JP2002501073A - 三環式インドレン置換オキサゾリジノン - Google Patents
三環式インドレン置換オキサゾリジノンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は三環式インドレンで置換されている一般式（Ｉ）の新規なオキサゾリジノンに関し、式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2はかくして挙げられている意味を有する。本発明はまたその製造法及び薬剤、特に抗バクテリア薬としてのその使用に関する。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は三環式インドールにより置換されている新規なオキサゾリジノン、そ
の製造法及び薬剤として、特に抗バクテリア薬としてのその使用に関する。
の製造法及び薬剤として、特に抗バクテリア薬としてのその使用に関する。
【０００２】 刊行物、ＵＳ ５ ２５４ ５７７、ＵＳ ４ ７０５ ７９９、ＥＰ ３１
１ ０９０、ＥＰ ３１２ ０００及びＣ．Ｈ．Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１１５６（１９９２）は、抗バクテリア作用を有する
Ｎ−アリールオキサゾリジノンを開示している。さらに、３−（窒素−置換）フ
ェニル−５−ベータ−アミド−メチルオキサゾリジン−２−オンがＥＰ ６０９ ９０５ Ａ１に開示されている。
１ ０９０、ＥＰ ３１２ ０００及びＣ．Ｈ．Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１１５６（１９９２）は、抗バクテリア作用を有する
Ｎ−アリールオキサゾリジノンを開示している。さらに、３−（窒素−置換）フ
ェニル−５−ベータ−アミド−メチルオキサゾリジン−２−オンがＥＰ ６０９ ９０５ Ａ１に開示されている。
【０００３】 さらに、モノアミンオキシダーゼ−阻害作用を有するオキサゾリジノン誘導体
がＥＰ ６０９ ４４１及びＥＰ ６５７ ４４０に開示されており、接着レセ
プターアンタゴニスト（ａｄｈｅｓｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｓ）としての作用を有するオキサゾリジノン誘導体がＥＰ ６４５ ３７
６に開示されている。
がＥＰ ６０９ ４４１及びＥＰ ６５７ ４４０に開示されており、接着レセ
プターアンタゴニスト（ａｄｈｅｓｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｓ）としての作用を有するオキサゾリジノン誘導体がＥＰ ６４５ ３７
６に開示されている。
【０００４】 本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１３】
【０００６】 ［式中、 Ａ及びＤは窒素原子を含んで一緒になって式
【０００７】
【化１４】
【０００８】 の複素環式基を形成し、 ここで Ｌ及びＬ’は同一もしくは異なり、酸素原子又は式−ＮＲ13の基を示し、 ここで Ｒ13は水素、カルボキシル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、炭素数が最
高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、あるいは 場合によりハロゲン、ヒドロキシル、炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ14Ｒ15の基により置換されていることが
できる炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 ここで Ｒ14及びＲ15は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高で
５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニ
ルを示し、それぞれは場合によりシアノ、ハロゲン、カルボキシル、炭素数が最
高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより、又は式−ＮＲ14 ’Ｒ15’の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ14’及びＲ15’は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一
又は異なり、 ならびに／あるいはアルキル又はアルケニルは場合により炭素数が６〜１４
のアリールにより置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲンにより
、又はそれぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シもしくはアシルにより置換されていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりハロゲンで置換されて
いることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、ハロゲン、それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニル、炭素数が６〜１０のアリールにより、又は
式−ＮＲ16Ｒ17の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ16及びＲ17は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一もしく
は異なるか、 あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1はアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式
高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、あるいは 場合によりハロゲン、ヒドロキシル、炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ14Ｒ15の基により置換されていることが
できる炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 ここで Ｒ14及びＲ15は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高で
５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニ
ルを示し、それぞれは場合によりシアノ、ハロゲン、カルボキシル、炭素数が最
高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより、又は式−ＮＲ14 ’Ｒ15’の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ14’及びＲ15’は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一
又は異なり、 ならびに／あるいはアルキル又はアルケニルは場合により炭素数が６〜１４
のアリールにより置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲンにより
、又はそれぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シもしくはアシルにより置換されていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりハロゲンで置換されて
いることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、ハロゲン、それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニル、炭素数が６〜１０のアリールにより、又は
式−ＮＲ16Ｒ17の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ16及びＲ17は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一もしく
は異なるか、 あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1はアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式
【０００９】
【化１５】
【００１０】 の基を示し、 ここで Ｑは酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ22は炭素数が最高で８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はトリフル
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22は炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、それは場合によりハロゲン
又は炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができるか、あるい
は 炭素数が６〜１０のアリール又はＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高で３
個の複素原子を有する５−〜６−員飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここでＲ 22 の下に挙げた環系は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもし
くはフェニルにより同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることがで
きるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、ハロゲン又はそれぞれ
炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルにより、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの５−〜６−員複素環により置換
されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ2は水素、ハロゲン又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル を示し、 Ｅは水素又はハロゲンを示す］ の三環式インドールにより置換された新規なオキサゾリジノン及びその塩に関す
る。
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22は炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、それは場合によりハロゲン
又は炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができるか、あるい
は 炭素数が６〜１０のアリール又はＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高で３
個の複素原子を有する５−〜６−員飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここでＲ 22 の下に挙げた環系は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもし
くはフェニルにより同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることがで
きるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、ハロゲン又はそれぞれ
炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルにより、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの５−〜６−員複素環により置換
されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ2は水素、ハロゲン又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル を示し、 Ｅは水素又はハロゲンを示す］ の三環式インドールにより置換された新規なオキサゾリジノン及びその塩に関す
る。
【００１１】 本発明に従う化合物は像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）か、又は像
と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在し得る。本
発明はエナンチオマーもしくはジアステレオマーあるいはそのそれぞれの混合物
の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体も既知の方法で立体異性
体的に均一な成分に分離することができる。
と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在し得る。本
発明はエナンチオマーもしくはジアステレオマーあるいはそのそれぞれの混合物
の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体も既知の方法で立体異性
体的に均一な成分に分離することができる。
【００１２】 以下の式は、エナンチオマー的に純粋な形態及びラセミ体に関して対応して記
される表示法を示す：
される表示法を示す：
【００１３】
【化１６】
【００１４】 本発明に従う化合物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又は
スルホン酸との本発明に従う物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸と
の塩である。
スルホン酸との本発明に従う物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸と
の塩である。
【００１５】 挙げることができる塩はさらに通常の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例
えばナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
もしくはマグネシウム塩）あるいはアンモニア又は有機アミン、例えばジエチル
アミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナ
ミンもしくはメチル−ピペリジンから誘導されるアンモニウム塩である。
えばナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
もしくはマグネシウム塩）あるいはアンモニア又は有機アミン、例えばジエチル
アミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナ
ミンもしくはメチル−ピペリジンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１６】 複素環式基上におけるオキサゾリジン構造の結合部位の指示のために、本発明
の範囲内で以下の番号付けを適用する：
の範囲内で以下の番号付けを適用する：
【００１７】
【化１７】
【００１８】 好ましくはオキサゾリジノン構造は５位及び６位において結合している。特に
好ましくはオキサゾリジノン構造は５位において結合している。
好ましくはオキサゾリジノン構造は５位において結合している。
【００１９】 シクロアルキルは一般に炭素数が３〜８の環状炭化水素基を示す。挙げること
ができる例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シクロプロピル、シクロペンチル
及びシクロヘキシル環が好ましい。
ができる例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シクロプロピル、シクロペンチル
及びシクロヘキシル環が好ましい。
【００２０】 アリールは一般に炭素数が６〜１０の芳香族基を示す。好ましいアリール基は
フェニル及びナフチルである。
フェニル及びナフチルである。
【００２１】 本発明の範囲内でアシルは、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル
基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状低級アシル基が好ましい。
好ましいアシル基はアセチル及びプロピオニルである。
基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状低級アシル基が好ましい。
好ましいアシル基はアセチル及びプロピオニルである。
【００２２】 本発明の範囲内でアルコキシは、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルコキシ基
が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシである。
ルコキシ基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルコキシ基
が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシである。
【００２３】 本発明の範囲内でアルコキシカルボニルは、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシカルボニル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝
鎖状低級アルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることができる例は：メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル及びｎ−
ヘキソキシカルボニルである。
分枝鎖状アルコキシカルボニル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝
鎖状低級アルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることができる例は：メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル及びｎ−
ヘキソキシカルボニルである。
【００２４】 一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 Ａ及びＤが窒素原子を含んで一緒になって式
【００２５】
【化１８】
【００２６】 の複素環式基を形成し、 ここで Ｌ及びＬ’は同一もしくは異なり、酸素原子又は式−ＮＲ13の基を示し、 ここで Ｒ13は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキ
シル、炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示す
か、あるいは 場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数が最高で４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ14Ｒ15の基により置換されて
いることができる炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 ここで Ｒ14及びＲ15は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高で
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニ
ルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ又はフェニル
により置換されていることができ、それはそれ自身がフッ素、塩素、臭素により
、又はそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シもしくはアシルにより置換されていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素又は臭素
で置換されていることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、フッ素、塩素、臭素、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェニルにより、又は式−ＮＲ 16 Ｒ17の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ16及びＲ17は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一もしく
は異なるか、 あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1がアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式
シル、炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示す
か、あるいは 場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数が最高で４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ14Ｒ15の基により置換されて
いることができる炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 ここで Ｒ14及びＲ15は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高で
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニ
ルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ又はフェニル
により置換されていることができ、それはそれ自身がフッ素、塩素、臭素により
、又はそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シもしくはアシルにより置換されていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素又は臭素
で置換されていることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、フッ素、塩素、臭素、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェニルにより、又は式−ＮＲ 16 Ｒ17の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ16及びＲ17は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一もしく
は異なるか、 あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1がアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式
【００２７】
【化１９】
【００２８】 の基を示し、 ここで Ｑは酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ22は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はトリフル
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチルも
しくはシクロヘキシルを示し、それぞれは場合によりフッ素、塩素又はフェニル
により置換されていることができるか、あるいは フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリダゾリル又はピリミジルを示し、ここでＲ22の下に挙げた環系は場
合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもしくはフェニル
により同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素又
はそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルも
しくはアシルにより、又はピリジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルによ
り置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ2が水素、フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖 状アルキルを示し、 Ｅが水素又はフッ素、塩素もしくは臭素を示す 化合物及びその塩である。
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチルも
しくはシクロヘキシルを示し、それぞれは場合によりフッ素、塩素又はフェニル
により置換されていることができるか、あるいは フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリダゾリル又はピリミジルを示し、ここでＲ22の下に挙げた環系は場
合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもしくはフェニル
により同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素又
はそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルも
しくはアシルにより、又はピリジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルによ
り置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ2が水素、フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖 状アルキルを示し、 Ｅが水素又はフッ素、塩素もしくは臭素を示す 化合物及びその塩である。
【００２９】 一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、 Ａ及びＤが窒素原子を含んで一緒になって式
【００３０】
【化２０】
【００３１】 の複素環式基を形成し、 ここで Ｌ及びＬ’は同一もしくは異なり、酸素原子又は式−ＮＲ13の基を示し、 ここで Ｒ13は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキ
シル、炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示す
か、あるいは 場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置
換されていることができる炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを
示すか、 あるいは 炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ又はフェニルにより置換されていることができ
、それはそれ自身がフッ素、塩素、臭素により、又はそれぞれ炭素数が最高で３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアシルにより置換され
ていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で３の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素又は臭素
で置換されていることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、フッ素、塩素、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェニルにより置換されていることが
できるか あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1がアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式
シル、炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示す
か、あるいは 場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置
換されていることができる炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを
示すか、 あるいは 炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ又はフェニルにより置換されていることができ
、それはそれ自身がフッ素、塩素、臭素により、又はそれぞれ炭素数が最高で３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアシルにより置換され
ていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で３の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素又は臭素
で置換されていることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、フッ素、塩素、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェニルにより置換されていることが
できるか あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1がアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式
【００３２】
【化２１】
【００３３】 の基を示し、 ここで Ｑは酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ22は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はトリフル
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチルも
しくはシクロヘキシルを示し、それぞれは場合によりフッ素、塩素又はフェニル
により置換されていることができるか、あるいは フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリダゾリル又はピリミジルを示し、ここでＲ22の下に挙げた環系は場
合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもしくはフェニル
により同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素又
はそれぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルも
しくはアシルにより、又はピリジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルによ
り置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ2が水素、フッ素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを 示し、 Ｅが水素又はフッ素を示す 化合物及びその塩である。
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチルも
しくはシクロヘキシルを示し、それぞれは場合によりフッ素、塩素又はフェニル
により置換されていることができるか、あるいは フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリダゾリル又はピリミジルを示し、ここでＲ22の下に挙げた環系は場
合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもしくはフェニル
により同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素又
はそれぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルも
しくはアシルにより、又はピリジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルによ
り置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ2が水素、フッ素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを 示し、 Ｅが水素又はフッ素を示す 化合物及びその塩である。
【００３４】 一般式（Ｉ）の特に好ましいオキサゾリドンには、 Ａ及びＤが窒素原子を含んで一緒になって式
【００３５】
【化２２】
【００３６】 の複素環式基を形成し、 ここで Ｌ’は式＝ＮＲ13の基を示し、 ここで Ｒ13は炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピ
ルを示し、 Ｒ7及びＲ8は＝Ｏであり； Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は水素であり、 Ｒ2が水素を示し、 Ｅが水素を示し、 Ｒ1が−ＮＲ20Ｒ21を示し、 ここで Ｒ20は水素であり、 Ｒ21は
ルを示し、 Ｒ7及びＲ8は＝Ｏであり； Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は水素であり、 Ｒ2が水素を示し、 Ｅが水素を示し、 Ｒ1が−ＮＲ20Ｒ21を示し、 ここで Ｒ20は水素であり、 Ｒ21は
【００３７】
【化２３】
【００３８】 であり、 ここで Ｑは酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ22は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はアミノ又はモノ
−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノである 化合物が含まれる。
−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノである 化合物が含まれる。
【００３９】 この場合、次式：
【００４０】
【化２４】
【００４１】 ［式中、 Ｒ21は
【００４２】
【化２５】
【００４３】 から選ばれ、 Ｒ13は炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピルで
ある］ の化合物が特に好ましい。
ある］ の化合物が特に好ましい。
【００４４】 特別に好ましい化合物には、 Ａ及びＤが一緒になって式
【００４５】
【化２６】
【００４６】 の基を示し、 ここで Ｒ13は水素、炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、そ
れは場合によりシアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノにより、又はフェニルにより置換されていることができる
か、あるいは 炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場合により
ヒドロキシル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノにより置換されていることが
できるか、あるいは メトキシカルボニルを示し、 Ｅが水素又はフッ素を示し、 Ｒ1がヒドロキシルあるいは 式−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22又は−ＮＨ−ＣＳ−Ｒ22の基を示し、 ここで Ｒ22はそれぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアル
コキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノを示し、 Ｒ2が水素、フッ素を示す 一般式（Ｉ）の化合物及びその塩も含まれる。
れは場合によりシアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノにより、又はフェニルにより置換されていることができる
か、あるいは 炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場合により
ヒドロキシル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノにより置換されていることが
できるか、あるいは メトキシカルボニルを示し、 Ｅが水素又はフッ素を示し、 Ｒ1がヒドロキシルあるいは 式−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22又は−ＮＨ−ＣＳ−Ｒ22の基を示し、 ここで Ｒ22はそれぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアル
コキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノを示し、 Ｒ2が水素、フッ素を示す 一般式（Ｉ）の化合物及びその塩も含まれる。
【００４７】 Ｒ1は特に好ましくは式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22の基を示し、ここでＲ22は上記で 示した意味を有することができる。
【００４８】 さらに、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ、それは ［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００４９】
【化２７】
【００５０】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ及びＲ2は上記で示した意味を有する］ の化合物を最初に還元により一般式（ＩＩＩ）
【００５１】
【化２８】
【００５２】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ及びＲ2は上記で示した意味を有する］ の化合物に転換し、次の段階でクロロギ酸ベンジルを用いて一般式（ＩＶ）
【００５３】
【化２９】
【００５４】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ及びＲ2は上記で示した意味を有する］ の化合物を製造し、 そして最後に不活性溶媒中において塩基を用い、続いて（Ｒ）−（−）−酪酸グ
リシジルと反応させて一般式（Ｉａ）
リシジルと反応させて一般式（Ｉａ）
【００５５】
【化３０】
【００５６】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ及びＲ2は上記で示した意味を有する］ の化合物を製造するか、 あるいは ［Ｂ］一般式（Ｉａ）の化合物を不活性溶媒中且つ塩基の存在下における（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル−もしくはフェニルスルホニルクロリドとの反応により対応 する一般式（Ｉｂ）
【００５７】
【化３１】
【００５８】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ2及びＲ19は上記で示した意味を有する］ の化合物に転換し、 次いで不活性溶媒中でアジ化ナトリウムを用いて一般式（Ｉｃ）
【００５９】
【化３２】
【００６０】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ及びＲ2は上記で示した意味を有する］ のアジドを製造し、 それをさらなる段階において不活性溶媒中で、酸を用いて（Ｃ1−Ｃ4−Ｏ）3− Ｐ又はＰｈ3Ｐ、好ましくは（ＣＨ3Ｏ）3Ｐと反応させることにより、あるいは 接触水素化により一般式（Ｉｄ）
【００６１】
【化３３】
【００６２】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ及びＲ2は上記で示した意味を有する］ のアミンに転換し、 そして不活性溶媒中で、塩基の存在下に無水酢酸、塩化アセチル又は一般式（Ｖ
） Ｙ−ＣＯ−Ｒ22 （Ｖ） ［式中、 Ｒ22は上記で示した意味を有し、 Ｙはハロゲン、好ましくは塩素又は基−ＯＣＯＲ22を示す］ の他のアシル化剤と反応させることにより一般式（Ｉｅ）
） Ｙ−ＣＯ−Ｒ22 （Ｖ） ［式中、 Ｒ22は上記で示した意味を有し、 Ｙはハロゲン、好ましくは塩素又は基−ＯＣＯＲ22を示す］ の他のアシル化剤と反応させることにより一般式（Ｉｅ）
【００６３】
【化３４】
【００６４】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ2及びＲ22は上記で示した意味を有する］ の化合物を製造するか、 あるいは ［Ｃ］一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＶＩ）
【００６５】
【化３５】
【００６６】 ［式中、 Ｒ27は式ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、Ｏ−ＣＯ−Ｒ28又はＮＨ−Ｒ29の基を示し、 ここで Ｒ22は上記で示した意味を有し、 Ｒ28は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ29はアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示す］ のラセミ化合物及びエナンチオマー的に純粋な化合物と、場合により触媒の作用
下で反応させることにより、最初に一般式（ＶＩＩ）
下で反応させることにより、最初に一般式（ＶＩＩ）
【００６７】
【化３６】
【００６８】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ2及びＲ27は上記で示した意味を有する］ の化合物に転換し、次いでそれを不活性溶媒中で、カルボニルジイミダゾールの
存在下において一般式（Ｉｆ）
存在下において一般式（Ｉｆ）
【００６９】
【化３７】
【００７０】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ2及びＲ27は上記で示した意味を有する］ の化合物に環化し、 Ｒ27＝ＮＨＲ29の場合、塩酸／ジオキサンの系においてアミノ保護基を除去して
アミン官能基を遊離させ、次いでそれを［Ａ］の下に記載した通りに一般式（Ｖ
）の化合物と反応させてＲ1＝ＮＨＣＯ−Ｒ22である対応する化合物を得、 Ｒ27＝−Ｏ−ＣＯ−Ｒ28の場合、それを最初にメタノール中で炭酸カリウムと反
応させてＲ1＝ＯＨである一般式（Ｉａ）の化合物を得、最後にこれに続いて［ Ｂ］の下に記載した誘導化を行う ことを特徴とする。
アミン官能基を遊離させ、次いでそれを［Ａ］の下に記載した通りに一般式（Ｖ
）の化合物と反応させてＲ1＝ＮＨＣＯ−Ｒ22である対応する化合物を得、 Ｒ27＝−Ｏ−ＣＯ−Ｒ28の場合、それを最初にメタノール中で炭酸カリウムと反
応させてＲ1＝ＯＨである一般式（Ｉａ）の化合物を得、最後にこれに続いて［ Ｂ］の下に記載した誘導化を行う ことを特徴とする。
【００７１】 例として以下の反応式により該方法を示すことができる：
【００７２】
【化３８】
【００７３】
【化３９】
【００７４】
【化４０】
【００７５】 本発明の範囲内においてアミノ保護基は、ペプチドの化学で用いられる通常の
アミノ保護基である。これには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、２，４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
、アリルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、２−ク
ロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４
−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル又はベンジルオキシメチレ
ン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロフェニル、４
−メトキシフェニル又はトリフェニルメチルが含まれる。
アミノ保護基である。これには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、２，４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
、アリルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、２−ク
ロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４
−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル又はベンジルオキシメチレ
ン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロフェニル、４
−メトキシフェニル又はトリフェニルメチルが含まれる。
【００７６】 還元は一般に水中、又は不活性有機溶媒、例えばアルコール、エーテル又はハ
ロゲン化炭化水素又はそれらの混合物中で、ラネイニッケル、パラジウム、獣炭
上のパラジウムもしくは白金のような触媒を用いて水素によって、あるいは不活
性溶媒中で、適宜触媒の存在下において水素化物又はボランを用いて行われ得る
。
ロゲン化炭化水素又はそれらの混合物中で、ラネイニッケル、パラジウム、獣炭
上のパラジウムもしくは白金のような触媒を用いて水素によって、あるいは不活
性溶媒中で、適宜触媒の存在下において水素化物又はボランを用いて行われ得る
。
【００７７】 還元は好ましくは水素化物、例えば錯体ホウ水素化物又は水素化アルミニウム
及びボランを用いて行われる。ここで特に好適にはホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ
）又はボラン−テトラヒドロフランが用いられる。
及びボランを用いて行われる。ここで特に好適にはホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ
）又はボラン−テトラヒドロフランが用いられる。
【００７８】 還元は一般に−５０℃から溶媒のそれぞれの沸点まで、好ましくは−２０℃〜
＋９０℃の温度範囲内で行われる。
＋９０℃の温度範囲内で行われる。
【００７９】 この場合に適した溶媒は反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒であ
る。これらには好ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール又はイソプロパノールあるいはエーテル類、例えばジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルあるいはアミド類、例えばヘキサメチルホスホルア
ミド又はジメチルホルムアミドあるいは酢酸が含まれる。挙げた溶媒の混合物を
用いることもできる。メタノールが特に好ましい。
る。これらには好ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール又はイソプロパノールあるいはエーテル類、例えばジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルあるいはアミド類、例えばヘキサメチルホスホルア
ミド又はジメチルホルムアミドあるいは酢酸が含まれる。挙げた溶媒の混合物を
用いることもできる。メタノールが特に好ましい。
【００８０】 クロロギ酸ベンジルとの反応は上記のエーテルの１つの中で、好ましくはテト
ラヒドロフランを用いて行われる。
ラヒドロフランを用いて行われる。
【００８１】 一般に適した塩基は炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ヒドラジン
水和物、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。炭酸水素ナトリウムが好ましい
。
水和物、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。炭酸水素ナトリウムが好ましい
。
【００８２】 塩基は一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モルに基づいて１モル〜１０モル、好ま
しくは１モル〜３モルの量で用いられる。
しくは１モル〜３モルの量で用いられる。
【００８３】 一般に反応は−３０℃〜＋３０℃の温度範囲内、好ましくは０℃において行わ
れる。
れる。
【００８４】 一般式（Ｉａ）の化合物を与える環化は一般に上記のエーテルの１つの中で、
好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。
好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。
【００８５】 この段階に適した塩基は一般にアルキルリチウム化合物又はリチウムＮ−シリ
ルアミド、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソ−プロピルアミド又はリ
チウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはリチウムビストリメチルシリル
アミド又はｎ−ブチルリチウムである。
ルアミド、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソ−プロピルアミド又はリ
チウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはリチウムビストリメチルシリル
アミド又はｎ−ブチルリチウムである。
【００８６】 塩基は一般式（ＩＶ）の化合物の１モルに基づいて１モル〜１０モル、好まし
くは１モル〜３モルの量で用いられる。
くは１モル〜３モルの量で用いられる。
【００８７】 反応は一般に−７８℃〜−５０℃の温度範囲内、好ましくは−７８℃において
行われる。
行われる。
【００８８】 一般にすべての反応は常圧、加圧もしくは減圧（例えば０．５〜５バール）に
おいて行われる。一般に反応は常圧において行われる。
おいて行われる。一般に反応は常圧において行われる。
【００８９】 一般に方法［Ｂ］におけるアシル化段階は上記のエーテル又はハロゲン化炭化
水素の１つの中で、好ましくはテトラヒドロフラン又はメチレンクロリド中で、
−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜室温の温度範囲内で行われる。
水素の１つの中で、好ましくはテトラヒドロフラン又はメチレンクロリド中で、
−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜室温の温度範囲内で行われる。
【００９０】 一般に方法［Ｂ］における還元は、不活性溶媒中で水素化物を用いて、あるい
はボラン、ジボラン又はその錯体化合物を用いて行われる。
はボラン、ジボラン又はその錯体化合物を用いて行われる。
【００９１】 還元は一般に水中、又は不活性有機溶媒、例えばアルコール、エーテル又はハ
ロゲン化炭化水素又はそれらの混合物中で、ラネイニッケル、パラジウム、獣炭
上のパラジウムもしくは白金のような触媒を用いて水素によって、あるいは不活
性溶媒中で、適宜触媒の存在下において水素化物又はボランを用いて行われ得る
。
ロゲン化炭化水素又はそれらの混合物中で、ラネイニッケル、パラジウム、獣炭
上のパラジウムもしくは白金のような触媒を用いて水素によって、あるいは不活
性溶媒中で、適宜触媒の存在下において水素化物又はボランを用いて行われ得る
。
【００９２】 還元は好ましくは水素化物、例えば錯体ホウ水素化物又は水素化アルミニウム
及びボランを用いて行われる。ここで特に好適にはホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又はボラン−テ
トラヒドロフランが用いられる。
及びボランを用いて行われる。ここで特に好適にはホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又はボラン−テ
トラヒドロフランが用いられる。
【００９３】 方法［Ｂ］におけるアジドの還元は（ＣＨ3Ｏ）3Ｐ及び塩酸を用いて行われる
。
。
【００９４】 一般に還元は−５０℃から溶媒のそれぞれの沸点まで、好ましくは−２０℃〜
＋９０℃の温度範囲内で行われる。
＋９０℃の温度範囲内で行われる。
【００９５】 この場合に適した溶媒は反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒であ
る。これらには好ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール又はイソプロパノールあるいはエーテル類、例えばジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルあるいはアミド類、例えばヘキサメチルホスホルア
ミド又はジメチルホルムアミドあるいは酢酸が含まれる。挙げた溶媒の混合物を
用いることもできる。
る。これらには好ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール又はイソプロパノールあるいはエーテル類、例えばジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルあるいはアミド類、例えばヘキサメチルホスホルア
ミド又はジメチルホルムアミドあるいは酢酸が含まれる。挙げた溶媒の混合物を
用いることもできる。
【００９６】 方法［Ｃ］のために適した溶媒は通常の溶媒である。エポキシドとの反応には
ジクロロメタン及びクロロホルムが好ましく、カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）を用いる閉環のためにはＴＨＦが好ましい。
ジクロロメタン及びクロロホルムが好ましく、カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）を用いる閉環のためにはＴＨＦが好ましい。
【００９７】 反応は一般に−７８℃〜＋５０℃の温度範囲内、好ましくは室温において行わ
れる。ＣＤＩを用いる閉環の場合、反応温度は室温とテトラヒドロフランの沸点
の間である。
れる。ＣＤＩを用いる閉環の場合、反応温度は室温とテトラヒドロフランの沸点
の間である。
【００９８】 一般にすべての反応は常圧、加圧もしくは減圧（例えば０．５〜５バール）に
おいて行われる。一般に反応は常圧において行われる。
おいて行われる。一般に反応は常圧において行われる。
【００９９】 本発明の範囲内で、方法［Ｃ］のために適した触媒はシリカゲルである。
【０１００】 アルキル化のために適した溶媒は反応条件下で変化しない通常の有機溶媒であ
る。これには好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又は炭化水素、例えばベンゼン
、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分又はハロゲ
ン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン
、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンあるいは酢酸
エチル又はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。挙げた溶媒
の混合物を用いることもできる。ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド及びジ
メチルホルムアミドが好ましい。
る。これには好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又は炭化水素、例えばベンゼン
、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分又はハロゲ
ン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン
、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンあるいは酢酸
エチル又はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。挙げた溶媒
の混合物を用いることもできる。ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド及びジ
メチルホルムアミドが好ましい。
【０１０１】 アルキル化は常圧において、上記の溶媒中で、０℃〜＋１５０℃の温度、好ま
しくは室温〜＋１００℃において行われる。
しくは室温〜＋１００℃において行われる。
【０１０２】 一般にアミノ保護基の除去は、同様に通常の方法に従って行われ、特に好まし
くはジオキサン中で塩酸を用いてＢｏｃを除去し、ピペリジンを用いてＦｍｏｃ
を除去し、ＨＢｒ／ＨＯＡｃを用いて、あるいは水素化分解によりＺを除去する
。
くはジオキサン中で塩酸を用いてＢｏｃを除去し、ピペリジンを用いてＦｍｏｃ
を除去し、ＨＢｒ／ＨＯＡｃを用いて、あるいは水素化分解によりＺを除去する
。
【０１０３】 一般式（ＩＩ）の化合物はいくつかの場合には既知であるか、あるいは文献か
ら既知の方法と類似して製造することができる［Ｄ．Ｒ．Ｓｈｒｉｄｈａｒ ｅ
ｔ ａｌ．ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ １９８２，９８６−９８７；Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ
４，３４８−３７２（１９８４）；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｓｔｒｙ］，Ｖｏｌｕｍｅ Ｅ６ｂ２ ９１５−１２３６
，（１９９４）を参照されたい］。
ら既知の方法と類似して製造することができる［Ｄ．Ｒ．Ｓｈｒｉｄｈａｒ ｅ
ｔ ａｌ．ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ １９８２，９８６−９８７；Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ
４，３４８−３７２（１９８４）；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｓｔｒｙ］，Ｖｏｌｕｍｅ Ｅ６ｂ２ ９１５−１２３６
，（１９９４）を参照されたい］。
【０１０４】 ほとんどの場合に一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物は新規
であり、その場合は例えば上記の通りにして製造することができる。
であり、その場合は例えば上記の通りにして製造することができる。
【０１０５】 一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は公開されて
いる方法に従って製造することができる。
いる方法に従って製造することができる。
【０１０６】 一般式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物は新規であり、上記の通りにして製造する
ことができる。
ことができる。
【０１０７】 ＢＨ培地中で微量希釈法（ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用
いてＭＩＣ値を決定した。それぞれの試験物質を栄養培地中に溶解した。連続希
釈によりミクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅ）におい
て試験物質の濃度系列を調製した。接種のために、あらかじめ栄養培地中で１：
２５０に希釈された病原生物の終夜培養を用いた。それぞれ１００μｌの接種溶
液を活性化合物を含有する１００μｌの希薄栄養溶液に加えた。
いてＭＩＣ値を決定した。それぞれの試験物質を栄養培地中に溶解した。連続希
釈によりミクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅ）におい
て試験物質の濃度系列を調製した。接種のために、あらかじめ栄養培地中で１：
２５０に希釈された病原生物の終夜培養を用いた。それぞれ１００μｌの接種溶
液を活性化合物を含有する１００μｌの希薄栄養溶液に加えた。
【０１０８】 ミクロタイタープレートを３７℃でインキュベーションし、約２０時間後又は
３〜５日後に読み取った。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は生育が検出され得ない最低
の活性化合物濃度を示す。 ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）：
３〜５日後に読み取った。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は生育が検出され得ない最低
の活性化合物濃度を示す。 ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）：
【０１０９】
【表１】
【０１１０】 一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉ
ｆ）の化合物は低い毒性と一緒に、特にグラム−陽性微生物及びいくらかのグラ
ム−陰性バクテリアならびに又マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）
、コリネバクテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、ヘモフィルス・インフ
ルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及び嫌気性微生
物に対して広い抗バクテリア範囲を有する。これらの性質はヒトの医学及び獣医
学における化学療法的活性化合物としてのその使用を可能にする。
ｆ）の化合物は低い毒性と一緒に、特にグラム−陽性微生物及びいくらかのグラ
ム−陰性バクテリアならびに又マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）
、コリネバクテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、ヘモフィルス・インフ
ルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及び嫌気性微生
物に対して広い抗バクテリア範囲を有する。これらの性質はヒトの医学及び獣医
学における化学療法的活性化合物としてのその使用を可能にする。
【０１１１】 本発明に従う化合物は広範囲の微生物に対して有効である。それを用いてグラ
ム−陽性微生物、グラム−陰性バクテリア及びバクテリア−様微生物、例えばマ
イコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｅ）を抑制することができ、これらの病原
生物により引き起こされる病気を予防し、改善し、及び／又は治療することがで
きる。
ム−陽性微生物、グラム−陰性バクテリア及びバクテリア−様微生物、例えばマ
イコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｅ）を抑制することができ、これらの病原
生物により引き起こされる病気を予防し、改善し、及び／又は治療することがで
きる。
【０１１２】 本発明に従う化合物はバクテリア及びバクテリア−様微生物に対して特に有効
である。従ってそれらはそのような病原生物により引き起こされる人間の医学及
び獣医学における局所的及び全身的感染の予防及び化学療法のために特に高度に
適している。
である。従ってそれらはそのような病原生物により引き起こされる人間の医学及
び獣医学における局所的及び全身的感染の予防及び化学療法のために特に高度に
適している。
【０１１３】 本発明は、無毒性で不活性な製薬学的に適した担体に加えて１種もしくはそれ
より多い本発明に従う化合物を含有するか、あるいは１種もしくはそれより多い
本発明に従う活性化合物から成る製薬学的調剤ならびにこれらの調剤の調製法を
含む。
より多い本発明に従う化合物を含有するか、あるいは１種もしくはそれより多い
本発明に従う活性化合物から成る製薬学的調剤ならびにこれらの調剤の調製法を
含む。
【０１１４】 単数もしくは複数の活性化合物は場合により上記で示した１種もしくはそれよ
り多い担体中にマイクロカプセル封入された形態で存在することもできる。
り多い担体中にマイクロカプセル封入された形態で存在することもできる。
【０１１５】 治療的に有効な化合物は好適には混合物全体の約０．１〜９９．５重量％、好
ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で上記の製薬学的調剤中に存在しなければ
ならない。
ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で上記の製薬学的調剤中に存在しなければ
ならない。
【０１１６】 本発明に従う化合物と別に、上記の製薬学的調剤はさらなる製薬学的活性化合
物を含有することもできる。
物を含有することもできる。
【０１１７】 一般に人間の医学及び獣医学の両方において、所望の結果を達成するために２
４時間毎に体重のｋｇ当たり約０．５〜約５００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍ
ｇの合計量で、適宜数回の個別の投薬の形態で本発明に従う単数もしくは複数の
活性化合物を投与するのが有利であることがわかった。個別の投薬量は本発明に
従う単数もしくは複数の活性化合物を体重のｋｇ当たりに好ましくは約１〜約８
０ｍｇ、特に３〜３０ｍｇの量で含有する。
４時間毎に体重のｋｇ当たり約０．５〜約５００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍ
ｇの合計量で、適宜数回の個別の投薬の形態で本発明に従う単数もしくは複数の
活性化合物を投与するのが有利であることがわかった。個別の投薬量は本発明に
従う単数もしくは複数の活性化合物を体重のｋｇ当たりに好ましくは約１〜約８
０ｍｇ、特に３〜３０ｍｇの量で含有する。
【０１１８】 作用の範囲を広げる目的で、及び力価を増加させるために、本発明に従う化合
物を他の抗生物質と組み合わせることもできる。
物を他の抗生物質と組み合わせることもできる。
【０１１９】
【実施例】実験部門に対する付記 クロマトグラフィーのために用いられる溶離剤混合物のリスト： Ｉ ジクロロメタン：メタノール ＩＩ トルエン：酢酸エチル ＩＩＩ アセトニトリル：水 ＩＶ 酢酸エチル Ｖ 石油エーテル：酢酸エチル ＶＩ ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ3（水溶液）略字： Ｚ ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｐｈ フェニル Ｍｅ メチル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール ＤＣＥ ジクロロエタン出発化合物 実施例Ｉ ５−ニトロ−インドール−１，２−ジカルボン酸エチル
【０１２０】
【化４１】
【０１２１】 ５．６５ｇ（０．２３５モル）の水素化ナトリウムをアルゴン下で１０００ｍ
ｌの無水ＴＨＦ中に溶解する。混合物を５℃に冷却し、５０ｇ（０．２１４モル
）の５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸エチルを分けて加える。混合物を
５℃において３０分間撹拌し、次いで冷却を除去し、バッチを室温でさらに１時
間撹拌する。次いで４２．９ｇ（０．２５７ミリモル）のブロモ酢酸エチルを加
え、バッチを室温で撹拌する。ＴＬＣ検査：（（シリカゲル）ＣＨ2Ｃｌ2） 終夜撹拌した後、もう出発材料を検出することはできない。バッチを２００ｍ
ｌの水及び５００ｍｌの１０％濃度クエン酸で注意深く処理する。混合物を蒸発
させ、得られる残留物を水中に懸濁させる。それを撹拌により抽出し、生成物を
吸引濾過する。それを水で十分に洗浄し、次いで再循環空気炉中で乾燥する。 収量 ６３．７ｇ（９２．９％） Ｒf：０．５４／ジクロロメタン ＭＳ（ＤＣＩ）３３８（Ｍ＋ＮＨ4）+ 実施例ＩＩ ５−ニトロ−インドール−１，２−ジカルボン酸
ｌの無水ＴＨＦ中に溶解する。混合物を５℃に冷却し、５０ｇ（０．２１４モル
）の５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸エチルを分けて加える。混合物を
５℃において３０分間撹拌し、次いで冷却を除去し、バッチを室温でさらに１時
間撹拌する。次いで４２．９ｇ（０．２５７ミリモル）のブロモ酢酸エチルを加
え、バッチを室温で撹拌する。ＴＬＣ検査：（（シリカゲル）ＣＨ2Ｃｌ2） 終夜撹拌した後、もう出発材料を検出することはできない。バッチを２００ｍ
ｌの水及び５００ｍｌの１０％濃度クエン酸で注意深く処理する。混合物を蒸発
させ、得られる残留物を水中に懸濁させる。それを撹拌により抽出し、生成物を
吸引濾過する。それを水で十分に洗浄し、次いで再循環空気炉中で乾燥する。 収量 ６３．７ｇ（９２．９％） Ｒf：０．５４／ジクロロメタン ＭＳ（ＤＣＩ）３３８（Ｍ＋ＮＨ4）+ 実施例ＩＩ ５−ニトロ−インドール−１，２−ジカルボン酸
【０１２２】
【化４２】
【０１２３】 ６３ｇ（０．１９７モル）の実施例Ｉからの化合物を１０００ｍｌのＴＨＦ中
に溶解する。０．５ｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物を６０℃に加熱する。Ｔ
ＬＣ検査：（（ＣＨ2Ｃｌ2（出発材料のため）ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＨＣＯ ＯＨ＝１００／１０／８）。終夜撹拌した後、開裂は完了する。バッチを冷却し
、６Ｎの塩酸を用いてｐＨ２に調整する。回転蒸発器においてそれからＴＨＦを
除去し、残留物を水で処理し、撹拌する。冷却すると生成物が沈殿する。それを
吸引濾過し、残留物を少量の冷水で中性となるまで洗浄する。生成物を再循環空
気炉中で７５℃において乾燥する。 収量：５４．９７ｇ（９３．６％） ＭＳ（ＥＳＩ）２６５（Ｍ＋ＮＨ4）+ 実施例ＩＩＩ及び実施例ＩＶ １−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−インドー
ル（実施例ＩＩＩ）及び１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−インド
ール−２−カルボン酸（実施例ＩＶ）
に溶解する。０．５ｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物を６０℃に加熱する。Ｔ
ＬＣ検査：（（ＣＨ2Ｃｌ2（出発材料のため）ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＨＣＯ ＯＨ＝１００／１０／８）。終夜撹拌した後、開裂は完了する。バッチを冷却し
、６Ｎの塩酸を用いてｐＨ２に調整する。回転蒸発器においてそれからＴＨＦを
除去し、残留物を水で処理し、撹拌する。冷却すると生成物が沈殿する。それを
吸引濾過し、残留物を少量の冷水で中性となるまで洗浄する。生成物を再循環空
気炉中で７５℃において乾燥する。 収量：５４．９７ｇ（９３．６％） ＭＳ（ＥＳＩ）２６５（Ｍ＋ＮＨ4）+ 実施例ＩＩＩ及び実施例ＩＶ １−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−インドー
ル（実施例ＩＩＩ）及び１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−インド
ール−２−カルボン酸（実施例ＩＶ）
【０１２４】
【化４３】
【０１２５】 ５４ｇ（０．２０４モル）の実施例ＩＩからの化合物をアルゴン下で１２００
ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。溶液を０℃に冷却し、８２０ｍｌのＢＨ3−ＴＨＦ 錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下ロートを介して加える。混合物を０℃で３０分間
撹拌し、次いで室温とし、室温でさらに撹拌する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。終夜撹拌した後、もう出発材料を検出 することはできないが、ＨＰＬＣに従うとまだ１８％のモノカルボン酸が存在す
る。さらに１００ｍｌのＢＨ3−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ）を加える；これ にもかかわらず、さらなる還元は検出できない。氷−冷しながら２ＮのＮａＯＨ
を用い、気体の発生がもう検出され得なくなるまでバッチを注意深く処理する（
ｐＨ＝８〜９）。それを２００ｍｌの水で処理し、回転蒸発器でＴＨＦを除去す
る。さらに８００ｍｌの水を加え、６ＮのＨＣＬを用いて混合物をｐＨ＝２に調
整する。沈殿する生成物を撹拌し、次いで吸引濾過し、水で洗浄し、次いで再循
環空気炉中で７０℃において乾燥する。ＨＰＬＣに従うと１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−インドールと１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸の８５／１５の比率に
おける混合物。吸引濾過された生成物を３０００ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ
、各回３００ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを用いて抽出する（１０回）。有機相を水を
用いて１回及び飽和ＮａＣｌ溶液を用いて１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、 次いで回転蒸発器で濃縮し、高真空下で乾燥する。２１．８ｇ（４４％）の１−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−インドールが
得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）２５４（Ｍ＋ＮＨ4）+ 塩基性抽出物を氷−冷しながらｐＨ２に調整する。混合物を撹拌し、次いで沈
殿生成物を吸引濾過し、再循環空気炉において乾燥する。かくして３．１５ｇ（
４．９％）の１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−インドール−２−カ
ルボン酸が８０％の純度で得られる。 ＭＳ（ＥＳＩ−負（ｎｅｇａｔｉｖｅ））２４９（Ｍ−Ｈ）- 実施例Ｖ １−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−
インドール
ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。溶液を０℃に冷却し、８２０ｍｌのＢＨ3−ＴＨＦ 錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下ロートを介して加える。混合物を０℃で３０分間
撹拌し、次いで室温とし、室温でさらに撹拌する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。終夜撹拌した後、もう出発材料を検出 することはできないが、ＨＰＬＣに従うとまだ１８％のモノカルボン酸が存在す
る。さらに１００ｍｌのＢＨ3−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ）を加える；これ にもかかわらず、さらなる還元は検出できない。氷−冷しながら２ＮのＮａＯＨ
を用い、気体の発生がもう検出され得なくなるまでバッチを注意深く処理する（
ｐＨ＝８〜９）。それを２００ｍｌの水で処理し、回転蒸発器でＴＨＦを除去す
る。さらに８００ｍｌの水を加え、６ＮのＨＣＬを用いて混合物をｐＨ＝２に調
整する。沈殿する生成物を撹拌し、次いで吸引濾過し、水で洗浄し、次いで再循
環空気炉中で７０℃において乾燥する。ＨＰＬＣに従うと１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−インドールと１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸の８５／１５の比率に
おける混合物。吸引濾過された生成物を３０００ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ
、各回３００ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを用いて抽出する（１０回）。有機相を水を
用いて１回及び飽和ＮａＣｌ溶液を用いて１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、 次いで回転蒸発器で濃縮し、高真空下で乾燥する。２１．８ｇ（４４％）の１−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−インドールが
得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）２５４（Ｍ＋ＮＨ4）+ 塩基性抽出物を氷−冷しながらｐＨ２に調整する。混合物を撹拌し、次いで沈
殿生成物を吸引濾過し、再循環空気炉において乾燥する。かくして３．１５ｇ（
４．９％）の１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−インドール−２−カ
ルボン酸が８０％の純度で得られる。 ＭＳ（ＥＳＩ−負（ｎｅｇａｔｉｖｅ））２４９（Ｍ−Ｈ）- 実施例Ｖ １−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−
インドール
【０１２６】
【化４４】
【０１２７】 ３ｇ（１２．７ミリモル）の実施例ＩＩＩからの化合物をアルゴン下で４５ｍ
ｌのビリジンに溶解する。溶液を０℃に冷却し、１．４５４ｇ（１２．７ミリモ
ル）のメタンスルホニルクロリドをゆっくり加える。沈殿が析出する。混合物を
０℃において撹拌する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／５）。バッチは非常に遅く反応し、６時間後に出発材料がまだ検出可能
である。従ってさらに０．４３５ｇのメタンスルホニルクロリドを加え、混合物
を室温でさらに撹拌する。回転蒸発器においてバッチからピリジンを除去する。
粗収量：１．６ｇの褐色油 粗収穫物（ｃｒｕｄｅ ｙｉｅｌｄ）をシリカゲルカラム上で精製する；溶離
剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／２。生成物の他に０．８３ｇの出発材料も 得られる。 収量 ０．４２ｇ（１０．５％） Ｒf：０．３６／（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） 実施例ＶＩ ８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］インドー
ル
ｌのビリジンに溶解する。溶液を０℃に冷却し、１．４５４ｇ（１２．７ミリモ
ル）のメタンスルホニルクロリドをゆっくり加える。沈殿が析出する。混合物を
０℃において撹拌する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／５）。バッチは非常に遅く反応し、６時間後に出発材料がまだ検出可能
である。従ってさらに０．４３５ｇのメタンスルホニルクロリドを加え、混合物
を室温でさらに撹拌する。回転蒸発器においてバッチからピリジンを除去する。
粗収量：１．６ｇの褐色油 粗収穫物（ｃｒｕｄｅ ｙｉｅｌｄ）をシリカゲルカラム上で精製する；溶離
剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／２。生成物の他に０．８３ｇの出発材料も 得られる。 収量 ０．４２ｇ（１０．５％） Ｒf：０．３６／（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） 実施例ＶＩ ８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］インドー
ル
【０１２８】
【化４５】
【０１２９】 １０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた６０ｍｇ（１．５ミリモル）の水素化ナトリ
ウムをアルゴン下で０℃に冷却する。１０ｍｌのＴＨＦ中の４７０ｍｇ（１．５
ミリモル）の実施例Ｖからの化合物の溶液を加え、バッチをゆっくり室温とし、
撹拌する。ＴＬＣ検査：（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。６時間後、 もう出発材料を検出することはできない。バッチを飽和ＮａＣｌ溶液で処理し、
各回２００ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出する。合わせた有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。混合物を濃縮し、高真 空下で乾燥する。 収量 ５０５ｍｇ（粗生成物） 実施例ＶＩＩ ８−アミノ−３，４−ジヒドロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］インドー
ル
ウムをアルゴン下で０℃に冷却する。１０ｍｌのＴＨＦ中の４７０ｍｇ（１．５
ミリモル）の実施例Ｖからの化合物の溶液を加え、バッチをゆっくり室温とし、
撹拌する。ＴＬＣ検査：（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。６時間後、 もう出発材料を検出することはできない。バッチを飽和ＮａＣｌ溶液で処理し、
各回２００ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出する。合わせた有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。混合物を濃縮し、高真 空下で乾燥する。 収量 ５０５ｍｇ（粗生成物） 実施例ＶＩＩ ８−アミノ−３，４−ジヒドロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］インドー
ル
【０１３０】
【化４６】
【０１３１】 ３５０ｍｇ（１．０５ミリモル）の実施例ＶＩからの化合物の粗生成物をアル
ゴン下で１５ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。スパチュラの先に２杯のラネイニッケ
ルを加え、０．３１ｍｌ（１．５８ミリモル）の２５％濃度ヒドラジン水和物水
溶液を撹拌しながらゆっくり加える（気体の強い発生）。バッチを室温で撹拌す
る。ＴＬＣ検査：（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。１５分後、もう気 体の発生を検出することはできない。ＴＬＣに従うと、バッチは反応して所望の
生成物を生じていた。それをラネイニッケルから分離し、それを数回洗浄し、溶
液を蒸発乾固する。 粗収量：２０２ｍｇ 粗収穫物をシリカゲルカラム上で精製する（溶離剤 ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ＝１００／４）。適した画分を蒸発させ、高真空下で乾燥する。 収量 １２９．４ｍｇ（６５．４％） Ｒf：０．５２（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）１８９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＶＩＩＩ （２Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］イン
ドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトアミド
ゴン下で１５ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。スパチュラの先に２杯のラネイニッケ
ルを加え、０．３１ｍｌ（１．５８ミリモル）の２５％濃度ヒドラジン水和物水
溶液を撹拌しながらゆっくり加える（気体の強い発生）。バッチを室温で撹拌す
る。ＴＬＣ検査：（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。１５分後、もう気 体の発生を検出することはできない。ＴＬＣに従うと、バッチは反応して所望の
生成物を生じていた。それをラネイニッケルから分離し、それを数回洗浄し、溶
液を蒸発乾固する。 粗収量：２０２ｍｇ 粗収穫物をシリカゲルカラム上で精製する（溶離剤 ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ＝１００／４）。適した画分を蒸発させ、高真空下で乾燥する。 収量 １２９．４ｍｇ（６５．４％） Ｒf：０．５２（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）１８９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＶＩＩＩ （２Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］イン
ドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトアミド
【０１３２】
【化４７】
【０１３３】 １４０ｍｇ（０．７４４ミリモル）の実施例ＶＩＩからの化合物を１０ｍｌの
ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解する。５．０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の７３ｍｇ（０．６３２ミ
リモル）の（２Ｓ）−２，３−エポキシ−プロピル−アセトアミドを加え、暗色
の溶液に３．０ｇのシリカゲルを加える。それを蒸発乾固し、得られる残留物を
室温で４８時間放置する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ＝１００／５）。バッチをシリカゲルカラムに加え、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝ １００／７．５を用いて溶離する。適した画分を濃縮し、高真空下で乾燥する。
６６ｍｇの出発材料の他に所望の生成物が得られる。 収量 ７８．８ｍｇ（４１．１％） Ｒf：０．４５（１０／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＩＸ ５−アミノ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解する。５．０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の７３ｍｇ（０．６３２ミ
リモル）の（２Ｓ）−２，３−エポキシ−プロピル−アセトアミドを加え、暗色
の溶液に３．０ｇのシリカゲルを加える。それを蒸発乾固し、得られる残留物を
室温で４８時間放置する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ＝１００／５）。バッチをシリカゲルカラムに加え、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝ １００／７．５を用いて溶離する。適した画分を濃縮し、高真空下で乾燥する。
６６ｍｇの出発材料の他に所望の生成物が得られる。 収量 ７８．８ｍｇ（４１．１％） Ｒf：０．４５（１０／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＩＸ ５−アミノ−インドール−２−カルボン酸エチル
【０１３４】
【化４８】
【０１３５】 １０ｇ（４２．７ミリモル）の５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルを５００ｍｌのメタノール及び３００ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。１ｇのパラ
ジウム／カーボン（１０％）を加え、装置に水素を装入する。消費：３２００ｍ
ｌ。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／５）。２時 間後、もう水素の吸収を検出することはできず、ＴＬＣに従うとバッチは反応し
てしまっていた。キーゼルグールを介してそれを濾過し、キーゼルグールをメタ
ノールで洗浄する。濾液を回転蒸発器で濃縮し、得られる残留物をジエチルエー
テルで処理する。撹拌によりそれを抽出し、次いで吸引濾過する。固体を高真空
下で乾燥する。 収量 ７．５ｇ（８６％） Ｒf：０．５（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）２０５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例Ｘ （２Ｒ，Ｓ）−３−（２−エトキシカルボニル−インドール−５−イル）アミノ
−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトアミド
ルを５００ｍｌのメタノール及び３００ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。１ｇのパラ
ジウム／カーボン（１０％）を加え、装置に水素を装入する。消費：３２００ｍ
ｌ。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／５）。２時 間後、もう水素の吸収を検出することはできず、ＴＬＣに従うとバッチは反応し
てしまっていた。キーゼルグールを介してそれを濾過し、キーゼルグールをメタ
ノールで洗浄する。濾液を回転蒸発器で濃縮し、得られる残留物をジエチルエー
テルで処理する。撹拌によりそれを抽出し、次いで吸引濾過する。固体を高真空
下で乾燥する。 収量 ７．５ｇ（８６％） Ｒf：０．５（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）２０５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例Ｘ （２Ｒ，Ｓ）−３−（２−エトキシカルボニル−インドール−５−イル）アミノ
−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトアミド
【０１３６】
【化４９】
【０１３７】 実施例ＶＩＩＩの方法と類似して、１０ｇ（４９ミリモル）の実施例ＩＸから
の化合物及び４．８ｇ（４２ミリモル）の（２Ｓ，Ｒ）−２，３−エポキシ−プ
ロピル−アセトアミドから目的生成物をラセミ体として得る。 収量：４．０６ｇ（２４％） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＩ ３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］インドー
ル−１−オン
の化合物及び４．８ｇ（４２ミリモル）の（２Ｓ，Ｒ）−２，３−エポキシ−プ
ロピル−アセトアミドから目的生成物をラセミ体として得る。 収量：４．０６ｇ（２４％） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＩ ３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］インドー
ル−１−オン
【０１３８】
【化５０】
【０１３９】 ３．１ｇの実施例ＩＶからの化合物を１００ｍｌのトルエン中に懸濁させ、０
．６８ｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理し、水分離器中で煮沸する。ＴＬＣ検
査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／５）。終夜撹拌した後、 もう出発材料を検出することはできない。メチレンクロリドを用いてバッチを溶
液とし、キーゼルグール上に吸収させ、シリカゲルカラム上で精製する（溶離剤 ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／２）。適した画分を蒸発させ、高真空下で 乾燥する。２．１４ｇ（９１．５％）の所望の生成物が得られる。 Ｒf：０．８（１００：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）２３３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＩＩ ３，４−ジヒドロ−８−アミノ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］インドー
ル−１−オン
．６８ｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理し、水分離器中で煮沸する。ＴＬＣ検
査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／５）。終夜撹拌した後、 もう出発材料を検出することはできない。メチレンクロリドを用いてバッチを溶
液とし、キーゼルグール上に吸収させ、シリカゲルカラム上で精製する（溶離剤 ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／２）。適した画分を蒸発させ、高真空下で 乾燥する。２．１４ｇ（９１．５％）の所望の生成物が得られる。 Ｒf：０．８（１００：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）２３３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＩＩ ３，４−ジヒドロ−８−アミノ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］インドー
ル−１−オン
【０１４０】
【化５１】
【０１４１】 １ｇ（４．３ミリモル）の実施例ＸＩからの化合物をアルゴン下で１５０ｍｌ
のＴＨＦ中に溶解する。スパチュラの先に１杯のラネイニッケルを加える。混合
物を撹拌しながら水中の２５％濃度ヒドラジン水和物溶液の１．２６ｍｌ（６．
４６ミリモル）でゆっくり処理し（気体の強い発生）、室温で撹拌する。ＴＬＣ
検査：シリカゲル／純粋な酢酸エチル）。１時間後、もう気体の発生を検出する
ことはできない。バッチからＴＨＦをデカンテーションする。残留物をそれぞれ
の場合にＴＨＦと一緒に撹拌し、デカンテーションすることにより５回抽出する
。あわせたＴＨＦ画分をキーゼルグールを介して濾過し、次いで蒸発乾固する。
得られる残留物をジエチルエーテルで処理し、撹拌により短時間抽出し、次いで
吸引濾過する。それを高真空下で乾燥する。粗収量：７２８．６ｍｇの黄色の固
体、それをさらなる処理なしで続く反応に用いる。 実施例ＸＩＩＩ （５Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトア
ミド
のＴＨＦ中に溶解する。スパチュラの先に１杯のラネイニッケルを加える。混合
物を撹拌しながら水中の２５％濃度ヒドラジン水和物溶液の１．２６ｍｌ（６．
４６ミリモル）でゆっくり処理し（気体の強い発生）、室温で撹拌する。ＴＬＣ
検査：シリカゲル／純粋な酢酸エチル）。１時間後、もう気体の発生を検出する
ことはできない。バッチからＴＨＦをデカンテーションする。残留物をそれぞれ
の場合にＴＨＦと一緒に撹拌し、デカンテーションすることにより５回抽出する
。あわせたＴＨＦ画分をキーゼルグールを介して濾過し、次いで蒸発乾固する。
得られる残留物をジエチルエーテルで処理し、撹拌により短時間抽出し、次いで
吸引濾過する。それを高真空下で乾燥する。粗収量：７２８．６ｍｇの黄色の固
体、それをさらなる処理なしで続く反応に用いる。 実施例ＸＩＩＩ （５Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトア
ミド
【０１４２】
【化５２】
【０１４３】 ２４０ｍｇの実施例ＸＩＩからの化合物及び１７１ｍｇの（２Ｓ）−２，３−
エポキシ−プロピル−アセトアミドを１０ｍｌのメチレンクロリド中に溶解する
。５ｇのシリカゲル（４０〜６３μｍ）を加え、バッチを回転蒸発器において濃
縮乾固する。バッチを室温で２日間放置する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ 2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。バッチを１００ｇのシリカゲルに加え、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／７．５を用いて溶離する。７６．１ｍｇの目的 生成物が得られる。 Ｒf：０．１１（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＩＶ （５Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−カルバミ
ン酸メチル
エポキシ−プロピル−アセトアミドを１０ｍｌのメチレンクロリド中に溶解する
。５ｇのシリカゲル（４０〜６３μｍ）を加え、バッチを回転蒸発器において濃
縮乾固する。バッチを室温で２日間放置する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ 2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。バッチを１００ｇのシリカゲルに加え、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／７．５を用いて溶離する。７６．１ｍｇの目的 生成物が得られる。 Ｒf：０．１１（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＩＶ （５Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−カルバミ
ン酸メチル
【０１４４】
【化５３】
【０１４５】 実施例ＸＩＩＩの方法と類似して、２４０ｍｇの実施例ＸＩＩの化合物及び１
７３ｍｇの（２Ｓ）−２，３−エポキシ−プロピル−カルバミン酸メチルから３
５９ｍｇの目的生成物を得る。 Ｒf：０．２３（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）３３４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＶ （５Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−プロピオ
ンアミド
７３ｍｇの（２Ｓ）−２，３−エポキシ−プロピル−カルバミン酸メチルから３
５９ｍｇの目的生成物を得る。 Ｒf：０．２３（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）３３４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＶ （５Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−プロピオ
ンアミド
【０１４６】
【化５４】
【０１４７】 実施例ＸＩＩＩの方法と類似して、２４０ｍｇの実施例ＸＩＩの化合物及び２
０４ｍｇの（２Ｓ）−２，３−エポキシ−プロピル−プロピオンアミドから１８
２ｍｇの目的生成物を得る。 Ｒf：０．１８（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＶＩ ２−メチルアミノメチル−５−ニトロ−インドール
０４ｍｇの（２Ｓ）−２，３−エポキシ−プロピル−プロピオンアミドから１８
２ｍｇの目的生成物を得る。 Ｒf：０．１８（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＶＩ ２−メチルアミノメチル−５−ニトロ−インドール
【０１４８】
【化５５】
【０１４９】 １２０ｍｌのＴＨＦ中の６．１ｇ（２７．８ミリモル）の実施例ＸＸＶＩの化
合物をＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィドの１Ｍ溶液の７．９２ｍｌ（８３
．５ミリモル）で処理し、還流下で加熱する。２時間後、さらにＴＨＦ中のボラ
ン−ジメチルスルフィドの１Ｍ溶液の２．６ｍｌを加え、混合物をさらに３時間
還流下で加熱する。冷却後、それを２３０ｍｌの６Ｍ ＨＣｌで処理し、８０℃
で２時間加熱し、冷却し、５００ｍｌの３Ｎ ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし
、ＥＡを用いて５回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でクロマ トグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール ５０：１）。１．３ｇの
表題化合物を淡黄色の油として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：２０６（Ｍ＋Ｈ） 実施例ＸＶＩＩ １，２−ジヒドロ−２−メチル−７−ニトロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドー
ル−３−オン
合物をＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィドの１Ｍ溶液の７．９２ｍｌ（８３
．５ミリモル）で処理し、還流下で加熱する。２時間後、さらにＴＨＦ中のボラ
ン−ジメチルスルフィドの１Ｍ溶液の２．６ｍｌを加え、混合物をさらに３時間
還流下で加熱する。冷却後、それを２３０ｍｌの６Ｍ ＨＣｌで処理し、８０℃
で２時間加熱し、冷却し、５００ｍｌの３Ｎ ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし
、ＥＡを用いて５回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でクロマ トグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール ５０：１）。１．３ｇの
表題化合物を淡黄色の油として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：２０６（Ｍ＋Ｈ） 実施例ＸＶＩＩ １，２−ジヒドロ−２−メチル−７−ニトロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドー
ル−３−オン
【０１５０】
【化５６】
【０１５１】 １００ｍｌのＤＭＦ中の２１０ｍｇ（１．０２ミリモル）の実施例ＸＶＩの化
合物を１００〜１１０℃に加熱し、８ｍｌのＤＭＦ中の２４９ｍｇ（１．５３ミ
リモル）のカルボニルジイミダゾールを分けて用い、４０分かけて処理する。混
合物を合計で３時間加熱し、冷却後に１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とし、ＥＡで５
回抽出する。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をシリ カゲル上でクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール １００
：１）。１３２ｍｇの表題化合物が得られる。 ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２（Ｍ＋Ｈ） 実施例ＸＶＩＩＩ ７−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］インドー
ル−３−オン
合物を１００〜１１０℃に加熱し、８ｍｌのＤＭＦ中の２４９ｍｇ（１．５３ミ
リモル）のカルボニルジイミダゾールを分けて用い、４０分かけて処理する。混
合物を合計で３時間加熱し、冷却後に１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とし、ＥＡで５
回抽出する。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をシリ カゲル上でクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール １００
：１）。１３２ｍｇの表題化合物が得られる。 ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２（Ｍ＋Ｈ） 実施例ＸＶＩＩＩ ７−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］インドー
ル−３−オン
【０１５２】
【化５７】
【０１５３】 １３５ｍｇ（０．５８ミリモル）の実施例ＸＶＩＩの化合物及び１５２ｍｇ（
２．３４ミリモル）のギ酸アンモニウムを３０ｍｌのエタノール中の活性炭上の
１０％パラジウムの１５０ｍｇで処理し、還流下で１５分間加熱する。触媒を濾
過し、濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を１Ｍ塩化アンモニウム溶液で処理し
、クロロホルムで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発 させる。９４ｍｇの表題化合物のアミンが得られる。 ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２ 実施例ＸＩＸ （２Ｒ，Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−イミダゾ［
１，５−ａ］インドール−７−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセ
トアミド
２．３４ミリモル）のギ酸アンモニウムを３０ｍｌのエタノール中の活性炭上の
１０％パラジウムの１５０ｍｇで処理し、還流下で１５分間加熱する。触媒を濾
過し、濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を１Ｍ塩化アンモニウム溶液で処理し
、クロロホルムで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発 させる。９４ｍｇの表題化合物のアミンが得られる。 ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２ 実施例ＸＩＸ （２Ｒ，Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−イミダゾ［
１，５−ａ］インドール−７−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセ
トアミド
【０１５４】
【化５８】
【０１５５】 実施例ＶＩＩＩの方法と類似して、実施例ＸＶＩＩＩの化合物及び（２Ｓ，Ｒ
）−２，３−エポキシ−プロピル−アセトアミドから目的生成物がラセミ体とし
て得られる。 収率：６７％ ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７（Ｍ＋Ｈ） 実施例ＸＸ １−（Ｎ，Ｎ−ベンジル−メチル−２−アミノエチル）−５−ニトロインドール
−２−カルボン酸エチル
）−２，３−エポキシ−プロピル−アセトアミドから目的生成物がラセミ体とし
て得られる。 収率：６７％ ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７（Ｍ＋Ｈ） 実施例ＸＸ １−（Ｎ，Ｎ−ベンジル−メチル−２−アミノエチル）−５−ニトロインドール
−２−カルボン酸エチル
【０１５６】
【化５９】
【０１５７】 ２０ｇ（０．８５４モル）の５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルを
８００ｍｌのジメチルホルムアミド中に導入し、１８．９ｇ（０．８５９モル）
のＮ−（２−クロロエチル）−メチル−ベンジルアミン塩酸塩を加える。次いで
７．４９ｇ（１．９５モル）の水素化ナトリウム（６０％）をゆっくり加え、混
合物を１時間加熱還流する。すべての揮発性成分を真空下で除去し、残留物を水
で処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で
濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤 Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）。 収量：１７．６ｇ（理論値の５４％） 融点：１１３〜１１５℃ Ｒf（Ｉ，１００：４）：０．７１ 実施例ＸＸＩ ８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール−１−オン
８００ｍｌのジメチルホルムアミド中に導入し、１８．９ｇ（０．８５９モル）
のＮ−（２−クロロエチル）−メチル−ベンジルアミン塩酸塩を加える。次いで
７．４９ｇ（１．９５モル）の水素化ナトリウム（６０％）をゆっくり加え、混
合物を１時間加熱還流する。すべての揮発性成分を真空下で除去し、残留物を水
で処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で
濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤 Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）。 収量：１７．６ｇ（理論値の５４％） 融点：１１３〜１１５℃ Ｒf（Ｉ，１００：４）：０．７１ 実施例ＸＸＩ ８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール−１−オン
【０１５８】
【化６０】
【０１５９】 ４５．９ｇ（０．１２モル）の実施例ＸＸの化合物を６０℃及び５０バールに
おいて、８５０ｍｌのエタノール及び４６ｍｌの水中で、１０．５３ｇの水酸化
パラジウムを用いて水素化する。触媒をセライトを介して吸引濾過し、溶媒を回
転蒸発器で除去する。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける（
溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １００：４）。 収量：１６．３７ｇ（理論値の６３％） 融点：２４０〜２４４℃ Ｒf（Ｉ，１００：４）：０．３６ 実施例ＸＸＩＩ ８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２
Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
おいて、８５０ｍｌのエタノール及び４６ｍｌの水中で、１０．５３ｇの水酸化
パラジウムを用いて水素化する。触媒をセライトを介して吸引濾過し、溶媒を回
転蒸発器で除去する。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける（
溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １００：４）。 収量：１６．３７ｇ（理論値の６３％） 融点：２４０〜２４４℃ Ｒf（Ｉ，１００：４）：０．３６ 実施例ＸＸＩＩ ８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２
Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
【０１６０】
【化６１】
【０１６１】 ５．５６ｇ（２５．８ミリモル）の実施例ＸＸＩからの化合物を５３ｍｌの水
、４４ｍｌのＴＨＦ及び５３ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に導入する。
０℃において４．１４ｍｌのクロロギ酸ベンジルを滴下し、混合物を３０分間撹
拌する。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
回転蒸発器で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １００：３）。 収量：７．５５ｇ（理論値の８３％） 融点：２１３℃ Ｒf（Ｉ，９：１）：０．６８ 実施例ＸＸＩＩＩ （２Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２Ｈ−ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−ア
セトアミド
、４４ｍｌのＴＨＦ及び５３ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に導入する。
０℃において４．１４ｍｌのクロロギ酸ベンジルを滴下し、混合物を３０分間撹
拌する。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
回転蒸発器で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １００：３）。 収量：７．５５ｇ（理論値の８３％） 融点：２１３℃ Ｒf（Ｉ，９：１）：０．６８ 実施例ＸＸＩＩＩ （２Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２Ｈ−ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−ア
セトアミド
【０１６２】
【化６２】
【０１６３】 １．０８ｇ（５ミリモル）の実施例ＸＸＩからの化合物及び０．６９ｇ（５．
９９ミリモル）の（Ｒ）−２，３−エポキシプロピル−１−アセトアミドを１０
０ｍｌのクロロホルム中で１２．５ｇのシリカゲルと一緒に２日間還流させる。
溶媒を回転蒸発器で除去し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １００：４）。 収量：０．６６５ｇ（理論値の４０％） Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．２１ 実施例ＸＸＩＶ ２，３−ジヒドロ−２−メチル−８−ニトロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル−１，４−ジオン
９９ミリモル）の（Ｒ）−２，３−エポキシプロピル−１−アセトアミドを１０
０ｍｌのクロロホルム中で１２．５ｇのシリカゲルと一緒に２日間還流させる。
溶媒を回転蒸発器で除去し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １００：４）。 収量：０．６６５ｇ（理論値の４０％） Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．２１ 実施例ＸＸＩＶ ２，３−ジヒドロ−２−メチル−８−ニトロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル−１，４−ジオン
【０１６４】
【化６３】
【０１６５】 １ｇ（４．８７４ミリモル）の５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸を４
０ｍｌのＴＨＦ中で１２ｍｌの塩化チオニルと一緒に室温で２時間撹拌する。す
べての揮発性成分を真空下で除去し、残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
で処理し、混合物を再び回転蒸発器で濃縮する。上記で得られる酸クロリドの４
０ｍｌのジクロロメタン中の懸濁液を次いで２０ｍｌのジクロロメタン中の０．
７６ｇ（４．９５ミリモル）のサルコシンエチルエステル塩酸塩及び１ｇ（１０
ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に０℃で加える。混合物を室温に温めなが
ら１時間撹拌する。バッチを水で処理し、ジクロロメタンで十分に抽出し、有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。粗生成物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １０
：１）。 収量：０．６９７ｇ（理論値の５５％） 融点：２４８〜２４９℃ Ｒf（Ｉ，５０：１）：０．２４ 実施例ＸＸＶ ８−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル−１，４−ジオン
０ｍｌのＴＨＦ中で１２ｍｌの塩化チオニルと一緒に室温で２時間撹拌する。す
べての揮発性成分を真空下で除去し、残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
で処理し、混合物を再び回転蒸発器で濃縮する。上記で得られる酸クロリドの４
０ｍｌのジクロロメタン中の懸濁液を次いで２０ｍｌのジクロロメタン中の０．
７６ｇ（４．９５ミリモル）のサルコシンエチルエステル塩酸塩及び１ｇ（１０
ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に０℃で加える。混合物を室温に温めなが
ら１時間撹拌する。バッチを水で処理し、ジクロロメタンで十分に抽出し、有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。粗生成物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール １０
：１）。 収量：０．６９７ｇ（理論値の５５％） 融点：２４８〜２４９℃ Ｒf（Ｉ，５０：１）：０．２４ 実施例ＸＸＶ ８−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル−１，４−ジオン
【０１６６】
【化６４】
【０１６７】 ０．５０ｇ（１．９３ミリモル）の実施例ＸＸＩＶからの化合物を３０ｍｌの
エタノール中で０．４８ｇ（７．７ミリモル）のギ酸アンモニウム及び８０ｍｇ
のＰｄ／Ｃ（１０％）と一緒に９０分間還流させる。セライトを介して触媒を吸
引濾過し、ＤＭＦで十分に洗浄する。溶媒を真空下で除去する。 収量：３４６ｍｇ（理論値の７８％） Ｒf（Ｉ，２０：１）：０．２９ 実施例ＸＸＶＩ ５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
エタノール中で０．４８ｇ（７．７ミリモル）のギ酸アンモニウム及び８０ｍｇ
のＰｄ／Ｃ（１０％）と一緒に９０分間還流させる。セライトを介して触媒を吸
引濾過し、ＤＭＦで十分に洗浄する。溶媒を真空下で除去する。 収量：３４６ｍｇ（理論値の７８％） Ｒf（Ｉ，２０：１）：０．２９ 実施例ＸＸＶＩ ５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
【０１６８】
【化６５】
【０１６９】 ８．３０ｇ（４０．３ミリモル）の５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸
を３５０ｍｌのＴＨＦ中で９０ｍｌの塩化チオニルと一緒に室温で２時間撹拌す
る。すべての揮発性成分を真空下で除去し、残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテルで処理し、混合物を回転蒸発器で再度濃縮する。残留物を２５０ｍｌのＴ
ＨＦ中に取り上げ、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液の４４．３ｍｌを０℃にお
いて滴下する。ＴＬＣ検査をしながら反応が完了するまで、混合物を室温に温め
ながら撹拌する。すべての揮発性成分を真空下で除去し、残留物を水で処理し、
混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転
蒸発器で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール ５０：１→２０：１→１０：１）。 収量：６．６３ｇ（理論値の７５％） 融点：＞３１０℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．４６ 実施例ＸＸＶＩＩ ２−メチル−８−ニトロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１，３，４−ト
リオン
を３５０ｍｌのＴＨＦ中で９０ｍｌの塩化チオニルと一緒に室温で２時間撹拌す
る。すべての揮発性成分を真空下で除去し、残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテルで処理し、混合物を回転蒸発器で再度濃縮する。残留物を２５０ｍｌのＴ
ＨＦ中に取り上げ、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液の４４．３ｍｌを０℃にお
いて滴下する。ＴＬＣ検査をしながら反応が完了するまで、混合物を室温に温め
ながら撹拌する。すべての揮発性成分を真空下で除去し、残留物を水で処理し、
混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転
蒸発器で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール ５０：１→２０：１→１０：１）。 収量：６．６３ｇ（理論値の７５％） 融点：＞３１０℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．４６ 実施例ＸＸＶＩＩ ２−メチル−８−ニトロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１，３，４−ト
リオン
【０１７０】
【化６６】
【０１７１】 ３．４８ｇ（１５．０ミリモル）の実施例ＸＸＶＩからの化合物をアルゴン下
で８０ｍｌのピリジン及び８０ｍｌのジクロロメタン中に導入する。８０ｍｌの
ジクロロメタン中の８．６９ｇ（６３ミリモル）のクロロホルミルギ酸エチルの
溶液を０℃で滴下する。混合物を室温に温めながら終夜撹拌する。すべての揮発
性成分を真空下で除去し、残留物を水で処理し、混合物をジクロロメタンで十分
に抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。 収量：４．２ｇ（理論値の９６％） 融点：２８１〜２８６℃ Ｒf（Ｉ，２０：１）：０．３１ 実施例ＸＸＶＩＩＩ ８−アミノ−２−メチル−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１，３，４−ト
リオン
で８０ｍｌのピリジン及び８０ｍｌのジクロロメタン中に導入する。８０ｍｌの
ジクロロメタン中の８．６９ｇ（６３ミリモル）のクロロホルミルギ酸エチルの
溶液を０℃で滴下する。混合物を室温に温めながら終夜撹拌する。すべての揮発
性成分を真空下で除去し、残留物を水で処理し、混合物をジクロロメタンで十分
に抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。 収量：４．２ｇ（理論値の９６％） 融点：２８１〜２８６℃ Ｒf（Ｉ，２０：１）：０．３１ 実施例ＸＸＶＩＩＩ ８−アミノ−２−メチル−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１，３，４−ト
リオン
【０１７２】
【化６７】
【０１７３】 ２００ｍｇ（０．７３ミリモル）の実施例ＸＸＶＩＩからの化合物を１５ｍｌ
のエタノール中で１８０ｍｇ（２．９ミリモル）のギ酸アンモニウム及び３０ｍ
ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）と一緒に９０分間還流させる。セライトを介して触媒を
吸引濾過し、ＤＭＦで十分に洗浄する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残留物を水
で処理し、濃アンモニア溶液でｐＨを８に調整し、混合物をジクロロメタンで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。 収量：５８ｍｇ 融点：＞３２０℃ Ｒf（Ｉ，２０：１）：０．４２ 実施例ＸＸＩＸ （５Ｒ，Ｓ）−３−（２−エトキシカルボニル−インドール−５−イル）−５−
アセトアミノメチル−２−オキサゾリジノン
のエタノール中で１８０ｍｇ（２．９ミリモル）のギ酸アンモニウム及び３０ｍ
ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）と一緒に９０分間還流させる。セライトを介して触媒を
吸引濾過し、ＤＭＦで十分に洗浄する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残留物を水
で処理し、濃アンモニア溶液でｐＨを８に調整し、混合物をジクロロメタンで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。 収量：５８ｍｇ 融点：＞３２０℃ Ｒf（Ｉ，２０：１）：０．４２ 実施例ＸＸＩＸ （５Ｒ，Ｓ）−３−（２−エトキシカルボニル−インドール−５−イル）−５−
アセトアミノメチル−２−オキサゾリジノン
【０１７４】
【化６８】
【０１７５】 実施例１の方法と類似して、４ｇ（１０ミリモル）の実施例Ｘからの化合物及
び２．４４ｇ（１５ミリモル）のＣＤＩから所望の生成物を得る。 収量：３ｇ（８５％） Ｒf：０．２２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００：５） ＭＳ（ＥＳＩ）３４６（Ｍ＋Ｈ） 実施例ＸＸＸ １，２−ジヒドロ−２−メチル−８−ニトロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール−３−オン
び２．４４ｇ（１５ミリモル）のＣＤＩから所望の生成物を得る。 収量：３ｇ（８５％） Ｒf：０．２２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００：５） ＭＳ（ＥＳＩ）３４６（Ｍ＋Ｈ） 実施例ＸＸＸ １，２−ジヒドロ−２−メチル−８−ニトロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール−３−オン
【０１７６】
【化６９】
【０１７７】 １０ｍｌのジクロロメタン中の４６０ｍｇ（２．２４ミリモル）の実施例ＸＶ
Ｉの化合物を１．２４ｍｌ（９ミリモル）のトリエチルアミン及び次いで４３４
ｍｇ（２．４７ミリモル）のクロロ酢酸無水物で処理する。混合物を室温で３０
分間撹拌し、水とジクロロメタンに分配し、不溶性材料を濾別し、水相をジクロ
ロメタンで洗浄し、合わせた相を蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール １００：１）。２１０ｍ
ｇのクロロアセトアミドが得られる。２００ｍｇ（０．７１ミリモル）のこの中
間化合物を３０ｍｌのアセトン中で、５ｇの炭酸カリウム粉末を加えた後に室温
で終夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール １００／０．５）。８
９ｍｇの目的化合物が得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）：２６３（Ｍ＋ＮＨ4）+ 実施例ＸＸＸＩ ８−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール−３−オン
Ｉの化合物を１．２４ｍｌ（９ミリモル）のトリエチルアミン及び次いで４３４
ｍｇ（２．４７ミリモル）のクロロ酢酸無水物で処理する。混合物を室温で３０
分間撹拌し、水とジクロロメタンに分配し、不溶性材料を濾別し、水相をジクロ
ロメタンで洗浄し、合わせた相を蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール １００：１）。２１０ｍ
ｇのクロロアセトアミドが得られる。２００ｍｇ（０．７１ミリモル）のこの中
間化合物を３０ｍｌのアセトン中で、５ｇの炭酸カリウム粉末を加えた後に室温
で終夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール １００／０．５）。８
９ｍｇの目的化合物が得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）：２６３（Ｍ＋ＮＨ4）+ 実施例ＸＸＸＩ ８−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール−３−オン
【０１７８】
【化７０】
【０１７９】 ８９ｍｇ（０．３６ミリモル）の実施例ＸＸＸの化合物及び９４ｍｇ（１．４
５ミリモル）のギ酸アンモニウムを１０ｍｌのエタノール中で２００ｍｇの活性
炭上の１０％パラジウムを用いて処理し、５分間還流下で加熱する。触媒を濾過
し、エタノールで十分に洗浄し、濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を高真空下
で乾燥する。６５ｍｇのアミンが得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＸＸＩＩ （２Ｒ）−３−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピルアセ
トアミド
５ミリモル）のギ酸アンモニウムを１０ｍｌのエタノール中で２００ｍｇの活性
炭上の１０％パラジウムを用いて処理し、５分間還流下で加熱する。触媒を濾過
し、エタノールで十分に洗浄し、濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を高真空下
で乾燥する。６５ｍｇのアミンが得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＸＸＩＩ （２Ｒ）−３−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピルアセ
トアミド
【０１８０】
【化７１】
【０１８１】 実施例ＸＩＩＩの方法と類似して目的生成物を得る。 収率：３３％ ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例ＸＸＸＩＩＩ １−（Ｎ−ベンジル−２−アミノエチル）−５−ニトロインドール−２−カルボ
ン酸エチル
ン酸エチル
【０１８２】
【化７２】
【０１８３】 実施例ＸＸの方法と類似して、２−クロロエチルベンジルアミンとの反応にお
いて表題化合物を得る。 収率：理論値の５７％ 融点：１２２℃ Ｒf（ジクロロメタン）：０．５７ 実施例ＸＸＸＩＶ ８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１
−オン
いて表題化合物を得る。 収率：理論値の５７％ 融点：１２２℃ Ｒf（ジクロロメタン）：０．５７ 実施例ＸＸＸＩＶ ８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１
−オン
【０１８４】
【化７３】
【０１８５】 実施例ＸＸＩの方法と類似して、化合物ＸＸＸＩＩＩの反応において表題化合
物を得る。 収率：理論値の５５％ 融点：２５９℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．３５ 実施例ＸＸＸＶ （２Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ
］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトアミド
物を得る。 収率：理論値の５５％ 融点：２５９℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．３５ 実施例ＸＸＸＶ （２Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ
］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトアミド
【０１８６】
【化７４】
【０１８７】 実施例ＸＸＩＩＩと類似して、実施例ＸＸＸＩＶからの化合物の反応において
表題化合物を得る。 収率：理論値の６７％ Ｒf（Ｉ，５：１）：０．３ 実施例ＸＸＸＶＩ （２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピラジノ［１，
２−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトア
ミド
表題化合物を得る。 収率：理論値の６７％ Ｒf（Ｉ，５：１）：０．３ 実施例ＸＸＸＶＩ （２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピラジノ［１，
２−ａ］インドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトア
ミド
【０１８８】
【化７５】
【０１８９】 実施例ＸＸＩＩＩと類似して、実施例ＸＸＶからの化合物の反応において表題
化合物を得る。 収率：理論値の３１％ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．２３ 実施例ＸＸＸＶＩＩ （２Ｒ）−３−（１，３，４−トリオキソ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］イン
ドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトアミド
化合物を得る。 収率：理論値の３１％ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．２３ 実施例ＸＸＸＶＩＩ （２Ｒ）−３−（１，３，４−トリオキソ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］イン
ドール−８−イル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル−アセトアミド
【０１９０】
【化７６】
【０１９１】 実施例ＸＸＩＩＩと類似して、実施例ＸＸＶＩＩＩからの化合物の反応におい
て表題化合物を得る。 収率：理論値の６％ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．３３製造実施例 実施例１ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］イン
ドール−８−イル）−５−アセトアミノメチル−２−オキサゾリジノン
て表題化合物を得る。 収率：理論値の６％ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．３３製造実施例 実施例１ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−｛１，４｝オキサジノ［４，３−ａ］イン
ドール−８−イル）−５−アセトアミノメチル−２−オキサゾリジノン
【０１９２】
【化７７】
【０１９３】 ７３．７ｍｇ（０．２４３ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからの化合物を３ｍｌ
のＴＨＦ中にアルゴン下で溶解する。７９ｍｇ（０．４８６ミリモル）のＣＤＩ
を加え、混合物を終夜加熱還流し、撹拌する。ＴＬＣ検査：（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ 3 ＯＨ＝１０／１）。さらに３９ｍｇ（０．２４３ミリモル）のＣＤＩを加え、 混合物を６時間撹拌する。バッチを冷却し、蒸発乾固し、シリカゲルカラム上で
精製する。溶離剤 ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝１００：７．５。適した画分を合 わせ、蒸発させる。残留物を高真空下で乾燥する。 収量 ６０．３ｍｇ（７５．４％） Ｒf：０．５５（１０／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）実施例２ （５Ｒ，Ｓ）−３−（２−ベンジル−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，
３−ジオン−７−イル−）−５−アセトアミノメチル−２−オキサゾリジノン
のＴＨＦ中にアルゴン下で溶解する。７９ｍｇ（０．４８６ミリモル）のＣＤＩ
を加え、混合物を終夜加熱還流し、撹拌する。ＴＬＣ検査：（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ 3 ＯＨ＝１０／１）。さらに３９ｍｇ（０．２４３ミリモル）のＣＤＩを加え、 混合物を６時間撹拌する。バッチを冷却し、蒸発乾固し、シリカゲルカラム上で
精製する。溶離剤 ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝１００：７．５。適した画分を合 わせ、蒸発させる。残留物を高真空下で乾燥する。 収量 ６０．３ｍｇ（７５．４％） Ｒf：０．５５（１０／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）実施例２ （５Ｒ，Ｓ）−３−（２−ベンジル−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，
３−ジオン−７−イル−）−５−アセトアミノメチル−２−オキサゾリジノン
【０１９４】
【化７８】
【０１９５】 ２０ｍｇ（０．０５８ミリモル）の実施例ＸＸＩＸからの化合物、１６ｍｇ（
０．１１６ミリモル）のベンジルイソシアナート及び５．９ｍｇ（０．０５８ミ
リモル）のトリエチルアミンを一緒に混合し、アルゴン下で８０℃に加熱する。
ＴＬＣ検査をしながら混合物をこの温度で撹拌する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。１．５時間後、もう出発材料を検出 することはできない。バッチを冷却し、１ｍｌのメチレンクロリドを用いて溶液
とする。溶液を２つのＴＬＣシリカゲル板（１０ｘ２０ｃｍ）に適用し、ＣＨ2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨを用いて溶離する。３．９ｍｇ（１５．５％）の所望の化合物
が得られる。 Ｒf：０．１９（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ） 表１に挙げる化合物を実施例２の方法と類似して製造する：
０．１１６ミリモル）のベンジルイソシアナート及び５．９ｍｇ（０．０５８ミ
リモル）のトリエチルアミンを一緒に混合し、アルゴン下で８０℃に加熱する。
ＴＬＣ検査をしながら混合物をこの温度で撹拌する。ＴＬＣ検査：（シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００／５）。１．５時間後、もう出発材料を検出 することはできない。バッチを冷却し、１ｍｌのメチレンクロリドを用いて溶液
とする。溶液を２つのＴＬＣシリカゲル板（１０ｘ２０ｃｍ）に適用し、ＣＨ2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨを用いて溶離する。３．９ｍｇ（１５．５％）の所望の化合物
が得られる。 Ｒf：０．１９（１００／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ） 表１に挙げる化合物を実施例２の方法と類似して製造する：
【０１９６】
【表２】
【０１９７】
【表３】
【０１９８】実施例１０ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）−５−アセトアミノメチル−２−オキサゾリジ
ノン
３−ａ］インドール−８−イル）−５−アセトアミノメチル−２−オキサゾリジ
ノン
【０１９９】
【化７９】
【０２００】 実施例１の方法と類似して、１０ｍｌのＴＨＦ中の７６ｍｇの実施例ＸＩＩＩ
の化合物及び５８ｍｇのＣＤＩから２６ｍｇ（３１％）の目的生成物を得る。 Ｒf：０．４２（１０／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）−５−カルボメトキシメチル−２−オキサゾリ
ジノン
の化合物及び５８ｍｇのＣＤＩから２６ｍｇ（３１％）の目的生成物を得る。 Ｒf：０．４２（１０／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＥＳＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）−５−カルボメトキシメチル−２−オキサゾリ
ジノン
【０２０１】
【化８０】
【０２０２】 実施例１の方法と類似して、１０ｍｌのＴＨＦ中の３５０ｍｇの実施例ＸＩＶ
の化合物及び２５５ｍｇのＣＤＩから５３ｍｇ（１４％）の目的生成物を得る。
Ｒf：０．３４（酢酸エチル） ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）−５−プロピオンアミノメチル−２−オキサゾ
リジノン
の化合物及び２５５ｍｇのＣＤＩから５３ｍｇ（１４％）の目的生成物を得る。
Ｒf：０．３４（酢酸エチル） ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−｛１，４｝オキサジノ［４，
３−ａ］インドール−８−イル）−５−プロピオンアミノメチル−２−オキサゾ
リジノン
【０２０３】
【化８１】
【０２０４】 実施例１の方法と類似して、１０ｍｌのＴＨＦ中の１８０ｍｇの実施例ＸＶの
化合物及び１３２ｍｇのＣＤＩから１１．７ｍｇ（６％）の目的生成物を得る。
Ｒf：０．５１（１０／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）３５８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３ （５Ｒ，Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−イミダゾ［
１，５−ａ］インドール−７−イル）−５−アセチルアミノ−メチル−オキサゾ
リジン−２−オン
化合物及び１３２ｍｇのＣＤＩから１１．７ｍｇ（６％）の目的生成物を得る。
Ｒf：０．５１（１０／１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ（ＤＣＩ）３５８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３ （５Ｒ，Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−イミダゾ［
１，５−ａ］インドール−７−イル）−５−アセチルアミノ−メチル−オキサゾ
リジン−２−オン
【０２０５】
【化８２】
【０２０６】 実施例１の方法と類似して、実施例ＸＩＸの化合物及びＣＤＩから表題化合物
を得る。 収率：２７％ ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ） Ｒf：０．４６（ジクロロメタン／メタノール １０：１）実施例１４ 方法Ａ ３，４−ジヒドロ−８−［５−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１
，２−ａ］インドール−１−オン
を得る。 収率：２７％ ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ） Ｒf：０．４６（ジクロロメタン／メタノール １０：１）実施例１４ 方法Ａ ３，４−ジヒドロ−８−［５−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１
，２−ａ］インドール−１−オン
【０２０７】
【化８３】
【０２０８】 ６．１ｇ（１７．４６ミリモル）の実施例ＸＩＩからの化合物を−７８℃にお
いて７８ｍｌのＴＨＦｐ．ａ．中に導入する。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウムの７ｍｌ（１７．５ミリモル）を、最初に量の１／３を加え、残る２
／３を２．５ｍｌ（１７．５ミリモル）の（Ｒ）−酪酸グリシジルと一緒に加え
ることによって滴下する。混合物を室温に温めながら終夜撹拌する。バッチを８
７ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で処理する。沈殿を分離し、有機相を回転蒸
発器で濃縮する。合わせた粗生成物をＴＬＣ検査をしながら２ｇの炭酸セシウム
と一緒にメタノール中で煮沸して還流させる。すべての揮発性成分を真空下で除
去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロ
メタン：メタノール １００：５）。 収量：２．８５ｇ（理論値の５２％） 融点：２６３℃ Ｒf（Ｉ，１００：５）：０．１９実施例１４ 方法Ｂ ７．７４ｇ（８８ミリモル）のｔｅｒｔ−アミルアルコールをアルゴン下で１
０ｍｌのヘキサン中に溶解し、ヘキサン中の２．５Ｍブチルチリウム溶液の２３
．５ｍｌ（５９ミリモル）を−３０〜−２０℃において滴下する。得られる溶液
を０℃において撹拌されている４０ｍｌのジメチルアセトアミド中の９．５ｇ（
２７．２ミリモル）の実施例ＸＩＩからの化合物の溶液に滴下し、混合物を１５
分間撹拌する。次いで０℃において４．９ｇ（３４ミリモル）の（Ｒ）−酪酸グ
リシジルを滴下する。室温に温めながら混合物を３時間撹拌し、次いで氷−浴冷
却しながら８４ｍｌの水、４１ｍｌのメタノール及び５．２ｍｌの酢酸の混合物
を滴下する。得られる沈殿を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥する。 収量：６．７３ｇ（理論値の７８％） 融点：２７４〜２７８℃実施例１５ ３，４−ジヒドロ−８−［５−（Ｒ）−（メチルスルホニルオキシメチル）−２
−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−メチル−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ
］インドール−１−オン
いて７８ｍｌのＴＨＦｐ．ａ．中に導入する。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウムの７ｍｌ（１７．５ミリモル）を、最初に量の１／３を加え、残る２
／３を２．５ｍｌ（１７．５ミリモル）の（Ｒ）−酪酸グリシジルと一緒に加え
ることによって滴下する。混合物を室温に温めながら終夜撹拌する。バッチを８
７ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で処理する。沈殿を分離し、有機相を回転蒸
発器で濃縮する。合わせた粗生成物をＴＬＣ検査をしながら２ｇの炭酸セシウム
と一緒にメタノール中で煮沸して還流させる。すべての揮発性成分を真空下で除
去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロ
メタン：メタノール １００：５）。 収量：２．８５ｇ（理論値の５２％） 融点：２６３℃ Ｒf（Ｉ，１００：５）：０．１９実施例１４ 方法Ｂ ７．７４ｇ（８８ミリモル）のｔｅｒｔ−アミルアルコールをアルゴン下で１
０ｍｌのヘキサン中に溶解し、ヘキサン中の２．５Ｍブチルチリウム溶液の２３
．５ｍｌ（５９ミリモル）を−３０〜−２０℃において滴下する。得られる溶液
を０℃において撹拌されている４０ｍｌのジメチルアセトアミド中の９．５ｇ（
２７．２ミリモル）の実施例ＸＩＩからの化合物の溶液に滴下し、混合物を１５
分間撹拌する。次いで０℃において４．９ｇ（３４ミリモル）の（Ｒ）−酪酸グ
リシジルを滴下する。室温に温めながら混合物を３時間撹拌し、次いで氷−浴冷
却しながら８４ｍｌの水、４１ｍｌのメタノール及び５．２ｍｌの酢酸の混合物
を滴下する。得られる沈殿を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥する。 収量：６．７３ｇ（理論値の７８％） 融点：２７４〜２７８℃実施例１５ ３，４−ジヒドロ−８−［５−（Ｒ）−（メチルスルホニルオキシメチル）−２
−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−メチル−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ
］インドール−１−オン
【０２０９】
【化８４】
【０２１０】 １．３ｇ（４．３ミリモル）の実施例１４からの化合物を７０ｍｌのピリジン
中に導入する。０．５ｍｌのメタンスルホニルクロリドを加え、混合物を室温で
反応が完了するまで撹拌する。バッチを氷水に加え、生成物を吸引濾過する。 収量：７２０ｍｇ（理論値の４３％） Ｒf（Ｉ，９：１）＝０．６実施例１６ ８−［５（Ｒ）−（アジドメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３
，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−
オン
中に導入する。０．５ｍｌのメタンスルホニルクロリドを加え、混合物を室温で
反応が完了するまで撹拌する。バッチを氷水に加え、生成物を吸引濾過する。 収量：７２０ｍｇ（理論値の４３％） Ｒf（Ｉ，９：１）＝０．６実施例１６ ８−［５（Ｒ）−（アジドメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３
，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−
オン
【０２１１】
【化８５】
【０２１２】 １．６ｇ（４ミリモル）の実施例１５からの化合物を５ｍｌのＤＭＦ中で７８
０ｍｇ（１１．９ミリモル）のアジ化ナトリウムと一緒に７０℃に８時間温める
。バッチを氷水に加え、生成物を単離する。 収量：７７０ｍｇ（理論値の５６％） 融点：１７５〜１８０℃ Ｒf（Ｉ，９：１）：０．５７実施例１７ ８−［５（Ｓ）−（アミノメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３
，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−
オン塩酸塩
０ｍｇ（１１．９ミリモル）のアジ化ナトリウムと一緒に７０℃に８時間温める
。バッチを氷水に加え、生成物を単離する。 収量：７７０ｍｇ（理論値の５６％） 融点：１７５〜１８０℃ Ｒf（Ｉ，９：１）：０．５７実施例１７ ８−［５（Ｓ）−（アミノメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３
，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−
オン塩酸塩
【０２１３】
【化８６】
【０２１４】 ７７０ｍｇ（２．２６ミリモル）の実施例１６からの化合物を１００℃におい
て、１．８ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル及び０．３１６ｍｌの亜
リン酸トリメチル中で、反応が完了するまで撹拌する。冷却されたバッチを０．
４５２ｍｌの６Ｎ塩酸で処理し、再び反応が完了するまで還流させる。溶媒を除
去し、残留物をメタノールを用いて摩砕する。 収量：７９０ｍｇ（定量的） 融点：＞２６０℃ Ｒf（Ｉ，５：１）：０．１１実施例１８ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２Ｈ−ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−８−イル）−５−アセトアミノ−メチル−２−オキ
サゾリジノン
て、１．８ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル及び０．３１６ｍｌの亜
リン酸トリメチル中で、反応が完了するまで撹拌する。冷却されたバッチを０．
４５２ｍｌの６Ｎ塩酸で処理し、再び反応が完了するまで還流させる。溶媒を除
去し、残留物をメタノールを用いて摩砕する。 収量：７９０ｍｇ（定量的） 融点：＞２６０℃ Ｒf（Ｉ，５：１）：０．１１実施例１８ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２Ｈ−ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−８−イル）−５−アセトアミノ−メチル−２−オキ
サゾリジノン
【０２１５】
【化８７】
【０２１６】方法Ａ： １５０ｍｇ（０．４２８ミリモル）の実施例１７からの化合物を２０ｍｌのジ
クロロメタン中に溶解し、０〜５℃において０．１ｇ（０．９４ミリモル）のト
リエチルアミン及び次いで４０ｍｇ（０．４４９ミリモル）の塩化アセチルで処
理する。１時間後、バッチをシリカゲルカラムに直接加え、ジクロロメタン／メ
タノール １００：４を用いてクロマトグラフィーにかける。生成物を酢酸エチ
ルを用いて結晶化させる。 収量：１１７ｍｇ（理論値の７６％） 融点：２４３℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．３０方法Ｂ： ６６５ｍｇ（２ミリモル）の実施例ＸＸＩＩＩからの化合物及び３９２ｍｇ（
２．４ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを５０ｍｌのＴＨＦ中で３時間還
流させる。１９５ｍｇ（１．２ミリモル）のカルボニルジイミダゾールの添加後
、混合物をさらに４時間煮沸する。溶媒を真空下で除去し、残留物を水で処理し
、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器
で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール １００：４）。 収量：４３３ｍｇ（理論値の６３％） 融点：２４１℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．３０ 表２に示す化合物を実施例１８Ａの方法と類似して製造する：
クロロメタン中に溶解し、０〜５℃において０．１ｇ（０．９４ミリモル）のト
リエチルアミン及び次いで４０ｍｇ（０．４４９ミリモル）の塩化アセチルで処
理する。１時間後、バッチをシリカゲルカラムに直接加え、ジクロロメタン／メ
タノール １００：４を用いてクロマトグラフィーにかける。生成物を酢酸エチ
ルを用いて結晶化させる。 収量：１１７ｍｇ（理論値の７６％） 融点：２４３℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．３０方法Ｂ： ６６５ｍｇ（２ミリモル）の実施例ＸＸＩＩＩからの化合物及び３９２ｍｇ（
２．４ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを５０ｍｌのＴＨＦ中で３時間還
流させる。１９５ｍｇ（１．２ミリモル）のカルボニルジイミダゾールの添加後
、混合物をさらに４時間煮沸する。溶媒を真空下で除去し、残留物を水で処理し
、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器
で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール １００：４）。 収量：４３３ｍｇ（理論値の６３％） 融点：２４１℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．３０ 表２に示す化合物を実施例１８Ａの方法と類似して製造する：
【０２１７】
【表４】
【０２１８】実施例２１ （５Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−８−イル）−５−アセトアミノ−メチル−２−オキ
サゾリジノン
［１，２−ａ］インドール−８−イル）−５−アセトアミノ−メチル−２−オキ
サゾリジノン
【０２１９】
【化８８】
【０２２０】 実施例１の方法と類似して目的生成物を得る。 収率：３１％ ＭＳ（ＤＣＩ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）+，３７４（Ｍ＋ＮＨ4）+ Ｒf：０．５６（ジクロロメタン／メタノール １０：１） 表３に示す化合物を実施例１８（方法Ｂ）の方法と類似して製造する：
【０２２１】
【表５】
【０２２２】実施例２５ （５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２Ｈ−ピラジノ
［１，２ａ］インドール−８−イル）−５−メトキシチオ−カルボニルアミノメ
チル−２−オキサゾリジノン（ＢＳＰ ３０１０，ＢＡＹ ４１−７３０７）
［１，２ａ］インドール−８−イル）−５−メトキシチオ−カルボニルアミノメ
チル−２−オキサゾリジノン（ＢＳＰ ３０１０，ＢＡＹ ４１−７３０７）
【０２２３】
【化８９】
【０２２４】 ２．４ｇ（６．８４ミリモル）の実施例１７からの化合物を１３０ｍｌのメタ
ノール中に導入し、３．１ｇ（２４ミリモル）のＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン及び１．６７ｇ（１３．７ミリモル）のモノチオチオメチルチオカーボネート
を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。すべての揮発性成分を真空下で除去し
、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタ
ン−メタノール ５０：１→２０：１）。 収量：２．０４ｇ（理論値の７６％） 融点：２２６℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．５３
ノール中に導入し、３．１ｇ（２４ミリモル）のＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン及び１．６７ｇ（１３．７ミリモル）のモノチオチオメチルチオカーボネート
を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。すべての揮発性成分を真空下で除去し
、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタ
ン−メタノール ５０：１→２０：１）。 収量：２．０４ｇ（理論値の７６％） 融点：２２６℃ Ｒf（Ｉ，１０：１）：０．５３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ 498/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 //(Ｃ０７Ｄ 487/04 233:72 233:72 209:14） 209:14） (Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 241:18 241:18 498/04 １１２Ｑ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ガルニエリ，ワルター ドイツ・デー−53909ツルピヒ・ビーゼン シユトラーセ３ (72)発明者 ラダツ，ジークフリート ドイツ・デー−51065ケルン・ヤコブ−ベ ーメ−シユトラーセ21 (72)発明者 ローゼントレター，ウルリヒ ドイツ・デー−42349ブツペルタール・オ ベレルーテンベク６ (72)発明者 ビルト，ハンノ ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ア ウスブリツク128 (72)発明者 エンデルマン，ライナー ドイツ・デー−42113ブツペルタール・イ ンデンビルケン152アー (72)発明者 クロル，ハイン−ペーター ドイツ・デー−42115ブツペルタール・パ ールケシユトラーセ96 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 BB05 CC04 CC08 EE02 FF01 GG03 GG04 HH04 4C072 AA01 AA06 BB02 CC01 CC11 EE07 FF03 GG08 HH08 JJ03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 CB03 CB05 CB22 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZB35
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ａ及びＤは窒素原子を含んで一緒になって式 【化２】 の複素環式基を形成し、 ここで Ｌ及びＬ’は同一もしくは異なり、酸素原子又は式−ＮＲ13の基を示し、 ここで Ｒ13は水素、カルボキシル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、炭素数が最
高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、あるいは 場合によりハロゲン、ヒドロキシル、炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ14Ｒ15の基により置換されていることが
できる炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 ここで Ｒ14及びＲ15は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高で
５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニ
ルを示し、それぞれは場合によりシアノ、ハロゲン、カルボキシル、炭素数が最
高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより、又は式−ＮＲ14 ’Ｒ15’の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ14’及びＲ15’は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一
又は異なり、 ならびに／あるいはアルキル又はアルケニルは場合により炭素数が６〜１４
のアリールにより置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲンにより
、又はそれぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シもしくはアシルにより置換されていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりハロゲンで置換されて
いることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、ハロゲン、それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニル、炭素数が６〜１０のアリールにより、又は
式−ＮＲ16Ｒ17の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ16及びＲ17は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一もしく
は異なるか、 あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1はアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式 【化３】 の基を示し、 ここで Ｑは酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ22は炭素数が最高で８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はトリフル
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22は炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、それは場合によりハロゲン
又は炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができるか、あるい
は 炭素数が６〜１０のアリール又はＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高で３
個の複素原子を有する５−〜６−員飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここでＲ 22 の下に挙げた環系は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもし
くはフェニルにより同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることがで
きるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、ハロゲン又はそれぞれ
炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルにより、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの５−〜６−員複素環により置換
されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ2は水素、ハロゲン又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル を示し、 Ｅは水素又はハロゲンを示す］ のオキサゾリジノンならびにその立体異性体及び塩。 - 【請求項２】 Ａ及びＤが窒素原子を含んで一緒になって式 【化４】 の複素環式基を形成し、 ここで Ｌ及びＬ’は同一もしくは異なり、酸素原子又は式−ＮＲ13の基を示し、 ここで Ｒ13は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキ
シル、炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示す
か、あるいは 場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数が最高で４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ14Ｒ15の基により置換されて
いることができる炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 ここで Ｒ14及びＲ15は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高で
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニ
ルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ又はフェニル
により置換されていることができ、それはそれ自身がフッ素、塩素、臭素により
、又はそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シもしくはアシルにより置換されていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素又は臭素
で置換されていることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、フッ素、塩素、臭素、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェニルにより、又は式−ＮＲ 16 Ｒ17の基により置換されていることができ、 ここで Ｒ16及びＲ17は上記で示したＲ14及びＲ15の意味を有し、これと同一もしく
は異なるか、 あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1がアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式 【化５】 の基を示し、 ここで Ｑは酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ22は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はトリフル
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチルも
しくはシクロヘキシルを示し、それぞれは場合によりフッ素、塩素又はフェニル
により置換されていることができるか、あるいは フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリダゾリル又はピリミジルを示し、ここでＲ22の下に挙げた環系は場
合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもしくはフェニル
により同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素又
はそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルも
しくはアシルにより、又はピリジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルによ
り置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ2が水素、フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖 状アルキルを示し、 Ｅが水素又はフッ素、塩素もしくは臭素を示す 請求項１に従う一般式（Ｉ）のオキサゾリジノンならびにその立体異性体及び塩
。 - 【請求項３】 Ａ及びＤが窒素原子を含んで一緒になって式 【化６】 の複素環式基を形成し、 ここで Ｌ及びＬ’は同一もしくは異なり、酸素原子又は式−ＮＲ13の基を示し、 ここで Ｒ13は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキ
シル、炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示す
か、あるいは 場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置
換されていることができる炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを
示すか、 あるいは 炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりフッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ又はフェニルにより置換されていることができ
、それはそれ自身がフッ素、塩素、臭素により、又はそれぞれ炭素数が最高で３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアシルにより置換され
ていることができ、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で３の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素又は臭素
で置換されていることができるか、 あるいは Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｓの基を形成し、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは異なり、水素又は炭素数 が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロ
キシル、フッ素、塩素、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェニルにより置換されていることが
できるか あるいは Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10及び／又はＲ11とＲ12は一緒になって式＝Ｏ又 は＝Ｓの基を形成し、 ならびに／あるいは Ｒ10とＲ11は一緒になって環内二重結合を形成し、 Ｒ1がアジド又は式−ＯＲ18、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ19又は−ＮＲ20Ｒ21の基を示し、 ここで Ｒ18は水素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ19は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ20及びＲ21は水素を示すか、 あるいは Ｒ20は水素を示し、 Ｒ21は式 【化７】 の基を示し、 ここで Ｑは酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ22は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はトリフル
オロメチルを示すか、あるいは Ｒ22はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチルも
しくはシクロヘキシルを示し、それぞれは場合によりフッ素、塩素又はフェニル
により置換されていることができるか、あるいは フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリダゾリル又はピリミジルを示し、ここでＲ22の下に挙げた環系は場
合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルもしくはフェニル
により同一にもしくは異なって最高で２回置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは
場合によりフェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素又
はそれぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルも
しくはアシルにより、又はピリジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルによ
り置換されていることができるか、 あるいは Ｒ22は式−ＮＲ25Ｒ26の基を示し、 ここで Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ピリジル又は炭素
数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりＮを
介して結合するモルホリンにより置換されていることができ、 Ｒ2が水素、フッ素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを 示し、 Ｅが水素又はフッ素を示す 請求項１又は２に従う一般式（Ｉ）のオキサゾリジノンならびにその立体異性体
及び塩。 - 【請求項４】 Ａ及びＤが窒素原子を含んで一緒になって式 【化８】 の複素環式基を形成し、 ここで Ｌ’は式＝ＮＲ13の基を示し、 ここで Ｒ13は炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピ
ルを示し、 Ｒ7及びＲ8は＝Ｏであり； Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は水素であり、 Ｒ2が水素を示し、 Ｅが水素を示し、 Ｒ1が−ＮＲ20Ｒ21を示し、 ここで Ｒ20は水素であり、 Ｒ21は 【化９】 であり、 ここで Ｑは酸素もしくは硫黄原子を示し、 Ｒ22は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はアミノ又はモノ
−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノである 請求項１、２又は３に従うオキサゾリドン。 - 【請求項５】 次式 【化１０】 ［式中、 Ｒ21は 【化１１】 から選ばれ、 Ｒ13は炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピルで
ある］ を有する請求項４に従う化合物。 - 【請求項６】 Ａ及びＤが一緒になって式 【化１２】 の基を示し、 ここで Ｒ13は水素、炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、そ
れは場合によりシアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノにより、又はフェニルにより置換されていることができる
か、あるいは 炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場合により
ヒドロキシル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノにより置換されていることが
できるか、あるいは メトキシカルボニルを示し、 Ｅが水素又はフッ素を示し、 Ｒ1がヒドロキシルあるいは 式−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22又は−ＮＨ−ＣＳ−Ｒ22の基を示し、 ここで Ｒ22はそれぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアル
コキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノを示し、 Ｒ2が水素、フッ素を示す 請求項１、２又は３に従う一般式（Ｉ）のオキサゾリジノンならびにその立体異
性体及び塩。 - 【請求項７】 病気の抑制において用いるための請求項１に従う一般式（Ｉ
）のオキサゾリジノン。 - 【請求項８】 薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）のオキサゾ
リジノンの使用。 - 【請求項９】 請求項１に従う一般式（Ｉ）のオキサゾリジノンを含んでな
る薬剤。
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| JP2011515452A (ja) * | 2008-03-28 | 2011-05-19 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬組成物 |
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