = (VIIA) ：
【化３】 ； X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = S、RI 3 = −N=C(NH2)2、RI 4 は遊離の原
子価であり、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 0、RI 5 = NH2及びZ = N-S
O2NH2； X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = S、RI 3 = -CH2-N(CH3)2、RI 4 は遊離の 原子価であり、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 1、RI 5 = -NH-CH3、Z =
CH-NO2； X = 酸素、Y = CRI 7RI 8 (RI 7は水素、かつRI 8は遊離の原子価である)、RI 3 = -C
H2-N(CH3)2、RI 4 は遊離の原子価であり、RI 7 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n
= 1、RI 5 = -NH-CH3、Z = CH-NO2] から選択される1以上の成分の硝酸塩。
子価であり、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 0、RI 5 = NH2及びZ = N-S
O2NH2； X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = S、RI 3 = -CH2-N(CH3)2、RI 4 は遊離の 原子価であり、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 1、RI 5 = -NH-CH3、Z =
CH-NO2； X = 酸素、Y = CRI 7RI 8 (RI 7は水素、かつRI 8は遊離の原子価である)、RI 3 = -C
H2-N(CH3)2、RI 4 は遊離の原子価であり、RI 7 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n
= 1、RI 5 = -NH-CH3、Z = CH-NO2] から選択される1以上の成分の硝酸塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０４ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０４ 277/28 277/28 277/48 277/48 307/52 307/52 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ， ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ 【要約の続き】 RI 5 = H、-NH-CH3、NH2；RI 6、RI 7、RI 8、RI 1 は、互い に同じか又は異なって、水素、遊離の原子価である]を 有する抗潰瘍医薬との硝酸塩組成物。本発明は、上記の 塩の製造方法も包含する。
Claims (17)
- 【請求項１】 以下の化合物群： 【化１】 [(A)群の化合物において、 R = H、OCH3、OCHF2； R1 = CH3、OCH3； R2 = H、CH3； R3 = CH3、CH2-CF3、(CH2)3-OCH3] 【化２】 [(B)群の化合物において、 RI 3、RI 4 は、互いに同じか又は異なって、それぞれ遊離の原子価、水素、 −N=
C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2； Y = S、N-RI 6、CRI 7RI 8； X = O、S、N-RI 1； RI 2 = H、CH3； n = 0、1； Z = N-CN、N-SO2NH2、CH-NO2、又は 【化３】 RI 5 = H、-NH-CH3、NH2； RI 6、RI 7、RI 8、RI 1 は、互いに同じか又は異なって、水素、遊離の原子価であ る] から選択される1以上の成分の硝酸塩。 - 【請求項２】 R = OCH3、R1 = CH3、R2 = CH3、R3 = CH3である式(A)の化 合物において、オメプラゾール残基； オメプラゾールで、但しR = OCHF2、R1 = OCH3、R2 = Hである際に、パントプラ
ゾール残基； オメプラゾールで、但しR = H、R2 = H、R3 = (CH2)3-OCH3である際に、ラベプ ラゾール残基； ラベプラゾールで、但しR3 = CH2-CF3である際に、ランソプラゾール残基 である請求項１に記載の塩。 - 【請求項３】 酸性環境下で前駆体を処理して得ることができる、以下の分
子内環： 【化４】 [式中、NAIとCAIIは、それぞれピリジン環の1位及び2位の窒素原子と炭素原子で
あり、かつCB2とNB3は、イミダゾール環の2位と3位において、それぞれ炭素原子
と窒素原子である]を有する式(A)の化合物からなる請求項１又は２に記載の塩。 - 【請求項４】 X = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = N-RI 6 (RI 6 = H)、R I 3 = H、RI 4 は遊離の原子価で、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = CH3、n = 1 、RI 5 = -NH-CH3、Z = N-CNである(B)式において、シメチジン残基； (B)式においてX = N-RI 1 (RI 1 は遊離の原子価)、Y = S、RI 3 = −N=C(NH2)2、R I 4 は遊離の原子価で、RI 1 で二重結合を形成し、RI 2 = H、n = 1、RI 5 = H、Z
= （VIIA）である際に、エブロチジン残基； エブロチジンで、但しn = 0、RI 5 = NH2 及びZ = N-SO2NH2である際に、ファモ チジン残基； エブロチジンで、但しRI 3 = -CH2-N(CH3)2、RI 5 = -NH-CH3 及びZ = CH-NO2であ
る際に、ニザチジン残基； ニザチジン残基で、但しX = 酸素、Y = CRI 7RI 8 (RI 7は水素であり、RI 8は遊離 の原子価)、RI 4 が遊離の原子価であり、RI 7で二重結合を形成する際に、ラニチ
ジン残基 である、請求項１に記載の塩。 - 【請求項５】 (A)及び(B)群に属する化合物の異性体を1以上含む、請求項 １〜４に記載の硝酸塩。
- 【請求項６】 (A)及び(B)群の化合物塩が、化合物モル当たり少なくとも1 モルの硝酸イオンを含む請求項１〜５に記載の塩。
- 【請求項７】 請求項１〜６に記載の硝酸塩の医薬組成物。
- 【請求項８】 医薬として用いるための請求項１〜７に記載の硝酸塩及び医
薬組成物。 - 【請求項９】 潰瘍及び胃の消化不良の治療用医薬を製造するための請求項
８に記載の塩及び組成物の使用。 - 【請求項１０】 塩及び医薬組成物の用量が、(A)及び(B)群の前駆体の従来
の用量である請求項８〜９に記載の使用。 - 【請求項１１】 請求項１〜１０に記載の(A)及び(B)群の化合物の１以上の
硝酸塩又はその医薬組成物を、従来の胃保護剤と組み合わせて得られる組成物。 - 【請求項１２】 従来の胃保護剤が、プロスタグランジン、ビスマス塩及び
抗生物質から選択される請求項１１に記載の組成物。 - 【請求項１３】 潰瘍及び消化不良の再発の治療及び予防用医薬を製造する
ための請求項１１〜１２に記載の組成物の使用。 - 【請求項１４】 塩にされる物質が遊離の塩基として、又は水酸基を含まな
い有機溶媒中で可溶性の相当する塩として入手可能である際に、塩が、10w/v％ に等しいか又はそれより高い濃度で物質を溶媒に溶解し、化合物中に存在する塩
にしうるアミン基のモルに相当する濃硝酸量を加え、添加中とその後に20〜0℃ の範囲の温度に冷却し、かつ生成物をろ過で回収することによって製造される、
請求項１〜６に記載の硝酸塩の製造法。 - 【請求項１５】 物質が、上記の溶媒中であまり溶解しないか、あまり溶解
しない塩として入手可能な際に、水酸化溶媒との相当する混合物を用い、得られ
た混合物を、硝酸を加えた後に、無極性溶媒で希釈することによって沈澱が早め
られる請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 原料が塩酸で塩化される際に、化合物溶液に硝酸銀を直接
加え、塩化銀をろ過することによって硝酸との塩が製造され、次いで溶液が濃縮
して冷却され、硝酸塩が回収される請求項１４〜１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 原料が塩である際に、炭酸又は重炭酸のナトリウムもしく
はカリウム飽和溶液、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの希釈溶液
で処理し、適当な有機溶媒で塩基を抽出し、その後、請求項１４又は１５に記載
の硝酸塩を製造する方法によって、相当する塩基が遊離される請求項１〜６に記
載の硝酸塩の製造法。
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