JP2002363159A - ベンズアミジン誘導体 - Google Patents

ベンズアミジン誘導体

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JP2002363159A
JP2002363159A JP2002102486A JP2002102486A JP2002363159A JP 2002363159 A JP2002363159 A JP 2002363159A JP 2002102486 A JP2002102486 A JP 2002102486A JP 2002102486 A JP2002102486 A JP 2002102486A JP 2002363159 A JP2002363159 A JP 2002363159A
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JP2002102486A
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Koichi Fujimoto
光一 藤本
Naoki Tanaka
直樹 田中
Ikuko Shimada
郁子 島田
Fumitoshi Asai
史敏 浅井
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害
作用を有し、血液凝固性疾患の治療薬又は予防薬として
有用なベンズアミジン誘導体、それらの薬理上許容され
る塩、及びそれらを含有する医薬を提供する。 【解決手段】該ベンズアミジン誘導体は、一般式 【化１】 ［R1：H、ハロゲン原子、アルキル基又はOH；R2：H又は
ハロゲン原子；R3：H、置換可アルキル基、アラルキル
基、置換可アルキルカルボニル基又は置換可アルキルス
ルホニル基等；R4及びR5：H、ハロゲン原子、置換可ア
ルキル基、カルバモイル基等；R6：ヘテロ環等；R7及び
R8：H、アルキル基等；n：０、１又は２］を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
【０００１】本発明は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子
阻害作用を有し、血液凝固性疾患の治療薬又は予防薬と
して有用なベンズアミジン誘導体、それらの薬理上許容
される塩、及びそれらを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、人口の高齢化により、加齢に伴う
循環器疾患の増加が目立っている。その中でも、脳梗
塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は、直接
死因に結び付くばかりでなく、患者の予後の悪さ、生活
に対する制限など個人的、社会的負担を多く強いること
になる。これら血栓症に対する治療法として、抗凝固療
法は今後ますます重要性が増すと考えられる。
【０００３】血液の凝固は、何らかの刺激に起因して活
性化される酵素反応の多段階増幅過程を経て、最終的に
活性化されたトロンビンが、可溶性血漿蛋白であるフィ
ブリノーゲンを限定分解し、フィブリンを生成すること
により生じる。フィブリンは不溶性蛋白で凝塊を形成す
る。この過程は血液凝固カスケードとして知られ、内因
系および外因系の２つの経路が有り、それぞれの経路
は、血液凝固第Ｘ因子を活性化して合流する。以上のよ
うに、生成した活性化血液凝固第Ｘ因子は、血液凝固カ
スケードの重要な位置を占める酵素で、最終的には、２
価カルシウムイオン、リン脂質及び活性化血液凝固第Ｖ
因子等と複合体をつくり、プロトロンビンをトロンビン
に効率良く転換し、血液凝固反応を促進させる［例え
ば、プリンシプルズ・オブ・バイオケミストリー：マー
マリアン・バイオケミストリー，第７版（１９８３年）
[ E. L. Smith, A. White et al 'Principles of Bioch
emistry: Mammalian Biochemistry 7th edition' McGra
w-Hill, Inc. (1983)]等］。
【０００４】現在、抗凝固薬としてはワルファリンや抗
トロンビン剤が知られ、使用されている。しかし、ワル
ファリンは経口の抗血栓薬として汎用されてはいるが、
ビタミンＫ拮抗物質であり、食事や、併用薬剤との相互
作用がしばしば見られるなど抗凝固能のコントロールが
難しいことが知られている［例えば、クリニカル・ファ
ーマコカイネティックス，第３０巻，第４１６頁（１９
９６年）[Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996)]
等］。また、現在の抗トロンビン剤は、薬効に伴う副作
用の出血傾向が観察されることから、新たな抗凝固薬の
開発が望まれている。活性化血液凝固第Ｘ因子はトロン
ビンの生成に直接関与し、その阻害剤は抗凝固作用を示
すことが知られており、新規の抗凝固剤として可能性が
示唆されている［例えば、ドラッグズ，第４９巻，第８
５６頁（１９９５年）[Drugs, 49,856 (1995)]等］。
【０００５】ところで、競合拮抗型の活性化血液凝固第
Ｘ因子阻害剤として、特開平５−２０８９４６号（ＥＰ
５４００５１）、ＷＯ９６／１６９４０（ＥＰ７９８２
９５）又はＷＯ００／４７５５３には、芳香族アミジン
誘導体又はアミジノナフチル誘導体が記載されている。
また、ＷＯ９８／３１６６１（ＥＰ９７６７２２）に
は、例えば、Ｎ−［４−［１−アセトイミドイル−４−
ピペリジルオキシ］フェニル］−Ｎ−［２−（３−アミ
ジノフェノキシ）エチル］スルファモイル酢酸２トリフ
ルオロ酢酸塩等のベンズアミジン誘導体が記載されてい
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物の開発
を目指し、種々のベンズアミジン誘導体の薬理活性につ
いて、長年に亘り、鋭意研究を行った結果、特異な構造
を有するベンズアミジン誘導体が、優れた活性化血液凝
固第Ｘ因子阻害作用を有し、トリプシン阻害作用を示さ
ないため、それに起因する副作用が無く、血液凝固性疾
患の予防薬又は治療薬（特に治療薬）として有用である
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】本発明は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子
阻害作用を有するベンズアミジン誘導体、それらの薬理
上許容される塩、それらの製法、それらの合成に有用な
中間体、及び血液凝固性疾患の予防薬又は治療薬として
有用な、前記ベンズアミジン誘導体を含有する医薬を提
供する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、一般
式（１）
【０００９】
【化２】 で表される化合物、その薬理上許容し得る塩及びそのプ
ロドラッグである。上記式中、R1は、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基又は水酸基を示
し、R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、R3は、水
素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至
６個の水酸基置換アルキル基、炭素数２乃至７個のカル
ボキシアルキル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
ルボニルアルキル基、炭素数１乃至６個のアルキルスル
ホニル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニル
アルキルスルホニル基、炭素数２乃至７個のカルボキシ
アルキルスルホニル基又は炭素数３乃至８個のカルボキ
シアルキルカルボニル基を示し、R4及びR5は、同一又は
異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個
のアルキル基、炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキ
ル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、カルボキシル
基、炭素数２乃至７個のアルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、炭素数２乃至７個のモノアルキルカルバモ
イル基又は炭素数３乃至１３個のジアルキルカルバモイ
ル基を示し、R6は、水素原子、炭素数１乃至６個のアル
キル基、炭素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７
乃至１６個のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素
数１乃至６個のアルキル基、炭素数２乃至７個のカルボ
キシアルキル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカル
ボニルアルキル基、炭素数２乃至７個の脂肪族アシル
基、炭素数７乃至１１個の芳香族アシル基、カルバモイ
ル基、炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基、炭素
数６乃至１０個のアリール基、ヘテロ環、ホルムイミド
イル基、炭素数３乃至７個の１−イミノアルキル基、炭
素数２乃至７個のＮ−アルキルホルムイミドイル基又は
炭素数７乃至１１個のイミノアリールメチル基を示し、
R7及びR8は、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル
基を示し、あるいは、R6とR7が一緒になって、又は、R7
とR8が一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基
を示し、nは、０、１又は２を示す。
【００１０】R1、R2、R4及びR5の「ハロゲン原子」とし
ては、例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、弗素
原子等が挙げられ、R1については、好適には、臭素原
子、塩素原子又は弗素原子であり、特に好適には、弗素
原子であり、R2については、好適には、臭素原子、弗素
原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子であ
り、R4及びR5については、弗素原子、塩素原子又は臭素
原子であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であ
り、特に好適には、塩素原子である。
【００１１】R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の「炭素数
１乃至６個のアルキル基」としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロ
ピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペン
チル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，
３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１
−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチル
ブチル基等が挙げられ、R1については、好適には、メチ
ル基であり、R3については、好適には、メチル、エチル
又はイソプロピル基であり、特に好適には、イソプロピ
ル基であり、R4及びR5については、好適には、メチル基
であり、R6については、好適には、メチル、エチル、イ
ソプロピル又はブチル基、特に好適には、メチル、エチ
ル又はイソプロピル基であり、R7については、好適に
は、メチル基であり、R8については、好適には、メチル
基である。
【００１２】R3の「炭素数１乃至６個の水酸基置換アル
キル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至３個のものであ
り、さらに好適には、エチル基であり、好適な「炭素数
１乃至６個の水酸基置換アルキル基」としては、２−ヒ
ドロキシエチル基である。
【００１３】R3の「炭素数２乃至７個のカルボキシアル
キル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、１乃至３個のものであり、さ
らに好適には、メチル基であり、好適な「炭素数２乃至
７個のカルボキシアルキル基」としては、カルボキシメ
チル基である。
【００１４】R3の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
ルボニルアルキル基」のアルキル部分（アルコキシ部分
のアルキル部分も含む）は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであ
り、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニ
ルアルキル基」としては、メトキシカルボニルメチル
基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニ
ルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基であり、更に
好適には、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカル
ボニルメチル基、特に好適には、エトキシカルボニルメ
チル基である。
【００１５】R3の「炭素数２乃至７個のカルボキシアル
キルスルホニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個
のものであり、さらに好適には、メチル基であり、好適
な「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル
基」としては、カルボキシメタンスルホニル基である。
【００１６】R3の「炭素数１乃至６個のアルキルスルホ
ニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであ
り、さらに好適には、エチル基であり、好適な「炭素数
１乃至６個のアルキルスルホニル基」としては、エタン
スルホニル基である。
【００１７】R3の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
ルボニルアルキルスルホニル基」のアルキル部分（アル
コキシ部分のアルキル部分も含む）は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個
のものであり、さらに好適には、１乃至２個のものであ
り、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニ
ルアルキルスルホニル基」としては、エトキシカルボニ
ルメタンスルホニル基である。
【００１８】R3の「炭素数３乃至８個のカルボキシアル
キルカルボニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個
のものであり、さらに好適には、炭素数１のものであ
り、好適な「炭素数３乃至８個のカルボキシアルキルカ
ルボニル基」としては、カルボキシアセチル基である。
【００１９】R4及びR5の「炭素数１乃至６個のハロゲン
置換アルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃
至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げ
られ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個の
ものであり、好適な「炭素数１乃至６個のハロゲン置換
アルキル基」としては、トリフルオロメチル基である。
【００２０】R4及びR5の「炭素数１乃至６個のアルコキ
シ基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のア
ルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適
には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであ
り、さらに好適には、炭素数１個のものであり、好適な
「炭素数１乃至６個のアルコキシ基」としては、メトキ
シ基である。
【００２１】R4及びR5の「炭素数２乃至７個のアルコキ
シカルボニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃
至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げ
られ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個の
ものであり、好適な「炭素数２乃至７個のアルコキシカ
ルボニル基」としては、エトキシカルボニル基である。
【００２２】R4及びR5の「炭素数２乃至７個のモノアル
キルカルバモイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数
１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが
挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２
個のものであり、好適な「炭素数２乃至７個のモノアル
キルカルバモイル基」としては、Ｎ―メチルカルバモイ
ル基である。
【００２３】R4及びR5の「炭素数３乃至１３個のジアル
キルカルバモイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数
１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが
挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２
個のものであり、好適な「炭素数３乃至１３個のジアル
キルカルバモイル基」としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル基である。
【００２４】R6の「炭素数３乃至８個の環状アルキル
基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル基等が挙げられ、好適には、シクロ
ペンチル基である。
【００２５】R6の「炭素数７乃至１６個のアラルキル
基」としては、例えば、ベンジル、１−ナフチルメチ
ル、２−ナフチルメチル、フェネチル基等が挙げられ、
好適には、ベンジル又はフェネチル基である。
【００２６】R6の「ヘテロ環で置換された炭素数１乃至
６個のアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個
のものであり、ヘテロ環部分は、硫黄原子、酸素原子又
は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基
であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３
−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ
アジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのよう
なこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基
を挙げることができ、好適には、窒素原子を少なくとも
１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５
乃至７員複素環基を示し、例えば、ピロリル、アゼピニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、
チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダ
ゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基
に対応する、部分若しくは完全還元型の基（例えば、
４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル、２，
３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４，５
−ジヒドロオキサゾール−２−イル、５，６−ジヒドロ
−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル）を挙げられ、
また、上記「５乃至７員複素環基」は、他の環式基と縮
環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロ
メニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、
プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾ
リニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、
イソインドリニルのような基等が挙げられ、好適には、
ピリジル基であり、好適な「ヘテロ環で置換された炭素
数１乃至６個のアルキル基」としては、２−ピリジルメ
チル、３−ピリジルメチル又は４−ピリジルメチル基又
は２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）
エチル又は２−（４−ピリジル）エチル基である。
【００２７】R6の「炭素数２乃至７個のカルボキシアル
キル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであ
り、好適な「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル
基」としては、カルボキシメチル基である。
【００２８】R6の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
ルボニルアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数
１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが
挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２
個のものであり、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコ
キシカルボニルアルキル基」としては、メトキシカルボ
ニルメチル基である。
【００２９】R6の「炭素数２乃至７個の脂肪族アシル
基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレ
リル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基等
が挙げられ、好適には、アセチル基である。
【００３０】R6の「炭素数７乃至１１個の芳香族アシル
基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカル
ボニル、２−ナフチルカルボニル基等が挙げられ、好適
には、ベンゾイル基である。
【００３１】R6の「炭素数１乃至６個のアルキルスルホ
ニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであ
り、好適な「炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル
基」としては、メタンスルホニル基である。
【００３２】R6の「炭素数６乃至１０個のアリール基」
としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、フェナンスリル基等が挙げられ、好適には、フェ
ニル基である。
【００３３】R6の「ヘテロ環」としては、前述の「ヘテ
ロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙
げたものと同様のものが挙げられ、好適には、下記式の
もの、すなわち、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−
２−イル（Ａ）、２，３，４，５−テトラヒドロピリジ
ン−６−イル（Ｂ）、４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イル（Ｃ）、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］
チアジン−３−イル（Ｄ）又は４−ピリジル基である。
【００３４】
【化３】 R6の「炭素数３乃至７個の１−イミノアルキル基」のア
ルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」
で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アル
キル部分は、炭素数３個のものであり、好適な「炭素数
３乃至７個の１−イミノアルキル基」としては、１−イ
ミノプロピル基である。
【００３５】R6の「炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホ
ルムイミドイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個
のものであり、好適な「炭素数２乃至７個のＮ−アルキ
ルホルムイミドイル基」としては、Ｎ−エチルホルムイ
ミドイル基である。
【００３６】R6の「炭素数７乃至１１個のイミノアリー
ルメチル基」としては、例えば、イミノフェニルメチ
ル、イミノナフチルメチル基等が挙げられ、好適には、
イミノフェニルメチル基である。
【００３７】R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一
緒になって、形成される「炭素数２乃至５個のアルキレ
ン基」としては、例えば、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン基等であり、好適には、
エチレン又はトリメチレン基である。
【００３８】nは、好適には、１である。
【００３９】
【００４０】本発明の化合物のうち、好適な化合物とし
ては、以下のものを挙げることができる。 （１） R1が、水素原子又は水酸基である化合物、
【００４１】（２） R2が、水素原子である化合物、
【００４２】（３） R3が、炭素数３乃至１３個のアル
コキシカルボニルアルキルスルホニル基又は炭素数２乃
至７個のカルボキシアルキルスルホニル基である化合
物、
【００４３】（４） R3が、エトキシカルボニルメタン
スルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基である
化合物、
【００４４】（５） R4及びR5が、同一又は異なって、
水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル
基、炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基又はカ
ルバモイル基である化合物、
【００４５】（６） R4及びR5が、同一又は異なって、
水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基
又はカルバモイル基である化合物、
【００４６】（７） R6が、炭素数１乃至６個のアルキ
ル基、炭素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃
至１６個のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数
１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリー
ル基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数３乃至７
個の１−イミノアルキル基、炭素数７乃至１１個のイミ
ノアリールメチル基又は炭素数２乃至７個のＮ−アルキ
ルホルムイミドイル基である化合物、
【００４７】（８） R6が、メチル、エチル又はイソプ
ロピル基、シクロペンチル基、ベンジル又はフェネチル
基、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピ
リジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３
−ピリジル）エチル又は２−（４−ピリジル）エチル
基、フェニル基、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−
２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６
−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イ
ル又は４−ピリジル基、ホルムイミドイル基、１−イミ
ノプロピル基、イミノフェニルメチル基又はＮ−エチル
ホルムイミドイル基である化合物、
【００４８】（９） R7及びR8が、水素原子又は炭素数
１乃至６個のアルキル基である化合物、
【００４９】（１０） R6とR7が一緒になって、又は、
R7とR8が一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン
基である化合物、
【００５０】（１１） R6とR7が一緒になって、又は、
R7とR8が一緒になって、エチレン又はトリメチレン基で
ある化合物、
【００５１】（１２） nが、１である化合物を挙げる
ことができ、これらの組み合わせ、例えば、（１）、
（２）、（３）、（５）、（７）、（９）及び（１２）
の組み合わせ、（１）、（２）、（４）、（６）、
（８）、（９）及び（１２）の組み合わせ等も、また、
好適である。
【００５２】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩
をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロ
カイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネ
チルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウ
ム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のよ
うな有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、
硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メ
タンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
のようなアリールスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ
−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸
塩、マレイン酸、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；及
び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩を挙げることができる。
【００５３】又、本発明の化合物（１）は、大気中に放
置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いた
り、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に
包含される。
【００５４】更に、本発明の化合物（１）は、他のある
種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、その
ような塩も本発明に包含される。
【００５５】「そのプロドラッグ」とは、本発明の化合
物（１）は、水酸基、アミノ基、アミジノ基又はカルボ
キシル基を有する場合があり、その場合に、それらの基
が生体内で化学的又は生物化学的に切断される基で保護
されたものをいい、プロドラッグを形成する基として
は、水酸基、アミノ基又はアミジノ基の場合には、化学
的方法により開裂し得る「反応における保護基」、及
び、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開
裂し得る保護基」を示し、斯かる「反応における保護
基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロ
イル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノ
イル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチル
ノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチ
ルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリ
デカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘ
キサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−
メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラ
デカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデ
カノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノ
イル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサ
ノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、
グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキ
ルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルの
ような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和ア
ルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイ
ル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリール
カルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，
４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのよう
な低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイ
ルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２
−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、
４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリー
ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベ
ンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−
（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコ
キシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニル
ベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等
の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イ
ル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチ
オピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２
−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような
「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル
シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチル
シリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイ
ソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置
換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのよう
な低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチ
ルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、
２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−ク
ロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシ
メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチ
ル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコ
キシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのよう
なハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジ
ル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェ
ニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個
のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチル
ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，
５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−
メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブ
ロモベンジル、４−シアノベンジル、メチル、ピペロニ
ルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリー
ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル
基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような
低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカ
ルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル
基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アル
コキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボ
ニル基」；フェノキシカルボニル、４−メトキシフェノ
キシカルボニル、３，４−ジメトキシフェノキシカルボ
ニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロフ
ェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニ
ルのような、１乃至２個の、低級アルコキシ、ニトロ基
又はハロゲン原子でアリール環が置換されていてもよい
「アリールオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，
４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又は
ニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラル
キルオキシカルボニル基」を挙げることができ、
【００５６】一方、「生体内で加水分解のような生物学
的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、エ
チルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、１−アセトキ
シエチルのようなアシルオキシアルキル基；１−（メト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−
（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；フタリジ
ル基；４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−
フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキ
ソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基
等の「カルボニルオキシアルキル基」；上記「脂肪族ア
シル基」；上記「芳香族アシル基」；「コハク酸のハー
フエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミ
ノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至
２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；及
び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような
「カルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基」を挙
げることができ、そのような誘導体か否かは、ラットや
マウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その
後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学
的に許容される塩を検出できることにより決定でき、好
適には、アセチル基であり、
【００５７】アミノ基又はアミジノ基の場合には、特に
限定はなく用いることができるが、好適には、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレ
リル、オクタノイル、ラウロイル、パルミトイル、ステ
アロイルのようなアルキルカルボニル基、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル
基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アル
キルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイ
ルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族アシ
ル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルの
ようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、
４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボ
ニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トル
オイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、
４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカル
ボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイ
ルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メト
キシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカ
ルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾ
イルのようなアリール化アリールカルボニル基等の芳香
族アシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカル
ボニル基又はフェノキシカルボニル、４−メトキシフェ
ノキシカルボニル、３，４−ジメトキシフェノキシカル
ボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロ
フェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボ
ニルのような、１乃至２個の、低級アルコキシ、ニトロ
基又はハロゲン原子でアリール環が置換されていてもよ
いアリールオキシカルボニル基を挙げることができ、好
適には、エトキシカルボニル基、１−（プロピオニルオ
キシ）エトキシカルボニル基、４−メトキシフェノキシ
カルボニル基又は４−フルオロフェノキシカルボニル基
であり、
【００５８】カルボキシル基の場合には、「生体内で加
水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」
及び、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のよう
な化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」
を示し、斯かる「反応における保護基」としては、好適
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオ
ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘ
キシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチ
ルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチル
ブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルの
ような「低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１
−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−
２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテ
ニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブ
テニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メ
チル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−
３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−
４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３
−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのよう
な「アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−
メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニ
ル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−
メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１
−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−
３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル
−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペ
ンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペ
ンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニ
ル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３
−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのよう
な「アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモ
メチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチ
ル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨー
ドエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、
６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチルのような
「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、
２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチ
ルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチルメ
チルのような「脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナ
フチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシル、α−
ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのよ
うな１乃至３個のアリール基で置換された「低級アルキ
ル基」、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチル
ベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メト
キシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−ク
ロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジ
ル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−
ニトロフェニル）メチル、ピペロニル、４−メトキシカ
ルボニルベンジルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル
基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で
置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジtert−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロ
ピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェ
ニルジイソプロピルシリルのような「シリル基」を挙げ
ることができ、
【００５９】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」は、人体内で加水分解等され
て、フリーの酸又はその塩を生成するエステルをいい、
【００６０】このような「生体内で加水分解のような生
物学的方法により開裂し得る保護基」としては、具体的
には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチ
ル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１
−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ
−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブト
キシメチル、tert−ブトキシメチルのような低級アルコ
キシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのよ
うな低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、
フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級ア
ルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、
ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化
低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級ア
ルキル基」：メトキシカルボニルメチルのような「低級
アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」；シアノメ
チル、２−シアノエチルのようなシアノ「低級アルキル
基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような
「低級アルキル」チオメチル基；フェニルチオメチル、
ナフチルチオメチルのような「アリール」チオメチル
基；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメ
タンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されても
よい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」；
２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニ
ルエチルのような「アリール」スルホニル「低級アルキ
ル基」；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレ
リルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホ
ルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロ
ピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチ
ル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイル
オキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセト
キシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチ
リルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−
バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチ
ル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキ
シプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニ
ルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−
ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピ
ル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイ
ルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピ
オニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−
ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１
−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペ
ンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイ
ルオキシヘキシルのような「脂肪族アシル」オキシ「低
級アルキル基」、シクロペンタノイルオキシメチル、シ
クロヘキサノイルオキシメチル、１−シクロペンタノイ
ルオキシエチル、１−シクロヘキサノイルオキシエチ
ル、１−シクロペンタノイルオキシプロピル、１−シク
ロヘキサノイルオキシプロピル、１−シクロペンタノイ
ルオキシブチル、１−シクロヘキサノイルオキシブチル
のような「シクロアルキル」カルボニルオキシ「低級ア
ルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族
アシル」オキシ「低級アルキル基」等のアシルオキシ
「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチ
ル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカル
ボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシ
メチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキ
シカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニル
オキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシ
ル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−プ
ロポキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−ブトキシカルボニル
オキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、
１−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−ヘキ
シルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチ
ルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチル
オキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチル
オキシカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシブチル、１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、２−メトキシカルボニルオキシ
エチル、２−エトキシカルボニルオキシエチル、２−プ
ロポキシカルボニルオキシエチル、２−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル、２−ブトキシカルボニルオキ
シエチル、２−イソブトキシカルボニルオキシエチル、
２−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、２−ヘキ
シルオキシカルボニルオキシエチル、１−メトキシカル
ボニルオキシプロピル、１−エトキシカルボニルオキシ
プロピル、１−プロポキシカルボニルオキシプロピル、
１−イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、１−ブ
トキシカルボニルオキシプロピル、１−イソブトキシカ
ルボニルオキシプロピル、１−ペンチルオキシカルボニ
ルオキシプロピル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキ
シプロピル、１−メトキシカルボニルオキシブチル、１
−エトキシカルボニルオキシブチル、１−プロポキシカ
ルボニルオキシブチル、１−イソプロポキシカルボニル
オキシブチル、１−ブトキシカルボニルオキシブチル、
１−イソブトキシカルボニルオキシブチル、１−メトキ
シカルボニルオキシペンチル、１−エトキシカルボニル
オキシペンチル、１−メトキシカルボニルオキシヘキシ
ル、１−エトキシカルボニルオキシヘキシルのような
（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フ
ェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−
（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキ
ソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアル
キル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキ
シフタリジルのような「フタリジル基」：フェニル、イ
ンダニルのような「アリール基」：上記「アルキル
基」：カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル
基」：及び、フェニルアラニンのような「アミノ酸のア
ミド形成残基」を挙げることができ、そのような誘導体
か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射
により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化
合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できること
により決定でき、好適には、エチル基である。
【００６１】表１に、本発明の化合物を具体的に例示す
る。表１で使用される省略記号において、Etはエチル基
を示し、-MSは、-CH2SO2基を示し、Phは、フェニル基を
示し、Pyrは、ピリジル基を示し、Pyrmは、ピリミジニ
ル基を示し、cPnは、シクロペンチル基を示し、-(CH2)3
-(5)は、R6とR7が一緒になってトリメチレン基を形成
し、かつ、それらを含む環が５員環となることを示し、
C3H4NOは、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基
を示し、C4H6Nは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−
２−イル基を示し、C3H4NSは、４，５−ジヒドロチアゾ
ール−２−イル基を示し、C5H8Nは２，３，４，５−テ
トラヒドロピリジン−６−イル基を示し、C6H10Nは３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル
基を示し、C4H6NSは５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，
４］チアジン−３−イル基を示し、C5F4Nは、２，３，
５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル基を示し、
H(CH3CH2N)Cは、Ｎ−エチルホルムイミドイル基を示
し、-(CH2)2-は、２位R7と６位R8が一緒になってエチレ
ン基を形成することを示し、C8H14Nは、３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン−９−イル
基を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【化４】 ----------------------------------------------------------------------- No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n ----------------------------------------------------------------------- 1 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3 H H 1 2 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3CH2 H H 1 3 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3(CH3)CH H H 1 4 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3(CH2)2CH2 H H 1 5 H H EtOOC-MS 3-Cl H PhCH2 H H 1 6 H H EtOOC-MS 3-Cl H Ph(CH2)2 H H 1 7 H H EtOOC-MS 3-Cl H Ph H H 1 8 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3OCOCH2 H H 1 9 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3CO H H 1 10 H H EtOOC-MS 3-Cl H H2NCO H H 1 11 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3SO2 H H 1 12 H H EtOOC-MS 3-Cl H 2-Pyr H H 1 13 H H EtOOC-MS 3-Cl H 3-Pyr H H 1 14 H H EtOOC-MS 3-Cl H 4-Pyr H H 1 15 H H EtOOC-MS 3-Cl H 2-Pyrm H H 1 16 H H EtOOC-MS 3-Cl H Pyr-3-CH2 H H 1 17 H H EtOOC-MS 3-Cl H Pyr-4-CH2 H H 1 18 H H EtOOC-MS 3-Cl H Pyr-2-(CH2)2 H H 1 19 H H EtOOC-MS 3-Cl H cPn H H 1 20 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3 2-CH3 H 1 21 H H EtOOC-MS 3-Cl H -(CH2)3-(5) - H 1 22 H H EtOOC-MS 3-Cl H H(NH)C H H 1 23 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3CH2(NH)C H H 1 24 H H EtOOC-MS 3-Cl H Ph(NH)C H H 1 25 H H EtOOC-MS 3-Cl H C4H6N H H 1 26 H H EtOOC-MS 3-Cl H C5H8N H H 1 27 H H EtOOC-MS 3-Cl H C6H10N H H 1 28 H H EtOOC-MS 3-Cl H C4H6NS H H 1 29 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3 H H 1 30 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3CH2 H H 1 31 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3(CH3)CH H H 1 32 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3(CH2)2CH2 H H 1 33 H H EtOOC-MS 3-CH3 H PhCH2 H H 1 34 H H EtOOC-MS 3-CH3 H Ph(CH2)2 H H 1 35 H H EtOOC-MS 3-CH3 H Ph H H 1 36 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3OCOCH2 H H 1 37 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3CO H H 1 38 H H EtOOC-MS 3-CH3 H H2NCO H H 1 39 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3SO2 H H 1 40 H H EtOOC-MS 3-CH3 H 2-Pyr H H 1 41 H H EtOOC-MS 3-CH3 H 3-Pyr H H 1 42 H H EtOOC-MS 3-CH3 H 4-Pyr H H 1 43 H H EtOOC-MS 3-CH3 H 2-Pyrm H H 1 44 H H EtOOC-MS 3-CH3 H Pyr-3-CH2 H H 1 45 H H EtOOC-MS 3-CH3 H Pyr-4-CH2 H H 1 46 H H EtOOC-MS 3-CH3 H Pyr-2-(CH2)2 H H 1 47 H H EtOOC-MS 3-CH3 H cPn H H 1 48 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3 2-CH3 H 1 49 H H EtOOC-MS 3-CH3 H -(CH2)3-(5) - H 1 50 H H EtOOC-MS 3-CH3 H H(NH)C H H 1 51 H H EtOOC-MS 3-CH3 H CH3CH2(NH)C H H 1 52 H H EtOOC-MS 3-CH3 H Ph(NH)C H H 1 53 H H EtOOC-MS 3-CH3 H C4H6N H H 1 54 H H EtOOC-MS 3-CH3 H C5H8N H H 1 55 H H EtOOC-MS 3-CH3 H C6H10N H H 1 56 H H EtOOC-MS 3-CH3 H C4H6NS H H 1 57 H H EtOOC-MS H H CH3 H H 1 58 H H EtOOC-MS H H CH3CH2 H H 1 59 H H EtOOC-MS H H CH3(CH3)CH H H 1 60 H H EtOOC-MS H H CH3(CH2)2CH2 H H 1 61 H H EtOOC-MS H H PhCH2 H H 1 62 H H EtOOC-MS H H Ph(CH2)2 H H 1 63 H H EtOOC-MS H H Ph H H 1 64 H H EtOOC-MS H H CH3OCOCH2 H H 1 65 H H EtOOC-MS H H CH3CO H H 1 66 H H EtOOC-MS H H H2NCO H H 1 67 H H EtOOC-MS H H CH3SO2 H H 1 68 H H EtOOC-MS H H 2-Pyr H H 1 69 H H EtOOC-MS H H 3-Pyr H H 1 70 H H EtOOC-MS H H 4-Pyr H H 1 71 H H EtOOC-MS H H 2-Pyrm H H 1 72 H H EtOOC-MS H H Pyr-3-CH2 H H 1 73 H H EtOOC-MS H H Pyr-4-CH2 H H 1 74 H H EtOOC-MS H H Pyr-2-(CH2)2 H H 1 75 H H EtOOC-MS H H cPn H H 1 76 H H EtOOC-MS H H CH3 2-CH3 H 1 77 H H EtOOC-MS H H -(CH2)3-(5) - H 1 78 H H EtOOC-MS H H H(NH)C H H 1 79 H H EtOOC-MS H H CH3CH2(NH)C H H 1 80 H H EtOOC-MS H H Ph(NH)C H H 1 81 H H EtOOC-MS H H C4H6N H H 1 82 H H EtOOC-MS H H C5H8N H H 1 83 H H EtOOC-MS H H C6H10N H H 1 84 H H EtOOC-MS H H C4H6NS H H 1 85 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3 H H 1 86 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3CH2 H H 1 87 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3(CH3)CH H H 1 88 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3(CH2)2CH2 H H 1 89 H H EtOOC-MS 3-CF3 H PhCH2 H H 1 90 H H EtOOC-MS 3-CF3 H Ph(CH2)2 H H 1 91 H H EtOOC-MS 3-CF3 H Ph H H 1 92 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3OCOCH2 H H 1 93 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3CO H H 1 94 H H EtOOC-MS 3-CF3 H H2NCO H H 1 95 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3SO2 H H 1 96 H H EtOOC-MS 3-CF3 H 2-Pyr H H 1 97 H H EtOOC-MS 3-CF3 H 3-Pyr H H 1 98 H H EtOOC-MS 3-CF3 H 4-Pyr H H 1 99 H H EtOOC-MS 3-CF3 H 2-Pyrm H H 1 100 H H EtOOC-MS 3-CF3 H Pyr-3-CH2 H H 1 101 H H EtOOC-MS 3-CF3 H Pyr-4-CH2 H H 1 102 H H EtOOC-MS 3-CF3 H Pyr-2-(CH2)2 H H 1 103 H H EtOOC-MS 3-CF3 H cPn H H 1 104 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3 2-CH3 H 1 105 H H EtOOC-MS 3-CF3 H -(CH2)3-(5) - H 1 106 H H EtOOC-MS 3-CF3 H H(NH)C H H 1 107 H H EtOOC-MS 3-CF3 H CH3CH2(NH)C H H 1 108 H H EtOOC-MS 3-CF3 H Ph(NH)C H H 1 109 H H EtOOC-MS 3-CF3 H C4H6N H H 1 110 H H EtOOC-MS 3-CF3 H C5H8N H H 1 111 H H EtOOC-MS 3-CF3 H C6H10N H H 1 112 H H EtOOC-MS 3-CF3 H C4H6NS H H 1 113 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3 H H 1 114 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2 H H 1 115 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH3)CH H H 1 116 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH2)2CH2 H H 1 117 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H PhCH2 H H 1 118 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph(CH2)2 H H 1 119 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph H H 1 120 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3OCOCH2 H H 1 121 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CO H H 1 122 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H H2NCO H H 1 123 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3SO2 H H 1 124 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyr H H 1 125 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H 3-Pyr H H 1 126 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H 4-Pyr H H 1 127 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyrm H H 1 128 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-3-CH2 H H 1 129 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-4-CH2 H H 1 130 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-2-(CH2)2 H H 1 131 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H cPn H H 1 132 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3 2-CH3 H 1 133 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H -(CH2)3-(5) - H 1 134 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H H(NH)C H H 1 135 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2(NH)C H H 1 136 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph(NH)C H H 1 137 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H C4H6N H H 1 138 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H C5H8N H H 1 139 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H C6H10N H H 1 140 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H C4H6NS H H 1 141 H H EtOOC-MS 3-F H CH3 H H 1 142 H H EtOOC-MS 3-F H CH3CH2 H H 1 143 H H EtOOC-MS 3-F H CH3(CH3)CH H H 1 144 H H EtOOC-MS 3-F H CH3(CH2)2CH2 H H 1 145 H H EtOOC-MS 3-F H PhCH2 H H 1 146 H H EtOOC-MS 3-F H Ph(CH2)2 H H 1 147 H H EtOOC-MS 3-F H Ph H H 1 148 H H EtOOC-MS 3-F H CH3OCOCH2 H H 1 149 H H EtOOC-MS 3-F H CH3CO H H 1 150 H H EtOOC-MS 3-F H H2NCO H H 1 151 H H EtOOC-MS 3-F H CH3SO2 H H 1 152 H H EtOOC-MS 3-F H 2-Pyr H H 1 153 H H EtOOC-MS 3-F H 3-Pyr H H 1 154 H H EtOOC-MS 3-F H 4-Pyr H H 1 155 H H EtOOC-MS 3-F H 2-Pyrm H H 1 156 H H EtOOC-MS 3-F H Pyr-3-CH2 H H 1 157 H H EtOOC-MS 3-F H Pyr-4-CH2 H H 1 158 H H EtOOC-MS 3-F H Pyr-2-(CH2)2 H H 1 159 H H EtOOC-MS 3-F H cPn H H 1 160 H H EtOOC-MS 3-F H CH3 2-CH3 H 1 161 H H EtOOC-MS 3-F H -(CH2)3-(5) - H 1 162 H H EtOOC-MS 3-F H H(NH)C H H 1 163 H H EtOOC-MS 3-F H CH3CH2(NH)C H H 1 164 H H EtOOC-MS 3-F H Ph(NH)C H H 1 165 H H EtOOC-MS 3-F H C4H6N H H 1 166 H H EtOOC-MS 3-F H C5H8N H H 1 167 H H EtOOC-MS 3-F H C6H10N H H 1 168 H H EtOOC-MS 3-F H C4H6NS H H 1 169 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3 H H 0 170 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3CH2 H H 0 171 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3(CH3)CH H H 0 172 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3(CH2)2CH2 H H 0 173 H H EtOOC-MS 3-Cl H PhCH2 H H 0 174 H H EtOOC-MS 3-Cl H Ph(CH2)2 H H 0 175 H H EtOOC-MS 3-Cl H Ph H H 0 176 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3OCOCH2 H H 0 177 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3CO H H 0 178 H H EtOOC-MS 3-Cl H H2NCO H H 0 179 H H EtOOC-MS 3-Cl H CH3SO2 H H 0 180 H H EtOOC-MS 3-Cl H 2-Pyr H H 0 181 H H EtOOC-MS 3-Cl H 3-Pyr H H 0 182 H H EtOOC-MS 3-Cl H 4-Pyr H H 0 183 H H EtOOC-MS 3-Cl H 2-Pyrm H H 0 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3-H2NCO H C3H4NS H H 1 1276 H H EtSO2 H H C3H4NS H H 0 1277 H H EtSO2 3-F H C3H4NS H H 0 1278 H H EtSO2 3-Cl H C3H4NS H H 0 1279 H H EtSO2 3-CH3 H C3H4NS H H 0 1280 H H EtSO2 3-CF3 H C3H4NS H H 0 1281 H H EtSO2 3-H2NCO H C3H4NS H H 0 1282 H F EtSO2 H H C3H4NS H H 0 1283 H F EtSO2 3-F H C3H4NS H H 0 1284 H F EtSO2 3-Cl H C3H4NS H H 0 1285 H F EtSO2 3-CH3 H C3H4NS H H 0 1286 H F EtSO2 3-CF3 H C3H4NS H H 0 1287 H F EtSO2 3-H2NCO H C3H4NS H H 0 1288 H H EtSO2 H H C3H4NS H H 1 1289 H H EtSO2 2-F H C3H4NS H H 1 1290 H H EtSO2 2-Cl H C3H4NS H H 1 1291 H H EtSO2 2-CH3 H C3H4NS H H 1 1292 H H EtSO2 2-CF3 H C3H4NS H H 1 1293 H H EtSO2 2-H2NCO H C3H4NS H H 1 1294 H H EtSO2 3-F H C3H4NS H H 1 1295 H H EtSO2 3-Cl H C3H4NS H H 1 1296 H H EtSO2 3-CH3 H C3H4NS H H 1 1297 H H EtSO2 3-CF3 H C3H4NS H H 1 1298 H H EtSO2 3-H2NCO H C3H4NS H H 1 1299 H F EtSO2 H H C3H4NS H H 1 1300 H F EtSO2 3-F H C3H4NS H H 1 1301 H F EtSO2 3-Cl H C3H4NS H H 1 1302 H F EtSO2 3-CH3 H C3H4NS H H 1 1303 H F EtSO2 3-CF3 H C3H4NS H H 1 1304 H F EtSO2 3-H2NCO H C3H4NS H H 1 1305 H H EtOOC-MS H H C3H4NS H H 0 1306 H H EtOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 0 1307 H H EtOOC-MS 3-Cl H C3H4NS H H 0 1308 H H EtOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 0 1309 H H EtOOC-MS 3-CF3 H C3H4NS H H 0 1310 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 0 1311 H F EtOOC-MS H H C3H4NS H H 0 1312 H F EtOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 0 1313 H F EtOOC-MS 3-Cl H C3H4NS H H 0 1314 H F EtOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 0 1315 H F EtOOC-MS 3-CF3 H C3H4NS H H 0 1316 H F EtOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 0 1317 H H EtOOC-MS H H C3H4NS H H 1 1318 H H EtOOC-MS 2-F H C3H4NS H H 1 1319 H H EtOOC-MS 2-Cl H C3H4NS H H 1 1320 H H EtOOC-MS 2-CH3 H C3H4NS H H 1 1321 H H EtOOC-MS 2-CF3 H C3H4NS H H 1 1322 H H EtOOC-MS 2-H2NCO H C3H4NS H H 1 1323 H H EtOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 1 1324 H H EtOOC-MS 3-Cl H C3H4NS H H 1 1325 H H EtOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 1 1326 H H EtOOC-MS 3-CF3 H C3H4NS H H 1 1327 H H EtOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 1 1328 H F EtOOC-MS H H C3H4NS H H 1 1329 H F EtOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 1 1330 H F EtOOC-MS 3-Cl H C3H4NS H H 1 1331 H F EtOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 1 1332 H F EtOOC-MS 3-CF3 H C3H4NS H H 1 1333 H F EtOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 1 1334 H H HOOC-MS H H C3H4NS H H 0 1335 H H HOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 0 1336 H H HOOC-MS 3-Cl H C3H4NS H H 0 1337 H H HOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 0 1338 H H HOOC-MS 3-CF3 H C3H4NS H H 0 1339 H H HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 0 1340 H F HOOC-MS H H C3H4NS H H 0 1341 H F HOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 0 1342 H F HOOC-MS 3-Cl H C3H4NS H H 0 1343 H F HOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 0 1344 H F HOOC-MS 3-CF3 H C3H4NS H H 0 1345 H F HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 0 1346 H H HOOC-MS H H C3H4NS H H 1 1347 H H HOOC-MS 2-F H C3H4NS H H 1 1348 H H HOOC-MS 2-Cl H C3H4NS H H 1 1349 H H HOOC-MS 2-CH3 H C3H4NS H H 1 1350 H H HOOC-MS 2-CF3 H C3H4NS H H 1 1351 H H HOOC-MS 2-H2NCO H C3H4NS H H 1 1352 H H HOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 1 1353 H H HOOC-MS 3-Cl H C3H4NS H H 1 1354 H H HOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 1 1355 H H HOOC-MS 3-CF3 H C3H4NS H H 1 1356 H H HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 1 1357 H F HOOC-MS H H C3H4NS H H 1 1358 H F HOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 1 1359 H F HOOC-MS 3-Cl H C3H4NS H H 1 1360 H F HOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 1 1361 H F HOOC-MS 3-CF3 H C3H4NS H H 1 1362 H F HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 1 1363 H H H3CSO2 H H C4H6N H H 0 1364 H H H3CSO2 2-F H C4H6N H H 0 1365 H H H3CSO2 2-Cl H C4H6N H H 0 1366 H H H3CSO2 2-CH3 H C4H6N H H 0 1367 H H H3CSO2 2-CF3 H C4H6N H H 0 1368 H H H3CSO2 2-H2NCO H C4H6N H H 0 1369 H H H3CSO2 3-F H C4H6N H H 0 1370 H H H3CSO2 3-Cl H C4H6N H H 0 1371 H H H3CSO2 3-CH3 H C4H6N H H 0 1372 H H H3CSO2 3-CF3 H C4H6N H H 0 1373 H H H3CSO2 3-H2NCO H C4H6N H H 0 1374 H H H3CSO2 H H C4H6N H H 1 1375 H H H3CSO2 2-F H C4H6N H H 1 1376 H H H3CSO2 2-Cl H C4H6N H H 1 1377 H H H3CSO2 2-CH3 H C4H6N H H 1 1378 H H H3CSO2 2-CF3 H C4H6N H H 1 1379 H H H3CSO2 2-H2NCO H C4H6N H H 1 1380 H H H3CSO2 3-F H C4H6N H H 1 1381 H H H3CSO2 3-Cl H C4H6N H H 1 1382 H H H3CSO2 3-CH3 H C4H6N H H 1 1383 H H H3CSO2 3-CF3 H C4H6N H H 1 1384 H H H3CSO2 3-H2NCO H C4H6N H H 1 1385 H H EtSO2 H H C4H6N H H 0 1386 H H EtSO2 2-F H C4H6N H H 0 1387 H H EtSO2 2-Cl H C4H6N H H 0 1388 H H EtSO2 2-CH3 H C4H6N H H 0 1389 H H EtSO2 2-CF3 H C4H6N H H 0 1390 H H EtSO2 2-H2NCO H C4H6N H H 0 1391 H H EtSO2 3-F H C4H6N H H 0 1392 H H EtSO2 3-Cl H C4H6N H H 0 1393 H H EtSO2 3-CH3 H C4H6N H H 0 1394 H H EtSO2 3-CF3 H C4H6N H H 0 1395 H H EtSO2 3-H2NCO H C4H6N H H 0 1396 H H EtSO2 H H C4H6N H H 1 1397 H H EtSO2 2-F H C4H6N H H 1 1398 H H EtSO2 2-Cl H C4H6N H H 1 1399 H H EtSO2 2-CH3 H C4H6N H H 1 1400 H H EtSO2 2-CF3 H C4H6N H H 1 1401 H H EtSO2 2-H2NCO H C4H6N H H 1 1402 H H EtSO2 3-F H C4H6N H H 1 1403 H H EtSO2 3-Cl H C4H6N H H 1 1404 H H EtSO2 3-CH3 H C4H6N H H 1 1405 H H EtSO2 3-CF3 H C4H6N H H 1 1406 H H EtSO2 3-H2NCO H C4H6N H H 1 1407 H F H3CSO2 H H C4H6N H H 0 1408 H F H3CSO2 2-F H C4H6N H H 0 1409 H F H3CSO2 2-Cl H C4H6N H H 0 1410 H F H3CSO2 2-CH3 H C4H6N H H 0 1411 H F H3CSO2 2-CF3 H C4H6N H H 0 1412 H F H3CSO2 2-H2NCO H C4H6N H H 0 1413 H F H3CSO2 3-F H C4H6N H H 0 1414 H F H3CSO2 3-Cl H C4H6N H H 0 1415 H F H3CSO2 3-CH3 H C4H6N H H 0 1416 H F H3CSO2 3-CF3 H C4H6N H H 0 1417 H F H3CSO2 3-H2NCO H C4H6N H H 0 1418 H F H3CSO2 H H C4H6N H H 1 1419 H F H3CSO2 2-F H C4H6N H H 1 1420 H F H3CSO2 2-Cl H C4H6N H H 1 1421 H F H3CSO2 2-CH3 H C4H6N H H 1 1422 H F H3CSO2 2-CF3 H C4H6N H H 1 1423 H F H3CSO2 2-H2NCO H C4H6N H H 1 1424 H F H3CSO2 3-F H C4H6N H H 1 1425 H F H3CSO2 3-Cl H C4H6N H H 1 1426 H F H3CSO2 3-CH3 H C4H6N H H 1 1427 H F H3CSO2 3-CF3 H C4H6N H H 1 1428 H F H3CSO2 3-H2NCO H C4H6N H H 1 1429 H F EtSO2 H H C4H6N H H 0 1430 H F EtSO2 2-F H C4H6N H H 0 1431 H F EtSO2 2-Cl H C4H6N H H 0 1432 H F EtSO2 2-CH3 H C4H6N H H 0 1433 H F EtSO2 2-CF3 H C4H6N H H 0 1434 H F EtSO2 2-H2NCO H C4H6N H H 0 1435 H F EtSO2 3-F H C4H6N H H 0 1436 H F EtSO2 3-Cl H C4H6N H H 0 1437 H F EtSO2 3-CH3 H C4H6N H H 0 1438 H F EtSO2 3-CF3 H C4H6N H H 0 1439 H F EtSO2 3-H2NCO H C4H6N H H 0 1440 H F EtSO2 H H C4H6N H H 1 1441 H F EtSO2 2-F H C4H6N H H 1 1442 H F EtSO2 2-Cl H C4H6N H H 1 1443 H F EtSO2 2-CH3 H C4H6N H H 1 1444 H F EtSO2 2-CF3 H C4H6N H H 1 1445 H F EtSO2 2-H2NCO H C4H6N H H 1 1446 H F EtSO2 3-F H C4H6N H H 1 1447 H F EtSO2 3-Cl H C4H6N H H 1 1448 H F EtSO2 3-CH3 H C4H6N H H 1 1449 H F EtSO2 3-CF3 H C4H6N H H 1 1450 H F EtSO2 3-H2NCO H C4H6N H H 1 1451 H F EtOOC-MS H H C4H6N H H 0 1452 H F EtOOC-MS 2-F H C4H6N H H 0 1453 H F EtOOC-MS 2-Cl H C4H6N H H 0 1454 H F EtOOC-MS 2-CH3 H C4H6N H H 0 1455 H F EtOOC-MS 2-CF3 H C4H6N H H 0 1456 H F EtOOC-MS 2-H2NCO H C4H6N H H 0 1457 H F EtOOC-MS 3-F H C4H6N H H 0 1458 H F EtOOC-MS 3-Cl H C4H6N H H 0 1459 H F EtOOC-MS 3-CH3 H C4H6N H H 0 1460 H F EtOOC-MS 3-CF3 H C4H6N H H 0 1461 H F EtOOC-MS 3-H2NCO H C4H6N H H 0 1462 H F EtOOC-MS H H C4H6N H H 1 1463 H F EtOOC-MS 2-F H C4H6N H H 1 1464 H F EtOOC-MS 2-Cl H C4H6N H H 1 1465 H F EtOOC-MS 2-CH3 H C4H6N H H 1 1466 H F EtOOC-MS 2-CF3 H C4H6N H H 1 1467 H F EtOOC-MS 2-H2NCO H C4H6N H H 1 1468 H F EtOOC-MS 3-F H C4H6N H H 1 1469 H F EtOOC-MS 3-Cl H C4H6N H H 1 1470 H F EtOOC-MS 3-CH3 H C4H6N H H 1 1471 H F EtOOC-MS 3-CF3 H C4H6N H H 1 1472 H F EtOOC-MS 3-H2NCO H C4H6N H H 1 1473 H F HOOC-MS H H C4H6N H H 0 1474 H F HOOC-MS 2-F H C4H6N H H 0 1475 H F HOOC-MS 2-Cl H C4H6N H H 0 1476 H F HOOC-MS 2-CH3 H C4H6N H H 0 1477 H F HOOC-MS 2-CF3 H C4H6N H H 0 1478 H F HOOC-MS 2-H2NCO H C4H6N H H 0 1479 H F HOOC-MS 3-F H C4H6N H H 0 1480 H F HOOC-MS 3-Cl H C4H6N H H 0 1481 H F HOOC-MS 3-CH3 H C4H6N H H 0 1482 H F HOOC-MS 3-CF3 H C4H6N H H 0 1483 H F HOOC-MS 3-H2NCO H C4H6N H H 0 1484 H F HOOC-MS H H C4H6N H H 1 1485 H F HOOC-MS 2-F H C4H6N H H 1 1486 H F HOOC-MS 2-Cl H C4H6N H H 1 1487 H F HOOC-MS 2-CH3 H C4H6N H H 1 1488 H F HOOC-MS 2-CF3 H C4H6N H H 1 1489 H F HOOC-MS 2-H2NCO H C4H6N H H 1 1490 H F HOOC-MS 3-F H C4H6N H H 1 1491 H F HOOC-MS 3-Cl H C4H6N H H 1 1492 H F HOOC-MS 3-CH3 H C4H6N H H 1 1493 H F HOOC-MS 3-CF3 H C4H6N H H 1 1494 H F HOOC-MS 3-H2NCO H C4H6N H H 1 -----------------------------------------------------------------------
【００６４】上記例示化合物のうち、好適な化合物とし
ては、１４（実施例２７）、２１（実施例４１）、２２
（実施例４７）、２３（実施例４９）、２５（実施例５
３）、２６（実施例５５）、５３（実施例６５）、５４
（実施例６７）、８１（実施例５９）、８２（実施例６
１）、８５（実施例４５）、１０９（実施例７７）、１
１０（実施例７９）、１３７（実施例７１）、１３８
（実施例７３）、５０７（実施例６）、５１８（実施例
２８）、５２３（実施例３８）、５２５（実施例４
２）、５２６（実施例４８）、５２７（実施例５０）、
５２９（実施例５４）、５３０（実施例５６）、５５７
（実施例６６）、５５８（実施例６８）、５８５（実施
例６０）、５８６（実施例６２）、５８９（実施例４
６）、６１３（実施例７８）、６１４（実施例８０）、
６４１（実施例７２）、６４２（実施例７４）、１０２
７（実施例８９）、１０２９（実施例９４）、１０８１
（実施例８６）及び１０９９（実施例８７）を挙げるこ
とができ、特に好適な化合物としては、
【００６５】Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１
−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（例示化合
物番号１４、実施例２７）、Ｎ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（例示化合物番号２２、実施例４７）、Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミノプロピ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル ２塩酸塩（例示化合物番号２３、実
施例４９）、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１
−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩（例示化合物番号２５、実施例５
３）、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−
イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩（例示化合物番号５３、実施例６
５）、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−
イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（例示化合物番号１０
９、実施例７７）、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩（例示化合物
番号５０７、実施例６）、Ｎ−［３−（３−アミジノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロ
ロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル
オキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩（例
示化合物番号５１８、実施例２８）、Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩（例示化合物番号５２３、実施例３８）、Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−７−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩
（例示化合物番号５２５、実施例４２）、Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩（例示化合物番号５２６、実施例４８）、
Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミ
ノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸 ２塩酸塩（例示化合物番号５２
７、実施例５０）、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩（例示化合物番号５２９、実施
例５４）、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−
イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩（例示化合物番号５５７、実施例６６）、
Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩（例示化
合物番号５８５、実施例６０）、Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−ト
リフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩（例示化合物番号５８９、実施例４６）、Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３
−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸
２塩酸塩（例示化合物番号６１３、実施例７８）、Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−
４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩（例示化合物番号６４１、実施例７２）、Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒド
ロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩（例示化
合物番号１０２７、実施例８９）、Ｎ−［３−（３−ア
ミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸 ２塩酸塩（例示化合物番号１０２９、実施
例９４）及びＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１
−（Ｎ−エチルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩
（例示化合物番号１０９９、実施例８７）を挙げること
ができる。
【００６６】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（１）は、例え
ば、以下のような方法で製造することができる。
【００６７】
【化５】
【００６８】
【化６】
【００６９】
【化７】
【００７０】
【化８】
【００７１】上記工程表中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R7、R8及びnは、前述と同意儀を示し、R1a、R3a、R4a、
R5a及びR6aは、それぞれ、R1又はR1上の置換基が保護さ
れたR1、R3又はR3上の置換基が保護されたR3、R4又はR4
上の置換基が保護されたR4、R5又はR5上の置換基が保護
されたR5、並びに、R6又はR6上の置換基が保護されたR6
を示し、R6bは、R6a又はアミノ基の保護基を示し、Pro
は、水酸基の保護基を示し、Xは、ハロゲン原子又は水
酸基を示す。
【００７２】Ａ法は、本発明の化合物（１）を製造する
方法である。
【００７３】（第１工程）本工程は、一般式（４）を有
する化合物を製造する工程であり、一般式（２）を有す
る化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類及びアゾ化合
物存在下、一般式（３）を有する化合物と縮合させるこ
とにより達成される。
【００７４】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素
類（ジクロロメタン）或いはエーテル類（特にジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン）である。
【００７５】使用されるホスフィン類は、例えば、トリ
メチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピ
ルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホ
スフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリC1-C6ア
ルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリイン
デニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリ
C6-C10アリールホスフィン；或はトリルジフェニルホス
フィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィ
ン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６−エチ
ル−２−ナフチルホスフィン等の、C1-C4アルキルを置
換基として有してもよいトリC6-C10アリールホスフィン
であり得、好適にはトリC1-C6アルキルホスフィン類
（特にトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、
トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィン、）
又はトリC6-C10アリールホスフィン（特にトリフェニル
ホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチ
ルホスフィン）であり、更に好適には、トリブチルホス
フィン又はトリフェニルホスフィンである。
【００７６】使用されるアゾ化合物は、例えば、アゾジ
カルボニルジピペリジン或いはアゾジカルボン酸ジメチ
ル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジプ
ロピル又はアゾジカルボン酸ジブチルのようなアゾジカ
ルボン酸ジ−C1-C4アルキルであり得、好適には、アゾ
ジカルボニルジピペリジン、アゾジカルボン酸ジメチル
又はアゾジカルボン酸ジエチルである。
【００７７】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至６０℃である。
【００７８】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって変化するが、通常５分乃至２４時間であり、好適
には１０分乃至６時間である。
【００７９】反応終了後、本工程の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、不溶物が存在する場合にはそれをろ去し、溶媒を留
去することにより、或いは、反応終了後、溶媒を留去
し、得られる残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒（例
えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し
た後、抽出液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウム
等で乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
【００８０】（第２工程）本工程は、一般式（１）を有
する化合物を製造する工程であり、（ａ） シアノ基を
アミジノ基へと変換させる反応、所望により、（ｂ）
保護されたアミノ基の保護基を除去する反応、（ｃ）
アミノ基に所望の置換基を導入する反応、（ｄ） エス
テルの加水分解反応、（ｅ） 保護された水酸基の保護
基を除去する反応を、適宜順序を変えて、組み合わせる
ことにより達成される。
【００８１】必須の反応（ａ）である「シアノ基をアミ
ジノ基へと変換させる反応」は、一般にこの分野の技術
に於て周知の方法に従い、（１） 原料化合物を、不活
性溶媒中又は溶媒不存在下（好適には不活性溶媒中）、
酸存在下、アルコール類と反応させ、中間体として生じ
るイミノエーテル化合物をアンモノリシスさせるか、又
は、（２） 原料化合物を、不活性溶媒中、塩基存在下
又は不存在下、ヒドロキシルアミンと反応させ、中間体
として生じるアミドオキシム化合物を加水素分解するこ
とにより達成される。
【００８２】反応（ａ）（１）は２段階からなる反応で
ある。先ず、第１段階は、酸の存在下、ニトリル基をア
ルコールと反応させ、イミノエーテル化合物を得る反応
である。
【００８３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又は
メチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸メチル又は
酢酸エチルのようなエステル類；ニトロメタンのような
ニトロ化合物類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチ
ル−２−ピロリジノンのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；或は
上記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭
化水素類（特にベンゼン）又はハロゲン化炭化水素類
（特にジクロロメタンであり、特に好適にはハロゲン化
炭化水素類（特にジクロロメタン）である。
【００８４】また、本反応は、溶媒も兼ねて、過剰のア
ルコール類中（例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、２−プロパノール、ブタノール又はイソブタ
ノール等であり得、好適には、メタノール又はエタノー
ルである。）で行うことができ、また、通常、支障がな
いかぎりアルコール中で反応が行われる。
【００８５】使用される酸は、例えば、塩化水素、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又
は燐酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
又はｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；或
は、三弗化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩ
Ｉ）、塩化亜鉛、塩化水銀（ＩＩ）等のルイス酸であり
得、好適には鉱酸又はルイス酸であり、特に好適には塩
化水素である。
【００８６】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。
【００８７】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、
好適には１時間乃至１５時間である。
【００８８】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
（例えば、溶媒を留去する方法）に従って反応混合物か
ら採取されるが、特に単離・精製することなく次の反応
に用いることもできる。
【００８９】反応（ａ）（１）の第２段階は、第１段階
で生成したイミノエーテル化合物を、加アンモニア分解
させる反応である。この反応は、通常、不活性溶媒中、
アンモニウムイオンの存在下に行われる。
【００９０】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
２−プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのよ
うなアルコール類；水；或いはアルコール類と水の混合
溶媒であり得、好適には、メタノール、エタノール、
水、含水メタノール又は含水エタノールであり、特に好
適には、含水メタノール又は含水エタノールである。
【００９１】使用されるアンモニウムイオンのアンモニ
ウム源としては、例えば、アンモニア水、塩化アンモニ
ウム、炭酸アンモニウム又はそれらの混合物であり得、
好適には、塩化アンモニウムである。
【００９２】反応に於けるｐＨは、中性乃至弱塩基性で
あり、好適には、アンモニア水及び塩酸を用いて、ｐＨ
７乃至９である。
【００９３】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。
【００９４】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、
好適には１時間乃至１５時間である。
【００９５】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去することにより、或は、反応終了後、反
応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽
出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによ
って目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフ
ィーにより更に精製できる。
【００９６】反応（ａ）（２）は２段階からなる反応で
ある。先ず、第１段階は、不活性溶媒中、所望に応じて
塩基存在下、ニトリル基をヒドロキシルアミンと反応さ
せ、アミドオキシム化合物を得る反応である。
【００９７】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又は
メチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンの
ようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロ
ニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又は
イソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのような
スルホキシド類；或いは水であり得、好適には、アルコ
ール類（特にメタノール又はエタノール）である。
【００９８】使用されるヒドロキシルアミンの供給源と
しては、ヒドロキシルアミンの水溶液、有機溶媒の溶液
又は酸との塩を挙げることができる。
【００９９】使用される塩基は、ヒドロキシルアミンの
酸との塩を使用する場合に、それを中和し得るものであ
れば特に限定はないが（また、ヒドロキシルアミンの溶
液を直接用いる場合は、必ずしも必要としない。）、例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカ
リ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのようなアルカリ金
属酢酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水
酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシド類；或いは、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の
ような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭
酸塩類（特に炭酸ナトリウム）又はアルカリ金属アルコ
キシド類（特にカリウムｔ−ブトキシド）である。
【０１００】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好適には５０
℃乃至１００℃である。
【０１０１】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
によって異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、
好適には５時間乃至１２時間である。
【０１０２】反応終了後、本反応の目的化合物は常法
（例えば、溶媒を留去する方法）に従って反応混合物か
ら採取されるが、特に単離・精製することなく、次反応
に用いることもできる。
【０１０３】反応（ａ）（２）の第２段階は、第１段階
で生成したアミドオキシム化合物を加水素分解する反応
である。
【０１０４】通常、加水素分解に先立ち、水酸基を脱離
性の基で修飾するが、簡便にアセチル基が常用される。
アセチル化は、通常、酢酸中、無水酢酸を用いて行われ
るが、必要に応じて溶媒中で行うこともできる。
【０１０５】アセチル化に使用される溶媒は、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭
化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセ
トン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロ
メタンのようなニトロ化合物類；或いは、アセトニトリ
ル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類であり
得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメ
タン）又はエーテル類（特にテトラヒドロフラン）であ
る。
【０１０６】アセチル化の反応温度は、原料化合物、試
薬等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、
好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１０７】アセチル化の反応時間は、原料化合物、試
薬、反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至２４
時間であり、好適には５時間乃至１２時間である。
【０１０８】反応終了後、本反応の目的化合物は常法
（例えば、反応終了後、溶媒を留去する方法）に従って
反応混合物から採取されるが、特に単離・生成すること
なく次の反応に用いることもできる。
【０１０９】アミドオキシム化合物の加水素分解（水酸
基をアセチル化した場合は、脱アセトキシ化）は、通
常、反応溶媒を変えず、引き続いて行われる。また、所
望により、一度、溶媒を留去し、得られる残渣を再度、
不活性溶媒に溶解させ行うこともできる。
【０１１０】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又は
メチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンの
ようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロ
ニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又は
イソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのような
スルホキシド類；蟻酸又は酢酸のようなカルボン酸類；
水；或いは、上記溶媒の混合溶媒であり得、好適には、
アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、酢
酸、或いはそれらの混合溶媒である。
【０１１１】加水素分解に於て使用される触媒は、通常
の接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定は
ないが、例えば、パラジウム黒、パラジウム−炭素、水
酸化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッ
ケル、ロジウム−酸化アルミニウム、パラジウム−硫酸
バリウム、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パ
ラジウム−炭素である。
【０１１２】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至８０℃である。
【０１１３】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
によって異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、
好適には５時間乃至１２時間である。
【０１１４】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、触媒をろ去した後、溶媒を留去するか、或は、反応
終了後、触媒をろ去した後、反応液に水を加え、水と混
和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【０１１５】所望の反応（ｂ）である「保護されたアミ
ノ基の保護基を除去する反応」は、一般に有機合成化学
の技術において周知の方法に従い、以下の様に実施され
る。
【０１１６】アミノ基の保護基が、ホルミル基、アセチ
ル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−トリメ
チルシリルエトキシカルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブ
トキシカルボニル基、２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシ
カルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、（１−フェニル）ベンジルオキシカ
ルボニル基、９−アンスリルメチルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基である場合には、不
活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。尚、その際に、目的化合物を塩と
して得ることもできる。
【０１１７】使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸であり得、好適
には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸で
ある。
【０１１８】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステ
ル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プ
ロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホラ
ンのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪
酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒を挙げるこ
とができるが、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エー
テル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との
混合溶媒であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類
（特にジクロロメタン）、エーテル類（特にテトラヒド
ロフラン又はジオキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、ア
ルコール類（特にメタノール又はエタノール）、或は、
水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１１９】反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用さ
れる酸によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃
であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【０１２０】反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用さ
れる酸によって変化するが、通常５分乃至４８時間であ
り、好適には１０分乃至１５時間である。
【０１２１】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物をろ取するか、必要に応じ、適宜中
和して、溶媒を留去し、乾燥させるか、又は、反応液を
水に注いだり、必要に応じ適宜中和して、水と混和しな
い溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を
加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去するこ
とによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマ
トグラフィー等によって更に精製できる。
【０１２２】アミノ基の保護基がアルカノイル類、アリ
ールカルボニル類、アルコキシカルボニル類、アルケニ
ルオキシカルボニル類、アリールジカルボニル類、アラ
ルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合
には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理するこ
とにより除去することができる。
【０１２３】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムの
ようなメルカプタンアルカリ金属類；ヒドラジン、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、ア
ルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類
（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又
はカリウム−ｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒ
ドラジン又はメチルアミン）である。
【０１２４】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、
２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール
類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸
トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又
はスルホランのようなスルホキシド類；又は水と上記溶
媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水
素類、エーテル類、アルコール類、又は水と上記溶媒と
の混合溶媒であり、さらに好適にはエーテル類（特にテ
トラヒドロフラン又はジオキサン）、アルコール類（特
にメタノール、エタノール）、又は水と上記溶媒との混
合溶媒である。
【０１２５】反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用さ
れる塩基によって変化するが、通常−１０℃乃至５０℃
であり、好適には−５℃乃至１０℃である。
【０１２６】反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用さ
れる塩基によって変化するが、通常５分間乃至２０時間
であり、好適には１０分間乃至３時間である。
【０１２７】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物をろ取するか、又は必要に応じて酸
で中和した後溶媒を留去し、或いは、反応液に水を注
ぎ、水層のｐＨを調整して生じた析出物をろ取するか、
又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層
を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留
去することによって目的化合物が得られる。得られる目
的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又
はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１２８】尚、アミノ基の保護基がｔ−ブトキシカル
ボニル基の場合には、特に不活性溶媒中で、シリル化合
物又はルイス酸と処理することによっても除去すること
もできる。
【０１２９】使用されるシリル化合物としては、例え
ば、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルイオ
ダイド又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネートを挙げることができ、使用されるルイス酸として
は、例えば塩化アルミニウム等を挙げることができる。
【０１３０】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエ−テ
ル類；或いは、アセトニトリルのようなニトリル類であ
り得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロ
メタン又はクロロホルム）或いはニトリル類（特にアセ
トニトリル）である。
【０１３１】反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等
によって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であ
り、好適には０℃乃至５０℃である。
【０１３２】反応時間は、原料化合物、試薬、溶媒又は
反応温度等によって変化するが、通常１０分乃至１０時
間であり、好適には３０分乃至３時間である。
【０１３３】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、溶媒を留去
し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物
をろ取するか、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合
物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾
燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。
【０１３４】尚、アミノ基の保護基がアリルオキシカル
ボニル基の場合は、特に、アラルキル基等の場合の接触
還元反応による除去方法と同様に除去することができ
る。即ちパラジウム、及びトリフェニルホスフィン又は
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去することがで
きる。
【０１３５】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はC7
-C11アラルキルオキシカルボニル基である場合には、通
常、不活性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、触媒存
在下に接触還元）させることにより除去する方法又は酸
化剤を用いて除去する方法を挙げることができる。
【０１３６】接触還元による保護基の除去反応の場合に
於て、使用される溶媒は、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、例えば、ヘキサン又はシクロヘ
キサンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエー
テル類；酢酸エチル又は酢酸プロピルのようなエステル
類；メタノール、エタノール又は２−プロパノールのよ
うなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或
いは、これらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好
適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテ
ル類、エステル類、アルコール類、脂肪酸類又はこれら
の有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、ア
ルコール類（特にメタノール又はエタノール）、脂肪酸
類（特に蟻酸又は酢酸）或いはこれらの有機溶媒と水と
の混合溶媒である。
【０１３７】使用される触媒は、通常の接触還元反応に
使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、
パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、ロジウム−酸化ア
ルミニウム又はパラジウム−硫酸バリウムを挙げること
ができるが、好適には、パラジウム−炭素又はラネ−ニ
ッケルである。
【０１３８】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれ、好適には１気圧である。
【０１３９】反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用さ
れる還元剤等によって変化するが、通常０℃乃至１００
℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１４０】反応時間は、原料化合物、溶媒、使用され
る還元剤又は反応温度等によって変化するが、通常１５
分乃至２４時間であり、好適には３０分乃至１２時間で
ある。
【０１４１】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、触媒をろ去
した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカ
リ性にして析出物をろ取するか、又は水と混和しない溶
媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え
抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【０１４２】酸化による除去において使用される溶媒
は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、アセトンのようなケトン類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよう
なエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類；或いは、これらの有機溶媒と水との
混合溶媒であり得、好適には、ケトン類、ハロゲン化炭
化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、スルホ
キシド類或いはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であ
り、更に好適には、ケトン類（特にアセトン）、ハロゲ
ン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、ニトリル類
（特にアセトニトリル）、アミド類（特にヘキサメチル
ホスホロトリアミド）、スルホキシド類（特にジメチル
スルホキシド）或いはこれらの有機溶媒と水との混合溶
媒である。
【０１４３】使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイト
レイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適に
は、ＣＡＮ又はＤＤＱである。
【０１４４】反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用さ
れる酸化剤等によって変化するが、通常０℃乃至１５０
℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１４５】反応時間は、化合物、溶媒又は使用される
酸化剤等によって変化するが、通常１５分乃至２４時間
であり、好適には３０分乃至１２時間である。
【０１４６】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、酸化剤をろ
去した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアル
カリ性にして析出物をろ取するか、又は水と混和しない
溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加
え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸
マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【０１４７】所望の反応（ｃ）である「アミノ基に所望
の置換基を導入する反応」は、原料化合物を、不活性溶
媒中、塩基存在下又は不存在下（好適には、塩基存在
下）、試薬 R6-Xa （Xaは、ハロゲン原子（特に弗素
原子又は塩素原子）、アルコキシ基（特にメトキシ基又
はエトキシ基）を反応させることにより達成される。
【０１４８】反応（ｃ）で使用される溶媒は、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭
化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセ
トン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロ
メタンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイ
ソブチロニトリルのようなニトリル類；メタノール、エ
タノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノー
ル又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのよ
うなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスル
ホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、ア
ルコール類（特にエタノール）である。
【０１４９】反応（ｃ）で使用される塩基は、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属
重炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水
酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；或い
は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、
好適には、アルカリ金属炭酸塩類（炭酸ナトリウム又は
炭酸カリウム）或いは有機塩基類（特にトリエチルアミ
ン）である。
【０１５０】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。
【０１５１】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
によって異なるが、通常１時間乃至４８時間であり、好
適には５時間乃至１５時間である。
【０１５２】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去することにより、或は、反応終了後、反
応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽
出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによ
って目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフ
ィーにより更に精製できる。
【０１５３】所望の反応（ｄ）である「エステルの加水
分解反応」は、一般に有機合成化学の技術において周知
の方法に従い、原料化合物を、不活性溶媒中又は溶媒不
存在下、酸又は塩基存在下、加水分解することにより達
成されるが、酸による加水分解がより好ましい。
【０１５４】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
２−プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのよ
うなアルコール類及び水の混合溶媒であり得、好適には
含水メタノール又は含水エタノールである。
【０１５５】使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又は燐酸等の鉱
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−ト
ルエンスルホン酸のようなスルホン酸；或は、フマール
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸又はマレイン酸
等のカルボン酸塩であり得、好適には鉱酸（特に塩酸）
である。
【０１５６】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
或は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リ
チウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適
には水酸化ナトリウムである。
【０１５７】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、酸を用いた反応では、通常、０℃乃至１５０
℃（好適には５０℃乃至１００℃）であり、塩基を用い
た反応では、通常、−１０℃乃至５０℃（好適には−５
℃乃至１０℃）である。
【０１５８】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
によって異なるが、酸を用いた反応では、通常、通常３
０分間乃至４８時間（好適には３時間乃至１０時間）で
あり、塩基を用いた反応では、通常５分間乃至１０時間
（好適には１０分間乃至３時間）である。
【０１５９】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去することにより、或いは、反応終了後、
酸（例えば塩酸）を用いて反応液を酸性とし、析出する
目的化合物をろ取するか、又は水と混和しない溶媒（例
えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的
化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去するこ
とによって目的化合物が得られる。尚、反応終了後、水
性溶媒中、炭酸ガスを通じるか或いは炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウムを加えることにより、目的化合物の炭酸
塩を得ることもできる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィー
により更に精製することができる。
【０１６０】所望の反応（ｅ）である「保護された水酸
基の保護基を除去する反応」は、例えば、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第
３版，Ｔ．Ｗ．グリーン・アンド・Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッ
ツ, ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク［Prot
ective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,
T. W. Greene & P. G. M. Wuts; John Wiley & Sons,In
c.］に記載される方法に従い行うことができる。
【０１６１】水酸基の保護基が、ホルミル基、アセチル
基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、
３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル基、４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロチ
オピラン−２−イル基、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−４−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル
基、テトラヒドロチオフラン−２−イル基、メトキシメ
チル基、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル基、エ
トキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシ
メチル基、ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロ
ロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチ
ル基、１−エトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）
エチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブトキシカル
ボニル基、２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル
基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、（１−フェニル）ベンジルオキシカルボニル
基、９−アンスリルメチルオキシカルボニル基、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中
又は水性溶媒中で酸で処理することにより除去すること
ができる。
【０１６２】使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸のような酸であ
り得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフル
オロ酢酸である。
【０１６３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステ
ル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プ
ロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホラ
ンのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪
酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、
好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステ
ル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混
合溶媒であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類
（特にジクロロメタン）、エーテル類（特にテトラヒド
ロフラン又はジオキサン）、エステル類（特に酢酸エチ
ル）、脂肪酸類（特に酢酸）或は水又は水と上記溶媒と
の混合溶媒である。
【０１６４】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃で
あり、好適には０℃乃至６０℃である。
【０１６５】反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸によって変化するが、通常５分乃至２０時間であ
り、好適には１０分乃至１２時間である。
【０１６６】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液を適宜中和し、溶媒を留去し、反応液に水を
注ぎ、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等）を加え抽出した後、目的化合物を含
む有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾
燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が
得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
【０１６７】水酸基の保護基がアルカノイル類、カルボ
キシ化アルカノイル類、ハロゲノアルカノイル類、アル
コキシアルカノイル類、不飽和アルカノイル類、アリー
ルカルボニル類、ハロゲノアリールカルボニル類、アル
キル化アリールカルボニル類、カルボキシ化アリールカ
ルボニル類、ニトロ化アリールカルボニル類、アルコキ
シカルボニル化アリールカルボニル類又はアリール化ア
リールカルボニル類である場合には、不活性溶媒中又は
水性溶媒中で塩基で処理することにより除去することが
できる。
【０１６８】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムの
ようなメルカプタンアルカリ金属類；ヒドラジン、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、ア
ルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類
（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又
はカリウム−ｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒ
ドラジン又はメチルアミン）である。
【０１６９】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、
２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール
類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸
トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又
はスルホランのようなスルホキシド類；又は水と上記溶
媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水
素類、エーテル類、アルコール類、又は水と上記溶媒と
の混合溶媒であり、さらに好適にはエーテル類（特にテ
トラヒドロフラン又はジオキサン）、アルコール類（特
にメタノール、エタノール）、又は水と上記溶媒との混
合溶媒である。
【０１７０】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃
であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０１７１】反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常５０分間乃至２０時間
であり、好適には１０分間乃至５時間である。
【０１７２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去し、反応液に水を注いだ後、水と混和し
ない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）
を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去
することによって目的化合物が得られる。得られる目的
化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又は
クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１７３】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活
性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、触媒存在下に接
触還元）させることにより除去する方法又は酸化剤を用
いて除去する方法が好適である。
【０１７４】接触還元による保護基の除去反応の場合に
おいて、使用される溶媒は、本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン又はシクロ
ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸エチル又は酢酸プロピルのようなエステ
ル類；メタノール、エタノール又は２−プロパノールの
ようなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；
或いは、これらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、
好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エー
テル類、エステル類、アルコール類、脂肪酸類又はこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、
アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、脂肪
酸類（特に蟻酸又は酢酸）、又はこれらの有機溶媒と水
との混合溶媒である。
【０１７５】使用される触媒は、通常の接触還元反応に
使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、
パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、ロジウム−酸化ア
ルミニウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり得、好
適には、パラジウム−炭素又はラネ−ニッケルである。
【０１７６】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれ、好適には１気圧である。
【０１７７】反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用さ
れる還元剤等によって変化するが、通常０℃乃至１００
℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１７８】反応時間は、原料化合物、溶媒、使用され
る還元剤又は反応温度等によって変化するが、通常１５
分乃至１０時間であり、好適には３０分乃至３時間であ
る。
【０１７９】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、触媒をろ去
した後溶媒を留去し、水と混和しない溶媒（例えばベン
ゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化
合物を含む有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム
等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的
化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１８０】酸化による除去において使用される溶媒
は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、アセトンのようなケトン類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよう
なエ−テル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類；又はこれらの有機溶媒と水との混合
溶媒であり得、好適には、ケトン類、ハロゲン化炭化水
素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、スルホキシ
ド類、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、
更に好適には、ケトン類（特にアセトン）、ハロゲン化
炭化水素類（特にジクロロメタン）、ニトリル類（特に
アセトニトリル）、アミド類（特にヘキサメチルホスホ
ロトリアミド）、スルホキシド類（特にジメチルスルホ
キシド）又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であ
る。
【０１８１】使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイト
レイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適に
は、ＣＡＮ又はＤＤＱである。
【０１８２】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸化剤等によって変化するが、通常０℃乃至１５０℃
であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１８３】反応時間は化合物、溶媒又は使用される酸
化剤等によって変化するが、通常１５分乃至２４時間で
あり、好適には３０分乃至５時間である。
【０１８４】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、酸化剤をろ
去した後溶媒を留去し、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的
化合物を含む有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【０１８５】水酸基の保護基が、シリル類である場合に
は、通常、不活性溶媒中で、弗素アニオンを生成する化
合物と反応させさせることにより除去する方法が好適で
ある
【０１８６】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或は、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり
得、好適にはエーテル類（好適にはテトラヒドロフラ
ン）である。
【０１８７】使用される弗素アニオンを生成する化合物
は、例えば、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素
酸、弗化水素酸−ピリジン又は弗化カリウムであり得、
好適には弗化テトラブチルアンモニウムである。
【０１８８】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には−
１０℃乃至５０℃である。
【０１８９】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常５分間乃至１２時間であり、好適
には１０分間乃至１時間である。
【０１９０】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。
【０１９１】Ｂ法は、一般式（４）を有する化合物の製
造方法である。
【０１９２】（第３工程）本工程は、一般式（６）を有
する化合物を製造する工程であり、一般式（２）を有す
る化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類及びアゾ化合
物存在下、一般式（５）を有する化合物と縮合させるこ
とにより達成される。
【０１９３】なお、本工程は、第１工程と同様にして行
うことができる。
【０１９４】（第４工程）本工程は、（ａ）化合物
（６）の水酸基の保護基を除去する工程、及び、（ｂ）
（ａ）工程で得られる化合物と、一般式（７）
【０１９５】
【化９】 ［式中、R6a、R7、R8及びnは前述と同意義を示す。］で
表される化合物とを縮合して一般式（４）を有する化合
物を製造する方法である。前者（ａ）は、第２工程
（ｅ）と同様に、後者（ｂ）は、第１工程と同様にして
行うことができる。
【０１９６】Ｃ法は、一般式（２）を有する化合物を製
造する方法である。
【０１９７】（第５工程）本工程は、一般式（９）で示
される化合物を製造する工程であり、式 (Ph)3PCR2CHO
［式中、Phはフェニル基を示し、R2は前述と同意義を
示す。］を有する化合物を、不活性溶媒中、一般式
（８）を有する化合物と反応させることにより達成され
る。
【０１９８】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；或いは、アセ
トニトリル、プロピオニトリル又はブチロニトリルのよ
うなニトリル類であり得、好適には、芳香族炭化水素類
（特にベンゼン又はトルエン）である。
【０１９９】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好適には３０℃
乃至１００℃である。
【０２００】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。
【０２０１】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【０２０２】（第６工程）本工程は、化合物（２）を製
造する工程であり、化合物（９）を、不活性溶媒中、還
元剤存在下、還元することにより達成される。
【０２０３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、
エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノ
ール又はイソブタノールのようなアルコール類；或い
は、上記溶媒の混合溶媒であり得、還元剤が水素化アル
ミニウム類又はジボランの場合には、脂肪族炭化水素類
（特にヘキサン又はシクロヘキサン）、芳香族炭化水素
類（特にベンゼン、トルエン又はキシレン）或はエーテ
ル類（特にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は
ジオキサン）であり、還元剤が水素化硼素ナトリウムの
場合にはアルコール類（特にメタノール又はエタノー
ル）又はハロゲン化炭化水素類及びアルコール類の混合
溶媒（特にジクロロメタン及びエタノールの混合溶媒）
である。
【０２０４】使用される還元剤は、水素化リチウムアル
ミニウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウム等の
ような水素化アルミニウム化合物、水素化硼素ナトリウ
ム又はジボラン等であり得、好適には水素化硼素ナトリ
ウムである。尚、還元剤として水素化硼素ナトリウムを
用いる場合、塩化セリウムを触媒として用いることがで
きる。
【０２０５】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−７８℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。
【０２０６】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１２時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。
【０２０７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水と
混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチ
ル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ
た後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【０２０８】（第７及び８工程）本工程は、一般式（１
１）を有する化合物を製造する工程であり、式 HCCCH2
O-Pro （式中、Proは前述と同意義を示す。）を有する
化合物を、（第７） 不活性溶媒中又は溶媒不存在下
（好適には、溶媒不存在下）、カテコールボランと反応
させた後、（第８） 得られた中間体化合物を、不活性
溶媒中、パラジウム触媒及び塩基存在下、一般式（１
０）を有する化合物と反応させることにより達成され
る。
【０２０９】第７工程で使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香
族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或い
は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類であり得、好適には、脂肪族炭化水素類（特に、ヘキ
サン又は石油エーテル）又は芳香族炭化水素類（特にト
ルエン）である。
【０２１０】第７工程の反応温度は原料化合物、試薬等
によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、
好適には３０℃乃至８０℃である。
【０２１１】第７工程の反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至１０時間
であり、好適には３０分間乃至５時間である。
【０２１２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。尚、特に精製することなく第８工程に用いることも
できる。
【０２１３】第８工程で使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香
族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ
ール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、
ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；
或は上記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香
族炭化水素類（特にトルエン）である。
【０２１４】第８工程で使用されるパラジウム触媒は、
例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
錯体、塩化パラジウムビス（ジフェニルホスフィノフェ
ロセン）錯体又は酢酸パラジウムビス（トリフェニルホ
スフィン）等のパラジウムホスフィン錯体；或いは、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホ
ルム錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム、酢酸パラジウム又はパイアリルパラジウムクロリド
２量体であり得、好適には、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム、塩化パラジウムビス（トリフ
ェニルホスフィン）錯体又は塩化パラジウムビス（ジフ
ェニルホスフィノフェロセン）錯体であり、更に好適に
はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで
ある。
【０２１５】第８工程で使用される塩基は、例えば、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのような
アルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重
炭酸塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドの
ようなアルカリ金属アルコキシド類；或いは、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり得、好適には、
アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムエトキシ
ド）である。
【０２１６】第８工程の反応温度は原料化合物、試薬等
によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好適
には５０℃乃至１２０℃である。
【０２１７】本工程の反応時間は原料化合物、試薬、反
応温度によって異なるが、通常１０分間乃至１０時間で
あり、好適には３０分間乃至５時間である。
【０２１８】反応終了後、第８工程の目的化合物は常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。
【０２１９】（第９工程）第９工程は、化合物（２）を
製造する工程であり、化合物（１１）の水酸基の保護基
を除去することにより達成され、第２工程の反応（ｅ）
と同様の条件下で行うことができる。
【０２２０】（第１０工程）第１０工程は、一般式（１
４）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（１
２）を有する化合物に於いて、Ｘが脱離基を示す場合、
（ａ） 一般式（１３）で示される化合物
【０２２１】
【化１０】 ［式中、R6b、R7、R8及びnは前述と同意義を示す。］
を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１２）と反応
させるか、又は、化合物（１２）に於いて、Xが水酸基
を示す場合、（ｂ） 前述の一般式（１３）を、不活性
溶媒中で、ホスフィン類とアゾ化合物の存在下、化合物
（１２）と脱水縮合させることにより達成される。な
お、本工程は、第１工程と同様にして行なうことができ
る。
【０２２２】（ａ）法：本工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセトニト
リル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン
のようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又は
スルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には
アミド類（特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）である。
【０２２３】本工程で使用される塩基は、例えば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭
酸塩類；酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類；メチルリチウム、エチ
ルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウ
ム類；或いは、リチウムジイソプロピルアミド又はリチ
ウムジシクロヘキシルアミドのようなリチウムアルキル
アミド類であり得、好適にはアルカリ金属水素化物類
（特に水素化リチウム若しくは水素化ナトリウム）、金
属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド）又はア
ルキルリチウム類（特にブチルリチウム）である。
【０２２４】本工程の反応温度は、原料化合物、試薬等
によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、
好適には−５℃乃至５０℃である。
【０２２５】本工程の反応時間は、原料化合物、試薬、
反応温度によって異なるが、通常５分間乃至２４時間で
あり、好適には１０分間乃至１２時間である。
【０２２６】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液に水を加えた後、水と混和しない溶媒（例え
ばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化
合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマ
トグラフィーにより更に精製できる。
【０２２７】（第１１工程）本工程は、一般式（１５）
を有する化合物を製造する方法であり、R6b が一般式
（１７）中のR6aと異なる置換基である場合に行われる
工程である。アミノ基の保護基の脱保護は、前述した第
２工程（ｂ）に準じて行うことができる。なお、本工程
は、R6bが一般式（１７）中のR6aと同じ置換基である場
合には省略される。
【０２２８】（第１２工程）本工程は、一般式（１６）
を有する化合物を製造する方法であり、一般式（１５）
を有する化合物に、（１）不活性溶媒中、試薬 R6-Xa
（Xaは、ハロゲン原子（特に塩素又は臭素原子）、ア
ルコキシ基（特にメトキシ又はエトキシ基）を、塩基の
存在下、反応させるか、（２）不活性溶媒中、試薬 R6
-Xa （Xaは、ハロゲン原子（特に塩素又は臭素原
子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）を、パ
ラジウム触媒、ホスフィン類及び塩基の存在下、反応さ
せるか、又は、（３）不活性溶媒中、炭素数１乃至６個
の鎖状ケトン又は、炭素数３乃至８個の環状ケトンを、
酢酸及びシアン化３水素化ホウ素ナトリウム又は水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウム存在下、反応させる、
の、いずれかの方法により行われる。なお、本工程は、
第１１工程を省略した場合は、省略される。
【０２２９】反応（１）は、前述した第２工程（ｃ）に
準じて行うことができる。
【０２３０】反応（２）で使用される溶媒は、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭
化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール
類；或は上記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、
芳香族炭化水素類（特にトルエン）である。
【０２３１】使用されるパラジウム触媒は、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化
パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）錯体、塩化
パラジウムビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）錯
体又は酢酸パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
等のパラジウムホスフィン錯体；或いは、トリス（ジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム又はパイア
リルパラジウムクロリド２量体であり得、好適には酢酸
パラジウム又は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウムである。
【０２３２】使用されるホスフィン類は、例えば、トリ
メチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピ
ルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチル
ホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリヘキシル
ホスフィン等のトリC1-C6アルキルホスフィン；トリフ
ェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリ
ナフチルホスフィン等のトリC6-C10アリールホスフィ
ン；トリルジフェニルホスフィン、トリトリルホスフィ
ン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフェニルホス
フィン又はトリ−６−エチル−２−ナフチルホスフィン
等の、C1-C4アルキルを置換基として有してもよいトリC
6-C10アリールホスフィン；或は２−（ジｔ−ブチルホ
スフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフ
ィノ）ビフェニル又は、２−（ジシクロヘキシルホスフ
ィノ）−２'−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
等であり得、好適にはトリｔ−ブチルホスフィン、２−
（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシク
ロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又は、２−（ジシク
ロヘキシルホスフィノ）−２'−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）ビフェニルである。
【０２３３】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチ
ウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；
或いは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であ
り得、好適には、アルカリ金属アルコキシド類（特にナ
トリウムｔ−ブトキシド）である。
【０２３４】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好適には５０℃
乃至１００℃である。
【０２３５】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常３０分間乃至２４時間であり、好
適には１時間乃至５時間である。
【０２３６】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【０２３７】反応（３）で使用される炭素数１乃至６個
の鎖状ケトンとしては、ホルムアルデヒド、アセトアル
デヒド、プロパン−１−オン、プロパン−２−オン（ア
セトン）、ブタン−２−オン、ペンタン−２−オン、ヘ
キサン−２−オン等が挙げられ、好適には、アセトンで
あり、炭素数３乃至８個の環状ケトンとしては、シクロ
プロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シク
ロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、
が挙げられ、好適にはシクロペンタノンである。
【０２３８】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、
エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノ
ール又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンの
ようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホラン
のようなスルホキシド類；或は上記有機溶媒の混合溶媒
であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジク
ロロメタン）、アルコール類（メタノール又はエタノー
ル）或いはそれらの混合溶媒（特にジクロロメタン及び
メタノールの混合溶媒）である。
【０２３９】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０
℃乃至１００℃である。
【０２４０】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至２４時間であり、好
適には１時間乃至１２時間である。
【０２４１】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。また、本工程は、第１
１工程を省略した場合は、省略される。
【０２４２】（第１３工程）本工程は、化合物（１７）
を製造する工程であり、化合物（１４）又は化合物（１
６）を、（１） 不活性溶媒中、１気圧乃至５気圧の水
素雰囲気下（好適には１気圧）、接触還元触媒を用いて
還元するか、或いは、（２） 金属粉存在下、酢酸中で
攪拌する等により、通常、有機化学的に既知なニトロ基
のアミノ基への還元法を適用することにより達成され
る。
【０２４３】接触還元に於て使用される溶媒は、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、
ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族
炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような
芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又
はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メ
タノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール
類；或いは、それらの混合溶媒であり得、好適にはアル
コール類（特にメタノール）又はエーテル類及びアルコ
ール類の混合溶媒（特にテトラヒドロフラン及びメタノ
ール又はエタノールの混合溶媒）である。
【０２４４】使用される接触還元触媒は、通常の接触還
元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、
例えば、パラジウム黒、パラジウム−炭素、水酸化パラ
ジウム、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロ
ジウム−酸化アルミニウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パラジウ
ム−炭素である。
【０２４５】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。
【０２４６】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好
適には３０分間乃至６時間である。
【０２４７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、触媒をろ去した後、ろ液を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィー
により更に精製できる。
【０２４８】また、金属粉を用いた還元に於て使用され
る溶媒は、酢酸、塩酸水、水、アルコール又は水に溶解
する有機溶媒との混合物であり得、好適には酢酸であ
る。
【０２４９】使用される金属粉は、例えば、亜鉛粉、錫
粉又は鉄粉であり得、好適には亜鉛粉又は錫粉である。
【０２５０】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。
【０２５１】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好
適には３０分間乃至３時間である。
【０２５２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、不溶物をろ去した後、ろ液を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィー
により更に精製できる。
【０２５３】（第１４工程）本工程は、一般式（３）を
有する化合物を製造する工程であり、化合物（１７）
を、不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下（好適には
塩基存在下）、一般式R3a-Xa （式中、R3aは前述と同
意義を示し、Xaは脱離基を示す）を有する化合物と反応
させることにより達成される。
【０２５４】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又は
メチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンの
ようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロ
ニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類；
或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのような
スルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水
素類（特にジクロロメタン）、エーテル類（ジエチルエ
ーテル若しくはテトラヒドロフラン）又はアミド類（特
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【０２５５】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルアミ
ン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカ
リ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム）、アルカリ金属重炭酸塩類（特に炭酸水素ナトリウ
ム又は炭酸水素カリウム）或いはアルカリ金属水素化物
類（特に水素化リチウム又は水素化ナトリウム）であ
る。
【０２５６】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。
【０２５７】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至２４時間であり、好
適には１時間乃至１２時間である。
【０２５８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。
【０２５９】本発明の原料化合物（５）、（７）、
（８）及び（１２）等は、公知であるか又は公知の方法
に従って容易に製造される。｛例えば、バイオオーガニ
ック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レター
ズ，第８巻，第２７７頁（１９９８年）[Bioorg. Med.
Chem. Lett., 8, 277 (1998)]、テトラヘドロン・レタ
ーズ，第３７巻，第６４３９頁（１９９６年）[Tetrahe
dron Letters, 37, 6439 (1996)]等｝。
【０２６０】本発明の前記一般式（１）を有する化合
物、その薬理上許容される塩又はそのプロドラッグは、
優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、毒性も
弱いため、医薬［特に、血液凝固性疾患（例えば、脳梗
塞、心筋梗塞又は末梢循環障害等の血栓性疾患）の予防
薬又は治療薬（特に治療薬）］として有用である。
【０２６１】本発明の一般式（１）を有する化合物又は
その薬理上許容される塩類を、上記疾患の治療薬又は予
防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の
薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に
よる経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に
投与することができる。
【０２６２】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
【０２６３】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適に
は、１０mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）
を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好
適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）
を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与
することが望ましい。
【０２６４】
【実施例】以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限
定されるものではない。
【０２６５】尚、NMRスペクトルは、内部標準にテトラ
メチルシランを用い、δ値をppmで示し、結合定数はJ値
（Hz）で示した（0.5Hz単位に近似した）。カップリン
グ・パターンは、 d ： ダブレット、 dd ： ダブルダブレット、 ddd ： ダブルダブルダブレット、 dt ： ダブルトリプレット、 t ： トリプレット、 q ： カルテット、 m ： マルチプレット、 s ： シングレット、 bs ： 幅広、または形の崩れたシングレット様に観
測されたシグナル、と略した。
【０２６６】（実施例１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１） 参考例７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル（９３８ｍｇ）をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶
媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして
室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残
渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウ
ム水溶液（１８９ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％
アンモニア水（０．３５ｍｌ）を加えた後、室温で一晩
攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加
えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解し
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結
乾燥に付すことにより、標記化合物８４１ｍｇ（収率７
７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.90-2.08 (2H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.74 (3
H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.40-3.50
(1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=6.0), 4.62及び4.87 (計1H, 各m), 6.44 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1
H, t, J=9.0), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0),
7.60 (1H, m),7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=
8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1352, 1156.
【０２６７】（実施例２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５０５） 実施例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（４３５ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：１３％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物２４３ｍｇ（収率
５９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.94及び2.03 (計2
H, 各m), 2.19 (2H, m), 2.74 (3H, m), 3.00-3.10 (2
H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.47(2H,
d, J=6.0), 4.61及び4.87 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt,
J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m),
7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m),
7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1
H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1348, 1155.
【０２６８】（実施例３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号２） 参考例１３で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−エ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１２４０ｍｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（２４３ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．４１ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に
溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物８０７ｍｇ
（収率５６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.92-2.08 (2H, m), 2.21
(2H, m), 2.99 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.36及び3.50
(計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.
47 (2H, d, J=6.0), 4.64及び4.90 (計1H, 各m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31
(1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60
(1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0),
7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1155.
【０２６９】（実施例４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５０６） 実施例３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（４００ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物３２４ｍｇ（収率８５
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
5), 1.98 (2H, m), 2.18 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.00
-3.50 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0),
4.75 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1
H, d, J=16.0), 7.29 (1H, d, J=9.0), 7.43 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.62(1H, d, J=2.
5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88
(1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1731, 1676, 1348, 1154.
【０２７０】（実施例５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号３） 参考例１７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−イ
ソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（１１７１ｍｇ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（２２４ｍｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．４２ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水
に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物９０
４ｍｇ（収率６７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.28 (6H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.18-2.36 (2
H, m), 3.07 (2H, m), 3.22-3.52 (3H, m), 4.19(2H,
q, J=7.0), 4.42 (2H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.66
及び4.95 (計1H,各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=
8.0), 7.73(1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
【０２７１】（実施例６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５０７） 実施例５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（６１
５ｍｇ）を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：１７％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解し
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結
乾燥に付すことにより、標記化合物４３３ｍｇ（収率７
４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (6H, d, J=6.
5), 1.97 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.90-3.40 (5H, m),
3.99 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.75 (1H, m),
6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0),
7.27 (1H, d, J=9.0), 7.46 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
54 (1H, t, J=8.0), 7.65 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H,
d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1677, 1344, 1151.
【０２７２】（実施例７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号４） 参考例２１で得られたＮ−［４−（１−ブチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１１７７ｍｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（２１９ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．４１ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に
溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７４２ｍｇ
（収率５５％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.
5), 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.32 (2H, m), 1.67 (2H,
m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.95-3.1
0 (4H, m), 3.35-3.58 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0),
4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.63及び4.88
(計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H,
d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H,
t, J=8.0),7.60 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73
(1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
【０２７３】（実施例８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５０８） 実施例７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−ブ
チルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（６００ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４．
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物４５０ｍｇ（収率
７８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 0.90 (3H, t, J=7.
5), 1.31 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.13
(2H, m), 2.87 (2H, m), 2.90-3.20 (4H, m),4.03 (2
H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.44 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1
H, d, J=9.0), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H,
t, J=8.0), 7.64 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.
0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1676, 1347, 1153.
【０２７４】（実施例９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号５） 参考例２５で得られたＮ−［４−（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１５３１ｍｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（２３３ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．４０ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に
溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物９３１ｍｇ
（収率５３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.94-2.05 (2H, m), 2.16-2.28 (2H, m), 3.01 (2
H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.3
1 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.59
及び4.88 (計1H,各m), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1
H, d, J=9.0), 7.38 (1H, m), 7.43-7.51 (3H, m), 7.5
2-7.59 (2H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=
8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.87(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1155.
【０２７５】（実施例１０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル
酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５０９） 実施例９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−ベ
ンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（７３１ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物５４７ｍｇ（収率
８７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.90-2.08 (2H, m),
2.12-2.26 (2H, m),2.92-3.02 (2H, m), 3.20-3.50 (2
H, m), 4.20-4.38 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.46 (2H,
d, J=6.0), 4.61及び4.83 (計1H, 各m), 6.42 (1H, dt,
J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d,
J=9.0), 7.39 (1H, dd, J=9.0, 2.5),7.40-7.50 (3H,
m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.55-7.65 (3H, m), 7.66
(1H, d,J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.85 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1349, 1154.
【０２７６】（実施例１１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号６） 参考例２９で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フ
ェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ
−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（１０１３ｍｇ）をジ
クロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）
の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密
栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化ア
ンモニウム水溶液（１７４ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及
び２８％アンモニア水（０．３３ｍｌ）を加えた後、室
温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン
溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩
酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７８８ｍ
ｇ（収率６８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.96-2.12 (2H, m), 2.19-2.32 (2H, m), 3.02-3.1
8 (4H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.49及び3.62(計2H,
各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.65及び4.91 (計1H, 各m), 6.44 (1H, d
t, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),7.22-7.38 (6
H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1
H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0),
7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
【０２７７】（実施例１２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイ
ル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５１０） 実施例１１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（５８８
ｍｇ）を３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物４０５ｍｇ（収率
７２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 2.02 (2H, m), 2.18
-2.28 (2H, m), 3.07(4H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 4.2
6 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H,m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.22-
7.39 (6H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H,
t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.
0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1349, 1154.
【０２７８】（実施例１３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号７） 参考例３３で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フ
ェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１４４０ｍｇ）をジク
ロロメタン（１８ｍｌ）及びエタノール（１８ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（２３３ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．４９ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：６０％
アセトニトリル／水）で精製することにより、無定形固
体９２４ｍｇを得た。この固体２５４ｍｇをエタノール
（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．３１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物２７８ｍｇ（収率６１％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.93-2.14 (2H, m), 2.16-2.37 (2H, m), 3.17-3.9
4 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.48
(2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.21 (1H, m), 7.28-
7.64 (4H, m), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.61 (1H, d, J=2.
5), 7.69(1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.89
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
【０２７９】（実施例１４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル
酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５１１） 実施例１３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（６７６ｍｇ）を３Ｎ
塩酸（９ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）の混合溶媒
に溶解し、８０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：４０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１
０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを
水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３
８５ｍｇ（収率５３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.88-2.08 (2H, m),
2.10-2.32 (2H, m),3.04-3.91 (4H, m), 4.28 (2H,
s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.82 (1H, m), 6.44(1H, d
t, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.11 (1H,
m), 7.26-7.49 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.42
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1
H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=
8.0), 7.88(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1349, 1155.
【０２８０】（実施例１５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカ
ルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合
物番号８） 参考例３７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メ
トキシカルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１７
００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２２７ｍｇを水１０
ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４２ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３５
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物９５０ｍｇ（収率４８％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.84-2.32 (4H, m), 2.90-3.68 (4H, m), 3.76 (3
H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.30 (2H, m), 4.41 (2
H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.63及び4.84 (計1H, 各
m), 6.43 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.
0), 7.30 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H,
d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1742, 1675, 1353, 1156.
【０２８１】（実施例１６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−カルボキシメチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５１２） 実施例１５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩（８１０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却
した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A;YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物５８１ｍｇ（収率７６
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.91-2.07 (2H, m),
2.14-2.28 (2H, m),3.00-3.90 (4H, m), 4.16 (2H,
s), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.65及び4.8
4 (計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1
H, d, J=16.0),7.32 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H,d, J=2.5), 7.7
2 (2H, m), 7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1676, 1348, 1155.
【０２８２】（実施例１７） Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 塩酸塩 （例示化合物番号９） 参考例３９で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（７３３ｍｇ）をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓を
して室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（１７５ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．２２ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４８８ｍｇ（収
率６４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.55 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.93
(1H, m), 2.01 (3H, s), 3.28-3.44 (2H, m),3.56-3.7
2 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.46
(2H, d, J=6.0), 4.75 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.29(1H, d, J=9.0),
7.38 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0),
7.57 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1
H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1677, 1354, 1157.
【０２８３】（実施例１８） Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸 塩酸塩 （例示化合物番号５１３） 実施例１７で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル 塩酸塩（３５２ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．５０ｍｌ）に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１０
９ｍｇ（収率３２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.54 (1H, m), 1.65
(1H, m), 1.83 (1H,m), 1.92 (1H, m), 2.00 (3H,
s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.83 (2H, s), 4.48 (2H, d,
J=6.0), 4.71 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.53 (1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.48 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.52 (1H, t, J=8.0), 7.66 (1H,
d, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=2.5), 7.71 (1H, d, J=8.
0), 7.85(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1682, 1345, 1152.
【０２８４】（実施例１９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモ
イル酢酸エチル 塩酸塩 （例示化合物番号１０） 参考例４３で得られたＮ−［４−（１−カルバモイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（１０１５ｍｇ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（１９４ｍｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．３６ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水
に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７３
７ｍｇ（収率６６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.46-1.58 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 3.15-3.
24 (2H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.41 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.68 (1H, m),
6.43 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.28 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1H,
d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1352, 1156.
【０２８５】（実施例２０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモ
イル酢酸 塩酸塩 （例示化合物番号５１４） 実施例１９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−カ
ルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ
フェニル］スルファモイル酢酸エチル 塩酸塩（６００
ｍｇ）を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水及びジオキサン（１滴）に懸濁し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４６６ｍｇ（収
率８１％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.48-1.58 (2H, m),
1.80-1.90 (2H, m),3.14-3.24 (2H, m), 3.50-3.60 (2
H, m), 4.27 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0),4.67 (1H,
m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=1
6.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H,d, J=2.5), 7.67
(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1676, 1348, 1155.
【０２８６】（実施例２１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メタンスル
ホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 塩酸塩 （例示化合物番号１１） 参考例４７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メ
タンスルホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（８３５ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｇを水１０ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．１９ｍｌ）を加
えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：４０％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これ
を水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
６８５ｍｇ（収率７５％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.82 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.89 (3
H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m),4.19
(2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.70 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.39 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, d, J=
2.5), 7.67(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.8
5 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1677, 1346, 1156.
【０２８７】（実施例２２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メタンスル
ホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 塩酸塩 （例示化合物番号５１５） 実施例２１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 塩酸塩（５
０２ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）及びジオキサン
（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、６０℃で５時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
５〜５０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固
させることにより、標記化合物３４６ｍｇ（収率７２
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.82 (2H, m),
1.93-2.03 (2H, m),2.89 (3H, s), 3.12-3.20 (2H,
m), 3.23-3.40 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.48 (2H, d,
J=6.0), 4.68 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.56 (1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.44 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.63 (1H,
d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.
0), 7.86(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1679, 1344, 1155.
【０２８８】（実施例２３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１
２） 参考例５１で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１０９５ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（１９７ｍｇを水１０ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．３７ｍｌ）を加
えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：５０％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これ
を水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
５３３ｍｇ（収率４２％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.84 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 3.68-3.7
9 (2H, m), 3.88-3.99 (2H, m), 4.20 (2H, q,J=7.0),
4.43 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m),
6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0),
6.92 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=9.0), 7.32-7.44 (1H,
m), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.74
(1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s), 7.96 (1H, m), 8.02
(1H, d, J=4.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1353, 1155.
【０２８９】（実施例２４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５１６） 実施例２３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（５３３ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：３０〜５０％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物４２７ｍｇ（収率８４
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.71-1.82 (2H, m),
2.01-2.12 (2H, m),3.63-3.75 (2H, m), 3.85-3.97 (2
H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),4.84 (1H,
m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=1
6.0), 6.89 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.30-7.40
(1H, m), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t,
J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0),
7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s), 7.93 (1H, m),
8.02 (1H, J=6.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1349, 1155.
【０２９０】（実施例２５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１
３） 参考例５５で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（４９０ｍ
ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（９ｍｌ）に溶解し、塩
化アンモニウム水溶液（７９ｍｇを水３ｍｌに溶解）及
び２８％アンモニア水（０．１７ｍｌ）を加えた後、室
温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：４０
％アセトニトリル／水）で精製することにより、無定形
固体３０６ｍｇを得た。この固体４４ｍｇをエタノール
（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．０５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物４７ｍｇ（収率５８％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.69-1.82 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 3.42 (2
H, m), 3.66 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.43 (2
H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.45 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1
H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5),7.55 (1H,
t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.
0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1H, dd, J=9.0, 5.
0), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.15
(1H, d, J=5.0), 8.48 (1H, d, J=2.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1352, 1155.
【０２９１】（実施例２６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５１７） 実施例２５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル（２４７ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２７％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に
付すことにより、標記化合物４２７ｍｇ（収率８４％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.69-1.81 (2H, m),
1.97-2.08 (2H, m),3.42 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.2
9 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H,m), 6.45
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33
(1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5),7.69 (1H, d, J=
8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, dd, J=9.0, 5.
5), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 8.15
(1H, d, J=5.5), 8.48 (1H, d,J=2.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1348, 1154.
【０２９２】（実施例２７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１
４）
【０２９３】
【化１１】 参考例５９で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（６３７ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で５．５時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（１１５ｍｇを水１０ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．２１ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。こ
れを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合
物４５６ｍｇ（収率６２％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.82 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.71 (2
H, m), 3.86 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2
H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.87 (1H, m), 6.44 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.23 (2
H, J=7.5), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.
0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5),
7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1
H, s), 8.24 (2H, d, J=7.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1352, 1155.
【０２９４】（実施例２８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５１８）
【０２９５】
【化１２】 実施例２７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（３１５ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．５０ｍｌ）
に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２８６ｍｇ
（収率９５％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.80 (2H, m),
1.99-2.09 (2H, m),3.69 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.2
6 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H,m), 6.45
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.22
(2H, d, J=7.5), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0),7.59 (1H, d, J=
2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.
89 (1H, s), 8.24 (2H, d, J=7.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1154.
【０２９６】（実施例２９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリ
ミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１
５） 参考例６３で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１５
９０ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２８５ｍｇを水１０
ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．５３ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物１２８０ｍｇ（収率７０％）を無色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.58-1.68 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 3.68 (2
H, m), 4.04 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2
H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.43 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 6.63 (1
H, t, J=4.5), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.39(1H, dd, J=
9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H, d, J=2.
5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.86
(1H, s), 8.36 (2H, d, J=4.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1740, 1676, 1348, 1151.
【０２９７】（実施例３０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリ
ミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５１９） 実施例２９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（８００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（４０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：３５〜５０％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物６７３ｍｇ（収率８８
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.60-1.70 (2H, m),
1.90-2.00 (2H, m),3.60-3.80 (2H, m), 4.00-4.10 (2
H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),4.81 (1H,
m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=1
6.0), 6.68 (1H, t, J=5.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.
40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H,t, J=8.0), 7.58
(1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d,
J=8.0), 7.89 (1H, s), 8.40 (2H, J=5.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1345, 1154.
【０２９８】（実施例３１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリ
ジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ３塩酸塩 （例示化合物番
号１６） 参考例６７で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（９４
５ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１６６ｍｇを水１
０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３１ｍ
ｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物３２８ｍｇ（収率２９％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.96-2.09 (2H, m), 2.18-2.31 (2H, m), 3.07 (2
H, m), 3.33及び3.46 (計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.
0), 4.41 (2H, s), 4.42-4.52 (2H, m), 4.46 (2H, d,
J=6.0), 4.62及び4.89 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J=
16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30(1H, m), 7.4
0 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, s), 7.68
(1H, d,J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1H, m),
7.87 (1H, s), 8.36-8.48 (1H,m), 8.79 (1H, d, J=4.
5), 8.96 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1736, 1674, 1350, 1154.
【０２９９】（実施例３２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリ
ジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸 ３塩酸塩 （例示化合物番号５２
０） 実施例３１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ３塩
酸塩（１７５ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：１５〜２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７４ｍｇ（収率
４４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.97-2.12 (2H, m),
2.17-2.34 (2H, m),3.00-3.17 (2H, m), 3.33及び3.46
(計2H, 各m), 4.27 (2H, s), 4.47 (2H, d,J=6.0), 4.
48-4.56 (2H, m), 4.62及び4.90 (計1H, 各m), 6.44 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1
H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.5
8 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.
0), 7.83-7.93 (2H, m), 8.60 (1H, m), 8.86 (1H, d,
J=5.0), 9.06 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1155.
【０３００】（実施例３３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
ジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ３塩酸塩 （例示化合物番
号１７） 参考例７２で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（９７
１ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（１７１ｍｇを水１０ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３２ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０〜
３５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸水溶液に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物５８０ｍｇ（収率４９％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.98-2.16 (2H, m), 2.16-2.40 (2H, m), 3.07 (2
H, m), 3.32及び3.44 (計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.
0), 4.41 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.44-4.56
(2H, m), 4.62及び4.90 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30(1H, m), 7.
40 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, s), 7.6
8 (1H, d,J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H,
s), 8.00 (2H, m), 8.82 (2H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1351, 1155.
【０３０１】（実施例３４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
ジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸 ３塩酸塩 （例示化合物番号５２
１） 実施例３３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ３塩
酸塩（４４０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：１０〜２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸水溶
液に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１５５ｍ
ｇ（収率３７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.97-2.16 (2H, m),
2.16-2.40 (2H, m),3.10 (2H, m), 3.32及び3.44 (計2
H, 各m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.56
(2H, m), 4.61及び4.90 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m),
7.41 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, s),
7.71 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.18 (2H, m), 8.91 (2
H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1154.
【０３０２】（実施例３５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２
−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ３塩酸塩 （例示
化合物番号１８） 参考例７７で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
［２−（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イル
オキシ］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１７
２７ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２９６ｍｇを
水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．７２
ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２５〜３０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物９４４ｍｇ（収率４５％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 2.00-2.12 (2H, m), 2.21-2.33 (2H, m), 3.10-3.7
0 (4H, m), 3.48-3.60 (4H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.42 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.82 (1H, m),
6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.33 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.67-7.75
(1H, m),7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0),
7.80 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.26 (1H, m), 8.73 (1
H, d, J=5.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1736, 1674, 1350, 1154.
【０３０３】（実施例３６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２
−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸 ３塩酸塩 （例示化合物
番号５２２） 実施例３５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−［２−（２−ピリジル）エチル］ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル ３塩酸塩（４００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）
に溶解し、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-PackODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸
に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２０１ｍｇ
（収率５２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 2.00-2.12 (2H, m),
2.20-2.32 (2H, m),3.20-3.60 (4H, m), 3.39-3.48 (2
H, m), 3.50-3.59 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.81 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.58 (1H,d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.42
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.50-7.58 (1H, m), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.58-7.66 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=2.
5), 7.69(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89
(1H, s), 8.07 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=4.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1730, 1675, 1347, 1154.
【０３０４】（実施例３７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペン
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１９） 参考例８１で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−シ
クロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．３０ｇ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（０．２４ｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．４５ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸に溶解し、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１．２０
ｇ（収率８０％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.47-1.60 (2H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.9
0 (2H, m), 1.94-2.12 (4H, m), 2.16-2.36 (2H, m),
3.02 (2H, m), 3.32-3.55 (3H, m), 4.19 (2H, q, J=7.
0), 4.42 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.68及び4.9
2 (計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.32 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.9
2 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1674, 1354, 1156.
【０３０５】（実施例３８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペン
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５２３） 実施例３７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（７９０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に
付すことにより、標記化合物５２２ｍｇ（収率６９％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.48-1.63 (2H, m),
1.63-1.76 (2H, m),1.76-1.88 (2H, m), 1.93-2.10 (4
H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.91-3.13 (2H,m), 3.20-
3.59 (3H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.66及び4.91 (計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H,d, J=9.0), 7.42
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.61
(1H, d,J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J
=8.0), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1348, 1155.
【０３０６】（実施例３９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号２０） 参考例８９で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１，２
−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（１１００ｍｇ）を
ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（２４０ｍｇを水５ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．５４ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（０．４０ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物４２０ｍｇ
（収率３３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.33 (3H, d, J=6.5), 1.70-1.85 (1H, m), 1.85-
2.00 (1H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.0
5-3.15 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.45-3.55 (1H,
m), 4.19 (2H, q,J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d,
J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.43 (1H, dt,J=16.0, 6.0),
6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t J=8.0), 7.59 (1H,
d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.
0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
【０３０７】（実施例４０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５２４） 実施例３９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２６
０ｍｇ）を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させることにより、標記化合物２２０ｍｇ（収率８
９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.33 (3H, d, J=6.
5), 1.70-1.80 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.20-2.3
5 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.05-3.15 (1H, m),3.20-3.
35 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=6.0), 4.64 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.
0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H,d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73
(1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676.
【０３０８】（実施例４１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−
７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 （例示化合物番号２１） 参考例９５で得られたＮ−［３−クロロ−４−（インド
リジン−７−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３
−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル（６００ｍｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温
で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水
溶液（１３０ｍｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモ
ニア水（０．２９ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．２０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物１４０ｍｇ（収率２０％）を黄色
無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.60-2.35 (8H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.25-3.3
5 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.98 (1H, m),
6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m),7.55 (1H, t,
J=8.0), 7.55-7.65 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.
73 (1H,d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
【０３０９】（実施例４２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−
７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩 （例示化合物番号５２５）
【０３１０】
【化１３】 実施例４１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（インドリジン−７−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（１３０ｍｇ）を３Ｎ
塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物１１０ｍｇ（収率８８％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.60-2.35 (8H, m),
2.95-3.10 (2H, m),3.15-3.50 (3H, m), 4.28 (2H,
s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.99 (1H, m), 6.44(1H, d
t, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.30-7.35
(1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0),
7.55-7.65 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8.0),7.73 (1H,
d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675.
【０３１１】（実施例４３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩 （例示化合物番号５７） 参考例９９で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（５７０ｍｇ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で４
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（１４０ｍｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（０．３１ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７．５％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．２２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物１５０ｍｇ（収率２２％）を淡黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85-2.05 (2H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.73 (3
H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m),3.40-
3.50 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s),
4.44 (2H, d, J=6.0), 4.50-4.60及び4.70-4.80 (計1H,
各m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55(1H, d, J=1
6.0), 7.00-7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54
(1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d,
J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674.
【０３１２】（実施例４４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸２塩酸塩
（例示化合物番号５６１） 実施例４３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル ２塩酸塩（２５０ｍｇ）を３Ｎ 塩
酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることに
より、標記化合物１６０ｍｇ（収率５８％）を無色無定
形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.80-1.95 (1H, m),
1.95-2.05 (1H, m),2.05-2.25 (2H, m), 2.70-2.80 (3
H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H,m), 3.40-
3.50 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0),
4.53及び4.74 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.02 (1H,d, J=9.0), 7.05
(1H, d, J=9.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, d,
J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0),
7.71 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) 1733, 1676.
【０３１３】（実施例４５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号８
５） 参考例１０４で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（１２９８
ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２４６ｍｇを水１
０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３２ｍ
ｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物１１１５ｍｇ（収率７４％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.91及び2.06 (計2H, 各m), 2.17-2.27 (2H, m),
2.73 (3H, m), 2.87及び3.50 (計2H, 各m), 3.37及び3.
44 (計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.45 (2H, m),
4.50 (2H, d, J=6.0), 4.74及び5.00 (計1H, 各m), 6.
45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,J=16.0), 7.3
9及び7.45 (計1H, 各d, J=10.0), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.65-7.74 (4H, m), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1676, 1353, 1155.
【０３１４】（実施例４６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スル
ファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５８９） 実施例４５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（８０３ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：１７％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸に溶解した後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物６０７ｍｇ（収率７９％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CD3OD)δppm : 1.93及び2.17 (計2H,
各m), 2.28及び2.39 (計2H, 各m), 2.90 (3H, m), 3.10
-3.25 (2H, m), 3.47及び3.60 (計2H, 各m), 4.12 (2H,
s), 4.55 (2H, d, J=6.5), 5.00 (1H, m), 6.43 (1H,
dt, J=16.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30及び7.
36 (計1H, 各m), 7.54 (1H, t, J=8.0),7.65 (1H, d, J
=8.0) 7.71 (1H, d, J=8.0) 7.72-7.80 (2H, m), 7.80
(1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1350, 1154.
【０３１５】（実施例４７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミ
ドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号２
２）
【０３１６】
【化１４】 （ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 参考例７０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１２
００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２０８ｍｇを水１０
ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４０ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物６６２ｍｇ（収率５６％）を淡黄色
無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.88 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.17
(2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=6.5), 4.78 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, d, J=9.
5), 7.41 (1H, dd, J=9.5, 2.5), 7.55 (1H,t, J=8.0),
7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1
H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０３１７】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７９ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温でエチルホルム
イミデート塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン
（０．７２ｍｌ）を加えた後、同温で１６時間放置し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液
（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを
水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
０．５０ｇ（収率６１％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm: 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.73-1.87 (2H, m),1.99-2.10 (2H, m), 3.57-3.68
(2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0),
4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.86 (1H,
m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.
0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.69
-7.75 (2H,m), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J=15.0,
7.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1702, 1675, 1351, 1155.
【０３１８】（実施例４８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミ
ドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５２６）
【０３１９】
【化１５】 実施例４７（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（０．３５ｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解
し、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A;YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に
溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
０．１７ｇ（収率５２％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.73-1.87 (2H, m),
1.98-2.11 (2H, m),3.57-3.79 (4H, m), 4.28 (2H,
s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.79-4.86 (1H, m),6.44 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1
H, d, J=9.0),7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H,
t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.70 (1H, d, J=8.
0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, d
d, J=15.0, 7.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1703, 1675, 1347, 1154.
【０３２０】（実施例４９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミ
ノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番
号２３）
【０３２１】
【化１６】 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７７ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、第９８
巻、第５６７頁（１９７６年）[J. Amer. Chem. Soc.,
98, 567(1976)]に記載の方法に従いプロピオニトリルよ
り合成されたエチルプロピオンイミデート 塩酸塩
（０．５４ｇ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍｌ）
を加えた後、同温で２２時間放置した。反応の進行が遅
いため、エチルプロピオンイミデート 塩酸塩（０．１
８ｇ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、
室温でさらに４．５時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;YMC、溶出
溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物０．５７ｇ（収率６７％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.
5), 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.74-1.83 (2H, m), 2.01-
2.10 (2H, m), 2.61 (2H, q, J=7.5), 3.58-3.77(4H,
m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=5.5), 4.80-4.89 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=15.
5, 5.5), 6.58 (1H, d, J=15.5), 7.33 (1H,d, J=9.0),
7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0),
7.59 (1H, d,J=2.5), 7.69-7.74 (2H, m), 7.90 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1619, 1352, 1157.
【０３２２】（実施例５０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミ
ノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５２
７）
【０３２３】
【化１７】 実施例４９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（０．４２ｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解
し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A;YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に
溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
０．３７ｇ（収率９３％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.
5), 1.71-1.87 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.63 (2
H, q, J=7.5), 3.59-3.81 (4H, m), 4.30 (2H, s), 4.4
8 (2H, d, J=5.5), 4.81-4.88 (1H, m), 6.46 (1H, dt,
J=16.0, 5.5), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.34 (1H, d,
J=9.0), 7.43 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=
8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.70-7.76 (2H, m), 7.94
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1671, 1620, 1349, 1156.
【０３２４】（実施例５１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−イミノフェニルメチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号
２４） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．６９ｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルベン
ズイミデート 塩酸塩（０．６３ｇ）及びトリエチルア
ミン（０．９４ｍｌ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌
した後、室温で１６．５時間放置した。さらに６０℃で
１１．５時間撹拌した後、室温で６０．５時間放置し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．３６ｇ（収率４５％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.73-1.81 (1H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.17-2.2
4 (1H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.78-3.86 (1H, m),
3.89-3.95 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H,
s), 4.47 (1H, d,J=6.0), 4.83-4.88 (1H, m), 6.43 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1
H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.73
(9H, m),7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1605, 1353, 1156.
【０３２５】（実施例５２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−イミノフェニルメチルピ
ペリジン−４−イルオキシ］−３−クロロフェニル］ス
ルファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号５２
８） 実施例５１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−イ
ミノフェニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸
塩（０．２５ｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、
６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸（３ｍｌ）に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２１ｇ
（収率８９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.78 (1H, m),
1.88-2.02 (2H, m),2.14-2.22 (1H, m), 3.28-3.50 (2
H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.91-4.01 (1H,m), 4.27
(2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.0), 4.82-4.89 (1H, m),
6.44 (1H, dt,J=16.0, 5.0), 6.56 (1H, d, J=16.0),
7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
51-7.71 (9H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1673, 1605, 1349, 1155.
【０３２６】（実施例５３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 （例示化合物番号２５）
【０３２７】
【化１８】 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７５ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニッ
ク・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・イ
ンターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２
年）[Org.Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載
の方法に従い２−ピロリジノンより合成された５−メト
キシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．２５
ｇ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍｌ）を加え、同
温で１０時間撹拌した後、８４時間放置した。反応液に
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．５２ｇ
（収率６２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.75-1.86 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.97 (2
H, t, J=8.0), 3.50-3.91 (6H, m), 4.19 (2H, q, J=7.
0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.87
(1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H,dd, J=9.0,
2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.
70-7.74 (2H, m), 7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1352, 1156.
【０３２８】（実施例５４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸
塩 （例示化合物番号５２９）
【０３２９】
【化１９】 実施例５３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．３６ｇ）を３Ｎ
塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５〜
１８％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物０．３２ｇ（収率９０％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.73-1.88 (2H, m),
2.00-2.14 (4H, m),2.97 (2H, t, J=8.0), 3.50-3.88
(6H, m), 4.30 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.81-
4.88 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58 (1
H, d, J=16.0),7.34 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.
5), 7.71-7.76 (2H, m), 7.93 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1672, 1350, 1155.
【０３３０】（実施例５５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−[３−クロロ−４−［１−（２，３，
４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル ２塩酸塩（例示化合物番号２６） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．８１ｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニッ
ク・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・イ
ンターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２
年）[Org.Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載
の方法に従いピペリジン−２−オンより合成された６−
エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン
（０．３３ｇ）及びトリエチルアミン（０．７４ｍｌ）
を加え、３５℃で３．５時間撹拌した後、室温で１１時
間放置し、さらに４５℃で２４時間撹拌した。反応液に
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２１ｇ（収率
２３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.65-1.80 (6H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.66-2.7
2 (2H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.49-3.75 (4H, m),
4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=
5.5), 4.81-4.87(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.
5), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d,J=9.0), 7.41
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.59 (2H, m), 7.69-7.7
4 (2H, m),7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1354, 1155.
【０３３１】（実施例５６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，
４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２
塩酸塩 （例示化合物番号５３０） 実施例５５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−
６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．２８ｇ）を３
Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
８％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物０．１９ｇ（収率７１％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.64-1.81 (6H, m),
1.99-2.08 (2H, m),2.67-2.72 (2H, m), 3.30-3.37 (2
H, m), 3.55-3.78 (4H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.80-4.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.58(1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0),
7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.59 (2H, m), 7.6
7-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675, 1637, 1352, 1156.
【０３３２】（実施例５７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号２７） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７５ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン
（０．３９ｇ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ）
を加え、同温で７時間撹拌した後、１５時間放置した。
反応の進行が遅いため、７−メトキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（０．２２ｇ）及びト
リエチルアミン（０．５１ｍｌ）を加え、４５℃で１２
時間撹拌した後、室温で１１時間放置し、さらに４５℃
で１０時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサ
ン溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-PackODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
エタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．３０ｇ（収率３５％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.21 (3H, t, J=7.
0), 1.52-1.63 (4H, m), 1.68-1.81 (4H, m), 2.04-2.1
0 (2H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.36-3.42 (2H, m),
3.62-3.91 (4H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H,
s), 4.46 (2H, d,J=6.0), 4.81-4.87 (1H, m), 6.44 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1
H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.52- 7.5
9 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1628, 1353, 1156.
【０３３３】（実施例５８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸 ２塩酸塩（例示化合物番号５３１） 実施例５７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ア
ゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．２４
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１８％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物０．１８ｇ（収率７６
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.52-1.62 (4H, m),
1.67-1.82 (4H, m),2.00-2.09 (2H, m), 2.84-2.88 (2
H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.63-3.91 (4H,m), 4.27
(2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.5), 4.80-4.86 (1H, m),
6.44 (1H, dt,J=16.0, 5.5), 6.57 (1H, d, J=16.0),
7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
51-7.61 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675, 1628, 1351, 1156.
【０３３４】（実施例５９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（例示化合物番号８１） （ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩 参考例１０８で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．４６ｇ）をジ
クロロメタン（５０ｍｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）
の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を１時間通じた
後、密栓をして室温で８時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（０．３０ｇを水１５ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．５８ｍｌ）を加えた
後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％ア
セトニトリル／水）で精製することにより、標記化合物
０．９８ｇ（収率６８％）を淡黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.83 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.19
(2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45
(2H, d, J=6.0), 4.66 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=8.
5), 7.39 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69
(1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０３３５】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 実施例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５２ｇ）をエタノール
（５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレ
ーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナショ
ナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Pre
p. Proced.Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い
２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．２６ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で２９時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニ
トリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノ
ール（４０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン
溶液（０．７５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．４３ｇ（収率７７％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.68-1.80 (2H, m), 2.00-2.14 (4H, m), 2.96 (2
H, t, J=8.0), 3.46-3.87 (6H, m), 4.20 (2H, q, J=7.
0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.67-4.73
(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d,
J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H,d, J=9.0),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68-7.73 (2H, m), 7.88 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1349, 1157.
【０３３６】（実施例６０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示
化合物番号５８５）
【０３３７】
【化２０】 実施例５９（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル２塩酸塩（０．３８ｇ）を３Ｎ 塩酸
（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反応
液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．２１ｇ（収率５９％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.68-1.80 (2H, m),
2.00-2.13 (4H, m),2.96 (2H, t, J=8.0), 3.46-3.72
(5H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.20 (2H, s),4.45 (2H,
d, J=5.5), 4.67-4.73 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.
0, 5.5), 6.54 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.
0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.71
(2H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1347, 1155.
【０３３８】（実施例６１）Ｎ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩（例示化合物８２） 実施例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５０ｇ）をエタノール
（５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレ
ーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナショ
ナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Pre
p. Proced.Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い
ピペリジン−２−オンより合成された６−エトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（０．３１ｇ）
及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で
４日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジ
オキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．２７ｇ（収率４７％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.65-1.78 (6H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.68-2.7
2 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m),
3.70-3.90 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H,
s), 4.44 (2H, d,J=5.5), 4.68-4.74 (1H, m), 6.44 (1
H, dt, J=16.0, 5.5), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.03 (2
H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=
7.7Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.
【０３３９】（実施例６２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例
示化合物番号５８６） 実施例６１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７６ｇ）を３Ｎ 塩酸
（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応
液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．６０ｇ（収率８３％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.78 (6H, m),
2.00-2.07 (2H, m),2.68-2.71 (2H, m), 3.30-3.55 (4
H, m), 3.70-3.87 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.45 (2H,
d, J=5.5), 4.67-4.73 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.55(1H, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.0),
7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t,J=8.0), 7.67-7.7
3 (2H, m), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1674, 1637, 1348, 1156.
【０３４０】（実施例６３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 （例示化合物番号８３） 実施例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５１ｇ）をエタノール
（５ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（０．３４ｇ）
及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で
１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジ
オキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．１４ｇ（収率２４％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.46-1.76 (8H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.86-2.8
9 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.57-3.70 (2H, m),
3.85-3.97 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H,
s), 4.45 (2H, d,J=6.0), 4.70-4.76 (1H, m), 6.45 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.39 (2
H, d, J=9.0), 7.54 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=
8.0Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1674, 1629, 1351, 1158.
【０３４１】（実施例６４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸
塩 （例示化合物番号５８７） 実施例６３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．９６ｇ）を３Ｎ
塩酸（２５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物０．５４ｇ（収率５９％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.53-1.64 (4H, m),
1.68-1.77 (4H, m),2.02-2.10 (2H, m), 2.86-2.88 (2
H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.56-3.70 (2H,m), 3.78-
3.97 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0),
4.69-4.75 (1H,m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55
(1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.40 (2H,
d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=7.5), 7.69-7.72 (2H, m),
7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1677, 1629, 1344, 1154.
【０３４２】（実施例６５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 （例示化合物番号５３）
【０３４３】
【化２１】 （ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル２塩酸塩 参考例１１２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．
９０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）及びエタノール
（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で５時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（４５ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（０．３４ｇを水１５ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．６４ｍｌ）を
加えた後、室温で１３時間放置した。反応液に４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水
素酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物１．３６ｇ（収率７３
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.87 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.07
(2H, m), 3.17 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33
(2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0,6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.05
(1H, d, J=9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1
H, d, J=2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m),
7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
【０３４４】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 実施例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メ
チル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル（７００ｍｇ）をエタノール
（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパ
レーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナシ
ョナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Pr
ep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従
い２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（４０５ｍｇ）及びトリ
エチルアミン（０．５７ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニト
リル／水）で精製することにより、無定形固体５６５ｍ
ｇを得た。この固体１５１ｍｇをエタノール（４ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１５７ｍｇ
（収率６６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.85 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 2.16 (3
H, s), 2.96 (2H, t, J=8.0), 3.46-3.81 (6H, m), 4.2
0 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.
0), 4.73 (1H, m),6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57
(1H, d, J=16.0), 7.07 (1H, d, J=9.0),7.24 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=
8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.
89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1350, 1157.
【０３４５】（実施例６６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩 （例示化合物番号５５７）
【０３４６】
【化２２】 実施例６５（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（４０９ｍｇ）を４Ｎ
塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物２６６ｍｇ（収率６０％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.86 (2H, m),
1.97-2.14 (4H, m),2.16 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.4
7-3.80 (5H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 4.19 (2H, s),
4.44 (2H, d, J=6.0), 4.72 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=
8.5), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.
5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72
(1H, d,J=8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1347, 1155.
【０３４７】（実施例６７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−[３−メチル−４−［１−（２，３，
４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル ２塩酸塩（例示化合物番号５４） 実施例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メ
チル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル（７３０ｍｇ）をエタノール
（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパ
レーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナシ
ョナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Pr
ep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従
いピペリジン−２−オンより合成された６−エトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（４８２ｍｇ）
及びトリエチルアミン（０．５９ｍｌ）を加え、同温で
２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２８％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液（０．３９ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物３３１ｍｇ（収率３６％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.64-1.70 (6H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.16 (3
H, s), 2.70 (2H, t, J=6.0), 3.25-3.37 (2H, m), 3.4
6-3.83 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s),
4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt,
J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J
=9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=
2.5), 7.55(1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.7
2 (1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.
【０３４８】（実施例６８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（２，３，
４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２
塩酸塩 （例示化合物番号５５８） 実施例６７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−
４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−
６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２６５ｍｇ）を３
Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（８ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物２３６ｇ（収率９３％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.64-1.82 (6H, m),
1.96-2.08 (2H, m),2.16 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.3
3 (2H, m), 3.46-3.83 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.44
(2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.05 (1H, d, J=8.
5), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.
5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72
(1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1637, 1347, 1156.
【０３４９】（実施例６９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号５５） 実施例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メ
チル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル（６４０ｍｇ）をエタノール
（１２ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（３４８ｍ
ｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加え、同
温で２．５日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（０．４２ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物３３６ｍｇ（収率４０
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.52-1.64 (4H, m), 1.68-1.82 (4H, m), 1.98-2.0
9 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.48(2H,
m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 4.19 (2
H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0),
4.74 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1
H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=8.5), 7.25 (1H, dd,
J=8.5, 2.5),7.28 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H,d, J=8.0), 7.89
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1628, 1351, 1157.
【０３５０】（実施例７０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸 ２塩酸塩（例示化合物番号５５９） 実施例６９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−
４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ア
ゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３３５ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物２５８ｍｇ（収率８０
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.53-1.65 (4H, m),
1.68-1.84 (4H, m),1.98-2.10 (2H, m), 2.16 (3H,
s), 2.88 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.62-3.93 (4
H, m), 4.19 (2H, s), 4.40 (2H, d, J=6.0), 4.74 (1
H, m), 6.44 (1H,dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=1
6.0), 7.05 (1H, d, J=9.0), 7.26 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69
(1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1628, 1348, 1156.
【０３５１】（実施例７１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩（例示化合物番号１３７）
【０３５２】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１１９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（２．４０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びエタ
ノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を２．５時間通じた後、密栓をして室温で６時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．
５０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水
（１．１０ｍｌ）を加えた後、室温で１３時間放置し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶
液（０．９０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物０．６０ｇ（収率２５％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85-2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.00-3.1
0 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.20 (2H, q,J=7.0),
4.38 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m),
6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0),
7.24 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.54 (1H,m), 7.65-7.75
(3H, m), 7.90 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1736, 1671, 1658.
【０３５３】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール
−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル２塩酸塩 実施例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（５００ｍｇ）をエタ
ノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・
プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・インタ
ーナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[O
rg. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方
法に従い２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（３４０ｍｇ）及
びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、同温で一
晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエ
タノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサ
ン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せることにより、標記化合物４２０ｍｇ（収率６７％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.96 (2
H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m),3.61
(2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.2
0 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.
0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0,6.0), 6.58
(1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H, d
d, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d,
J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77(1H, d, J=2.5),
7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1670.
【０３５４】（実施例７２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号６４１）
【０３５５】
【化２３】 実施例７１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３８０ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１３％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．２ｍｌ）及び水（５ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、
標記化合物２４０ｍｇ（収率６５％）を無色無定形固体
として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.80-1.95 (2H, m),
2.00-2.15 (4H, m),2.96 (2H, m), 3.45-3.55 (1H,
m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.65-3.75 (1
H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.85(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d,J=9.0), 7.52
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67
(1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, d,
J=2.5), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1670.
【０３５６】（実施例７３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１３８） 実施例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（５００ｍｇ）をエタ
ノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・
プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・インタ
ーナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[O
rg. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方
法に従いピペリジン−２−オンより合成された６−エト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（３６０
ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、
同温で一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、６−エト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（６３０
ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、
同温で１日間撹拌した後、６−エトキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロピリジン（３２０ｍｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、さらに同温で１日間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタ
ノール（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン
溶液（０．２５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物２００ｍｇ（収率３１％）を
無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.65-1.90 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.70 (2
H, m), 3.34 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.70-3.85
(2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.48
(2H, d, J=6.0), 4.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H,d, J=9.0),
7.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.56 (1H, t, J=8.0),
7.68 (1H, d,J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.78 (1H,
d, J=3.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1673.
【０３５７】（実施例７４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸 ２塩酸塩（例示化合物番号６４２） 実施例７３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２００ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１３％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．９ｍｌ）に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１３
７ｇ（収率７１％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.90 (6H, m),
2.00-2.10 (2H, m),2.69 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.4
0-3.60 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.24 (2H, s),
4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=
9.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77
(1H, d,J=3.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1674.
【０３５８】（実施例７５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１
３９） 実施例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（４００ｍｇ）をエタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（２８
０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）を加
え、同温で一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、７−
メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼ
ピン（２８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍ
ｌ）を加え、さらに４０℃で１２時間撹拌した後、室温
で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液（０．２０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物１４０ｍｇ（収率２６
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.50-1.65 (4H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 1.80-1.9
0 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m),
3.45-3.50 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1
H, m), 3.75-3.85(1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.20
(2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=
8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.78 (1H, d, J=2.5), 7.
86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1672.
【０３５９】（実施例７６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号６４３） 実施例７５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（１３０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：１２％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．２５ｍｌ）
及び水（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物５０ｍｇ（収率４０％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.55-1.65 (4H, m),
1.70-1.75 (2H, m),1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2
H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.45-3.50 (2H,m), 3.55-
3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-3.90 (1H,
m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.47 (2H, d,
J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H,
d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, d, J=2.
5), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1674.
【０３６０】（実施例７７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１０９）
【０３６１】
【化２４】
【０３６２】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１２２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフ
ルオロメチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル（２．０６ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）及
びエタノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷
下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール
（４５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．
３４ｇを水１５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水
（０．６３ｍｌ）を加えた後、室温で１２時間放置し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２．５ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（０．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物１．２１ｇ（収率６０％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.87 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.33
(2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.44 (2H, s), 4.50
(2H, d, J=6.5), 4.89 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.39 (1H, d, J=9.
0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.73 (4H,m), 7.85 (1
H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676.
【０３６３】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 実施例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（８００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロ
シージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４
７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 14
7 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合
成された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロ
ール（３７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍ
ｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応の進行が遅いた
め、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
（１２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）
を加え、さらに室温で４時間撹拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２６％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、、
標記化合物６２２ｍｇ（収率７０％）を無色無定形固体
として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.82 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.97 (2H, t,
J=8.0), 3.53-3.64 (4H, m), 3.72 (2H, m), 4.19 (2H,
q, J=7.0), 4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.9
6 (1H, m), 6.46(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.44 (1H, d, J=10.0), 7.55(1H, t, J=8.
0), 7.67-7.75 (4H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1672, 1353, 1144.
【０３６４】（実施例７８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイ
ル酢酸 ２塩酸塩（例示化合物番号６１３）
【０３６５】
【化２５】 実施例７７（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロ
メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（４７１ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で５．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物４０４ｍｇ（収率８９
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82 (2H, m), 2.00
-2.15 (4H, m), 2.96(2H, t, J=8.0), 3.49-3.64 (4H,
m), 3.70 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.50 (2H,d, J=6.
0), 4.95 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57
(1H, d, J=16.0), 7.43 (1H, d, J=9.5), 7.54 (1H,
t, J=8.0), 7.66-7.77 (4H, m), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1672, 1353, 1144.
【０３６６】（実施例７９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモ
イル酢酸エチル２塩酸塩 （例示化合物番号１１０） 実施例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（９００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロ
シージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４
７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 14
7 (1992)]に記載の方法に従いピペリジン−２−オンよ
り合成された６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロピリジン（４８０ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．９８ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応の
進行が遅いため、６−エトキシ−２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン（４８０ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．９８ｍｌ）を加え、室温で１日間撹拌した後、、
さらに４０℃で１日間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことに
より、標記化合物４２９ｍｇ（収率４２％）を無色無定
形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.64-1.85 (6H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.70 (2
H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.53-3.73 (4H, m),4.19
(2H, q, J=7.0), 4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0),
4.95 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.43 (1H, d, J=10.0), 7.55 (1H, t,
J=8.0), 7.65-7.75 (4H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1675, 1355, 1141.
【０３６７】（実施例８０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモ
イル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物番号６１４） 実施例７９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチ
ルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２
９１ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃
で５．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付
すことにより、標記化合物２４０ｍｇ（収率８６％）を
無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.63-1.85 (6H, m),
2.03 (2H, m), 2.70(2H, m), 3.20-3.48 (2H, m), 3.5
2-3.76 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0),
4.94 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1
H, d, J=16.0), 7.42 (1H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J
=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0),
7.73-7.78 (2H, m), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1352, 1143.
【０３６８】（実施例８１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号
１１１） 実施例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（９００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−アゼピン（５４０ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．９８ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応の
進行が遅いため、７−メトキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（５４０ｍｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．９８ｍｌ）を加え、さらに室温で５時間
攪拌した後、４０℃で１日間撹拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
３０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物３４０ｍｇ（収率３３％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.52-1.67 (4H, m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.06 (2
H, m), 2.87 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.67-3.83(4H,
m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, s), 4.50 (2H,
d, J=6.0), 4.97 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.44 (1H, d, J=9.5), 7.5
5 (1H, t, J=8.0), 7.67-7.75 (4H, m), 7.90 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1675, 1354, 1142.
【０３６９】（実施例８２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号
６１５） 実施例８１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフル
オロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（３０７ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２１８ｍｇ（収
率７４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.46-1.67 (4H, m),
1.67-1.87 (4H, m),2.07 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.4
2-3.52 (2H, m), 3.64-3.85 (4H, m), 4.27 (2H, s),
4.50 (2H, d, J=6.0), 4.96 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.43 (1H, d, J=
10.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.76 (4H, m), 7.8
9 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1351, 1144.
【０３７０】（実施例８３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（５，６−
ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号２８） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．２５ｇ）を
エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、インディア
ン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第１０巻、第３
２３頁（１９７２年）[Indian J. Chem., 10, 323 (197
2)]に記載の方法に従い３−チオモルホリンより合成さ
れた５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，
４］チアジン（０．２４ｇ）及びトリエチルアミン
（０．２３ｍｌ）を加え、同温で４時間撹拌した後、４
５℃で３時間撹拌し、室温で１１時間放置した。さらに
４５℃で１２時間撹拌した後、室温で１１時間放置し
た。反応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（４
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．０７ｇ（収率２４％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.73-1.82 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.91-2.9
6 (2H, m), 3.59-3.91 (8H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.88 (1H,
m), 6.44 (1H,dt, J=15.5, 6.0), 6.58 (1H, d, J=15.
5), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.51- 7.60 (2H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.87 (1
H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1674, 1633, 1350, 1155.
【０３７１】（実施例８４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，
５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩（例示化合物番号１０４５） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（９３０ｍｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、２，３，
５，６−テトラフルオロピリジン（０．１６ｍｌ）及び
トリエチルアミン（０．６４ｍｌ）を加え、同温で５時
間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を
加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：５５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物８９３ｍｇ（収
率８１％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.73-1.84 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 3.38-3.4
8 (2H, m), 3.59-3.69 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m),
6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0),
7.31 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.66 (1H,
d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) ; 1739, 1677, 1351, 1147.
【０３７２】（実施例８５） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，
５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
２塩酸塩 （例示化合物番号１０６３） 実施例８４で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（２，３，５，６−テトラフルオロピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３５６ｍｇ）を
３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）及び４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、６０℃で８．５時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：４０％アセトニトリル／水〜アセトニトリルの
み）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３２２ｍｇ（収
率９４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.84 (2H, m),
2.00-2.12 (2H, m),3.38-3.48 (2H, m), 3.59-3.69 (2
H, m), 4.21 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),4.79 (1H,
m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=1
6.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H,d, J=2.5), 7.66
(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1678, 1346, 1147.
【０３７３】（実施例８６） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチ
ルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示
化合物番号１０８１） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．３８ｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、アンゲバン
テ・ケミイ、第７５巻、第７９０頁（１９６３年）[Ang
ew. Chem., 75, 790 (1963)]に記載の方法に従いＮ−エ
チルホルムアミドより合成されたメチル Ｎ−エチルホ
ルムイミデート（０．０９ｇ）及びトリエチルアミン
（０．３０ｍｌ）を加えた後、同温で４６時間撹拌し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．１４ｇ（収率３５％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.16-1.27 (6H, m),
1.72-1.88 (2H, m),1.99-2.10 (2H, m), 3.40-3.48 (2
H, m), 3.51-3.73 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.5), 4.4
2 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.79-4.85 (1H, m),
6.45 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd,J=9.0, 2.5), 7.
52- 7.59 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, s),
8.11(1H, d, J=13.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1697, 1675, 1350, 1156.
【０３７４】（実施例８７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチ
ルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物
番号１０９９）
【０３７５】
【化２６】 実施例８６で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（Ｎ−エチルホルムイミドイル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル ２塩酸塩（０．３８ｇ）を３Ｎ 塩酸（１４ｍｌ）
に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸（２ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に
溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
０．２５ｇ（収率６７％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.19 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.88 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 3.51-3.7
9 (6H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80
-4.87 (1H, m), 6.44(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1
H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd,
J=9.0, 2.0), 7.52-7.60 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m),
7.89 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=13.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1698, 1677, 1347, 1155.
【０３７６】（実施例８８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 （例示化合物番号１００９） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７５ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
第１０巻、第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org.
Chem., 10, 2645 (1999)]に記載の方法に従い２−オキ
サゾリドンより合成された２−エトキシ−４，５−ジヒ
ドロオキサゾール（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン
（０．６８ｍｌ）を加え、同温で２２時間撹拌した。反
応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-PackODS-
A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で精製
した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に
溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物
０．５６ｇ（収率６７％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t，J=7.
0), 1.75-1.86 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 3.51-3.7
8 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=8.5), 4.19 (2H, q, J=7.
0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.76-4.85
(3H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H,dd, J=9.0,
2.5), 7.52-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=7.5), 7.73
(1H, d, J=7.5), 7.87 (1H, s) ; MS (FAB, M+-2HCl) : 604.
【０３７７】（実施例８９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩
（例示化合物番号１０２７）
【０３７８】
【化２７】 実施例８８で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル２塩酸塩（０．２９ｇ）を３Ｎ 塩酸
（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で１０時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸（２ｍｌ）に溶解した後、これを減圧下濃縮
乾固させることにより、標記化合物０．２３ｇ（収率８
２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.76-1.87 (2H, m),
1.98-2.10 (2H, m),3.51-3.78 (4H, m), 3.85 (2H, t,
J=8.5), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.77-
4.84 (3H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58 (1
H, d, J=16.0),7.31 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.52-7.61 (2H, m), 7.68(1H, d, J=7.5),
7.73 (1H, d, J=7.5), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1685, 1349, 1155.
【０３７９】（実施例９０） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩 （例示化合物番号１１１７） 参考例１２６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（トロ
パン−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル（１．３０ｇ）をジクロロメタン（２
５ｍｌ）及びエタノール（３５ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で
３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム
水溶液（０．４０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アン
モニア水（０．９０ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（１．４０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物１．０７ｇ（収率７０％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 2.05-2.30 (8H, m), 2.66 (3H, s), 3.94 (2H, m),
4.19 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.47 (2H, d, J
=6.0), 4.84 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=6.0, 16.0),
6.57 (1H, d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60
(2H, m), 7.69 (1H, m), 7.73 (1H, m),7.88 (1H, m)
; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０３８０】（実施例９１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸２塩酸塩
（例示化合物番号１１３５） 実施例９０で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（トロパン−３−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル ２塩酸塩（７００ｍｇ）を３Ｎ 塩
酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸（３．３ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に溶解し
た後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物５
８０ｍｇ（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 2.05-2.30 (8H, m),
2.66 (3H, s), 3.93(2H, m), 4.27 (2H, s), 4.47 (2
H, d, J=6.0), 4.83 (1H, m), 6.44 (1H, dt,J=6.0, 1
6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m), 7.5
0-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.87
(1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675.
【０３８１】（実施例９２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン−９−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸２塩酸塩 （例示化合物番号１１７１） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７８ｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニッ
ク・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・イ
ンターナショナル．、第２４巻、第１４７頁（１９９２
年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記
載の方法に従いアゾナン−２−オンより合成された９−
メトキシ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−アゾニン（０．８０ｇ）及びトリエチルアミン
（０．７１ｍｌ）を加えた後、同温で１８時間撹拌し
た。反応の進行が遅いため、９−メトキシ−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン（０．
２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍｌ）を加
え、さらに７２時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：３０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付す
ことにより、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１
−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ア
ゾニン−９−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩及び不純物
の混合物０．２８ｇを無色無定形固体として得た。次い
で、この混合物を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、５
０℃で６時間撹拌した後、室温で６１時間放置し、５０
℃でさらに７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸（２ｍｌ）に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合
物０．０９ｇ（収率５８％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.38-1.81 (12H,
m), 2.00-2.09 (2H, m),2.78-2.85 (2H, m), 3.48-3.57
(2H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 3.73-3.86 (2H,m), 4.2
7 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.5), 4.80-4.88 (1H, m),
6.44 (1H, dt,J=16.0, 5.5), 6.57 (1H, d, J=16.0),
7.31 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd,J=9.0, 2.5), 7.5
1-7.60 (2H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1675, 1627, 1352, 1156.
【０３８２】（実施例９３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示
化合物番号１０１１） 実施例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（５３３ｍｇ）をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第１０巻、
第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org. Chem., 10,
2645 (1999)]に記載の方法に従い２−オキサゾリドン
より合成された２−エトキシ−４，５−ジヒドロオキサ
ゾール（２３５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４３
ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．３６ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合
物２７８ｍｇ（収率４７％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.66-1.80 (2H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 3.62-3.8
2 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=8.5), 4.20 (2H, q, J=7.
0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.68 (1H,
m), 4.79 (2H, t,J=8.5), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.3
9 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H,
m), 7.88 (1H,s) ; MS (FAB, M+-2HCl) : 570.
【０３８３】（実施例９４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 （例示化合物
番号１０２９） 実施例９３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩（２７２ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍ
ｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩
酸（４ｍｌ）に溶解した後、これを減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物２０９ｍｇ（収率８０％）を
無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.81 (2H, m),
1.97-2.10 (2H, m),3.43-3.62 (4H, m), 3.85 (2H, t,
J=8.5), 4.21 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.68
(1H, m), 4.79 (2H, t, J=8.5), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.
0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70
(2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1687, 1346, 1156.
【０３８４】（実施例９７） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−
４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 （例示化合物番号１４６２）
【０３８５】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル 参考例１３１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−２
−（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（１．４１ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及びエタ
ノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を通じた後、密栓をして室温で１０時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（３０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．２５ｇを
水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４７
ｍｌ）を加えた後、室温で８時間放置した。反応液に４
Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製する
ことにより、標記化合物１．００ｇ（収率７５％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.81 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.22
(2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s), 4.56
(2H, d, J=16.5), 4.65 (1H, m), 5.94 (1H, d, J=39.
0), 7.05 (2H, d,J=9.5), 7.40 (2H, d, J=9.5), 7.56
(1H, d, J=8.0), 7.74 (2H, m), 7.81 (1H, s).
【０３８６】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 実施例９７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．２７ｇ）をエタノ
ール（５０ｍｌ）に溶解し、室温でオーガニック・プレ
パレーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナ
ショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org.
Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に
従い２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．７３ｇ）及び
トリエチルアミン（２．１０ｍｌ）を加え、同温で４時
間攪拌した後、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピロール（０．７３ｇ）及びトリエチルアミン（２．
１０ｍｌ）を加え、さらに一晩放置した。反応液を減圧
下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し、
得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．８０ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物
０．６０ｇ（収率３７％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.68-1.82 (2H, m), 2.02-2.13 (4H, m), 2.97 (2
H, t, J=8.0), 3.47-3.53 (1H, m), 3.58-3.73 (4H,
m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.37
(2H, s), 4.60 (2H,d, J=16.0), 4.71 (1H, m), 5.95
(1H, d, J=39.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.41 (2H, d,
J=9.0), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0),
7.76 (1H, d,J=8.0), 7.82 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1672, 1354, 1161.
【０３８７】（実施例９８） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−
４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩 （例示化合物番号１４８４） 実施例９７（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］
−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロー
ル−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．４７
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、７０℃で２．
５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（２．５ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物０．３９ｇ（収率８６％）を
無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.68-1.81 (2H, m),
2.02-2.14 (4H, m),2.96 (2H, t, J=8.0), 3.44-3.74
(6H, m), 4.23 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=16.0), 4.71
(1H, m), 5.95 (1H, d, J=39.0), 7.06 (2H, d, J=9.
0), 7.42 (2H, d, J=9.0), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.68
(1H, d, J=8.0), 7.76 (1H, d, J=8.0),7.81 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1672, 1352, 1158.
【０３８８】（実施例９９） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−
４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 （例示化合物番号１４
７２）
【０３８９】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−
［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１３２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル（４．３０ｇ）をジクロロメタン（３５
ｍｌ）及びエタノール（３５ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で３
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタ
ノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（０．８０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（１．８０ｍｌ）を加えた後、室温で一晩放置した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）
で精製することにより標記化合物２．２０ｇ（収率５８
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.88-1.96 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 3.02-3.0
9 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 4.21 (2H, q,J=7.0),
4.40 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=16.0), 4.81 (1H, m),
5.98 (1H, d, J=38.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1
H, dd, J=9.0, 3.0), 7.57-7.71 (2H, m), 7.73-7.78
(2H, m), 7.81 (1H, s).
【０３９０】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−
［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 実施例９９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］
−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．
２０ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、室温でオ
ーガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ
−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１
９９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (199
2)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成され
た５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
（０．６４ｇ）及びトリエチルアミン（１．８０ｍｌ）
を加え、同温で１時間攪拌した後、一晩放置した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精
製し、得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１．６０ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化
合物０．４０ｇ（収率２６％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.81-1.92 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.96 (2
H, t, J=8.0), 3.48-3.88 (6H, m), 4.21 (2H, q, J=7.
0), 4.40 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=16.0), 4.87 (1H,
m), 5.98 (1H, d,J=39.0), 7.30 (1H, d, J=9.0), 7.49
-7.63 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74-7.82 (3H,
m); IR (KBr, cm-1) : 1669, 1354, 1156.
【０３９１】（実施例１００） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−
４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸２塩酸塩 （例示化合物番号１４９４） 実施例９９（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］
−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル（０．
２７ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、７０℃で
２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸（１．２ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾固
させることにより、標記化合物０．２０ｇ（収率７７
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82-1.93 (2H, m),
2.02-2.15 (4H, m),2.96 (2H, t, J=8.0), 3.48-3.73
(5H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.27 (2H, s),4.62 (2H,
d, J=16.0), 4.87 (1H, m), 5.98 (1H, d, J=39.0),
7.30 (1H, d,J=9.0), 7.49-7.71 (3H, m), 7.73-7.83
(3H, m); IR (KBr, cm-1) : 1670, 1352, 1156.
【０３９２】（実施例１０１） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンア
ミド ２塩酸塩 （例示化合物番号１３８４）
【０３９３】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
メタンスルホンアミド ２塩酸塩 参考例１３４で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］メタンスルホンアミド
（１．０１ｇ）をジクロロメタン（７．５ｍｌ）及びエ
タノール（７．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、
塩化水素を通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（１
５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．２４
ｇを水３ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４
３ｍｌ）を加えた後、室温で一晩放置した。反応液を減
圧下濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍｌ）及び４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、再び減
圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．９５ｇ（収
率９８％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.87-1.97 (2H, m),
2.08-2.18 (2H, m),3.06 (3H, s), 3.14-3.25 (2H,
m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.45 (2H, d, J=6.0),4.80 (1
H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=
16.0), 7.23 (1H, d, J=9.0), 7.48-7.59 (2H, m), 7.6
8-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, s);
【０３９４】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール
−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
メタンスルホンアミド ２塩酸塩 実施例１０１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド ２塩酸塩（０．９５
ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オー
ガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−
ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９
９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]
に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成された５
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．
５２ｇ）及びトリエチルアミン（１．２０ｍｌ）を加
え、同温で一晩放置した後、５−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．１７ｇ）及びトリエチル
アミン（０．２４ｍｌ）を加え、さらに６時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍ
ｌ）及び４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（４ｍｌ）を加
えた後、再び減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリル
／水）で精製し、得られた無定形固体を１Ｎ塩酸（５ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．
６７ｇ（収率６３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.79-1.92 (2H, m),
2.02-2.14 (4H, m),2.99 (2H, t, J=8.0), 3.37 (3H,
s), 3.41-3.58 (4H, m), 3.82-3.90 (2H, m),4.46 (2H,
d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.4
9-7.58 (2H, m), 7.67-7.77 (3H, m),7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1669, 1334, 1151.
【０３９５】（実施例１０２） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］エタンスルホンア
ミド ２塩酸塩 （例示化合物番号１４０６）
【０３９６】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
エタンスルホンアミド ２塩酸塩 参考例１３５で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］エタンスルホンアミド
（１．０８ｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）及びエタノ
ール（８ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（１６ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．２６ｇを水３ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４６ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣にエタノール（１０ｍｌ）及び４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、再び減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．６８ｇ
（収率６４％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.
5), 1.86-1.94 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 3.01-3.0
9 (2H, m), 3.13-3.23 (4H, m), 4.45 (2H, d,J=6.0),
4.77 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1
H, d, J=16.0),7.20 (1H, d, J=9.0), 7.46-7.75 (5H,
m), 7.87 (1H, s).
【０３９７】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール
−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
エタンスルホンアミド ２塩酸塩 実施例１０２（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］エタンスルホンアミド ２塩酸塩（０．６８
ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オー
ガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−
ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９
９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]
に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成された５
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．
３６ｇ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ）を加
え、同温で一晩放置した後、５−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．１９ｇ）及びトリエチル
アミン（０．３４ｍｌ）を加え、さらに５時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍ
ｌ）及び４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（４ｍｌ）を加
えた後、再び減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリル
／水）で精製し、得られた無定形固体を１Ｎ塩酸（８ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．
５６ｇ（収率７３％）を淡茶色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.27 (3H, t, J=7.
5), 1.79-1.91 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.97 (2
H, t, J=7.0), 3.21 (2H, q, J=7.5), 3.47-3.73(5H,
m), 3.90 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H,
m), 6.46 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.
0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.49-7.58 (2H,m), 7.69-7.
76 (3H, m), 7.92 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1671, 1331, 1146.
【０３９８】（実施例１０３） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンアミド
２塩酸塩 （例示化合物番号１２１１） 実施例１０１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド（０．３２ｇ）をメタノ
ール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、ヨーロピアン・ジ
ャーナル．オブ・オーガニック・ケミストリー、第１０
巻、第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org. Chem.,
10, 2645 (1999)]に記載の方法に従い２−オキサゾリ
ドンより合成された２−エトキシ−４，５−ジヒドロオ
キサゾール（０．２１ｇ）及びトリエチルアミン（０．
５６ｍｌ）を加え、同温で２時間攪拌した後、一晩放置
した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１２％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸
（２．０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物０．１１ｇ（収率２６％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.78-1.92 (2H, m),
1.98-2.11 (2H, m),3.06 (3H, s), 3.47-3.88 (6H,
m), 4.45 (2H, d, J=5.5), 4.76-4.85 (3H, m),6.47 (1
H, dt, J=16.0, 5.5), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.25 (1
H, d, J=9.0),7.49-7.58 (2H, m), 7.67-7.76 (3H, m),
7.91 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1686, 1334, 1151.
【０３９９】（実施例１０４） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンアミド
２塩酸塩 （例示化合物番号１２６９） 実施例１０１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド（０．３２ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（３ｍｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍ
ｌ）及び水（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、２
−クロロイソチオシアネート（０．０５ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（０．０７ｍｌ）を加え、室温で１．５時
間攪拌した後、一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：１２％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．２ｍｌ）に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．１５
ｇ（収率５９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82-1.93 (2H, m),
2.02-2.12 (2H, m),3.06 (3H, s), 3.52-3.63 (3H,
m), 3.68-3.82 (2H, m), 3.91-4.02 (3H, m), 4.45 (2
H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.59 (1H,d, J=16.0), 7.25 (1H, d, J=9.0), 7.
49-7.58 (2H, m), 7.68-7.76 (3H, m), 7.91 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1673, 1632, 1333, 1151.
【０４００】（実施例１０５） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−［３−（エトキシ
カルボニルアミノ）（イミノ）メチルフェニル］−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 ４−ニトロフェノール（１．００ｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル
（０．７０ｍｌ）及びピリジン（０．７０ｍｌ）を滴下
した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水、飽和硫酸水素カリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することで得られ
た白色固体をヘキサンで濾取することにより、４−ニト
ロフェニル炭酸エチル１．４４ｇ（収率９５％）を白色
固体として得た。実施例１で得られたＮ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［３−クロロ−４−［１−メチルピペリジン−４−イル
オキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸
塩（０．４２ｇ）を水（５ｍｌ）に溶解し、４−ニトロ
フェニル炭酸エチルのジクロロメタン溶液（０．１４ｇ
をジクロロメタン５ｍｌに溶解）及び炭酸水素ナトリウ
ム（０．１１ｇ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール
＝１／１）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（１．４ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．３６ｇ
（収率７８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.90-2.07 (2H, m), 2.15-
2.25 (2H, m), 2.74 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.3
3 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0),
4.35 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J
=6.0), 4.62及び4.87 (計1H, 各m), 6.42(1H, dt, J=1
6.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.4
0 (1H, m),7.54 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, m), 7.66
(1H, d, J=8.0), 7.75 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1742, 1674, 1354, 1157.
【０４０１】（実施例１０６） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−［３−（イミノ）
（４−メトキシフェノキシカルボニルアミノ）メチルフ
ェニル］−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 ４−メトキシフェノール（１．００ｇ）をジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸４−メト
キシフェニル（１．２５ｍｌ）及びピリジン（０．７２
ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下濃縮乾固させることにより、二炭酸ビス（４−メ
トキシフェニル）２．３７ｇ（収率定量的）を白色固体
として得た。実施例１で得られたＮ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（０．５０ｇ）を水（１０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ビス
（４−メトキシフェニル）のジクロロメタン溶液（０．
２２ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解）及び炭酸水素
ナトリウム（０．１４ｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌
した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加えた後、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノー
ル＝５／２）で精製した。得られた無定形固体をエタノ
ール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（１．６ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．４２ｇ
（収率６７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.83-1.93 (1H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.20-2.2
7 (1H, m), 2.76 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m),3.30-3.
50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.4
2 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.60及び4.85 (計1
H, 各m), 6.39 (1H, dt, J=16.0, 6.0),6.59 (1H, d, J
=16.0), 6.99 (2H, d, J=9.0), 7.17 (2H, d, J=9.0),
7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.51 (1H, t, J=7.5),
7.60 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=7.5), 7.80 (1H, d, J=
7.5), 7.97 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1740, 1671, 1354, 1161.
【０４０２】（実施例１０７） Ｎ−［３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
（イミノ）メチルフェニル］−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル 実施例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．４３
ｇ）を水（１０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ（ｔ−ブチ
ル）のジクロロメタン溶液（０．１５ｇをジクロロメタ
ン１０ｍｌに溶解）及び炭酸水素ナトリウム（０．１２
ｇ）を加えた後、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール＝５／１）で
精製することにより、標記化合物０．３６ｇ（収率８１
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0),
1.54 (9H, s), 1.87-1.96 (2H, m), 1.97-2.06 (2H,
m), 2.32 (3H, s), 2.39 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.99
(2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 4.44
(2H, d, J=6.5),6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1
H, d, J=16.0), 6.91 (1H, d, J=9.0),7.29 (1H, m),
7.34 (1H, t, J=8.0), 7.45 (1H, d, J=8.0), 7.52 (1
H, d, J=2.5), 7.66 (1H, d, J=8.0), 7.78 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1740, 1655, 1365, 1163.
【０４０３】（実施例１０８） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−［３−（４−フル
オロフェノキシカルボニルアミノ）（イミノ）メチルフ
ェニル］−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢
酸エチル ４−フルオロフェノール（２．００ｇ）をジクロロメタ
ン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸４−フル
オロフェニルのジクロロメタン溶液（２．３５ｍｌをジ
クロロメタン５ｍｌに溶解）及びピリジン（１．５９ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で１．５時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣に飽和食塩水を加えた後、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を留去することで得られた白色固体をヘキサンで濾取す
ることにより、二炭酸ビス（４−フルオロフェニル）
４．２５ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。実施
例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−
２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−
［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５０ｇ）を
水（１０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ビス（４−フルオロフ
ェニル）のジクロロメタン溶液（０．２０ｇをジクロロ
メタン１０ｍｌに溶解）及び炭酸水素ナトリウム（０．
２０ｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてた後、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール＝１／
１）で精製することにより、標記化合物０．４７ｇ（収
率８５％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.86-1.95 (2H, m),1.95-2.04 (2H, m), 2.31 (3H,
s), 2.35 (2H, m), 2.66 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31
(2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.
5), 6.26 (1H, dt,J=16.0, 6.5), 6.47 (1H, d, J=16.
0), 6.91 (1H, d, J=9.0), 7.08 (2H, m),7.17 (2H,
m), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.42 (1H, t, J=8.
0), 7.53 (1H,d, J=2.5), 7.54 (1H, d, J=8.0), 7.75
(1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1739, 1668, 1355, 1162.
【０４０４】（実施例１０９） Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イル
オキシ］フェニル］−Ｎ−［３−［３−（エトキシカル
ボニルアミノ）（イミノ）メチルフェニル］−２−
（Ｅ）−プロペニル］メタンスルホンアミド ２塩酸塩 実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］メタンスルホンアミド ２塩酸塩（０．２３
ｇ）をジクロロメタン（４．５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、
実施例１０５で得られた４−ニトロフェニル炭酸エチル
（０．１０ｇ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５０／０〜
４７／３）で精製した。得られた油状物質をエタノール
（２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。得
られた無定形固体をジクロロメタンを加えた後、１Ｎ
塩酸で抽出し、水層を減圧下濃縮乾固させた。これを水
に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．
２０ｇ（収率８４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.80-1.92 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.96 (2
H, t, J=7.5), 3.06 (3H, s), 3.47-3.73 (4H, m), 3.8
3-3.91 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d,
J=6.0), 4.87 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.60 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.49-7.
69 (3H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 7.88 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1754, 1667, 1334, 1151.
【０４０５】（実施例１１０） Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イル
オキシ］フェニル］−Ｎ−［３−［３−（イミノ）（ピ
バロイルアミノ）メチルフェニル］−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］メタンスルホンアミド 実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］メタンスルホンアミド ２塩酸塩（０．２０
ｇ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）及びアセトニトリ
ル（２．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ピバリ
ン酸４−ニトロフェニル（０．０９ｇ）及びトリエチル
アミン（０．２３ｍｌ）を加えた後、室温で４時間撹拌
した。反応液にジクロロメタンを加えた後、１Ｎ 水酸
化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５０／
０〜４７／３）で精製することにより、標記化合物０．
１７ｇ（収率８６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.28 (9H, s), 1.78-
1.88 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.07-2.14 (2H,
m), 2.51 (2H, t, J=8.0), 2.96 (3H, s), 3.22-3.31
(2H, m), 3.67-3.76 (4H, m), 4.44 (2H, d, J=6.5),
4.67 (1H, m), 6.23(1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.52 (1H,
d, J=16.0), 7.01 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, t, J=
8.0), 7.45 (1H, d, J=8.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.82-7.88(2H, m), 8.19 (1H, d, J=2.5); IR (KBr, cm-1) : 1670, 1339, 1153.
【０４０６】（実施例１１１） Ｎ−［３−［３−（ベンゾイルアミノ）（イミノ）メチ
ルフェニル］−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］メタンスルホンアミド 実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］メタンスルホンアミド ２塩酸塩（０．３０
ｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）及びアセトニトリル
（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、安息香酸４−
ニトロフェニル（０．１５ｇ）及びトリエチルアミン
（０．２８ｍｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反
応液にジクロロメタンを加え希釈した後、０．５Ｎ 水
酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５０／０
〜４７／３）で精製した。これを水に溶解し、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物０．２４ｇ（収率７５
％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.77-1.87 (2H, m),
1.94-2.12 (4H, m), 2.50 (2H, t, J=8.0), 2.97 (3H,
s), 3.20-3.28 (2H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 4.45 (2
H, d, J=6.5), 4.66 (1H, m), 6.27 (1H, dt, J=15.5,
6.5), 6.56 (1H,d, J=15.5), 7.01 (1H, d, J=9.0), 7.
42-7.56 (6H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.20 (1H, d, J
=2.5), 8.36 (2H, d, J=7.5); IR (KBr, cm-1) : 1670, 1339, 1153.
【０４０７】（実施例１１２） Ｎ−［３−［３−（アセチルアミノ）（イミノ）メチル
フェニル］−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］メタンスルホンアミド 実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］メタンスルホンアミド ２塩酸塩（０．２９
ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）及びアセトニトリル
（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、酢酸４−ニト
ロフェニル（０．０９ｇ）及びトリエチルアミン（０．
２６ｍｌ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。反応液
にジクロロメタンを加え希釈した後、０．５Ｎ 水酸化
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５０／０〜
４７／３）で精製した。これを水に溶解した後、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物０．１６ｇ（収率５８
％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.78-1.88 (2H, m),
1.97-2.15 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=8.
0), 2.96 (3H, s), 3.22-3.31 (2H, m), 3.66-3.77 (4
H, m), 4.44 (2H, d, J=6.5), 4.68 (1H, m), 6.26 (1
H, dt, J=15.5, 6.5), 6.50 (1H, d, J=15.5), 7.01 (1
H, d, J=9.0), 7.37-7.53 (3H, m), 7.72-7.78 (2H,
m), 8.18 (1H, d, J=3.0); IR (KBr, cm-1) : 1668, 1338, 1152.
【０４０８】（実施例１１３） Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イル
オキシ］フェニル］−Ｎ−［３−［３−（イミノ）（４
−メトキシフェノキシカルボニルアミノ）メチルフェニ
ル］−２−（Ｅ）−プロペニル］メタンスルホンアミド ４−ニトロフェノール（１．００ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸４−メトキ
シフェニル（１．１０ｍｌ）及びピリジン（０．６４ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下溶媒を留去することで得られた白色固体をヘキサ
ンで濾取することにより、炭酸（４−メトキシフェニ
ル）（４−ニトロフェニル）１．７２ｇ（収率８３％）
を白色固体として得た。実施例１０１（ｂ）で得られた
Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンア
ミド ２塩酸塩（０．２９ｇ）をジクロロメタン（３．
５ｍｌ）及びアセトニトリル（３．５ｍｌ）の混合溶媒
に溶解し、炭酸（４−メトキシフェニル）（４−ニトロ
フェニル）（０．１５ｇ）及びトリエチルアミン（０．
２７ｍｌ）を加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反
応液にジクロロメタンを加え希釈した後、０．５Ｎ 水
酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０／０
〜１９／１）で精製した。これを水に溶解した後、凍結
乾燥に付すことにより、標記化合物０．２３ｇ（収率６
９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.77-1.88 (2H, m),
1.94-2.13 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=8.0), 2.97 (3H,
s), 3.21-3.31 (2H, m), 3.64-3.84 (7H, m), 4.43 (2
H, d, J=6.5), 4.68 (1H, m), 6.27 (1H, dt, J=15.5,
6.5), 6.51 (1H,d, J=15.5), 6.91 (2H, d, J=8.5), 7.
01 (1H, d, J=9.0), 7.13 (2H, d, J=8.5), 7.40 (1H,
t, J=7.5), 7.47-7.54 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m),
8.18 (1H,d, J=2.5); IR (KBr, cm-1) : 1668, 1338, 1152.
【０４０９】（参考例１） ３−シアノ桂皮アルデヒド ３−シアノベンズアルデヒド（４．５ｇ）をトルエン
（２００ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスホラニリデ
ンアセトアルデヒド（１３．６ｇ）を加えた後、７０℃
で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロ
メタン）で精製した後、さらにトルエン及びヘキサンか
ら再結晶化させることにより、標記化合物３．０９ｇ
（収率５７％）を淡黄色針状結晶として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 6.76 (1H, dd, J=16.
0, 7.5), 7.46 (1H, d,J=16.0), 7.58 (1H, t, J=8.0),
7.73 (1H, d, J=8.0), 7.80 (1H, d, J=8.0),7.84 (1
H, s), 9.75 (1H, d, J=7.5).
【０４１０】（参考例２） ３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−
１−オール 参考例１で得られた３−シアノ桂皮アルデヒド（３．０
０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（７０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム（１．３２ｇ）及び塩化セリウム（２．４
９ｇ）を加えた後、同温で１．５時間撹拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジクロロメ
タンで３回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精
製することにより、標記化合物３．２７ｇ（収率定量
的）を淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 4.37 (2H, m), 6.43
(1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.43
(1H, t, J=8.0), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.60 (1H, d,
J=8.0), 7.65 (1H, s).
【０４１１】（参考例３） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（３．３２ｇ）、２−クロロ−４−ニトロフェノール
（２．３６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（５．１１
ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
アゾジカルボン酸ジエチル（３．１０ｍｌ）を滴下した
後、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製すること
により、標記化合物３．９０ｇ（収率７６％）を淡黄色
固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.84-
1.98 (4H, m) 3.54 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.73 (1H,
m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.14 (1H, dd, J=9.0, 3.
0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
【０４１２】（参考例４） ３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオ
キシ）ニトロベンゼン 参考例３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベン
ゼン（１．５０ｇ）を９０％ギ酸（４．００ｇ）に懸濁
し、３７％ホルマリン（２．５０ｇ）を加え、１００℃
で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸カリ
ウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標
記化合物１．１２ｇ（収率９８％）を黄色固体として得
た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.10 (4H, m),
2.33 (3H, s), 2.35-2.45 (2H, m), 2.60-2.70 (2H,
m), 4.58 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.0), 8.13 (1H, d
d, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.0).
【０４１３】（参考例５） ３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオ
キシ）アニリン 参考例４で得られた３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（８．４８
ｇ）を酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（１８．５９ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウ
ム水溶液で中和した後、酢酸エチルで５回抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３／１）
で精製することにより、標記化合物６．９５ｇ（収率９
２％）を赤褐色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.82-2.02 (4H, m),
2.20-2.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.68-2.78 (2H,
m), 4.12 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0),6.72
(1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d, J=8.5).
【０４１４】（参考例６） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例５で得られた３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）アニリン（６．９５ｇ）をジ
クロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロ
スルホニル酢酸エチル（３．８８ｍｌ）及びピリジン
（４．６７ｍｌ）を滴下した後、室温で５時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝４／１
〜１／１）で精製することにより、標記化合物９．１２
ｇ（収率８１％）を褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.90-2.00 (2H, m),2.00-2.10 (2H, m), 2.37 (3H,
s), 2.40-2.50 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.92 (2
H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.93 (1
H, d, J=9.0), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H,
d, J=2.5).
【０４１５】（参考例７） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３．３０ｇ）、参考例
６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル（７．３７ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（５．９３ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（３．４９ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／３〜２
／１）で精製することにより、標記化合物７．２９ｇ
（収率７３％）を橙色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.85-1.95 (2H, m),1.95-2.05 (2H, m), 2.31 (3H,
s), 2.30-2.40 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.99 (2
H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 4.46 (2
H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1
H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.46-7.58 (4H,
m).
【０４１６】（参考例８） ３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニト
ロベンゼン 参考例３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベン
ゼン（７．９１ｇ）をジオキサン（８０ｍｌ）に溶解
し、室温で４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（７０ｍｌ）
を加えた後、同温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムを加え
て中和した後、析出した結晶をろ取することにより、標
記化合物８．０６ｇ（収率定量的）を淡黄色針状結晶と
して得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.50-1.60 (2H, m),
1.90-2.00 (2H, m),2.57-2.68 (2H, m), 2.90-3.00 (2
H, m), 3.96 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=9.0),8.18 (1H,
dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
【０４１７】（参考例９） ４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をピリジ
ン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（０．５５
ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液に
水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去
することにより、標記化合物１．０５ｇ（収率９０％）
を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.88-2.03 (4H, m),
2.14 (3H, s), 3.50-3.63 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.9
4 (1H, m), 4.81 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=9.0), 8.15
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.32 (1H, d, J=2.5).
【０４１８】（参考例１０） ４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロアニリン 参考例９で得られた４−（１−アセチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン（１．０５
ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（２．０９ｇ）を加え、同温で１０時間撹拌した。反応
液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで５回抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１５／１）で精
製することにより、標記化合物０．８２ｇ（収率８６
％）を橙色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.78-1.94 (4H, m),
2.11 (3H, s), 3.33-3.43 (1H, m), 3.60-3.70 (1H,
m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.35 (1H, m), 6.53 (1H, dd,
J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d, J=
8.5).
【０４１９】（参考例１１） ３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオ
キシ）アニリン 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２３０ｍ
ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷
下、参考例１０で得られた４−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンのテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した後、３．５時間
加熱還流した後、水素化リチウムアルミニウム（１１５
ｍｇ）を加え、さらに２時間加熱還流した。反応液を冷
却した後、硫酸ナトリウム・１０水和物を加え、さらに
室温で一晩攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール＝３／１〜１／２）で精
製することにより、標記化合物４４８ｍｇ（収率５８
％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.0),
1.82-1.93 (2H, m),1.93-2.04 (2H, m), 2.29 (2H,
m), 2.45 (2H, q, J=7.0), 2.78 (2H, m), 4.15(1H,
m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.
0), 6.81 (1H, d, J=8.5).
【０４２０】（参考例１２） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１１で得られた３−クロロ−４−（１−エチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）アニリン（８５３ｍｇ）を
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロ
スルホニル酢酸エチル（０．４５ｍｌ）及びピリジン
（０．５４ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３／１
〜１／１）で精製することにより、標記化合物１１１３
ｍｇ（収率８２％）を黄褐色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.0),
1.34 (3H, t, J=7.0), 1.87-2.00 (2H, m), 2.00-2.13
(2H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.
92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 6.9
3 (1H, d, J=9.0), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40
(1H, d, J=2.5).
【０４２１】（参考例１３） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４８ｇ）、参考例
１２で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−エチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル
酢酸エチル（１．１１ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（０．８７ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５１ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／３〜１
／１）で精製することにより、標記化合物１．２４ｇ
（収率８３％）を橙色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.12 (3H, t, J=7.0),
1.36 (3H, t, J=7.0), 1.86-1.98 (2H, m), 1.98-2.10
(2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.48 (2H, q,J=7.0),
2.73 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0),
4.43 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J
=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.93 (1H, d, J=
9.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=7.
5), 7.48-7.58 (4H, m).
【０４２２】（参考例１４） ３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−
イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．５０ｇ）をアセト
ン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、酢酸（０．３３ｍ
ｌ）及びシアノ水素化ほう素ナトリウム（０．１８ｇ）
を加えた後、室温で４．５時間撹拌した後、シアノ水素
化ほう素ナトリウム（０．１８ｇ）を加え、３時間攪拌
した後、酢酸（０．３３ｍｌ）及びシアノ水素化ほう素
ナトリウム（０．１８ｇ）を加えた後、さらに室温で一
晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウ
ム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去することにより、標記化合物１．３６ｇ（収率７８
％）を黄色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.09 (6H, d, J=6.5),
1.90-2.00 (2H, m),2.00-2.15 (2H, m), 2.45-2.60 (2
H, m), 2.75-2.90 (3H, m), 4.59 (1H, m), 6.98 (1H,
d, J=9.0), 8.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d,
J=3.0).
【０４２３】（参考例１５） ３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−
イルオキシ）アニリン 参考例１４で得られた３−クロロ−４−（１−イソプロ
ピルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
（１．３６ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（２．７０ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カ
リウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで３回抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５／１
〜１／１）で精製することにより、標記化合物０．９９
ｇ（収率８１％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.15 (6H, d, J=6.5),
1.80-2.20 (4H, m),2.66 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.0
3 (1H, m), 4.27 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.
0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5).
【０４２４】（参考例１６） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル 参考例１５で得られた３−クロロ−４−（１−イソプロ
ピルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（９８５ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（０．４９ｍｌ）及びピリ
ジン（０．５９ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／
１〜３／１）で精製することにより、標記化合物１０９
４ｍｇ（収率７１％）を橙色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.10 (6H, d, J=6.5),
1.33 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.98 (2H, m), 1.98-2.12
(2H, m), 2.50 (2H, m), 2.76-2.90 (3H, m),3.92 (2
H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.39 (1H, m), 6.93 (1
H, d, J=9.0), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.39 (1H,
d, J=2.5).
【０４２５】（参考例１７） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４６ｇ）、参考例
１６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−イソプロ
ピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（１．０９ｇ）及びトリフェニルホス
フィン（０．８２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４８
ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２〜
１／１）で精製することにより、標記化合物１．１７ｇ
（収率８０％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.08 (6H, d, J=6.5),
1.36 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.95 (2H, m), 1.95-2.09
(2H, m), 2.47 (2H, m), 2.72-2.88 (3H, m),3.99 (2
H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 4.46 (2
H, d, J=6.5),6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H,
d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, dd, J=
9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H, m).
【０４２６】（参考例１８） ４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
クロロニトロベンゼン参考例８で得られた３−クロロ−
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
（１．５０ｇ）及びブチルアルデヒド（１．０４ｍｌ）
をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、酢酸
（０．３３ｍｌ）及びシアノ水素化ほう素ナトリウム
（０．１８ｇ）を加えた後、室温で３時間撹拌した後、
シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．１８ｇ）を加えた
後、さらに室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）で精製
することにより、標記化合物０．８８ｇ（収率４８％）
を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 0.94 (3H, t, J=7.5),
1.35 (2H, m), 1.53(2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.0
4-2.15 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.75
(2H, m), 4.62 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=9.0), 8.13
(1H, dd, J=9.0,2.5), 8.30 (1H, d, J=2.5).
【０４２７】（参考例１９） ４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
クロロアニリン 参考例１８で得られた４−（１−ブチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン（１．４８
ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（２．８１ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を
ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５／１
〜３／１）で精製することにより、標記化合物１．０９
ｇ（収率８２％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.5),
1.34 (2H, m), 1.60(2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.0
8-2.18 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.94
(2H, m), 4.31 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.0),
6.73 (1H, d, J=3.0), 6.79 (1H, d, J=8.5).
【０４２８】（参考例２０） Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１９で得られた４−（１−ブチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１．０９ｇ）を
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロ
スルホニル酢酸エチル（０．５２ｍｌ）及びピリジン
（０．６２ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜９／１）で精
製することにより、標記化合物１．４１ｇ（収率８４
％）を褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.5),
1.34 (3H, t, J=7.0), 1.28-1.38 (2H, m), 1.54 (2H,
m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m),2.40-2.6
0 (4H, m), 2.79 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H,
q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.21
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, d,J=2.5).
【０４２９】（参考例２１） Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５７ｇ）、参考例
２０で得られたＮ−［４−（１−ブチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル
酢酸エチル（１．４１ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（１．０２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６０ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２０〜
１／１０）で精製することにより、標記化合物１．１７
ｇ（収率６３％）を黄褐色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.5),
1.36 (3H, t, J=7.0), 1.28-1.40 (2H, m), 1.48-1.60
(2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.
38-2.58 (4H, m), 2.77 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31
(2H, q, J=7.0), 4.38-4.52 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=
6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=1
6.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.40(1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H, m).
【０４３０】（参考例２２） ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、ベンジルブロマミド（０．５６ｍｌ）及び炭酸カリ
ウム（０．８１ｇ）を加えた後、室温で５時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／５
〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合物
１．０２ｇ（収率７５％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.88-1.98 (2H, m),
1.98-2.08 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.5
5 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.23
-7.37 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.30 (1
H, d, J=2.5).
【０４３１】（参考例２３） ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロアニリン 参考例２２で得られた４−（１−ベンジルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン（１．０
２ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（１．７５ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を
ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝１０／１）で精製することにより、標記化合物
０．７８ｇ（収率８４％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m),
1.90-2.00 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.5
2 (2H, s), 4.12 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=8.5, 3.
0), 6.72 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5), 7.25
(1H, m), 7.28-7.36 (4H, m).
【０４３２】（参考例２４） Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２３で得られた４−（１−ベンジルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（７８０ｍｇ）
をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロ
ロスルホニル酢酸エチル（０．３５ｍｌ）及びピリジン
（０．４０ｍｌ）を滴下した後、室温で２．５時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した
後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２５／
２）で精製することにより、標記化合物１０１８ｍｇ
（収率８９％）を黄褐色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0),
1.84-1.93 (2H, m),1.93-2.02 (2H, m), 2.36 (2H,
m), 2.73 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.29
(2H, q, J=7.0), 4.37 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=9.
0), 7.19 (1H, dd,J=9.0, 2.5), 7.27 (1H, m), 7.29-
7.37 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=2.5).
【０４３３】（参考例２５） Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．３６ｇ）、参考例
２４で得られたＮ−［４−（１−ベンジルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（１．０２ｇ）及びトリフェニルホスフィ
ン（０．６９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４０ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することによ
り、標記化合物１．５３ｇ（収率定量的）を黄褐色油状
物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0),
1.84-1.93 (2H, m),1.93-2.02 (2H, m), 2.36 (2H,
m), 2.71 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.30
(2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.
5), 6.22 (1H, dt,J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.
0), 6.91 (1H, d, J=9.0), 7.23-7.37 (6H,m), 7.40 (1
H, t, J=8.0), 7.44-7.58 (4H, m).
【０４３４】（参考例２６） ３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（９５７ｍｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、フェネチルブロミド（０．６１ｍｌ）及び炭酸カリ
ウム（７７０ｍｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／５〜
酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合物９
３６ｍｇ（収率７０％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.03 (2H, m),
2.03-2.13 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.61-2.71 (2
H, m), 2.73-2.88 (4H, m), 4.61 (1H, m), 6.99 (1H,
d, J=9.0), 7.17-7.24 (3H, m), 7.24-7.34 (2H, m),
8.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
【０４３５】（参考例２７） ３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）アニリン 参考例２６で得られた３−クロロ−４−（１−フェネチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（９３
６ｍｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（１５４０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝１０／１）で精製することにより、標記化合物
７２０ｍｇ（収率８４％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.83-1.95 (2H, m),
1.95-2.06 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.58-2.67 (2H,
m), 2.77-2.91 (4H, m), 4.16 (1H, m), 6.52 (1H, dd,
J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.82 (1H, d, J=
8.5), 7.17-7.24 (3H, m), 7.24-7.32 (2H, m).
【０４３６】（参考例２８） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２７で得られた３−クロロ−４−（１−フェネチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（７２０ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（０．３１ｍｌ）及びピリ
ジン（０．３５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した
後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２５
／２）で精製することにより、標記化合物９３６ｍｇ
（収率８９％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.88-1.98 (2H, m),1.98-2.08 (2H, m), 2.48 (2H,
m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.76-2.89 (4H, m), 3.92 (2
H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.93 (1
H, d, J=9.0), 7.18-7.24 (4H, m), 7.24-7.33 (2H,
m), 7.39 (1H, d, J=2.5).
【０４３７】（参考例２９） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２５ｍｇ）、参考例
２８で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フェネチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル（９３６ｍｇ）及びトリフェニルホスフ
ィン（６１０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３６ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／
２〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合
物１０１３ｍｇ（収率８４％）を淡黄色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.87-1.98 (2H, m),1.98-2.09 (2H, m), 2.47 (2H,
m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.76-2.87 (4H, m), 3.99 (2
H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.46 (2
H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1
H, d, J=16.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.17-7.23 (3H,
m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.48-
7.58 (4H, m).
【０４３８】（参考例３０） ３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イル
オキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（２．６８ｇ）、ブロモ
ベンゼン（１．９７ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフ
ィノ）ビフェニル（０．６２ｇ）、トリス（ジベンジリ
デンアセトン）ジパラジウム（０．９５ｇ）、及びｔ−
ブトキシナトリウム（１．２０ｇ）をトルエン（３０ｍ
ｌ）に懸濁した後、８０℃で２時間撹拌した。反応液を
室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、標
記化合物１．８６ｇ（収率５４％）を黄色固体として得
た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 2.00-2.10 (2H, m),
2.11-2.21 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.48 (2H, m), 4.7
3 (1H, m), 6.88 (1H, t, J=7.5), 6.95-7.00 (2H, m),
7.03 (1H, d, J=9.0), 7.25-7.32 (2H, m), 8.15 (1H,
dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
【０４３９】（参考例３１） ３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イル
オキシ）アニリン 参考例３０で得られた３−クロロ−４−（１−フェニル
ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．８
６ｇ）を酢酸（３５ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（３．３２ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル
で希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物
１．６９ｇ（収率定量的）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.01 (2H, m),
2.03-2.12 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4.2
7 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74(1H, d,
J=3.0), 6.81-6.87 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.5), 6.
96 (2H, d, J=8.0) 7.23-7.29 (2H, m).
【０４４０】（参考例３２） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例３１で得られた３−クロロ−４−（１−フェニル
ピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（１．６９ｇ）
をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロ
ロスルホニル酢酸エチル（１．１５ｇ）のジクロロメタ
ン（５ｍｌ）溶液及びピリジン（０．５０ｍｌ）を滴下
した後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナト
リウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝２／３）で精製することにより、標記化合物
２．２３ｇ（収率８８％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.95-2.05 (2H, m),2.06-2.15 (2H, m), 3.17 (2H,
m), 3.50 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.
0), 4.52 (1H, m), 6.86 (1H, t, J=7.5), 6.94-7.00
(2H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40 (1H, d,J=2.5).
【０４４１】（参考例３３） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢
酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４１ｇ）、参考例
３２で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フェニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（１．１６ｇ）及びトリフェニルホスフィ
ン（０．８７ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５２ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／
１２）で精製することにより、標記化合物１．４５ｇ
（収率９５％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.95-2.05 (2H, m),2.06-2.16 (2H, m), 3.18 (2H,
m), 3.49 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.
0), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.55 (1H, m), 6.23 (1H, d
t, J=16.0, 6.0),6.42 (1H, d, J=16.0), 6.86 (1H, t,
J=7.5), 6.93-6.99 (2H, m), 6.97 (1H,d, J=9.0), 7.
24-7.30 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41
(1H, t, J=7.5), 7.49-7.58 (4H, m).
【０４４２】（参考例３４） ３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペ
リジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、ブロモ酢酸メチル（０．４３ｍｌ）及び炭酸カリウ
ム（０．８１ｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、
標記化合物１．１６ｇ（収率９０％）を黄色油状物質と
して得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.04 (2H, m),
2.04-2.15 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.73-2.83 (2
H, m), 3.29 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.62 (1H, m),
6.98 (1H, d, J=9.0), 8.13 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.
31 (1H, d, J=2.5).
【０４４３】（参考例３５） ３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペ
リジン−４−イルオキシ）アニリン 参考例３４で得られた３−クロロ−４−（１−メトキシ
カルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．１６ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、
室温ですず粉末（２．０９ｇ）を加え、同温で一晩撹拌
した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣
を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エ
チル／メタノール＝２５／１）で精製することにより、
標記化合物０．７９ｇ（収率７５％）を黄色油状物質と
して得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.87-1.95 (2H, m),
1.95-2.03 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 2.77-2.86 (2
H, m), 3.25 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.17 (1H, m),
6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.
80 (1H, d, J=8.5).
【０４４４】（参考例３６） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル 参考例３５で得られた３−クロロ−４−（１−メトキシ
カルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリ
ン（０．７９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３７ｍ
ｌ）及びピリジン（０．４３ｍｌ）を滴下した後、室温
で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで
希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、
標記化合物１．０６ｇ（収率８９％）を黄色油状物質と
して得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.90-1.99 (2H, m),1.99-2.08 (2H, m), 2.53-2.62 (2
H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.74 (3H,
s), 3.91 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H,
m), 6.92 (1H,d, J=9.0), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.5),
7.39 (1H, d, J=2.5).
【０４４５】（参考例３７） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．３９ｇ）、参考例
３６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メトキシ
カルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．０６ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（０．７４ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．４４ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製
することにより、標記化合物１．７０ｇ（収率定量的）
を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.90-1.99 (2H, m),1.99-2.08 (2H, m), 2.54-2.63 (2
H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.73 (3H,
s), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.45 (1H,
m), 4.46 (2H,d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.
5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.3
1 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.44-
7.58 (4H,m).
【０４４６】（参考例３８） Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１０で得られた４−（１−アセチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（６５０ｍｇ）
をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロ
ロスルホニル酢酸エチル（０．３３ｍｌ）及びピリジン
（０．３９ｍｌ）を滴下した後、室温で３．５時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルのみ〜酢酸エ
チル／メタノール＝１０／１）で精製することにより、
標記化合物７７３ｍｇ（収率７６％）を橙色油状物質と
して得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.82-1.98 (4H, m),2.13 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.6
3 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.92 (2H,
s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.60 (1H, m), 6.94 (1H,
d, J=9.0), 7.23(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, d,
J=2.5).
【０４４７】（参考例３９） Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２３ｍｇ）、参考例
３８で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（７７３ｍｇ）及びトリフェニルホスフィ
ン（５８１ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３４ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチルのみ〜酢酸エチル／メタノ
ール＝９／１）で精製することにより、標記化合物７３
３ｍｇ（収率７１％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.82-1.98 (4H, m),2.12 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.6
1 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.99 (2H,
s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.63
(1H, m), 6.22(1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d,
J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.34(1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H, m).
【０４４８】（参考例４０） ４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、シアン酸カリウム（７９０ｍｇ）を加え、室温で一
晩撹拌した後、シアン酸カリウム（７９０ｍｇ）を加
え、４０℃で一晩撹拌した後、４Ｎ塩化水素ジオキサン
溶液（１．０ｍｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下溶媒を
留去することにより、標記化合物５２３ｍｇ（収率８８
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.53-1.67 (2H, m),
1.86-2.00 (2H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.51-3.64 (2
H, m), 4.92 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=9.0), 8.20 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 8.33 (1H, d, J=2.5).
【０４４９】（参考例４１） ４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロアニリン 参考例４０で得られた４−（１−カルバモイルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン
（１．２５ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（２．４７ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２
０／１）で精製することにより、標記化合物０．９１ｇ
（収率８１％）を淡橙色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.96 (4H, m),
3.30-3.40 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 4.33 (1H,
m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d,J=3.0),
6.81 (1H, d, J=8.5).
【０４５０】（参考例４２） Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル 参考例４１で得られた４−（１−カルバモイルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（９０７ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（０．４５ｍｌ）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（０．８８ｍｌ）を滴下した
後、室温で一晩撹拌した後、クロロスルホニル酢酸エチ
ル（０．０５ｍｌ）を加え、さらに室温で２時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１〜２０／
１）で精製することにより、標記化合物８０９ｍｇ（収
率５７％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.83-1.99 (4H, m),3.47 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.9
2 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.58 (1H,m), 6.94
(1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1
H, d, J=2.5).
【０４５１】（参考例４３） Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２２ｍｇ）、参考例
４２で得られたＮ−［４−（１−カルバモイルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（８０９ｍｇ）及びトリフェニルホス
フィン（６１０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３６
ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／
１）で精製することにより、標記化合物１０１５ｍｇ
（収率９４％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.84-1.99 (4H, m),3.48 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.
99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.
5), 4.62 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41
(1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.33 (1H, d
d, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.49-7.57 (4
H, m).
【０４５２】（参考例４４） ３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−
４−イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、メタンスルホ
ニルクロリド（０．３３ｍｌ）及びトリエチルアミン
（１．０９ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）
で精製することにより、標記化合物０．９６ｇ（収率７
３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 2.06-2.14 (4H, m),
2.84 (3H, s), 3.29 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4.82 (1
H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.16 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 8.33 (1H, d, J=2.5).
【０４５３】（参考例４５） ３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−
４−イルオキシ）アニリン 参考例４４で得られた３−クロロ−４−（１−メタンス
ルホニルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
（９５５ｍｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（１６９０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／３）
で精製することにより、標記化合物７３７ｍｇ（収率８
５％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.92-2.08 (4H, m),
2.81 (3H, s), 3.33-3.45 (4H, m), 4.38 (1H, m), 6.5
4 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.80
(1H, d, J=8.5).
【０４５４】（参考例４６） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例４５で得られた３−クロロ−４−（１−メタンス
ルホニルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（７３
７ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３３ｍｌ）及び
ピリジン（０．３９ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）で精製
することにより、標記化合物８０５ｍｇ（収率７３％）
を桃色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.0),
1.96-2.10 (4H, m),2.82 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.4
7 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.62
(1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.
0, 2.5), 7.42(1H, d, J=2.5).
【０４５５】（参考例４７） Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（２９６ｍｇ）、参考例
４６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メタンス
ルホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル（８０５ｍｇ）及びトリフェニル
ホスフィン（５６０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．３３ｍｌ）を滴下した後、室温で５時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢
酸エチル＝２０／１〜１０／１）で精製することによ
り、標記化合物８３５ｍｇ（収率７９％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.96-2.09 (4H, m),2.82 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.4
8 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47
(2H, d, J=6.5), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.
0, 6.5), 6.42(1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0),
7.35 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=7.5),
7.50-7.55 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=2.
5).
【０４５６】（参考例４８） ３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（３．００ｇ）をピリジ
ン（３０ｍｌ）に懸濁し、室温で２−ブロモピリジン
（１．２５ｍｌ）を加えた後、１５０℃で１６時間撹拌
した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン＝１／２）で精製することにより、標記化合
物０．８０ｇ（収率２０％）を黄色固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.06 (2H, m),
2.06-2.17 (2H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.79-3.90 (2
H, m), 4.79 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=7.0, 5.0), 6.
71 (1H, d, J=8.5), 7.04 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H,
m), 8.16 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.20 (1H, dd, J=5.
0, 2.0), 8.32 (1H, d, J=3.0).
【０４５７】（参考例４９） ３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン 参考例４８で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン
（７９６ｍｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（１４２０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）
で精製することにより、標記化合物６８０ｍｇ（収率９
４％）を淡赤紫色油状物質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.83-1.95 (2H, m),
1.97-2.07 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.3
4 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.59(1H, dd,
J=7.0, 5.5), 6.69 (1H, d, J=8.5), 6.74 (1H, d, J=
3.0), 6.85 (1H, d, J=8.5), 7.47 (1H, m), 8.19 (1H,
m).
【０４５８】（参考例５０） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例４９で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン（６８
０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３２ｍｌ）及び
ピリジン（０．３６ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製す
ることにより、標記化合物８５８ｍｇ（収率８５％）を
淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.88-1.98 (2H, m),1.98-2.08 (2H, m), 3.56 (2H,
m), 3.86 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.
0), 4.58 (1H, m), 6.61 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=8.
5), 6.97 (1H, d,J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5),
7.40 (1H, d, J=2.5), 7.48 (1H, m), 8.19 (1H, m).
【０４５９】（参考例５１） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３１６ｍｇ）、参考例
５０で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル（８５８ｍｇ）及びトリフェニル
ホスフィン（５９０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．３５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エ
チル＝１０／１）で精製することにより、標記化合物１
１００ｍｇ（収率９８％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.88-1.98 (2H, m),1.98-2.08 (2H, m), 3.57 (2H,
m), 3.84 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.
0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, d
t, J=16.0, 6.5),6.42 (1H, d, J=16.0), 6.61 (1H, d
d, J=7.0, 5.0), 6.69 (1H, d, J=8.5), 6.97 (1H, d,
J=9.0), 7.33 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=
8.0), 7.48(1H, m), 7.50-7.58 (4H, m), 8.19 (1H,
m).
【０４６０】（参考例５２） ３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（２．７２ｇ）、３−ブ
ロモピリジン（２．０１ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホ
スフィノ）ビフェニル（０．３２ｇ）、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４９ｇ）、及び
ｔ−ブトキシナトリウム（１．２２ｇ）をトルエン（３
０ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で２時間撹拌した。反応
液を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒
を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製すること
により、標記化合物１．５６ｇ（収率４４％）を黄色固
体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 2.03-2.22 (4H, m),
3.31 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.77 (1H, m), 7.03 (1
H, d, J=9.0), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 4.5), 7.24 (1H,
m), 8.12 (1H, dd, J=4.5, 1.5), 8.16 (1H, dd, J=9.
0, 3.0), 8.32 (1H, d, J=3.0), 8.36 (1H, d, J=3.0).
【０４６１】（参考例５３） ３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン 参考例５２で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン
（１．５４ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（２．７４ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメ
タン／メタノール＝９／１）で精製することにより、標
記化合物１．３９ｇ（収率９９％）を黄色油状物質とし
て得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.92-2.11 (4H, m),
3.14 (2H, m), 3.56 (2H, m), 4.31 (1H, m), 6.53 (1
H, dd, J=9.0, 2.0), 6.74 (1H, d, J=2.0), 6.84 (1H,
d, J=9.0), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 4.5), 7.21 (1H,
m), 8.08 (1H, d,J=4.5), 8.34 (1H, d, J=2.5).
【０４６２】（参考例５４） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例５３で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン（１．
３８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．９３ｇ）のジク
ロロメタン（５ｍｌ）溶液及びピリジン（０．３７ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９／
１）で精製することにより、標記化合物１．６１ｇ（収
率７８％）を淡茶色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0),
1.97-2.15 (4H, m),3.24 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.9
3 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.56 (1H,m), 6.97
(1H, d, J=9.0), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 4.0), 7.21-7.
28 (2H, m),7.42 (1H, d, J=2.5), 8.10 (1H, d, J=4.
0), 8.35 (1H,s).
【０４６３】（参考例５５） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（２９４ｍｇ）、参考例
５４で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル（８４０ｍｇ）及びトリフェニル
ホスフィン（６３０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．３８ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノ
ール＝９７／３）で精製することにより、標記化合物２
０６０ｍｇ（収率定量的）を黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.97-2.16 (4H, m),3.25 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.0
0 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H,d, J=6.
5), 4.60 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42
(1H, d, J=16.0), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1H, d
d, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0),7.44-7.71 (6H,
m), 8.10 (1H, m), 8.35 (1H, m).
【０４６４】（参考例５６） ３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（３．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、室温で
４−ブロモピリジン（２．５０ｇ）及びＮ−メチルモル
ホリン（５．１４ｍｌ）を加えた後、１５０℃で７時間
撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１〜
１０／１）で精製することにより、標記化合物１．２７
ｇ（収率３３％）を濃黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.98-2.14 (4H, m),
3.46-3.55 (2H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 4.83 (1H,
m), 6.72 (2H, d, J=6.5), 7.03 (1H, d, J=9.0),8.16
(1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.28 (2H, d, J=6.5), 8.32 (1
H, d, J=3.0).
【０４６５】（参考例５７） ３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン 参考例５６で得られた３−クロロ−４−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン
（１．２６ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（２．２４ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カ
リウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０
／１〜１／１）で精製することにより、標記化合物０．
８５ｇ（収率７４％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.85-2.05 (4H, m),
3.30-3.38 (2H, m), 3.65-3.73 (2H, m), 4.37 (1H,
m), 6.54 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.69 (2H, dd,J=5.0,
1.5), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.83 (1H, d, J=8.5),
8.25 (2H, dd, J=5.0, 1.5).
【０４６６】（参考例５８） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例５７で得られた３−クロロ−４−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン（８５
４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４０ｍｌ）及び
ピリジン（０．４５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウム水
溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５／１〜２／１）
で精製することにより、標記化合物８８８ｍｇ（収率７
０％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0),
1.94-2.07 (4H, m),3.47 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.9
3 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.63 (1H,m), 6.72
(2H, dd, J=5.0, 1.5), 6.96 (1H, d, J=9.0), 7.25 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.43 (1H, d, J=2.5), 8.26 (2H,
dd, J=5.0, 1.5).
【０４６７】（参考例５９） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２７ｍｇ）、参考例
５８で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル（８８７ｍｇ）及びトリフェニル
ホスフィン（６２０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．３６ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノ
ール＝２０／１〜１０／１）で精製することにより、標
記化合物６３７ｍｇ（収率５５％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.97-2.07 (4H, m),3.45 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.0
0 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H,d, J=6.
0), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.42
(1H, d, J=16.0), 6.70 (2H, d, J=6.5), 6.96 (1H,
d, J=9.0), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 2.5),7.41 (1H, t,
J=7.5), 7.53 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.56 (1H, d, J
=2.5), 8.27 (2H, d, J=6.5).
【０４６８】（参考例６０） ３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン
−４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（２．５０ｇ）をエタノ
ール（３０ｍｌ）に溶解し、室温で２−クロロピリミジ
ン（１．１２ｇ）を加えた後、３０℃で８時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ取
することにより、標記化合物及び２−クロロピリミジン
の混合物を得た。これにジクロロメタンを加え、不溶物
をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記
化合物１．２９ｇ（収率３９％）を淡黄色固体として得
た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.00 (2H, m),
2.00-2.10 (2H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.00-4.08 (2
H, m), 4.82 (1H, m), 6.51 (1H, t, J=5.0), 7.04 (1
H, d, J=9.0), 8.16 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.32 (1H,
d, J=3.0), 8.33(2H, d, J=5.0).
【０４６９】（参考例６１） ３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン
−４−イルオキシ］アニリン 参考例６０で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼ
ン（１．２９ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温で
すず粉末（２．２８ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．０１ｇ（収率８６％）を
褐色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m),
1.92-2.02 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.20 (2H, m), 4.3
7 (1H, m), 6.46 (1H, t, J=4.5), 6.53 (1H, dd, J=8.
5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.85 (1H, d, J=8.5),
8.30 (2H, d, J=4.5).
【０４７０】（参考例６２） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル 参考例６１で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン
（１．０１ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４７ｍ
ｌ）及びピリジン（０．５３ｍｌ）を滴下した後、室温
で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．２９ｇ（収率８５％）を
淡褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.85-1.95 (2H, m),1.95-2.05 (2H, m), 3.85 (2H,
m), 3.93 (2H, s), 4.09 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.
0), 4.61 (1H, m), 6.48 (1H, t, J=4.5), 6.98 (1H,
d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, d,
J=2.5), 8.32 (2H, d, J=4.5).
【０４７１】（参考例６３） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３
−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４７ｇ）、参考例
６２で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル（１．２９ｇ）及びトリフェニ
ルホスフィン（０．８９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．５２ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エ
チル＝９／１）で精製することにより、標記化合物１．
５９ｇ（収率９４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.85-1.95 (2H, m),1.95-2.05 (2H, m), 3.87 (2H,
m), 4.00 (2H, s), 4.06 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.
0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.64 (1H, m), 6.23 (1H, d
t, J=16.0, 6.5),6.43 (1H, d, J=16.0), 6.48 (1H, t,
J=4.5), 6.98 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.50-7.55 (2H, m), 7.5
5 (1H, d,J=2.5), 7.57 (1H, s), 8.31 (2H, d, J=4.
5).
【０４７２】（参考例６４） ３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、室温で
３−（ブロモメチル）ピリジン 臭化水素酸塩（１．０
８ｇ）及び炭酸カリウム（１．０８ｇ）を加えた後、同
温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノー
ル＝２５／１）で精製することにより、標記化合物０．
９８ｇ（収率７２％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.88-1.98 (2H, m),
1.98-2.08 (2H, m), 2.39-2.49 (2H, m), 2.65-2.75 (2
H, m), 3.56 (2H, s), 4.60 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=
9.0), 7.27 (1H, dd, J=8.0, 5.0), 7.68 (1H, d, J=8.
0), 8.12 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.
0), 8.52 (1H, dd, J=5.0, 1.5), 8.56 (1H, d, J=1.
5).
【０４７３】（参考例６５） ３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］アニリン 参考例６４で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベ
ンゼン（９８０ｍｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、室
温ですず粉末（１６７０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌
した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１
０／１〜５／１）で精製することにより、標記化合物８
７４ｍｇ（収率９８％）を淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m),
1.90-2.00 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.5
5 (2H, s), 4.16 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.
0), 6.72 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5), 7.27
(1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.5), 8.51 (1H, d, J=6.
5), 8.55 (1H, s).
【０４７４】（参考例６６） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例６５で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン
（８７４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３９ｍ
ｌ）及びピリジン（０．４４ｍｌ）を滴下した後、室温
で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／
１）で精製することにより、標記化合物７７０ｍｇ（収
率６０％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0),
1.84-1.93 (2H, m),1.93-2.02 (2H, m), 2.38 (2H,
m), 2.72 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.29
(2H, q, J=7.0), 4.39 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=9.
0), 7.20 (1H, dd,J=9.0, 2.5), 7.27 (1H, m), 7.39
(1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=7.5), 8.51 (1H, d,
J=3.5), 8.56 (1H, s).
【０４７５】（参考例６７） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（２７５ｍｇ）、参考例
６６で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（７７０ｍｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（５２０ｍｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．３０ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノ
ール＝１０／１〜５／１）で精製することにより、標記
化合物９４９ｍｇ（収率９５％）を淡黄色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.84-1.93 (2H, m),1.93-2.02 (2H, m), 2.38 (2H,
m), 2.70 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.31
(2H, q, J=7.0), 4.42 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.
5), 6.22 (1H, dt,J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.
0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.26 (1H, dd,J=7.5, 5.0),
7.30 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=7.5),
7.48-7.54 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.
5), 8.51 (1H, dd, J=5.0, 1.5), 8.55 (1H, d, J=1.
5).
【０４７６】（参考例６８） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロアニリン 参考例３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベン
ゼン（２．４０ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、室温
で亜鉛粉末（５．６０ｇ）を４回に分けて加え、同温で
２時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製するこ
とにより、標記化合物１．９９ｇ（収率８７％）を橙色
油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.77
(2H, m), 1.87 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.72 (2H, m),
4.26 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.73 (1
H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=9.0).
【０４７７】（参考例６９） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例６８で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン
（１．５０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．７４ｍ
ｌ）及びピリジン（０．５６ｍｌ）を滴下した後、室温
で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、標記化
合物１．１９ｇ（収率５４％）を淡赤色油状物質として
得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.46 (2H, m), 3.
64 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.5
2 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1H, dd, J=9.
0, 2.5), 7.40(1H, d, J=2.5).
【０４７８】（参考例７０） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４０ｇ）、参考例
６９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．１９ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（０．７９ｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．５０ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢
酸エチル＝１０／１）で精製することにより、標記化合
物１．２０ｇ（収率７８％）を淡赤色無定形固体として
得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.
62 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.4
7 (2H, d, J=6.5), 4.55 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=1
6.0, 6.5), 6.41(1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.
0), 7.32 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.41 (1H, t, J=7.
5), 7.50-7.58 (4H, m).
【０４７９】（参考例７１） Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロ
ロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例７０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．
２５ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で４
Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を加えた後、
同温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢
酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、
標記化合物１．１０ｇ（収率定量的）を淡黄色油状物質
として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.76-1.88 (2H, m),2.00-2.10 (2H, m), 2.85 (2H,
m), 3.20 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.
0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1H, m), 6.22 (1H, d
t, J=16.0, 6.5),6.41 (1H, d, J=16.0), 6.93 (1H, d,
J=9.0), 7.32 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J
=8.0), 7.49-7.59 (4H, m).
【０４８０】（参考例７２） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジルメチル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例７１で得られたＮ−［４−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル（１．１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、室温で４−（ブロモ
メチル）ピリジン 臭化水素酸塩（０．５９ｇ）及び炭
酸カリウム（０．５９ｇ）を加えた後、同温で一晩撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１
０／１）で精製することにより、標記化合物０．９７ｇ
（収率７５％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.86-1.95 (2H, m),1.95-2.04 (2H, m), 2.38 (2H,
m), 2.70 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.31
(2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.
5), 6.22 (1H, dt,J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.
0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=6.0), 7.31
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.49-
7.54 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, s),
8.54 (2H, d, J=6.0).
【０４８１】（参考例７３） ２−（２−ブロモエチル）ピリジン ２−ピリジンエタノール（１．００ｍｌ）をテトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、トリフェニル
ホスフィン（３．５１ｇ）及び四臭化炭素（４．４４
ｇ）を加えた後、同温で一晩攪拌した。反応液にエーテ
ルを加えて不溶物をろ去した後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製することに
より、標記化合物１．３０ｇ（収率７８％）を黄色油状
物質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 3.34 (2H, t, J=7.0),
3.78 (2H, t, J=7.0), 7.15-7.23 (2H, m), 7.64 (1H,
m), 8.57 (1H, m).
【０４８２】（参考例７４） ３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．５０ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、室温
で、参考例７３で得られた２−（２−ブロモエチル）ピ
リジン（１．３０ｇ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ）
を加えた後、同温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ジクロロメタン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精
製することにより、標記化合物１．５７ｇ（収率７４
％）を黄色固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.89-2.00 (2H, m),
2.00-2.11 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.75-2.85 (2H,
m), 2.83 (2H, m), 3.01 (2H, m), 4.59 (1H, m),6.99
(1H, d, J=9.0), 7.13 (1H, dd, J=7.5, 5.0), 7.20 (1
H, d, J=8.0), 7.61 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=9.0,
3.0), 8.30 (1H, d, J=3.0), 8.53 (1H, d,J=5.0).
【０４８３】（参考例７５） ３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン 参考例７４で得られた３−クロロ−４−［１−［２−
（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキ
シ］ニトロベンゼン（１．５７ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）
に溶解し、室温ですず粉末（２．５８ｇ）を加え、同温
で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃
縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
後、酢酸エチルで５回抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタ
ノール＝５／１〜１／１）で精製することにより、標記
化合物１．２６ｇ（収率８７％）を淡黄色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.82-1.94 (2H, m),
1.94-2.06 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.8
9 (2H, m), 3.02 (2H, m), 4.15 (1H, m), 6.51(1H, d
d, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d,
J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=7.5, 5.0), 7.20 (1H, d, J=
8.0), 7.60 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=5.0).
【０４８４】（参考例７６） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）
エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル 参考例７５で得られた３−クロロ−４−［１−［２−
（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキ
シ］アニリン（１．２６ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル
（０．５４ｍｌ）及びピリジン（０．６１ｍｌ）を滴下
した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製する
ことにより、標記化合物１．５０ｇ（収率８２％）を淡
黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0),
1.86-1.97 (2H, m),1.97-2.08 (2H, m), 2.50 (2H,
m), 2.77-2.92 (4H, m), 3.03 (2H, m), 3.92 (2H, s),
4.29 (2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 6.93 (1H, d, J
=9.0), 7.13 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
17-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=2.5),7.61 (1H, m),
8.53 (1H, d, J=5.0).
【０４８５】（参考例７７） Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）
エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ
−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５２ｇ）、参考例
７６で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−［２−
（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．５０
ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ）をジク
ロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカル
ボン酸ジエチル（０．５７ｍｌ）を滴下した後、室温で
一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロ
メタン／メタノール＝３０／１〜１０／１）で精製する
ことにより、標記化合物１．７３ｇ（収率８９％）を淡
黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.86-1.98 (2H, m),1.98-2.10 (2H, m), 2.51 (2H,
m), 2.78-2.92 (4H, m), 3.03 (2H, m), 3.99 (2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.46 (2H, d, J
=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=
16.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.12 (1H,m), 7.20 (1H,
d, J=8.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H,
t, J=8.0), 7.49-7.55 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.60
(1H, m), 8.53 (1H, d, J=4.5).
【０４８６】（参考例７８） ３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（４．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解し、室温
で、シクロペンチルブロミド（１．９６ｍｌ）及び炭酸
カリウム（３．２３ｇ）を加えた後、１００℃で７時間
撹拌した。反応の進行が遅いため、シクロペンチルブロ
ミド（０．７０ｍｌ）を加えた後、さらに１００℃で２
時間、１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷
却した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３０／
１〜１０／１）で精製することにより、標記化合物２．
３５ｇ（収率４６％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.37-1.48 (2H, m),
1.50-1.61 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 1.85-2.00 (4
H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.57 (1H,
m), 2.75 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.
0), 8.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.
0).
【０４８７】（参考例７９） ３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４
−イルオキシ）アニリン 参考例７８で得られた３−クロロ−４−（１−シクロペ
ンチルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
（２．３５ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（４．２９ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで５回
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５／１〜１／
１）で精製することにより、標記化合物１．９７ｇ（収
率９２％）を淡褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.48-1.61 (2H, m),
1.61-1.78 (4H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 2.06-2.19 (2
H, m), 2.76 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.94 (2H, m),
4.29 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 6.73 (1H,
d, J=2.5), 6.79(1H, d, J=8.5).
【０４８８】（参考例８０） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル 参考例７９で得られた３−クロロ−４−（１−シクロペ
ンチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（１．９
７ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．９４ｍｌ）及び
ピリジン（１．０８ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタ
ノール＝２５／１〜１０／１）で精製することにより、
標記化合物１．０９ｇ（収率３７％）を淡褐色無定形固
体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0),
1.38-1.62 (4H, m),1.62-1.77 (2H, m), 1.80-1.96 (4
H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.59 (1H,
m), 2.79 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.
0), 4.39 (1H,m), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.20 (1H, d
d, J=9.0, 2.5), 7.39 (1H, d, J=2.5).
【０４８９】（参考例８１） Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シ
アノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．３９ｇ）、参考例
８０で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−シクロペ
ンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル（１．０９ｇ）及びトリフェニルホ
スフィン（０．７７ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４
５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／
１〜５／１）で精製することにより、標記化合物１．３
０ｇ（収率９１％）を黄褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.40-1.61 (4H, m),1.64-1.80 (2H, m), 1.83-1.99 (4
H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 2.40-2.68 (3H,m), 2.68-
2.87 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0),
4.46 (1H, m),4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=
16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=
9.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.
0), 7.48-7.55 (3H, m), 7.56 (1H, s).
【０４９０】（参考例８２） １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−ピペリ
ドン エチレン ケタール ４−ピペリドン エチレン ケタール（９．６ｇ）をアセ
トン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジ ｔ−ブチル
ジカーボネート（１６．０ｇ）を加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエーテルで
希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去す
ることにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リドンエチレン ケタール（１７．４ｇ）を淡黄色固体
として得た。次いで、これをエーテル（２００ｍｌ）に
溶解し、−７８℃で、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル
エチレンジアミン（１３．０ｍｌ）及び１Ｎ ｓ−ブチ
ルリチウム（シクロヘキサン及びヘキサン混合溶液）
（８８．０ｍｌ）を滴下した後、−３０℃で３０分間撹
拌した。反応液を再び−７８℃まで冷却した後、ヨウ化
メチルを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を注
いだ後、エーテルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝９／１）で精製することにより、標記化合物６．０ｇ
（収率３４％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.23 (3H, d, J=7.0),
1.46 (9H, s), 1.55-1.70 (4H, m), 1.85-1.90 (1H,
m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.47 (1
H, m).
【０４９１】（参考例８３） １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−ピペリ
ドン 参考例８２で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−メチル−４−ピペリドン エチレン ケタール（６．０
０ｇ）をアセトン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ
−トルエンスルホン酸 １水和物（４．４０ｇ）を加
え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物
２．４０ｇ（収率４８％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (3H, d, J=7.0),
1.49 (9H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.30-2.40 (1H,
m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.65-2.70 (1H, m), 3.25-3.3
5 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m).
【０４９２】（参考例８４） １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルピペリジン 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１．３０
ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷
下、参考例８３で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチル−４−ピペリドン（２．４０ｇ）を滴下し
た後、室温で１時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム
・１０水和物を加え、さらに室温で１時間攪拌した。不
溶物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）で精製することにより、標記化合物の低極
性化合物０．９５ｇ（収率３９％）及び高極性化合物
１．０２ｇ（収率４２％）をそれぞれ黄色油状物質とし
て得た。 高極性化合物の1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.14
(3H, d, J=7.0), 1.30-1.40 (1H, m), 1.45-1.55 (1H,
m), 1.46 (9H, s), 1.80-1.85 (1H, m), 1.90-1.95 (1
H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.00-
4.10 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m). 低極性化合物の1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.33
(3H, d, J=7.0), 1.46(9H, s), 1.60-1.75 (3H, m), 1.
80-1.90 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.80-3.85 (1H,
m), 4.15-4.20 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m).
【０４９３】（参考例８５） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン 参考例８４で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−２−メチルピペリジンの高極性化合物
（１．０２ｇ）、２−クロロ−４−ニトロフェノール
（０．８３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．６２
ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
アゾジカルボン酸ジエチル（０．９７ｍｌ）を滴下した
後、室温で８時間撹拌した。反応の進行が遅いため、ト
リフェニルホスフィン（１．６２ｇ）及びアゾジカルボ
ン酸ジエチル（０．９７ｍｌ）を加え、さらに室温で一
晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、標記化合
物１．１５ｇ（収率７６％）を黄色油状物質として得
た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, d, J=7.0),
1.48 (9H, s), 1.75-1.85 (1H, m), 1.95-2.05 (3H,
m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.35-4.4
5 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0), 8.15
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.32 (1H, d, J=2.5).
【０４９４】（参考例８６） ３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−
イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−ク
ロロニトロベンゼン（１．１５ｇ）を９０％ギ酸（３．
１０ｇ）に懸濁し、３７％ホルマリン（２．５０ｇ）を
加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却し、炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製する
ことにより、標記化合物０．８０ｇ（収率９０％）を黄
色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (3H, d, J=6.0),
1.64 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.05-2.25 (4H,
m), 2.32 (3H, s), 3.00 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.99
(1H, d, J=9.0), 8.12 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.30
(1H, d, J=2.5).
【０４９５】（参考例８７） ３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−
イルオキシ）アニリン 参考例８６で得られた３−クロロ−４−（１，２−ジメ
チルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（８
００ｍｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉
末（１７００ｍｇ）を加え、同温で４時間撹拌した。反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭
酸カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによ
り、標記化合物６９０ｍｇ（収率９６％）を赤褐色油状
物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.13 (3H, d, J=6.0),
1.52 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.90-2.15 (4H,
m), 2.27 (3H, s), 2.93 (1H, m), 3.95 (1H, m), 6.50
(1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.72 (1H, d, J=3.0), 6.83
(1H, d, J=8.5).
【０４９６】（参考例８８） Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル 参考例８７で得られた３−クロロ−４−（１，２−ジメ
チルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（６９０ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（０．４０ｍｌ）及びピリ
ジン（０．２５ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
メタノール＝９／１〜３／１）で精製することにより、
標記化合物８００ｍｇ（収率７３％）を黄色無定形固体
として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (3H, t, J=7.0),
1.26 (3H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 1.75-1.90 (1H,
m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.55-2.75 (3H, m), 2.80-3.3
0 (3H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.20 (2H, s), 4.45
-4.55 (1H, m),7.17 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.27 (1H,
d, J=9.0), 7.29 (1H, d, J=2.5).
【０４９７】（参考例８９） Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２０ｍｇ）、参考例
８８で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（８００ｍｇ）及びトリフェニルホス
フィン（６８０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４０
ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝４
／１〜ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製す
ることにより、標記化合物１１００ｍｇ（収率定量的）
を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.14 (3H, d, J=6.0),
1.36 (3H, t, J=7.0), 1.50-1.65 (1H, m), 1.75-1.90
(1H, m), 1.95-2.20 (4H, m), 2.29 (3H, s),2.95 (1
H, m), 3.98 (2H, s), 4.21 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=
7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0,
6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1H,m), 7.31 (1H,
m), 7.40 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50-7.60 (2
H, m), 7.65-7.70 (1H, m).
【０４９８】（参考例９０） インドリジン−７−オール 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２．３０
ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷
下、ヘテロサイクルズ，第４３巻，第１３９１頁（１９
９６年）［Heterocycles, 43, 1391 (1996)］に記載の
方法に従い４，４−ジエトキシブチルアミン及びジエチ
ル １，３−アセトンジカルボキシレートより合成され
たインドリジン−７−オン（２．８０ｇ）を滴下した
後、同温で１時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム・
１０水和物を加え、さらに室温で１時間攪拌した。不溶
物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール＝４／１）で精製することにより、標記化合物１．
７０ｇ（収率５９％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.24 (1H, m), 1.40-
1.50 (1H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (4H,
m), 2.00-2.15 (3H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.65 (1
H, m).
【０４９９】（参考例９１） ３−クロロ−４−メトキシメトキシアニリン ２−クロロ−４−ニトロフェノール（５．２ｇ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアムド（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、メトキシメトキシクロリド（２．７ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（５．０ｍｌ）を滴下した後、室温で１時
間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去することにより、３−クロロ−４−メトキシメトキシ
ニトロベンゼン（８．１ｇ）を黄色油状物質として得
た。次いで、これをアセトン（１００ｍｌ）及び水（１
００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温で、亜鉛紛末
（９．８ｇ）及び塩化アンモニウム（８．０ｇ）を加え
た後、６０℃で４０分間攪拌した。反応液をろ過した
後、ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標
記化合物５．４ｇ（収率９６％）を黄色油状物質として
得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 3.53 (3H, s), 5.11
(2H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J
=3.0), 6.98 (1H, d, J=8.5).
【０５００】（参考例９２） Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例９１で得られた３−クロロ−４−メトキシメトキ
シアニリン（５．４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（４．
７ｍｌ）及びピリジン（２．９ｍｌ）を滴下した後、室
温で３０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１
９／１）で精製することにより、標記化合物８．０ｇ
（収率８２％）を赤褐色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
3.52 (3H, s), 3.92(2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0),
5.24 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.41 (1H,m).
【０５０１】（参考例９３） Ｎ−［３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（１．６ｇ）、参考例９
２で得られたＮ−（３−クロロ−４−メトキシメトキシ
フェニル）スルファモイル酢酸エチル（３．４ｇ）及び
トリフェニルホスフィン（３．２ｇ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（１．９ｍｌ）を滴下した後、室温で４０分間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝１９／１）で精製することにより、標記化
合物３．９ｇ（収率８１％）を黄色油状物質として得
た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
3.51 (3H, s), 3.99(2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0),
4.47 (2H, d, J=6.5), 5.25 (2H, s), 6.22 (1H, dt, J
=15.5, 6.5), 6.42 (1H, d, J=15.5), 7.20 (1H, m),
7.34 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.50-7.60 (4H, m).
【０５０２】（参考例９４） Ｎ−［３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル 参考例９３で得られたＮ−［３−クロロ−４−メトキシ
メトキシフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エ
チル（３．９ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）及びジオキ
サン（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（２５ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記
化合物３．６ｇ（収率定量的）を黄色油状物質として得
た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
3.98 (2H, s), 4.31(2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=
6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.40 (1H, d, J=1
6.0), 7.03 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.
50-7.60 (4H,m).
【０５０３】（参考例９５） Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキ
シ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−
２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例９４で得られたＮ−［３−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（２．０ｇ）、参考例９０で得られたインドリジン−７
−オール（１．７ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（３．２ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（１．９ｍｌ）を滴
下した後、室温で６時間撹拌した。反応の進行が遅いた
め、トリフェニルホスフィン（３．２ｇ）及びアゾジカ
ルボン酸ジエチル（１．９ｍｌ）を加えた後、さらに同
温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝２／１）で精製することにより、
標記化合物０．６ｇを橙色油状物質の不純物混入物とし
て得た。
【０５０４】（参考例９６） Ｎ−（４−メトキシメトキシフェニル）スルファモイル
酢酸エチル ４−メトキシメトキシアニリン（２０．９ｇ）をジクロ
ロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスル
ホニル酢酸エチル（１８．０ｍｌ）及びピリジン（３３
ｍｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加
えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／
２）で精製することにより、標記化合物２８．０ｇ（収
率６７％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0),
3.48 (3H, s), 3.90(2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0),
5.16 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=
9.0).
【０５０５】（参考例９７） Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−（４−メトキシメトキシフェニル）スル
ファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５３ｇ）、参考例
９６で得られたＮ−（４−メトキシメトキシフェニル）
スルファモイル酢酸エチル（１．００ｇ）及びトリフェ
ニルホスフィン（１．１２ｇ）をジクロロメタン（３０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．６６ｍｌ）を滴下した後、室温で３．５時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝３／２）で精製することにより、標記化合物１．
３８ｇ（収率９４％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3)δppm : 1.37 (3H, t, J=7.0),
3.48 (3H, s), 3.99(2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0),
4.49 (2H, d, J=6.0), 5.18 (2H, s), 6.25 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 7.06 (2H, d, J=
9.0), 7.40 (1H, t, J=7.0), 7.41 (2H, d, J=9.0), 7.
52 (1H, d, J=7.0), 7.54 (1H, d, J=7.0), 7.56 (1H,
s).
【０５０６】（参考例９８） Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルファモ
イル酢酸エチル 参考例９７で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−（４−メトキシ
メトキシフェニル）スルファモイル酢酸エチル（１０．
７ｇ）を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（８０ｍｌ）を加えた
後、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢
酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）
で精製することにより、標記化合物９．１ｇ（収率９５
％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0),
3.98 (2H, s), 4.30(2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=
6.0), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.39 (1H, d, J=1
6.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.34 (2H, d, J=9.0), 7.
39 (1H, t, J=7.5), 7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s).
【０５０７】（参考例９９） Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例９８で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−（４−ヒドロキ
シフェニル）スルファモイル酢酸エチル（７００ｍ
ｇ）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（４１０
ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（９２０ｍｇ）をジ
クロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（０．５５ｍｌ）を滴下した後、室温
で一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、４−ヒドロキ
シ−１−メチルピペリジン（４１０ｍｇ）、トリフェニ
ルホスフィン（９２０ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジエ
チル（０．５５ｍｌ）を加えた後、さらに同温で４時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／
メタノール＝２／１〜１／１）で精製することにより、
標記化合物６９０ｍｇ（収率７９％）を黄色油状物質と
して得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0),
1.70-1.90 (2H, m),1.95-2.05 (2H, m), 2.31 (3H,
s), 2.65-2.75 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.98 (2
H, s), 4.25-4.35 (1H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.4
7 (2H, d, J=6.5), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.40
(1H, d, J=16.0), 6.90 (2H, d, J=9.0),7.35-7.45 (1
H, m), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.45-7.55 (3H, m).
【０５０８】（参考例１００） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−トリフルオロメチルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（１．４５ｇ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー，第６３巻，第４１９９頁（１９９８年）
[J. Org. Chem., 63, 4199 (1998)]に記載の方法に従い
３−トリフルオロメチルニトロベンゼンより合成された
２−トリフルオロメチル−４−ニトロフェノール（１．
３８ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．２７ｇ）を
ジクロロメタン（６５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジ
カルボン酸ジエチル（１．４ｍｌ）を滴下した後、室温
で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン）で精製することにより、標記化合物２．２８
ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.49 (9H, s), 1.88-
1.99 (4H, m), 3.51 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.83 (1
H, m), 7.09 (1H, d, J=9.0), 8.41 (1H, dd, J=9.0,
3.0), 8.53 (1H, d, J=3.0).
【０５０９】（参考例１０１） ４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
トリフルオロメチルニトロベンゼン 参考例１００で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルニトロベンゼン（２．４５ｇ）を９０％ギ酸
（８．８０ｇ）に懸濁し、３７％ホルマリン（５．５０
ｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／
１）で精製することにより、標記化合物１．８２ｇ（収
率９５％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.94-2.02 (2H, m),
2.02-2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.53 (2H,
m), 2.53-2.65 (2H, m), 4.68 (1H, m), 7.07 (1H, d,
J=9.0), 8.39 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.51 (1H, d, J=
3.0).
【０５１０】（参考例１０２） ４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
トリフルオロメチルアニリン 参考例１０１で得られた４−（１−メチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルニトロベン
ゼン（１．８２ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解
し、パラジウム−炭素触媒（０．１８ｇ）を加えた後、
水素雰囲気下、室温で４．５時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝１０／１〜１／１）で精製することにより、
標記化合物１．５５ｇ（収率９５％）を淡褐色固体とし
て得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.85-2.00 (4H, m),
2.29 (3H, s), 2.25-2.40 (2H, m), 2.55-2.70 (2H,
m), 4.31 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=8.5, 3.0),6.83
(1H, d, J=8.5), 6.91 (1H, d, J=3.0).
【０５１１】（参考例１０３） Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢
酸エチル 参考例１０２で得られた４−（１−メチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン
（１．５５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．７６ｍ
ｌ）及びピリジン（０．９１ｍｌ）を滴下した後、室温
で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３
回抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１〜５／
１）で精製することにより、標記化合物２．３９ｇ（収
率定量的）を淡褐色無定形固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
2.00-2.15 (2H, m),2.35-2.50 (2H, m), 2.62 (3H,
s), 2.80-3.15 (4H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q,
J=7.0), 4.72 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.62 (1H, d, J=2.5).
【０５１２】（参考例１０４） Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（５００ｍｇ）、参考例
１０３で得られたＮ−［４−（１−メチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］
スルファモイル酢酸エチル（１３３３ｍｇ）及びトリフ
ェニルホスフィン（９９０ｍｇ）をジクロロメタン（３
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．５８ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝１５／１）で精製することにより、標記化合
物７５５ｍｇ（収率４３％）を淡黄色無定形固体として
得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0),
1.90-2.10 (4H, m),2.33 (3H, m), 2.40-2.50 (2H,
m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q,
J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.53 (1H, m), 6.23
(1H, dt, J=16.0,6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.98
(1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, t, J=7.5), 7.50-7.60 (4
H, m), 7.71 (1H, d, J=2.5).
【０５１３】（参考例１０５） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）ニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（５０．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５
５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（１
０．５ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した後、４−フ
ルオロニトロベンゼン（４２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（１００ｍｌ）溶液を滴下し、さらに室
温で一晩撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１３／７）で精製するこ
とにより、標記化合物７５．１ｇ（収率９３％）を淡黄
色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.43 (9H, s), 1.76
(2H, m), 1.91 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.65 (2H, m),
4.56 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=9.0), 8.15 (2H, d, J
=9.0).
【０５１４】（参考例１０６） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）アニリン 参考例１０５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（１
１．９ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、パラ
ジウム−炭素触媒（１．９ｇ）を加えた後、水素雰囲気
下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液
を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で
精製することにより、標記化合物１０．７ｇ（収率９９
％）を淡赤色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.71
(2H, m), 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (2H, m),
4.26 (1H, m), 6.63 (2H, d, J=8.5), 6.76 (2H, d, J
=8.5).
【０５１５】（参考例１０７） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１０６で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（４．３９
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（２．４ｍｌ）及びピリジ
ン（２．４ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
３／２）で精製することにより、標記化合物４．９６ｇ
（収率７５％）を淡赤色油状物質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.75(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2
H, m), 3.69 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=
7.0), 4.44 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.5), 7.27 (2H,
d, J=8.5).
【０５１６】（参考例１０８） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．８０ｇ）、参考例
１０７で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（２．２１ｇ）及びトリフェニルホス
フィン（１．７０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（１．０ｍ
ｌ）を滴下した後、同温で２時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０
／１）で精製することにより、標記化合物２．１５ｇ
（収率７４％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.75(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2
H, m), 3.68 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=
7.0), 4.45 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 6.24 (1H,
dt, J=15.5, 6.0), 6.40 (1H, d, J=15.5), 6.90 (2H,
d, J=8.5), 7.39 (3H, m), 7.51 (2H,m), 7.55 (1H,
s).
【０５１７】（参考例１０９） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メチルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（３．６２ｇ）、２−メチル−４−ニトロフェノール
（２．５５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（５．２５
ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、アゾジカルボン酸ジエチル（３．２ｍｌ）を滴下し
た後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン）で精製することにより、標記化
合物４．０７ｇを淡黄色油状物質の不純物混入物として
得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.84
(2H, m), 1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.49 (2H, m),
3.62 (2H, m), 4.66 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.5),
8.07 (2H, m).
【０５１８】（参考例１１０） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メチルアニリン 参考例１０９で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチルニトロ
ベンゼン（４．０７ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、パラジウム−炭素触媒（０．４１ｇ）を加えた
後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／２）で精製することにより、標記化合物２．７
３ｇ（収率参考例１０９より２工程で５３％）を淡赤色
油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.74
(2H, m), 1.87 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.30 (2H, m),
3.68 (2H, m), 4.25 (1H, m), 6.47 (1H, dd,J=8.5,
2.5), 6.53 (1H, d, J=2.5), 6.68 (1H, d, J=8.5).
【０５１９】（参考例１１１） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例１１０で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチルアニリ
ン（１．６３ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．８６ｍ
ｌ）及びピリジン（０．８１ｍｌ）を滴下した後、室温
で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、標
記化合物１．８４ｇ（収率７６％）を淡褐色無定形固体
として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.78(2H, m), 1.89 (2H, m), 2.22 (3
H, s), 3.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.90 (2H, s),
4.29 (2H, q, J=7.0), 4.48 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=
8.0), 7.12 (2H,m).
【０５２０】（参考例１１２） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．６４ｇ）、参考例
１１１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．８４ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（１．２６ｇ）をジクロロメタン
（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．７６ｍｌ）を滴下した後、同温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝１２／１）で精製することにより、標記化
合物１．９０ｇ（収率７９％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.78(2H, m), 1.89 (2H, m), 2.21 (3
H, s), 3.44 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.99 (2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1
H, m), 6.24 (1H,dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=1
6.0), 6.80 (1H, d, J=8.0), 7.24 (2H,m), 7.40 (1H,
t, J=8.0), 7.50 (1H, d, J=7.5), 7.52 (1H, d, J=8.
0), 7.56(1H, s).
【０５２１】（参考例１１３） ５−ニトロサリチル酸エチル ５−ニトロサリチル酸（１０．８ｇ）をエタノール（１
００ｍｌ）に溶解し、室温で濃硫酸（９２．０ｇ）加え
た後、７．５時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷
却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、
０．５Ｎ 塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去することにより、標記化合物１０．７ｇ（収率８５
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (3H, t, J=7.0),
4.49 (2H, q, J=7.0), 7.09 (1H, d, J=9.0), 8.33 (1
H, dd, J=9.0, 3.0), 8.79 (1H, d, J=3.0).
【０５２２】（参考例１１４） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−エトキシカルボニルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（１０．２ｇ）、参考例１１３で得られた５−ニトロ
サリチル酸エチル（１０．７ｇ）及びトリフェニルホス
フィン（１７．３ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（１０．
４ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／
１）で精製し、得られた黄色固体にヘキサンを加えてろ
取することにより、標記化合物１２．３ｇ（収率６１
％）を白色固体として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.40 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.91(4H, m), 3.58 (4H, m), 4.39 (2
H, q, J=7.0), 4.79 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=9.0),
8.32 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.69 (1H, d, J=3.0).
【０５２３】（参考例１１５） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルボキシニトロベンゼン 参考例１１４で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−エトキシカル
ボニルニトロベンゼン（１．０ｇ）をエタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、室温で、水酸化カリウム水溶液（０．
２ｇを水０．５ｍｌに溶解）を加えた後、２時間加熱還
流させた。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ 塩酸を加え
中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合
物０．９ｇ（収率９６％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.85-
1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.45-3.55 (2H,
m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.87 (1H, m), 7.13 (1H, d,
J=9.0), 8.39 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.93 (1H, d, J=
3.0).
【０５２４】（参考例１１６） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルニトロベンゼン 参考例１１５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルボキシニ
トロベンゼン（０．９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸イソブチル（０．３
ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍｌ）を加え、同
温で１時間撹拌した後、２８％アンモニア水（０．２ｍ
ｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１９
／１）で精製することにより、標記化合物０．９ｇ（収
率９８％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.80-
1.90 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.30-3.40 (2H,
m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.81 (1H, m), 7.11 (1H, d,
J=9.0), 8.33 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 9.09 (1H, d, J=
3.0).
【０５２５】（参考例１１７） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルアニリン 参考例１１６で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル
ニトロベンゼン（５．７ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）
に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．６ｇ）を加え、
水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝１９／１）で精製することにより、標記化合
物４．８ｇ（収率９１％）を淡黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.65-
1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.7
5-3.85 (2H, m), 4.44 (1H, m), 6.78 (1H, dd,J=9.0,
3.0), 6.84 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H, d, J=3.0).
【０５２６】（参考例１１８） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例１１７で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル
アニリン（４．８ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（２．５
ｍｌ）及びピリジン（２．３ｍｌ）を滴下した後、室温
で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジク
ロロメタン／メタノール＝１９／１）で精製し、得られ
た橙色固体にエーテルを加えてろ取することにより、標
記化合物３．７ｇ（収率５３％）を淡黄色固体として得
た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.32 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H,
m), 3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.94 (2H, s),
4.28 (2H, q, J=7.0), 4.65 (1H, m), 7.02 (1H, d, J
=9.0), 7.59 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.12 (1H, d, J=
3.0).
【０５２７】（参考例１１９） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．７ｇ）、参考例１
１８で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（２．０ｇ）及びト
リフェニルホスフィン（１．５ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．９ｍｌ）を滴下した後、室温で８時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／２）で精製することにより、標記化合物２．５
ｇ（収率９４％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H,
m), 3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.99 (2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.53 (2H, d, J=7.0), 4.66 (1
H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (1H, d, J=
16.0), 7.01 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.45-7.60 (2H,
m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.32 (1H, m).
【０５２８】（参考例１２０） ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン 参考例１００で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルニトロベンゼン（２．２８ｇ）をメタノール（５
０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．２０
ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌し
た。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、標
記化合物１．６９ｇ（収率８０％）を淡赤色油状物質と
して得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.76-
1.88 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.46 (1
H, m), 6.78 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (1H,d, J=9.
0), 6.91 (1H, d, J=3.0).
【０５２９】（参考例１２１） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例１２０で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルアニリン（１．６９ｇ）をジクロロメタン（２０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル
（０．７６ｍｌ）及びピリジン（０．４９ｍｌ）を滴下
した後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製するこ
とにより、標記化合物１．７４ｇ（収率７３％）を淡赤
色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.48 (9H, s), 1.83-1.94 (4H, m), 3.48-3.60 (4H,
m), 3.91 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.65(1H,
m), 6.99 (1H, d, J=9.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.56 (1H, d, J=2.5).
【０５３０】（参考例１２２） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］
−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５７ｇ）、参考例
１２１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．７４
ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．０７ｇ）をジク
ロロメタン（２７ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカル
ボン酸ジエチル（０．６５ｍｌ）を滴下した後、室温で
３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／酢酸エチル＝１２／１）で精製することによ
り、標記化合物２．０６ｇ（収率９３％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.82-1.92 (4H, m), 3.46-3.62 (4H,
m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48(2H, d,
J=6.5), 4.66 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.41 (1H, d,J=16.0), 6.98 (1H, d, J=7.5), 7.41 (1
H, dd, J=8.0, 7.5), 7.52 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.
58 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.72 (1H, d, J=2.0).
【０５３１】（参考例１２３） ３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン ３−トロパノール（６．７ｇ）、２−クロロ−４−ニト
ロフェノール（８．２ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（１６．１ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）及びテ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷
冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（９．７ｍｌ）を滴下
した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１９／１）で精製
することにより、標記化合物８．５ｇ（収率６０％）を
淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.65-1.75 (2H, m),
2.00-2.10 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.46 (3H,
s), 3.35-3.45 (2H, m), 4.68 (1H, m), 6.98 (1H, d,
J=9.0), 8.11 (1H, dd, J=3.0, 9.0), 8.28 (1H, d, J=
3.0).
【０５３２】（参考例１２４） ３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）アニリ
ン 参考例１２３で得られた３−クロロ−４−（トロパン−
３−イルオキシ）ニトロベンゼン（８．５ｇ）を酢酸
（５００ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末（１７．０
ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した
後、ろ液を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３／１）で
精製することにより、標記化合物２．５ｇ（収率３２
％）を無色固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.50-1.60 (2H, m),
1.85-1.95 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.38 (3H,
s), 3.20-3.30 (2H, m), 4.23 (1H, m), 6.49 (1H, dd,
J=3.0, 8.5), 6.71 (1H, d, J=3.0) 6.81 (1H, d, J=
8.5).
【０５３３】（参考例１２５） Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１２４で得られた３−クロロ−４−（トロパン−
３−イルオキシ）アニリン（２．５ｇ）をジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢
酸エチル（１．５ｍｌ）及びピリジン（０．９ｍｌ）を
滴下した後、室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝４／
１）で精製することにより、標記化合物３．５ｇ（収率
８９％）を淡茶色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.32 (3H, t, J=7.0),
1.95-2.05 (2H, m),2.20-2.25 (2H, m), 2.30-2.75 (4
H, m), 2.84 (3H, s), 3.89 (2H, m), 3.98 (2H, s),
4.28 (2H, q, J=7.0), 4.49 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=
8.5), 7.25 (1H, dd, J=2.5, 8.5), 7.45 (1H, d, J=2.
5).
【０５３４】（参考例１２６） Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（１．４ｇ）、参考例１
２５で得られたＮ−［３−クロロ−４−（トロパン−３
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
（３．５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．９ｇ）
をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾ
ジカルボン酸ジエチル（１．８ｍｌ）を滴下した後、室
温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジク
ロロメタン／メタノール＝１９／１〜９／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．３ｇ（収率２７％）を黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.55-1.65 (2H, m),1.90-2.00 (4H, m), 2.05-2.15 (2
H, m), 2.37 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.98 (2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1
H, m), 6.21 (1H, dt, J=6.5, 16.0), 6.41 (1H, d, J=
16.0), 6.94 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.40 (1H, m),
7.50-7.60 (4H, m).
【０５３５】（参考例１３０） ３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−
（Ｚ）−プロペン−１−オール ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリ
ー，第３３２巻，第１頁（１９８７）[J. Organomet. C
hem., 332, 1 (1987)]に記載の方法に従い合成された２
−ジエチルホスホノ−２−フルオロ酢酸（４．３５ｇ）
をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に溶解し、−７８℃
で１．６Ｎ ブチルリチウムヘキサン溶液（２８ｍｌ）
を滴下し、同温で１時間撹拌した後、３−シアノベンズ
アルデヒド（２．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下し、さらに同温で３時
間撹拌した。反応液を０℃に昇温した後、水を加えて水
層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
２回抽出した。全ての水層を合わせた後、濃塩酸で溶液
のｐＨを４に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテルで５回
抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去することにより、中間体化合物（３．
４７ｇ）を白色固体として得た。次いで、得られた中間
体化合物（１．１５ｇ）及びトリエチルアミン（０．９
２ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロ炭酸エチル（０．６３ｍｌ）を加えた後、室
温で１５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残
渣に酢酸エチルを加え不溶物をろ去した。ろ液を減圧下
濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム水溶液（０．
４５ｇを水５ｍｌに溶解）を加えた後、室温で１８時間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製すること
により、標記化合物０．３３ｇ（収率３１％）を無色固
体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 4.32 (2H, dd, J=12.
5, 5.5), 5.82 (1H, d,J=37.5), 7.45 (1H, t, J=8.0),
7.53 (1H, d, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0),7.81 (1
H, s).
【０５３６】（参考例１３１） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例１３０で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペン−１−オール
（０．４５ｇ）、参考例１０７で得られたＮ−［４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．１２
ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．８０ｇ）をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカル
ボン酸ジエチル（０．４８ｍｌ）を滴下した後、同温で
２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／酢酸エチル＝１５／１）で精製することによ
り、標記化合物１．４０ｇ（収率９２％）を無色油状物
質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.74(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2
H, m), 3.68 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=
7.0), 4.46 (1H, m), 4.54 (2H, d, J=15.0), 5.62 (1
H, d, J=36.5),6.92 (2H, d, J=9.5), 7.42 (3H, m),
7.51 (1H, d, J=7.0), 7.63 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1
H, s).
【０５３７】（参考例１３２） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−
（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１３０で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペン−１−オール
（０．８０ｇ）、参考例１１８で得られたＮ−［４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−カルバモイルフェニル］スルファモイル酢
酸エチル（２．２０ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（１．５０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．８６ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で２．５時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４
〜１／２）で精製することにより、標記化合物３．４０
ｇ（収量定量的）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 2.02-2.10 (2H,
m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 4.01 (2
H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.57-4.70 (3H, m), 5.6
5 (1H, d, J=36.5), 7.03 (1H, d, J=9.0), 7.38-7.74
(5H, m), 8.35 (1H, d, J=3.0).
【０５３８】（参考例１３３） ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェ
ニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニト
リル 参考例１で得られた３−シアノ桂皮アルデヒド（０．６
４ｇ）、参考例１１７で得られた４−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カル
バモイルアニリン（１．３６ｇ）及び粉末モレキュラー
シーブス５Ａ（５．０６ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に
懸濁し、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷
却した後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮
することによりイミン体を得た。次いで、得られたイミ
ン体をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、水素
化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）及び塩化セリウム
（０．３２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した後、水素化
ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）を加え、さらに室温で
３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水で洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０
／１０）で精製することにより、標記化合物１．７７ｇ
（収率９２％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.68-
1.79 (2H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 3.14-3.22 (2H,
m), 3.78-3.88 (2H, m), 3.99 (2H, d, J=5.5), 4.45
(1H, m), 6.38 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.60 (1H, d,
J=16.0), 6.75 (1H,dd, J=9.0, 3.0), 6.89 (1H, d, J=
9.0), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.49-7.53 (2H, m), 7.58
(1H, d, J=8.0), 7.63 (1H, s).
【０５３９】（参考例１３４） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］メタンスルホンアミド 参考例１３３で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−カルバモイルフェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−
プロペニル］ベンゾニトリル（０．８５ｇ）をジクロロ
メタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニ
ルクロリド（０．１７ｍｌ）及びピリジン（０．２９ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液にメタ
ノール（３ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／メタノール＝１０／０〜９／１）で精製する
ことにより、標記化合物１．０１ｇ（収量定量的）を無
色油状物として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.74-
1.85 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.2
3-3.32 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.46 (2H, d, J
= 6.5), 4.68 (1H, m), 6.24 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.48 (1H, d, J=16.0), 7.02 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1
H, t, J=7.5), 7.49-7.57 (4H, m), 8.18(1H, d, J=3.
0).
【０５４０】（参考例１３５） Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］エタンスルホンアミド 参考例１３３で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−カルバモイルフェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−
プロペニル］ベンゾニトリル（０．９２ｇ）をジクロロ
メタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、エタンスルホニ
ルクロリド（０．２２ｍｌ）及びピリジン（０．３１ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した後、氷冷下、エ
タンスルホニルクロリド（０．０４ｍｌ）及びピリジン
（０．１６ｍｌ）を滴下した後、室温でさらに５時間撹
拌した。反応液にメタノール（３ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／０
〜９／１）で精製することにより、標記化合物１．０８
ｇ（９０％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.42 (3H, t ,J=7.5),
1.47 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 2.03-2.10 (2H,
m), 3.08 (2H, q, J=7.5), 3.22-3.31 (2H, m),3.74-3.
83 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.5), 4.66 (1H, m),
6.24 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.44 (1H, d, J=16.0),
7.00 (1H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=7.5), 7.48-7.5
5 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=3.0).
【０５４１】（試験例１） 抗ファクターXa活性の測定 抗ファクターXa活性の測定は、Haraらの方法［トロンボ
シス・アンド・ヘモスタシス，第７１巻，第３１４頁
（１９９４年）[Thromb. Haemost., 71, 314 (1994)]］
を一部改変して行った。０．９％塩化ナトリウム、０．
４mMの発色基質S-2222（第一化学薬品）および被検化合
物を含む５０mMのTris塩酸緩衝液（ｐＨ８．４）を混和
し、０．２５unit/mlのヒトファクターＸａ（コスモバ
イオ）を添加することにより反応を開始した。コントロ
ール群においては、被験化合物の代わりに蒸留水を緩衝
液に加えた。反応溶液（総容量０．１ml）は、室温で5
分間インキュベーションした。４０５nmの吸光度を９６
ウェルマイクロプレートリーダー（モデル５５０、バイ
オラッド）で持続的に測定し、５分間の吸光度の増加を
ファクターＸａ活性の指標として算出した。被験化合物
の抗ファクターＸａ活性を評価するために、被験化合物
がファクターＸａ活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ
50値）を求めた。その結果、本発明の前記一般式（１）
を有するベンズアミジン誘導体が、優れた活性化血液凝
固第Ｘ因子阻害作用を有することがわかった。ＩＣ50が
１５nM以下の化合物を、表２に示す。尚、表中、化合物
Ａは、ＷＯ９８／３１６６１（ＥＰ９７６７２２）に記
載の、Ｎ−［４−［１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジルオキシ］フェニル］−Ｎ−［２−（３−アミジノフ
ェノキシ）エチル］スルファモイル酢酸の２塩酸塩を示
す。
【０５４２】
【表２】 ────────────────────── 実施例化合物 ファクターXa阻害活性 番号 [IC50 (nM)] ────────────────────── 実施例４ １０ 実施例１０ １５ 実施例１２ １３ 実施例２７ ７．９ 実施例２８ ６．４ 実施例３６ １３ 実施例３８ １２ 実施例４２ １１ 実施例４５ ７．９ 実施例４６ １１ 実施例４７ ６．１ 実施例４８ ５．８ 実施例４９ ６．８ 実施例５０ ６．３ 実施例５１ ６．９ 実施例５２ ７．８ 実施例５３ ６．８ 実施例５４ ７ 実施例５６ １０ 実施例６０ １４ 実施例６５ １２ 実施例６６ ８．３ 実施例６７ １５ 実施例６８ １５ 実施例７２ ９．８ 実施例７７ １２ 実施例７８ １１ 実施例７９ １５ 実施例８０ １１ 実施例８３ １３ 実施例８６ １５ 実施例８７ １３ 実施例８９ １１ ────────────────────── 化合物Ａ １３０ ──────────────────────
【０５４３】（試験例２）抗トリプシン活性の測定抗ト
リプシン活性の測定は、Taniuchiらの方法［トロンボシ
ス・アンド・ヘモスタシス，第７９巻，第５４３頁（１
９９８年）[Thromb. Haemost., 79, 543 (1998)]］を一
部改変して行った。０．９％塩化ナトリウムを含む５０
mM Ｔｒｉｓ塩酸緩衝液８５μl（ｐＨ８．４）、５μl
の発色基質Ｓ−２２２２（終濃度０．４mM、第一化学薬
品）、および被検化合物５μlを混和し、５μlのウシ・
トリプシン（終濃度０．２５μg-protein/ml、シグマ）
を添加することにより反応を開始した。コントロール群
においては、被検化合物の代わりに蒸留水を緩衝液に添
加した。反応溶液（総容量０．１ml）は室温でインキュ
ベーションした。４０５nmの吸光度を９６ウェルマイク
ロプレートリーダー（モデル５５０、バイオラッド）に
て連続測定して、５分間の吸光度の増加をトリプシン活
性の指標として算出した。被検化合物の抗トリプシン活
性を評価するために、被検化合物がトリプシン活性を５
０％抑制するに要する濃度（ＩＣ50値）を求めた。結果
を表３に示す。
【表３】 ────────────────────── 実施例化合物 抗トリプシン活性 番号 [IC50 (nM)] ────────────────────── 実施例２７ ５４０ 実施例２８ ６５０ 実施例４２ ７３００ 実施例４７ ７９０ 実施例４８ １２００ 実施例４９ ８６０ 実施例５０ １２００ 実施例５３ ２１００ 実施例５４ ２２００ 実施例６０ ３１００ 実施例６５ ２３００ 実施例６６ ５６００ 実施例７２ ４４００ 実施例７７ ３７００ 実施例７８ ５３００ 実施例８７ ３５００ 実施例８９ ２０００ ──────────────────────
【０５４４】（製剤例１） ハードカプセル剤 ５０mgの粉末状の実施例２７の化合物、１２８．７mgの
ラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステア
リン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを
通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とする。
【０５４５】（製剤例２） 錠剤 ５０mgの粉末状の実施例２７の化合物、１２４mgのラク
トース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン酸マ
グネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２０
０mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施す
ことができる。
【０５４６】（製剤例３） 注射剤 １．５重量％の実施例２７の化合物を、１０容量％のプ
ロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一
定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
【０５４７】
【発明の効果】本発明の前記一般式（１）を有するベン
ズアミジン誘導体は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻
害作用を有し、毒性も弱いため、医薬［特に、血液凝固
性疾患（例えば、脳梗塞、心筋梗塞又は末梢循環障害等
の血栓性疾患）の予防薬又は治療薬（特に治療薬）］と
して有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4545 31/4545 31/46 31/46 31/506 31/506 31/541 31/541 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 211/72 Ｃ０７Ｄ 211/72 211/96 211/96 401/04 401/04 413/04 413/04 417/04 417/04 471/04 １０２ 471/04 １０２ 471/08 471/08 (72)発明者 島田 郁子 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 浅井 史敏 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 CC04 CC08 DD01 EE01 FF25 4C063 AA01 BB02 CC10 CC12 CC29 CC52 CC64 DD04 DD10 EE01 4C065 AA03 AA09 BB04 CC01 DD01 EE02 HH01 HH09 JJ03 KK01 LL01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC31 BC33 BC42 BC69 BC82 BC88 CB05 CB15 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZC41

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中、 R1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のア
    ルキル基又は水酸基を示し、 R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、 R3は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
    数１乃至６個の水酸基置換アルキル基、炭素数２乃至７
    個のカルボキシアルキル基、炭素数３乃至１３個のアル
    コキシカルボニルアルキル基、炭素数１乃至６個のアル
    キルスルホニル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
    ルボニルアルキルスルホニル基、炭素数２乃至７個のカ
    ルボキシアルキルスルホニル基又は炭素数３乃至８個の
    カルボキシアルキルカルボニル基を示し、 R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原
    子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個
    のハロゲン置換アルキル基、炭素数１乃至６個のアルコ
    キシ基、カルボキシル基、炭素数２乃至７個のアルコキ
    シカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２乃至７個の
    モノアルキルカルバモイル基又は炭素数３乃至１３個の
    ジアルキルカルバモイル基を示し、 R6は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
    数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃至１６個の
    アラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個
    のアルキル基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル
    基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキ
    ル基、炭素数２乃至７個の脂肪族アシル基、炭素数７乃
    至１１個の芳香族アシル基、カルバモイル基、炭素数１
    乃至６個のアルキルスルホニル基、炭素数６乃至１０個
    のアリール基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数
    ３乃至７個の１−イミノアルキル基、炭素数２乃至７個
    のＮ−アルキルホルムイミドイル基又は炭素数７乃至１
    １個のイミノアリールメチル基を示し、 R7及びR8は、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル
    基を示し、 あるいは、R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒
    になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基を示し、 nは、０、１又は２を示す。］で表される化合物、その
    薬理上許容し得る塩及びそのプロドラッグ。
  2. 【請求項２】R1が、水素原子又は水酸基である、請求項
    １に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が、水素原子である、請求項１又は２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3は、炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
    ルボニルアルキルスルホニル基又は炭素数２乃至７個の
    カルボキシアルキルスルホニル基である、請求項１乃至
    ３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3は、エトキシカルボニルメタンスルホニ
    ル基又はカルボキシメタンスルホニル基である、請求項
    １乃至３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R4及びR5が、同一又は異なって、水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭
    素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基又はカルバモ
    イル基である、請求項１乃至５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R4及びR5が、同一又は異なって、水素原
    子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はカ
    ルバモイル基である、請求項１乃至５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R6が、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭
    素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃至１６個
    のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６
    個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリール基、ヘ
    テロ環、ホルムイミドイル基、炭素数３乃至７個の１−
    イミノアルキル基、炭素数７乃至１１個のイミノアリー
    ルメチル基又は炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホルム
    イミドイル基である、請求項１乃至７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R6が、メチル、エチル又はイソプロピル
    基、シクロペンチル基、ベンジル又はフェネチル基、２
    −ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジル
    メチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリ
    ジル）エチル又は２−（４−ピリジル）エチル基、フェ
    ニル基、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
    ル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イ
    ル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、５，６
    −ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル又は
    ４−ピリジル基、ホルムイミドイル基、１−イミノプロ
    ピル基、イミノフェニルメチル基又はＮ−エチルホルム
    イミドイル基である、請求項１乃至７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R7及びR8は、水素原子又は炭素数１乃至
    ６個のアルキル基である、請求項１乃至９に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が
    一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基であ
    る、請求項１乃至９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が
    一緒になって、エチレン又はトリメチレン基である、請
    求項１乃至９に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】nが、１である、請求項１乃至１２に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】下記群から選択される化合物、その薬理
    上許容し得る塩及びそのプロドラッグ； Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
    ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
    ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミ
    ドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
    ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミ
    ノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
    スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
    ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
    −イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
    ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
    Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
    シ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル
    ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
    Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
    シ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイ
    ル酢酸エチル ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピ
    ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
    イル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
    ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
    ァモイル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペン
    チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
    モイル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−
    ７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
    酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミ
    ドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
    ァモイル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミ
    ノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
    スルファモイル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
    ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
    −イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸
    塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
    Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
    シ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
    酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
    Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
    シ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
    イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スル
    ファモイル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
    Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
    シ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイ
    ル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
    （４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
    リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
    酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
    ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イ
    ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩、 Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロオキ
    サゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
    ェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩及び Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
    ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチ
    ルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
    ェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩。
  15. 【請求項１５】請求項１乃至１４より選択される一の請
    求項に記載の化合物、その薬理上許容し得る塩又はその
    プロドラッグを含有する医薬。
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