JP2002502039A - 予後アレルギー試験または予後炎症試験 - Google Patents
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Abstract
Description
、国立衛生研究所からのRR00052によって本発明において一定の権利を有
する。
171号に対する優先権を主張する。
響を与え(Bock,S.A.1987.Pediatrics 79:683
−688)、乳、卵、およびピーナッツが、証明されたアレルギー応答の大部分
の原因である(James JMおよびSampson HA.1992.Pe
diatr Allergy & Immunol 3:67−78)。大部分
の乳アレルギー小児は、生涯の最初の年において牛乳過敏症を発症させ、次いで
、3歳までには約80%がその反応性を「失う(outgrow)」(すなわち
、臨床的に耐性になる)(Host,A.1994.Pediatr Alle
rgy Immunol 5:5−36)。鶏卵およびピーナッツに対する過敏
症は、生涯の2年目においてさらに頻繁に認識される。卵アレルギーは、牛乳ア
レルギーよりも長く持続するようであり、一方、ピーナッツアレルギーは非常に
稀にしか「失われる」ことがない(Bock,S.A.1982.J Alle
rgy Clin Immunol 69:173−17;Sampson,H
.A.およびS.M.Scanlon.1989.J Pediatr 115
:23−27;Bock,S.A.およびF.M.Atkins.1989.J
Allergy Clin Immunol 83:900−904)。異な
る食物アレルゲンに対する臨床的過敏症の持続性におけるこれらの相違の基礎は
未知である。
Sampson,H.A.J.1997 Roy.Soc.Med.90(別冊
30):3−9)。卵タンパク質が全くない食餌が卵アレルギー小児に与えられ
る場合、卵に対するIgE抗体(例えば、陽性有棘皮膚試験)が数年間持続する
(Sampson 1989)とはいえ、約3分の1が、2年以内に卵に対する
臨床的耐性を発達させる。オボムコイド(Gal d 1)は、鶏卵における優
勢なアレルゲンであり、そして持続性の卵アレルギーを有する小児は、反応性を
「失う」小児よりも有意に高い濃度のIgE抗オボムコイド抗体を有する(Be
rnhisel−Broadbent,J.ら,1994.J Allergy
Clin Immunol 93:1047−1059)。オボムコイドは、
9つのドメイン内ジスルフィド結合および5つの炭化水素側鎖を含む3つのタン
デムなドメインに配置された186アミノ酸から構成される糖タンパク質である
。(Katoら,1987.Biochemistry 26:193−201
)。
するための方法および試薬を含むアッセイを提供することである。
鎖状エピトープに対する抗体の存在についてスクリーニングする方法および試薬
を提供することである。
この患者がより進行性の難治性の経過を有する可能性を決定する方法および試薬
を提供することである。
性についてスクリーニングすることにより、小児がアレルギー、特に食物アレル
ギーを失う可能性を予測する際に使用される方法および試薬が提供される。この
小児は、最初に標準的な技術を用いてスクリーニングされて、どの抗原がこの小
児にアレルギー性であるかを決定される。次いで、この患者由来のサンプル中の
免疫グロブリンは、迅速かつ正確なスクリーニングのための固定化され得る、天
然から精製した抗原、組換え抗原、還元およびアルキル化された抗原、この抗原
のタンパク質分解フラグメント、または長さが4と40との間のアミノ酸、好ま
しくは6〜10アミノ酸の合成ペプチドのいずれかを用いて特徴付けられる。患
者由来、代表的には血清サンプルまたは血漿サンプル中に存在する抗体は、この
タンパク質またはペプチドと反応させられて、どのペプチドがこの抗体によって
結合されるかが決定される。次いで、これらの抗体は、抗体が結合するエピトー
プが直鎖状であるかまたは高次構造をとっているかを決定するために特徴付けら
れる。高次構造エピトープと主に反応性の(すなわち、還元およびアルキル化さ
れたタンパク質または合成直鎖状ペプチドと比較して、天然のタンパク質または
タンパク質分解フラグメントと反応性の)抗体を有する患者は、代表的に、アレ
ルギーを失う。直鎖状エピトープと主に反応性である患者は、反応性を脱しない
かもしれず、そして耐性を誘導するように処置される必要があり得る。
コイド配列由来の重複合成デカペプチドを利用する例において実証される。オボ
ムコイドは、5つのアレルギー性IgE結合エピトープを保有することが見出さ
れた。個々の患者血清を用いてアレルギー性エピトープを評価することにより、
3パターンのエピトープ結合を明らかにした:3つ全てのオボムコイドドメイン
におけるデカペプチドに対する広範なIgE結合、第1ドメインにおけるペプチ
ドに対する優先的なIgE結合、およびいずれの合成ペプチドに対しても実質的
にIgE結合が存在しない。このことは、後者のグループの大部分のIgE抗体
が高次構造エピトープを認識したことを示す。全ての患者は、直鎖状合成ペプチ
ドに対する広範なIgG抗体結合を有しており、一方、全ての非卵アレルギーコ
ントロールは高次構造エピトープのみを認識した。直鎖状デカペプチドに対する
広範なIgE結合を有するグループの患者は、より年長であって、かつ卵摂食後
に、合成ペプチドに対するIgE抗体をほとんど有さない患者グループよりも重
篤な、全身性のアレルギー症状を有する傾向があった。これらの知見は、示差的
な抗原プロセシングおよび抗体−エピトープ構造認識が、アレルゲン感受性の臨
床的経過に役割を果たすことを示す。
性障害、特に胃腸管を含む炎症性障害(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、お
よびセリアック病)の予後を予測し得る。
たオリゴペプチドへの表面IgMの結合に続いて活性化される。結果的に生成さ
れたIgE抗体は、8〜20の連続的な(一連の)アミノ酸を示す直鎖状のエピ
トープまたはアレルゲンの異なる領域由来のアミノ酸残基を包含する高次構造エ
ピトープで指向され得る。直鎖状(例えば、Phl p 1;オオアワガエリ(
Ballら、1994.J.Biol.Chem. 269:28232−28
242))および高次構造的(Bet v I;カバノキ花粉(Lafferら
、1996. J Immunol 157:4953−4962))の両方の
B細胞エピトープは、吸入されるエアロアレルゲンとして定義されているが、後
者が優性であると推定されている。食事性アレルゲンは、腸関連リンパ系組織の
細胞への吸収および取り込みに先立って、広範な化学的およびタンパク分解性消
化を受けるので、食事アレルゲン性のエピトープは、現実には優先的に直鎖状と
なることが推測される。しかし、卵アレルギー患者由来のプールされた血清を利
用する以前の研究において、5 IgE抗体および7IgG抗体結合部位が、オ
ボムコイドを含む186アミノ酸残基の間に同定された(Cooke およびS
ampson J.Immunol.1997 159、2026−2032)
。還元およびアルキル化(すなわち「直鎖化」)されたオボムコイドの評価は、
全ての患者が、直鎖状エピトープを認識する抗オボムコイド抗体を有するわけで
はないこと、およびいくらかの患者が、主に高次構造エピトープ抗体を有するこ
とを示唆する。
元およびアルキル化された)全てのオボムコイドを利用し、直鎖状オボムコイド
エピトープを認識する個々の患者のIgE抗体を比較した。血清は、オボムコイ
ドエピトープをスクリーニングするために、相対的に高レベルの卵特異的IgE
抗体(35kUA/L以上)を有する17人の卵アレルギーの小児から選択され た。合成されたデカペプチドへのIgEの結合を比較した場合、3つの異なる抗
体結合のパターンが存在することが明らかとなった。図3a〜3cに示したよう
に、ある患者グループのIgE抗体は、以前に同定されていたほとんどのオボム
コイドアレルゲン性エピトープ(CookeおよびSampson 1997)
を認識し、そしてあるグループのIgEは、主に第1のオボムコイドドメインに
おいてアレルゲン性エピトープを認識し、そして第3のグループは、合成された
デカペプチドのいずれに対しても実質的にIgE結合を有さなかった。研究され
た卵アレルギー患者において、合成デカペプチドに対するオボムコイド特異的I
gE結合の3つのパターンが見られた。メジアン累積SPOT IgE Gal
d I ODスコアに反映されるように、患者のあるグループ(グループ1;
図3a)は、3つ全てのオボムコイドドメインにおけるエピトープに対するIg
E抗体を有し、あるグループは、主に第1のオボムコイドドメインにおけるエピ
トープに対するオボムコイド特異的IgE抗体を有し(グループ2;図3b)、
そしてあるグループは、いかなる合成デカペプチドに対しても極わずかなIgE
抗体を有した(グループ3;図3c)。
、患者の第3のグループが、主に高次構造エピトープを認識するオボムコイド特
異的IgE抗体を保有することを示唆した。この仮定は、「天然の」オボムコイ
ドおよび「直鎖化された」(還元およびアルキル化された)オボムコイドに対す
る患者のオボムコイド特異的IgE結合の比較の知見により支持された(図5a
)。天然のオボムコイドに対するオボムコイド特異的IgE抗体の結合は、第3
の患者グループと類似しているが、第3の患者グループのオボムコイド特異的I
gEの約22%のみが、天然の形態と比較して、直鎖化されたオボムコイドと結
合した。一方、第1のグループの50%より多くのオボムコイド特異的IgEが
、オボムコイドの直鎖化形態と結合した。
grow)」可能性のある任意の特定の個体を決定するための方法およびアッセ
イキットの開発を導いた。
て、寛容なまたは「増殖する」アレルギーによりなりやすいようであるという発
見に基づいている。従って、試験は、代表的に血液または血清サンプル、最も好
ましくは小児からのサンプルを用いて行なわれるが、任意の年齢の個体が試験さ
れ得る。これらの個体は、まず標準的な試験(例えば、皮膚のプリックテストま
たは個体が抗原に対してアレルギーである場合、および個体がアレルギーである
範囲において、異なる力価で1つ以上の抗原を注入することにより決定する)を
用いるアレルギーのスクリーニングにより同定される。抗体は、代表的には、患
者の血液サンプルを取りだし、次いで赤血球を除き、そして残る血清または血漿
を試験することにより得られる。サンプルは、抗原(CookeおよびSamp
son 1997)によって示される定義されたエピトープを有するIgEの反
応性について直接的にスクリーニングされ得るか、または当業者に公知の方法を
用いて他の抗体からIgE抗体を分離し、そして反応性についてスクリーニング
され得る。必要に応じて、サンプルはまた、エピトープとのIgG抗体の反応性
についてもスクリーニングされ得る。
年のうちに自身の卵感受性を発現したが、第1の患者グループは、より年長であ
り、そして第3の患者グループよりも卵の摂取に続くアレルギー反応が、より著
しかった。第1の患者グループの多数の直鎖状アレルゲン性エピトープに対する
広範なオボムコイド特異的IgE抗体結合は、主なピーナッツ抗原であるAra
h1およびAra h2に対するピーナッツアレルギー患者において見られる
ものと類似している(Stanleyら、1997 Arch.Biochem
.&Biophysic.342、244−253)。ピーナッツアレルギーを
有する患者が、「遅延性の」(生涯にわたる)ピーナッツに対する反応性を有す
る傾向である(BockおよびAtkins 1989)ことは、「遅延性の」
食事過敏性が、直鎖状エピトープに対するIgE抗体の有意な量の増加に関連す
る可能性を示唆する。卵に対するアナフィラキシー反応を繰り返し試験された3
2歳の卵アレルギー個体(もともとの17人の試験された個体の一部ではない)
は、この研究の第1の患者のグループにおいて見られたように、直鎖状デカペプ
チドに対して広範に結合するオボムコイド特異的IgE抗体を有することに注目
するべきである。
)と「遅延性の」食事過敏性の増大との間の関連を支持する。乳児は、消化過程
の発達における二次的な成熟の遅延(例えば、胃の酸性度、タンパク質分解酵素
の活性、ムチン組成物など、ならびに抗原取りこみの上昇)のためであると推定
される、食事に続く血液循環における食物タンパク質のレベルの増加を示す(H
ymanら、1985.J Peditar 106:467−471;Leb
enthal,E.およびP.C.Lee.1980.Pediatrics
66:556−560;Shubら、1983.Biochem J 215:
405−411;Bressonら、1984.Pediatr Res 18
:984−987)。「漏出性の」乳児の腸は、有意な量の高次構造的に無傷の
食物タンパク質が局部的なB細胞(活性化の際に、遺伝的に(genetica
lly)前もって処理された宿主においてオボムコイド特異的IgE抗体を生成
する)と接近することを可能にする。胃腸管の成熟を伴う、高次構造的に無傷な
より少ないタンパク質は、リンパ系組織およびIgE産生組織マスト細胞に関連
した腸の活性化に接近可能であり、臨床的な反応性の低下およびアレルゲン特異
的IgE抗体合成の最終的な損失を生じる。完全な卵タンパク質の食事性の排除
は、さらに臨床的反応性の低下を促進するが、微量な卵タンパク質に対する連続
した曝露は、直鎖状オボムコイドエピトープおよび遅延性の反応性に対するIg
E抗体の増大を生じる。成熟した腸において、微量な免疫学的に無傷なタンパク
質(おそらく、直鎖状エピトープ)は、胃腸バリアを透過する(Host 19
94;Brunner、M.およびWalzer M.1928.Arch I
ntern Med 42:173−179;Wilson SJおよびWal
zer M. 1935.Am J Dis Child 50:49−54;
Husbyら、1985.Scand J Immunol 22:83−92
)。高次構造的に無傷なタンパク質は、おそらく排除される。これは、臨床的な
応答性の低下の可能性が、診断の時点での患者の年齢、原因となるアレルゲンの
除去の程度、および問題のアレルゲン(ピーナッツ、木の堅果および海産食物ア
レルギーは、まれに「増大」する)に関連しているという観察と一致する。より
若年の小児は、高次構造IgEを産生する。食事過敏症となった時点でより若い
患者は、診断され、そして/またはより厳密にアレルゲンが除去され、患者は、
彼/彼女の食物アレルギーをより増大させるようである(Bock 1982;
SampsonおよびScanlon 1989;Pastorelloら、1
989.J Allergy Clin Immunol 84:475−48
3)。
典型的な抗原は、卵、木の堅果、ピーナッツおよび牛乳のような食事アレルゲン
である。他の一般的なアレルゲンは、花粉、カビ、およびチリダニならびに昆虫
、家畜(イヌ、ネコ、トリ)および植物を含む。アレルゲンは、IgE応答を提
供する抗原である。
パク質、組換えタンパク質、またはタンパク質分解性フラグメントとして利用さ
れ得る。アレルゲンの特性は、発現宿主の選択によって改変され得る(例えば、
細菌発現系は、代表的にはタンパク質をグリコシル化しない、酵母およびバキュ
ロウイルス/昆虫系は、改変されたグリコシル化を産生し、そしてさらに真核生
物発現系においては、グリコシル化におよびリン酸化おいて改変され得、反応性
変化し、そしてさらにエピトープを特徴づける)。
Aの発現または標準的な技術を用いることにより合成的に作製されるペプチドで
あり得る。ペプチドは、代表的には4〜40アミノ酸長であり、より好ましくは
6〜20、最も好ましくは8アミノ酸長である。これらは、公知のアミノ酸配列
に基づいて設計され、通常はGenBankのような公的な供給源から入手可能
である。ペプチドは、好ましい実施態様において1〜9アミノ酸残基2〜10ア
ミノ酸残基などから始まってタンパク質に合成される。
され(例えば、96ウェルプレート中に、またはクロマトグラフィーペーパーの
切片上に)、次いで実施例に記載されたように結合について試験される。アレル
ゲンは、液層試験またはELISAもしくは蛍光定量的な技術を用いる試験のた
めに粒子または他の公知の手段に結合され得る。
プおよび高次構造エピトープと反応性の患者のサンプルにおいてIgE抗体を同
定するための試薬を含むキットを使用して、実施される。代表的なキットは、1
以上のアレルゲンに対する直線状または高次構造のいずれかのエピトープをその
中で固定化している多ウエルデバイスを含む。このキットもまた、IgGからの
IgEの検出または分離のための試薬(例えば、IgEに特異的な蛍光標識イム
ノグロブリンおよび非結合物質を洗浄除去するための緩衝液)を含む。このキッ
トは、異なる力価で1以上の直線状エピトープおよび1以上の高次構造エピトー
プに対する反応性を評価し、次いでこれらの相対的な比率を決定することにより
、高次構造抗体に対する直線状抗体へのIgEの相対量を決定するために使用さ
れ得る。
ントロールに対する対照のない、高次構造エピトープに対する直線状エピトープ
との反応性のIgEの比率であるが、この試験キット試薬およびアッセイ条件の
整合性を保証するために、直線状エピトープまたは高次構造エピトープのいずれ
かと反応性のポジティブおよびネガティブなIgEサンプルを含むことが望まれ
得る。
エピトープとの反応性によって主に特徴付けられる個体よりアレルギーをより増
加するようである。このことはさらに、実施例によって実証される。アトピーに
対して素因化している乳児において、直線状エピトープに対する高次構造エピト
ープへのIgE抗体の発生は、胃腸管、腸の未成熟性およびアレルゲンの曝露に
よる抗原プロセス化における成熟遅延および/または分子的な相違を一部、反映
し得る。アトピーを発生させる「高い危険性」を有する乳児におけるアレルギー
の予防に関する研究は、生後少なくとも初年の間の牛乳(主要な食物アレルゲン
)の完全な回避によって、食物制限のない乳児と比較してミルクアレルギーの少
ない結果を得ることを示している(Zeigerら、1989.J Aller
gy Clin Immunol 84:72−89;Halkenら、199
2.Allergy 47:545−553)。
免疫療法様式を受けるべきか否かを決定する場合の補助のための一般化したスク
リーニング方法およびスクリーニングのための処方物を開発し得る。このスクリ
ーニングの結果に基づいて、処方され得る免疫療法様式は、このアレルゲン(例
えば、患者のIgEと反応性のエピトープを含む食物)の完全な回避、または脱
感作療法を含む。
、実質的に検出され得るが(Johanssonら、Ann Allergy
53:665−672;Savilhatiら、1987.Acta Paed
iatr Scand 76:1−6)、IgG食物特異的抗体のレベルは、年
齢と共に減少する傾向にある(Kletterら、1971 Int Arch
Allergy Appl Immunol 40:656−666)。食物
アレルギーまたは炎症性腸疾患(例えば、セリアック病、炎症性腸疾患など)を
有する患者は、顕著に上昇したレベルの食物特異的IgGを有する傾向である(
Mayら、1977.Clin Allergy 7:583−595)。同じ
ことがIgA抗体の場合において予期され、これは、胃腸管の管壁において主に
見出される。
トープと結合する多量のIgE抗体を有するが、一方、より若い患者は、高次構
造エピトープと結合する主要なIgE抗体を有することを実証する。さらに、卵
アレルギーの患者は、直線状および高次構造エピトープに対する、有意な量のオ
ボムコイド特異的IgG抗体を発生させるが、一方、非卵アレルギー個体は、高
次構造エピトープに対してほぼ排他的にオボムコイド特異的IgGを発生させる
。
により特徴付けられる障害、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病
などにおいてみられる(Sampson、H.A.:1995 11(6)、5
48〜553)。食物特異的抗体の上昇は二次的にこれらの障害において腸の浸
透性を上昇させ、そして病原性でないと考えられている。合併症のない炎症性腸
障害において、これらの食物特異的IgG抗体は、高次構造エピトープで指向さ
れるようである。しかし、進行性で難治性の腸疾患において、食物特異的IgG
抗体は、直鎖状エピトープで指向されると考えられており、これは、異常な免疫
応答および好ましくない予後を示す。
異的IgG抗体結合が評価される場合、卵アレルギー患者群とコントロールとの
間に有意差がみられた。直鎖状デカペプチドに対する最大量のオボムコイド特異
的IgEを有する第1の患者群は、第2および第3の患者群よりもオボムコイド
デカペプチドに対するオボムコイド特異的IgG抗体結合が有意に少ない(図4
a〜4c)。累積的SPOT IgG Gal d 1 ODスコアのメジアン
において反映されるように、卵アレルギー患者(図4a〜4c)は、全ての3つ
のオボムコイドドメインにおけるエピトープに対する大量のIgG結合、および
非卵アレルギーのコントロール(卵アレルギーのないアトピー性皮膚炎患者(図
4d)および非アレルギーの正常コントロール(図4e))よりも有意に多くの
SPOTデカペプチドに対するオボムコイド特異的IgG抗体を有していた。卵
アレルギー患者の第2群(図4b)および第3群(図4c)は、第1の群(図4
a)よりも有意に多くの合成ペプチドに対するIgG抗体結合を有していた。し
かし、天然型と比較して「直鎖化された」オボムコイドに対するオボムコイド特
異的IgG結合のパーセンテージには有意な差はなかった(図5b)。卵に対し
てアレルギーでないアトピー性皮膚炎患者および非アレルギー性の正常コントロ
ールからなるコントロール群は、天然のオボムコイドに対して有意なIgG抗体
を有するが、直鎖状デカペプチドに対するオボムコイド特異的IgG抗体は実質
的には有さない(図4d〜4e)。これらの結果は、接食したアレルゲンに対す
る免疫応答における食物アレルギー個体と非アレルギー個体との間の抗原プロセ
シングのレベルでの質的な差を示唆する。
より特徴付けらるようである炎症性障害を有する個体についてのスクリーニング
が可能である。この方法および試薬は、高次構造エピトープと免疫反応性のIg
Eに対する直鎖状エピトープに免疫反応性のIgEの相対比率に基づき個体がア
レルギーを失う可能性を決定するためのものと同様であるが、高次構造エピトー
プに対するIgGの免疫応答性に対して、直鎖状エピトープに対するIgGの免
疫応答性を調べる。
サンプルのスクリーニング) (方法および材料) 略号: PBS−リン酸緩衝化生理食塩水 SDS−PAGE=ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
15歳;男児10名、女児10名)を、Sampson、H.A.およびC.C
.McCaskill.1985.J.Pediatr 107:699〜67
5;およびSampson、H.A.1992.Acta Derm Vene
orol(Stockh)Suppl.176:34〜37に記載のように、二
重盲検プラシーボコントロールされた卵チャレンジによる卵過敏症について診断
した。静脈穿刺により血液を得、そして血清を分離し、この研究で用いるまで−
20℃で凍結保存した。血清の卵特異的IgE濃度は、CAP−RAST FE
IA TM系(Pharmacia Diagnostics;Uppsala、
Sweden)を利用して決定した。
997に記載のように、全オボムコイドを50mg/mlの濃度でPBSに溶解
して還元およびアルキル化した。
、1989.J.Allergy Clin Immunol 84:701〜
709)ようなSDS−PAGEにより分離した。タンパク質サンプルの濃度を
、アミドブラックにより染色し、そしてレーザーデンシトメトリーにより分析し
た場合、等価のシグナルを与えるように最適化した。引き続き、分離したタンパ
ク質をニトロセルロースに転写し、次いでアミドブラックで染色して総タンパク
質転写を見るか、または患者の血清を調査するために0.5%のブタのゼラチン
を用いてPBS−Tweenでブロックした。
で穏やかに撹拌しながら2時間イムノブロットとともにインキュベートし、そし
て以前に記載(CookeおよびSampson 1997)のようにIgE抗
体およびIgG抗体について発色させた。イムノブロットは、BCIP/NBT
(SigmaFAST;Sigma Chemical,St.Louis,M
O)で発色させ、そしてレーザーデンシトメーター(Ultrascan SL
;Pharmacia Biotech、Piscataway NJ)でスキ
ャンし、オボムコイド特異的抗体結合の量を決定した。
osys Biosystems;The Woodlands、TX)を用い
て、8×12の行列の小さい円形のスポット状にデカペプチドを作製した。この
方法を用いて、Gal d 1の全配列をあらわす89のデカペプチドを作製し
た;8アミノ酸が重複したペプチド、例えば、ペプチド#1=Gal d 1ア
ミノ酸1〜10、ペプチド#2=Gal d 1アミノ酸3〜12、ペプチド#
3=Gal d 1アミノ酸5〜14など。
OT膜を0.01%のTween20、0.5%のブタのゼラチンおよび1%の
ヒト血清(卵タンパク質に対する検出可能IgEを有さないドナー由来)を含有
するPBS(pH7.2)でブロックした。個々の患者血清を0.01%のTw
een20および0.5%のブタのゼラチンを有するPBS(PBS−Twee
n+ゲル)で1:12に希釈し、2時間、室温でロッキングプラットフォーム上
でインキュベートし、そして以前に記載(CookeおよびSampson 1
997)のように、IgE抗体について発色させた。患者のIgG抗体を検出す
るために、患者の血清をPBS−Tween+gelに1:10に希釈した。イ
ンキュベーション時間および洗浄は、IgE抗体に関してと同様であった。用い
られた検出抗体は、ウサギの抗ヒトIgG−HRP結合体(Dako Corp
、Santa Barbara,CA)であった。この膜は、ECLの化学発光
HRP検出キット(Amersham Arlington Heights,
IL)を用いて染色させた。
)を、反射デンシトメーター(The Answer II MacBeth,
Newburgh,NY)を用いて測定した。それぞれのペプチドスポットのO
Dを、実際のペプチドスポットのODとバックグラウンドのフィルムのODとの
間の差として記録した。89のデカペプチドのそれぞれに、「累積的なSPOT
」IgEおよびIgG Gal d 1 ODスコアを割り当てた。これは研究
した17例の患者についての89のGal d 1 SPOTペプチドのそれぞ
れについてのODの合計を示す。それぞれの患者は、「累積的な患者」IgEお
よびIgG Gal d 1 ODスコアを受け取った。これは、その患者につ
いての89のGal d 1 SPOTペプチドのすべてのODの合計を示す。
ン化蒸留水中で徹底的に洗浄した後、これを35MmのSDSおよび0.1%の
BMEを含有する8M尿素中で、10分間、3回洗浄し、それぞれの回にIgE
を剥離するかまたは30分間でIgGを剥離した。次いで、この膜を50%エタ
ノール中で3回(10分洗浄)および、メタノール中の10%酢酸で2回(10
分洗浄)し、次いで再調査のために再ブロックした。患者の血清の非存在下での
剥離手順の後、二次抗体単独(抗ヒトIgEまたは抗ヒトIgG)での膜のイン
キュベーションは、非特異的結合を示さなかった。これは剥離手順がSPOT膜
を成功裏に再生したことを示す。
びマン−ホイットニー検定で実行した。
る17人の小児由来の血清を、この試験において用いた。すべて、血清の卵特異
IgEが著明に上昇していた;メジアン=83Kua/L;範囲=35〜100 kUA/Lを超えるまで。個々の患者の血清を、IgEペプチド特異的およびI gGペプチド特異的抗体についてSPOT膜を探査するために用いた。図1は、
89の合成ペプチドの各々について累積的SPOT IgE Gal d 1
O.D.スコアを示す。ペプチド#1、#5、#6、#24、#25および#5
7は、50%より多くの患者からのIgE抗体により結合された。これは、これ
らのペプチドが「主要なアレルギー性エピトープ」を表すことを示す。これらの
主要なアレルギー性エピトープは、Gal d 1アミノ酸1〜10(ペプチド
1、AEVDCSRFPN)、9〜20(ペプチド5および6、PNATDKE
GKDVL)、47〜58(ペプチド24および25、SIEFGTNISKE
H)および113〜122(ペプチド57、VEQGASVDKR)を示す。有
意なIgE Gal d 1 SPOT ODスコアを有する他の合成ペプチド
としては、ペプチド2(アミノ酸3〜12、VDCSRFPNAT)、ペプチド
4(アミノ酸7〜16、RFPNATDKEG)、ペプチド21(アミノ酸41
〜50、CLLCAYSIEF)、ペプチド38および39(アミノ酸75〜8
6、NTTSEDGKVMVL)、ペプチド53(アミノ酸105〜114、E
CLLCAHKVE)および89(アミノ酸177〜186、TLTLSHFG
KC)が挙げられた。これらのペプチドのほとんどは、6名以上の患者からのI
gE抗体により結合された。図2は、89の合成デカペプチドのそれぞれについ
て累積的IgG Gal d 1 SPOT O.D.スコアを示す。IgE結
合と比較してより大量のGal d 1合成ペプチドに対するIgG抗体の結合
が存在した。
較する場合、3つの異なるパターンのペプチド結合がみられた:1群−2つ以上
のGal d 1ドメインにおけるIgE抗体結合エピトープ、2群−主に第1
のGal d 1ドメインにおけるペプチドに対して特異的なIgE抗体、およ
び3群−SPOT膜上の任意のデカペプチドに対する無視し得るIgE結合。3
つの患者群(1群(n=5)−80kUA/L、群2(n=5)−92kUA/L
、および3群(n=7)−73kUA/L)の間に血清の卵特異的IgE濃度に ついて有意差(p>0.4)は、存在しないが、3つの患者群についてのメジア
ン累積的SPOT IgE Gal d 1 ODスコアは、有意に異なってい
た。1群の患者は、2群(メジアン累積 OD=7.0;p<0.05)または
3群(メジアン累積OD=2.7;p<0.01)のいずれよりも有意に多い合
成Gal d 1デカペプチドに対するIgE結合(メジアン累積OD=27.
9)を有し、そして2群は、3群よりも有意に多いGal d 1ペプチドに対
するIgE結合を有する(p<0.05)。それぞれの患者群についての個々の
デカペプチドに対するIgE結合のメジアンを、図3に示す。興味深いことに、
1群および2群の患者は、3群の患者と比べてより長く持続する卵アレルギーを
有し、より高年齢である傾向があった;年齢のメジアンは、それぞれ10および
6歳であり、全ての患者は、生後2年のうちに診断されている。
についての個々のデカペプチドに対するIgG結合のメジアンを示す。累積的患
者IgG Gal d 1ODスコアのメジアンにおける有意差が、3つの患者
群およびコントロールの間でみられた:1群−52.4、2群−70.6、3群
−69.8、非食物アレルギーのアトピー性皮膚炎コントロール(n=5)−9
.6、非アレルギー性コントロール(n=5)−11.6。1群の患者は、2群
および3群よりも有意に少ないGal d 1デカペプチドに対するIgG抗体
結合2を有しており(p<0.01)、一方、2群と3群との間には、有意差は
なかった(p=0.4)。3つの卵アレルギー患者群は、2つの非卵アレルギー
コントロール群よりも、有意に多い、オボムコイドデカペプチドに対するIgG
結合を有していた(p<0.01)。非卵アレルギーのアトピー性皮膚炎患者コ
ントロールおよび非アトピー性のコントロールは、89個のSPOTデカペプチ
ドに対する、類似の(p=0.4)、最小のIgG抗体結合を示した。
れらのオボムコイド特異的IgE抗体の大部分が高次構造エピトープを認識した
ことを示唆した。これを試験するため、天然オボムコイドに対するIgE抗体結
合ならびに還元およびアルキル化された(直鎖化)オボムコイドに対するIgE
抗体結合を、3つの患者群で比較した。図5a〜bは、天然オボムコイドに対す
るIgE抗体結合と比較した還元およびアルキル化されたオボムコイドに対する
IgE抗体結合(OD)の比を示す。天然オボムコイドおよび「直線化」(還元
およびアルキル化)オボムコイドに対するオボムコイド特異的IgEおよびIg
G抗体の比を、それぞれの卵アレルギー患者群について比較した。天然のオボム
コイドに対するIgE抗体の濃度は、すべての群について匹敵するが、1群の患
者(長期の卵アレルギーを有し、より高年齢)は、3群(より若年)の患者より
も有意に多い直鎖化されたオボムコイドに対するIgE抗体を有した(図5a)
。(図5a−メジアン:1群および3群について、それぞれ52%対22%、p
<0.05)。直鎖化された天然オボムコイドに対するIgG抗体の比における
有意差は、卵アレルギー性患者群の間ではみられなかった(図5b)。
SPOT IgE Gal d 1 ODスコア。スコアは、研究した17人の
卵アレルギー患者の総結合を反映する。
SPOT IgG Gal d 1 ODスコア。スコアは、研究した17人の
卵アレルギー患者の総結合を反映する。
合成デカペプチドに対するオボムコイド特異的IgE結合のパターン:グループ
1(図3a)は3つ全てのオボムコイドドメイン中のエピトープに対するIgE
抗体を保有した、グループ2(図3b)は主に第1のオボムコイドドメイン中の
エピトープに対するオボムコイド特異的IgE抗体を有した、およびグループ3
(図3c)は全ての合成デカペプチドに対して無視してよいIgE抗体を有した
。
合成デカペプチドに対するオボムコイド特異的IgE結合のパターン:グループ
1(図3a)は3つ全てのオボムコイドドメイン中のエピトープに対するIgE
抗体を保有した、グループ2(図3b)は主に第1のオボムコイドドメイン中の
エピトープに対するオボムコイド特異的IgE抗体を有した、およびグループ3
(図3c)は全ての合成デカペプチドに対して無視してよいIgE抗体を有した
。
合成デカペプチドに対するオボムコイド特異的IgE結合のパターン:グループ
1(図3a)は3つ全てのオボムコイドドメイン中のエピトープに対するIgE
抗体を保有した、グループ2(図3b)は主に第1のオボムコイドドメイン中の
エピトープに対するオボムコイド特異的IgE抗体を有した、およびグループ3
(図3c)は全ての合成デカペプチドに対して無視してよいIgE抗体を有した
。
レルギーを有さないアトピー性皮膚炎患者(図4d)および非アレルギー性正常
コントロール(図4e)についてのメジアン累積SPOT IgG Gal d
1 ODスコア。
レルギーを有さないアトピー性皮膚炎患者(図4d)および非アレルギー性正常
コントロール(図4e)についてのメジアン累積SPOT IgG Gal d
1 ODスコア。
レルギーを有さないアトピー性皮膚炎患者(図4d)および非アレルギー性正常
コントロール(図4e)についてのメジアン累積SPOT IgG Gal d
1 ODスコア。
レルギーを有さないアトピー性皮膚炎患者(図4d)および非アレルギー性正常
コントロール(図4e)についてのメジアン累積SPOT IgG Gal d
1 ODスコア。
レルギーを有さないアトピー性皮膚炎患者(図4d)および非アレルギー性正常
コントロール(図4e)についてのメジアン累積SPOT IgG Gal d
1 ODスコア。
れた)オボムコイドに対するオボムコイド特異的IgE抗体(図5a)およびオ
ボムコイド特異的IgG抗体(図5b)の比を、各卵アレルギー患者群について
比較した。
Claims (21)
- 【請求項1】 アレルギーまたは炎症性障害の予後を予測する方法であって
、 直鎖状エピトープおよび高次構造エピトープのライブラリーを調製する工程
、 個体から抗体サンプルを得る工程、 該抗体を高次構造エピトープとの免疫反応性と比較して直鎖状エピトープとの
免疫反応性についてスクリーニングする工程、ならびに 高次構造エピトープと反応性のIgE、IgA、またはIgG抗体に対する、
直鎖状エピトープと反応性のIgE、IgA、またはIgG抗体の百分率を、該
障害の長期予後と相関させる工程、 を包含する、方法。 - 【請求項2】 前記ライブラリー中の前記エピトープが、天然から精製した
抗原、組換え抗原、還元およびアルキル化された抗原、該抗原のタンパク質分解
フラグメント、および長さが4と40との間のアミノ酸の合成ペプチドからなる
群より選択される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記ライブラリー中の前記エピトープが、スクリーニングの
ために固定化される、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 最初にスクリーニングして、どの抗原に対して前記個体がア
レルギー性であるかを決定する工程を包含する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 IgE抗体を含むサンプルを、アレルギーを有する個体から
得る工程、 該サンプルを、1以上の直鎖状エピトープおよび1以上の高次構造エピトープ
とのIgE抗体の反応性についてスクリーニングする工程、ならびに該IgEが
、天然のタンパク質および天然のタンパク質のタンパク質分解フラグメントから
なる群より選択される高次構造エピトープである前記ライブラリー中のエピトー
プと主に反応性であるか否かを決定する工程であって、ここで、該個体が、該I
gEと反応性の該エピトープに対する該アレルギーを失うと予測される、工程、
または該IgEが、還元およびアルキル化されたタンパク質ならびに合成直鎖状
エピトープからなる群より選択される直鎖状エピトープである前記ライブラリー
中のエピトープと主に反応性である工程であって、ここで、該個体が、該IgE
と反応性の該エピトープに対するアレルギーを失わないと予測される、工程 を包含する、個体がアレルギーを失う可能性を決定するための、請求項1に記載
の方法。 - 【請求項6】 前記エピトープが、食物のタンパク質、花粉のタンパク質、
塵のタンパク質、カビのタンパク質、昆虫のタンパク質、動物のタンパク質およ
び植物のタンパク質からなる群より選択される抗原に由来する、請求項5に記載
の方法。 - 【請求項7】 前記抗原が、食物に由来する、請求項6に記載の方法。
- 【請求項8】 前記エピトープが、ピーナッツ、卵、木の堅果、乳、魚、な
らびに貝および甲殻類動物からなる群より選択される抗原に由来する、請求項7
に記載の方法。 - 【請求項9】 IgG抗体またはIgA抗体を含むサンプルを、炎症性障害
を有する個体から得る工程、 該サンプルを、1以上の直鎖状エピトープおよび1以上の高次構造エピトープ
とのIgG抗体またはIgA抗体の反応性についてスクリーニングする工程、な
らびに該IgGまたはIgAが、天然のタンパク質および天然のタンパク質のタ
ンパク質分解フラグメントからなる群より選択される高次構造エピトープである
前記ライブラリー中のエピトープと主に反応性であるか否かを決定する工程であ
って、ここで、該炎症性障害が、おそらく進行性および難治性でない、工程、ま
たは該IgGまたはIgAEが、還元およびアルキル化されたタンパク質ならび
に合成直鎖状エピトープからなる群より選択される直鎖状エピトープである前記
ライブラリー中のエピトープと主に反応性である工程であって、ここで、該炎症
性障害が、おそらく進行性および難治性である、工程 を包含する、炎症性障害が進行性および難治性である可能性を決定するための、
請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】 前記炎症性障害が、胃腸管の炎症性障害である、請求項9
に記載の方法。 - 【請求項11】 前記炎症性障害が、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびセ
リアック病からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 前記抗体が、IgA抗体である、請求項11に記載の方法
。 - 【請求項13】 キットであって、 天然から精製した抗原、組換え抗原、還元およびアルキル化された抗原、該抗
原のタンパク質分解フラグメント、ならびに該抗原中のアミノ酸配列に基づく、
長さが4と40との間のアミノ酸の合成ペプチドからなる群より選択される抗原
に由来する直鎖状エピトープおよび高次構造エピトープのライブラリー、ならび
に IgE抗体またはIgG抗体の検出のための試薬、 を備える、キット。 - 【請求項14】 前記ライブラリー中の抗原が、スクリーニングのためのマ
ルチウェルデバイスに固定化されている、請求項13に記載のキット。 - 【請求項15】 キットの一部として、IgE抗体、IgA抗体、またはI
gG抗体の検出のための試薬をさらに備える、請求項13に記載のキット。 - 【請求項16】 前記キットが、アレルギーを有する患者の評価のためであ
り、そして前記試薬がIgEを検出する、請求項15に記載のキット。 - 【請求項17】 前記キットが、炎症性障害を有する患者の評価のためであ
り、そして前記試薬がIgGを検出する、請求項15に記載のキット。 - 【請求項18】 前記キットが、炎症性腸疾患を有する患者の評価のためで
あり、そして前記試薬がIgAを検出する、請求項15に記載のキット。 - 【請求項19】 前記抗原が、食物のタンパク質、花粉のタンパク質、塵の
タンパク質、カビのタンパク質、昆虫のタンパク質、動物のタンパク質、および
植物のタンパク質からなる群より選択される、請求項13に記載のキット。 - 【請求項20】 前記抗原が、食物タンパク質である、請求項19に記載の
キット。 - 【請求項21】 前記食物が、ピーナッツ、卵、木の堅果、乳、魚、ならび
に貝および甲殻類動物からなる群より選択される、請求項20に記載のキット。
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