JP2002322181A - キノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
キノリン誘導体の製造方法Info
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- JP2002322181A JP2002322181A JP2001123708A JP2001123708A JP2002322181A JP 2002322181 A JP2002322181 A JP 2002322181A JP 2001123708 A JP2001123708 A JP 2001123708A JP 2001123708 A JP2001123708 A JP 2001123708A JP 2002322181 A JP2002322181 A JP 2002322181A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】下記キノリン誘導体骨格を有する化合物（１）
を効率よく製造する方法を提供することを課題とする。 【解決手段】 【化１】 上記反応式で表される製造方法（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及
びＲ5はアルキル基等。ｎは１又は２）。
を効率よく製造する方法を提供することを課題とする。 【解決手段】 【化１】 上記反応式で表される製造方法（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及
びＲ5はアルキル基等。ｎは１又は２）。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、キノリン誘導体の
新規な製造方法に関する。
新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記のようなキノリン誘導体骨格を有す
る化合物には、生理活性を有するものが種々知られてい
る。
る化合物には、生理活性を有するものが種々知られてい
る。
【０００３】
【化４】
【０００４】例えば、国際出願公開 ＷＯ９９／６７２
３８号には、下記のような化合物が、ＭＲＳＡに対して
抗菌活性を示すことが記載されており、
３８号には、下記のような化合物が、ＭＲＳＡに対して
抗菌活性を示すことが記載されており、
【０００５】
【化５】
【０００６】当該キノリン誘導体骨格を形成する方法と
しては、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を利用した、下記
のような方法（米国特許３，６３１，０５０号）が知ら
れていたが、収率の点で、よりよい方法が望まれてい
た。
しては、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を利用した、下記
のような方法（米国特許３，６３１，０５０号）が知ら
れていたが、収率の点で、よりよい方法が望まれてい
た。
【０００７】
【化６】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記キノリ
ン誘導体骨格を効率よく製造する方法を提供することを
課題とする。
ン誘導体骨格を効率よく製造する方法を提供することを
課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（２）
【００１０】
【化７】
【００１１】（式中、Ｒ1は、炭素数１乃至６個のアル
キル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基又はハロゲノ
基を示し、Ｒ2は、Ｒ6ＳＯ2基（Ｒ6は炭素数１乃至６個
のアルキル基又は炭素数６乃至１０個のアリール基を示
す）を示す。）で表される化合物と、一般式（３）
キル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基又はハロゲノ
基を示し、Ｒ2は、Ｒ6ＳＯ2基（Ｒ6は炭素数１乃至６個
のアルキル基又は炭素数６乃至１０個のアリール基を示
す）を示す。）で表される化合物と、一般式（３）
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ3は、炭素数１乃至６個のアル
キル基を示し、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、炭素
数１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリ
ール基又はヘテロ環を示し、ｎは１乃至３を示す。）で
表される化合物とを、酸触媒及びオルトギ酸アルキルの
存在下、反応することによる一般式（１）
キル基を示し、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、炭素
数１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリ
ール基又はヘテロ環を示し、ｎは１乃至３を示す。）で
表される化合物とを、酸触媒及びオルトギ酸アルキルの
存在下、反応することによる一般式（１）
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎ
は前述と同意義を示す。）で表される化合物の製造方法
である。
は前述と同意義を示す。）で表される化合物の製造方法
である。
【００１６】上記において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ
6の「炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペ
ンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ
シル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−
メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジ
メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメ
チルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチ
ルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個
の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、好適には、メチ
ル基である。
6の「炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペ
ンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ
シル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−
メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジ
メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメ
チルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチ
ルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個
の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、好適には、メチ
ル基である。
【００１７】上記において、Ｒ1の「炭素数１乃至６個
のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペ
ントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオ
ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキ
シ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、
３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキ
シ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブト
キシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブ
トキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アル
コキシ基であり得、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり得、好適には、メトキシ基
である。
のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペ
ントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオ
ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキ
シ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、
３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキ
シ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブト
キシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブ
トキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アル
コキシ基であり得、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり得、好適には、メトキシ基
である。
【００１８】上記において、Ｒ1の「ハロゲノ基」とし
ては、例えば、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子であ
り得、好適には、クロロ基である。
ては、例えば、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子であ
り得、好適には、クロロ基である。
【００１９】上記において、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の「炭素
数６乃至１０個のアリール基」としては、例えば、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等であり得、好適
には、フェニル基である。
数６乃至１０個のアリール基」としては、例えば、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等であり得、好適
には、フェニル基である。
【００２０】上記において、Ｒ4及びＲ5の「ヘテロ環」
としては、例えば、「５乃至７員複素環基」は、硫黄原
子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃
至７員複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピ
ロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族
複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリ
ジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペ
ラジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは
完全還元型の基を挙げることができ、好適には、窒素原
子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含ん
でいてもよい５乃至７員複素環基を示し、例えばピロリ
ル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのよう
なこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基
を挙げることができ、さらに好適には、イミダゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれら
の基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。
としては、例えば、「５乃至７員複素環基」は、硫黄原
子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃
至７員複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピ
ロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族
複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリ
ジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペ
ラジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは
完全還元型の基を挙げることができ、好適には、窒素原
子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含ん
でいてもよい５乃至７員複素環基を示し、例えばピロリ
ル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのよう
なこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基
を挙げることができ、さらに好適には、イミダゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれら
の基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。
【００２１】尚、上記「５乃至７員複素環基」は、他の
環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラ
ニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イ
ンダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、
キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリ
ニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、ア
クリジニル、イソインドリニルのような基であり得る。
環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラ
ニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イ
ンダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、
キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリ
ニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、ア
クリジニル、イソインドリニルのような基であり得る。
【００２２】上記において、ｎは、好適には、１又は２
である。
である。
【００２３】また、上記「炭素数６乃至１０個のアリー
ル基」及び「ヘテロ環」は、置換基を有していてもよ
く、その置換基としては、前述の「炭素数１乃至６個の
アルキル基」、「炭素数１乃至６個のアルコキシ基」、
「ハロゲノ基」で挙げたものを挙げることができるが、
これらに限定されるものではない。
ル基」及び「ヘテロ環」は、置換基を有していてもよ
く、その置換基としては、前述の「炭素数１乃至６個の
アルキル基」、「炭素数１乃至６個のアルコキシ基」、
「ハロゲノ基」で挙げたものを挙げることができるが、
これらに限定されるものではない。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明の製造方法につき、以下、
詳述する。
詳述する。
【００２５】本発明の製造方法は、不活性溶剤中、酸触
媒及びオルトギ酸アルキルの存在下、化合物（２）と化
合物（３）を反応して、化合物（１）を製造する方法で
ある。
媒及びオルトギ酸アルキルの存在下、化合物（２）と化
合物（３）を反応して、化合物（１）を製造する方法で
ある。
【００２６】使用される溶剤としては、本反応を阻害す
るものでなければ、特に限定はないが、好適には、ヘキ
サン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ
エチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ
−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、
イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−
ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなア
ルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよう
なケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニ
トロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルの
ようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類等が
挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、ジ
クロロメタン）である。
るものでなければ、特に限定はないが、好適には、ヘキ
サン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ
エチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ
−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、
イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−
ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなア
ルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよう
なケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニ
トロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルの
ようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類等が
挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、ジ
クロロメタン）である。
【００２７】使用される酸触媒としては、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば、特に限定
はないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素
酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜
鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフル
オリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸
性イオン交換樹脂を挙げることができ、好適には有機酸
であり、更に好適には有機強酸である。
おいて酸触媒として使用されるものであれば、特に限定
はないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素
酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜
鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフル
オリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸
性イオン交換樹脂を挙げることができ、好適には有機酸
であり、更に好適には有機強酸である。
【００２８】使用されるオルトギ酸アルキルとしては、
例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等が挙げ
られ、好適には、オルトギ酸メチルである。
例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等が挙げ
られ、好適には、オルトギ酸メチルである。
【００２９】反応温度は、使用する原料化合物、溶剤及
び試薬により異なるが、通常、−１０乃至１００℃であ
り、好適には、２０乃至７０℃である。
び試薬により異なるが、通常、−１０乃至１００℃であ
り、好適には、２０乃至７０℃である。
【００３０】反応時間は、反応温度、使用する原料化合
物、溶剤及び試薬により異なるが、通常、１時間乃至１
２０時間であり、好適には、１２時間乃至４８時間であ
る。
物、溶剤及び試薬により異なるが、通常、１時間乃至１
２０時間であり、好適には、１２時間乃至４８時間であ
る。
【００３１】反応終了後、例えば、反応溶液に水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去すると目的物を得
ることができる。得られた化合物は、必要ならば、常
法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
トリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去すると目的物を得
ることができる。得られた化合物は、必要ならば、常
法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
【００３２】
【実施例】（実施例１）2-methyl-5,5-dimethyl-6-p-to
luenesulfonyl-3,4,4a,5,10b-pentahydro-pyrano[3,2-
c]quinolineの製造例 アルゴン雰囲気下、o-（p-トルエンスルホニル）アミノ
ベンズアルデヒド（330mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2
ml)にp-トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2
mmol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌し
た。更に、6-メチル-5-ヘプテン-2-オール(128mg, 1.0m
mol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で２時間攪拌し
た。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加
えた後、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出
したのち有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
のちシリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エ
ーテル＝５：１)で精製すると標記化合物(312mg, 81%)
が白色結晶として得られた。（立体化学はサリチルアル
デヒドを用いた反応の生成物のスペクトル(JOC, 1999,
64, 9507-9511)を参考にして、 trans体のみが得られて
いると推定される）。
luenesulfonyl-3,4,4a,5,10b-pentahydro-pyrano[3,2-
c]quinolineの製造例 アルゴン雰囲気下、o-（p-トルエンスルホニル）アミノ
ベンズアルデヒド（330mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2
ml)にp-トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2
mmol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌し
た。更に、6-メチル-5-ヘプテン-2-オール(128mg, 1.0m
mol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で２時間攪拌し
た。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加
えた後、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出
したのち有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
のちシリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エ
ーテル＝５：１)で精製すると標記化合物(312mg, 81%)
が白色結晶として得られた。（立体化学はサリチルアル
デヒドを用いた反応の生成物のスペクトル(JOC, 1999,
64, 9507-9511)を参考にして、 trans体のみが得られて
いると推定される）。
【００３３】1H NMR(270MHz) 1.04-1.80 (m, 5H), 1.22
(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H),1.44 (s, 3H), 2.4
0 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.99 (d, J=10.2 Hz,
1H),7.10-7.35 (m, 4H), 7.45-7.70 (m, 4H) IR(KBr) 1329, 1152 cm-1 m.p. 163-164℃ （実施例２）4,4-dimethyl-5-p-toluenesulfonyl-2,3,3
a,4,9b-pentahydro-furo[3,2-c]-quinolineの製造例 １）室温での反応 (実施例2-1) アルゴン雰囲気下、o-（p-トルエンスルホニル）アミノ
ベンズアルデヒド（330mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2
ml)にp-トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2
mmol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌し
た。更に、4-メチル-3-ペンテン-1-オール(100mg, 1.0m
mol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で４８時間攪拌し
た。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加
えた後、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出
したのち有機層を合わせ水及び飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したの
ちシリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エー
テル＝３：１)で精製すると、標記化合物(153mg, 43%)
が白色結晶として得られた。｛cis : trans = 1 : 1、
（cis体、trans体はサリチルアルデヒドを用いた反応の
生成物のスペクトル(JOC, 1999, 64, 9507-9511)を参考
にして暫定的に決めている）｝。 Trans体1 H NMR(270MHz) 1.63 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.70-
2.00 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.98 (q, J=7.9 Hz, 1
H), 4.12 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.05-4.22 (m, 1H), 7.
10-7.42 (m, 7H) 7.82 (d, J=8.2Hz, 1H) IR(KBr) 1322, 1154 cm-1 m.p. 155℃ Cis-体1 H NMR(270MHz)0.91 (s, 3H), 1.55-1.72 (m, 1H), 1.6
0 (s, 3H), 1.88-2.10 (m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.45-
2.62 (m, 1H), 3.58 (q, J=8.1 Hz, 1H), 3.80-3.95
(m, 1H), 4.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15-7.60 (m, 8H) IR(KBr) 1345, 1158 cm-1 m.p. 119-121℃ ２）加熱還流下での反応 (実施例2-2) アルゴン雰囲気下、o-（p-トルエンスルホニル）アミノ
ベンズアルデヒド（330mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2
ml)にp-トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2
mmol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌し
た。更に、4-メチル-3-ペンテン-1-オール(100mg, 1.0m
mol)のベンゼン溶液(2ml)を加え８時間加熱還流した。
反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた
後、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出した
のち有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち
シリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エーテ
ル＝３：１)で精製すると、標記化合物 (243mg, 68%)
が白色結晶として得られた（Cis体のみ）。 （実施例３）2-methyl-5,5-dimethyl-6-methanesulfony
l-3,4,4a,5,10b-pentahydro-pyrano[3,2-c]quinolineの
製造例 アルゴン雰囲気下、o-メタンスルホニルアミノベンズア
ルデヒド（239mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2ml)にp-
トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2mmol)の
ベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌した。更
に、6-メチル-5-ヘプテン-2-オール(128mg, 1.0mmol)の
ベンゼン溶液(2ml)を加え室温で２時間攪拌した。反応
溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた後、
有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出したのち
有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのちシリ
カゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エーテル＝
５：１)で精製すると、標記化合物 (260mg, 84%) 無色
粘稠性油状物質としてが得られた。（立体化学はサリチ
ルアルデヒドを用いた反応の生成物のスペクトル(JOC,
1999, 64, 9507-9511)を参考にして、 trans体のみが得
られていると考えている）。
(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H),1.44 (s, 3H), 2.4
0 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.99 (d, J=10.2 Hz,
1H),7.10-7.35 (m, 4H), 7.45-7.70 (m, 4H) IR(KBr) 1329, 1152 cm-1 m.p. 163-164℃ （実施例２）4,4-dimethyl-5-p-toluenesulfonyl-2,3,3
a,4,9b-pentahydro-furo[3,2-c]-quinolineの製造例 １）室温での反応 (実施例2-1) アルゴン雰囲気下、o-（p-トルエンスルホニル）アミノ
ベンズアルデヒド（330mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2
ml)にp-トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2
mmol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌し
た。更に、4-メチル-3-ペンテン-1-オール(100mg, 1.0m
mol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で４８時間攪拌し
た。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加
えた後、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出
したのち有機層を合わせ水及び飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したの
ちシリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エー
テル＝３：１)で精製すると、標記化合物(153mg, 43%)
が白色結晶として得られた。｛cis : trans = 1 : 1、
（cis体、trans体はサリチルアルデヒドを用いた反応の
生成物のスペクトル(JOC, 1999, 64, 9507-9511)を参考
にして暫定的に決めている）｝。 Trans体1 H NMR(270MHz) 1.63 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.70-
2.00 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.98 (q, J=7.9 Hz, 1
H), 4.12 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.05-4.22 (m, 1H), 7.
10-7.42 (m, 7H) 7.82 (d, J=8.2Hz, 1H) IR(KBr) 1322, 1154 cm-1 m.p. 155℃ Cis-体1 H NMR(270MHz)0.91 (s, 3H), 1.55-1.72 (m, 1H), 1.6
0 (s, 3H), 1.88-2.10 (m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.45-
2.62 (m, 1H), 3.58 (q, J=8.1 Hz, 1H), 3.80-3.95
(m, 1H), 4.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15-7.60 (m, 8H) IR(KBr) 1345, 1158 cm-1 m.p. 119-121℃ ２）加熱還流下での反応 (実施例2-2) アルゴン雰囲気下、o-（p-トルエンスルホニル）アミノ
ベンズアルデヒド（330mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2
ml)にp-トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2
mmol)のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌し
た。更に、4-メチル-3-ペンテン-1-オール(100mg, 1.0m
mol)のベンゼン溶液(2ml)を加え８時間加熱還流した。
反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた
後、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出した
のち有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち
シリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エーテ
ル＝３：１)で精製すると、標記化合物 (243mg, 68%)
が白色結晶として得られた（Cis体のみ）。 （実施例３）2-methyl-5,5-dimethyl-6-methanesulfony
l-3,4,4a,5,10b-pentahydro-pyrano[3,2-c]quinolineの
製造例 アルゴン雰囲気下、o-メタンスルホニルアミノベンズア
ルデヒド（239mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2ml)にp-
トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2mmol)の
ベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌した。更
に、6-メチル-5-ヘプテン-2-オール(128mg, 1.0mmol)の
ベンゼン溶液(2ml)を加え室温で２時間攪拌した。反応
溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた後、
有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出したのち
有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのちシリ
カゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エーテル＝
５：１)で精製すると、標記化合物 (260mg, 84%) 無色
粘稠性油状物質としてが得られた。（立体化学はサリチ
ルアルデヒドを用いた反応の生成物のスペクトル(JOC,
1999, 64, 9507-9511)を参考にして、 trans体のみが得
られていると考えている）。
【００３４】1H NMR(270MHz) 1.20-2.00 (m, 5H), 1.30
(d, J=6.3Hz, 3H), 1.43 (s, 3H),1.62 (s, 3H), 2.99
(s, 3H), 3.63-3.78 (m, 1H), 4.22 (d, J=10.2 Hz, 1
H),7.12-7.31(m, 2H), 7.49-7.60 (m, 4H) IR(neat) 1337, 1152 cm-1 （実施例４）4,4-dimethyl-5-p-toluenesulfonyl-2,3,3
a,4,9b-pentahydro-furo[3,2-c]quinolineの製造例 １）室温での反応 (実施例4-1) アルゴン雰囲気下、o-メタンスルホニルアミノベンズア
ルデヒド（239mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2ml)にp-
トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2mmol)の
ベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌した。更
に、 4-メチル-3-ペンテン-1-オール(100mg, 1.0mmol)
のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で５１時間攪拌した。
反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた
後、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出した
のち有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち
シリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エーテ
ル＝１：２)で精製すると、標記化合物(114mg, 41%) が
白色結晶として得られた。｛cis : trans = 1 : 1 、
（cis体、trans体はサリチルアルデヒドを用いた反応の
生成物のスペクトル(JOC, 1999, 64, 9507-9511)を参考
にして暫定的に決めている）｝。 Trans-体1 H NMR(270MHz) 1.71 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.80-2.
20 (m, 3H), 2.93 (s,3H), 4.07 (q, J=7.6 Hz, 1H),
4.24 (dt, J=3.3, 8.6 Hz, 1H), 4.47(d, J=10.9 Hz, 1
H), 7.13 (dd, J=7.3, 7.6 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J=7.
6, 8.2 Hz, 1H),7.38(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=
8.2 Hz, 1H) IR(KBr) 1335, 1153 cm-1 m.p. 142-143℃ Cis-体1 H NMR(270MHz)1.06 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.9
5 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.73
(q, J=8.3 Hz, 1H), 3.99 (dt, J=3.3, 8.3 Hz, 1H),
4.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17-7.56 (m, 4H) m.p. 122-123℃ IR(KBr) 1344, 1150 cm-1 ２）加熱還流下での反応（実施例4-2） アルゴン雰囲気下、o-メタンスルホニルアミノベンズア
ルデヒド（239mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2ml)にp-
トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2mmol)の
ベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌した。更
に、 4-メチル-3-ペンテン-1-オール(100mg, 1.0mmol)
のベンゼン溶液(2ml)を加え９時間加熱還流した。反応
溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた後、
有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出したのち
有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したの
ちシリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エー
テル＝１：２)で精製すると、標記化合物 (180mg, 64%)
が白色結晶として得られた。(cis-体のみ)
(d, J=6.3Hz, 3H), 1.43 (s, 3H),1.62 (s, 3H), 2.99
(s, 3H), 3.63-3.78 (m, 1H), 4.22 (d, J=10.2 Hz, 1
H),7.12-7.31(m, 2H), 7.49-7.60 (m, 4H) IR(neat) 1337, 1152 cm-1 （実施例４）4,4-dimethyl-5-p-toluenesulfonyl-2,3,3
a,4,9b-pentahydro-furo[3,2-c]quinolineの製造例 １）室温での反応 (実施例4-1) アルゴン雰囲気下、o-メタンスルホニルアミノベンズア
ルデヒド（239mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2ml)にp-
トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2mmol)の
ベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌した。更
に、 4-メチル-3-ペンテン-1-オール(100mg, 1.0mmol)
のベンゼン溶液(2ml)を加え室温で５１時間攪拌した。
反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた
後、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出した
のち有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち
シリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エーテ
ル＝１：２)で精製すると、標記化合物(114mg, 41%) が
白色結晶として得られた。｛cis : trans = 1 : 1 、
（cis体、trans体はサリチルアルデヒドを用いた反応の
生成物のスペクトル(JOC, 1999, 64, 9507-9511)を参考
にして暫定的に決めている）｝。 Trans-体1 H NMR(270MHz) 1.71 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.80-2.
20 (m, 3H), 2.93 (s,3H), 4.07 (q, J=7.6 Hz, 1H),
4.24 (dt, J=3.3, 8.6 Hz, 1H), 4.47(d, J=10.9 Hz, 1
H), 7.13 (dd, J=7.3, 7.6 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J=7.
6, 8.2 Hz, 1H),7.38(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=
8.2 Hz, 1H) IR(KBr) 1335, 1153 cm-1 m.p. 142-143℃ Cis-体1 H NMR(270MHz)1.06 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.9
5 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.73
(q, J=8.3 Hz, 1H), 3.99 (dt, J=3.3, 8.3 Hz, 1H),
4.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17-7.56 (m, 4H) m.p. 122-123℃ IR(KBr) 1344, 1150 cm-1 ２）加熱還流下での反応（実施例4-2） アルゴン雰囲気下、o-メタンスルホニルアミノベンズア
ルデヒド（239mg, 1.2mmol）のベンゼン溶液(2ml)にp-
トシル酸(38mg)とオルトギ酸メチル(127mg, 1.2mmol)の
ベンゼン溶液(2ml)を加え室温で１０分間攪拌した。更
に、 4-メチル-3-ペンテン-1-オール(100mg, 1.0mmol)
のベンゼン溶液(2ml)を加え９時間加熱還流した。反応
溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた後、
有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出したのち
有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したの
ちシリカゲルカラムクマトグラフィー(へキサン：エー
テル＝１：２)で精製すると、標記化合物 (180mg, 64%)
が白色結晶として得られた。(cis-体のみ)
【００３５】
【発明の効果】本製造方法を用いることにより、例え
ば、前述の化合物（４）
ば、前述の化合物（４）
【００３６】
【化１０】
【００３７】を容易に製造することができる。
【００３８】具体的には、化合物（２）として
【００３９】
【化１１】
【００４０】を使用し、化合物（３）として
【００４１】
【化１２】
【００４２】を使用して、本製造方法を行うことにより
得られる化合物（４）
得られる化合物（４）
【００４３】
【化１３】
【００４４】のＲ2を定法、例えば、水溶媒中硫酸を作
用させる、酢酸溶媒中臭化水素酸を作用させる、酢酸ー
水溶媒中過塩素酸を作用させる、ＴＨＦ中触媒量のナフ
タレン存在下金属リチウムあるいは金属ナトリウムを作
用させる等の方法を使用して、除去することにより、目
的化合物（４）を製造することができる。
用させる、酢酸溶媒中臭化水素酸を作用させる、酢酸ー
水溶媒中過塩素酸を作用させる、ＴＨＦ中触媒量のナフ
タレン存在下金属リチウムあるいは金属ナトリウムを作
用させる等の方法を使用して、除去することにより、目
的化合物（４）を製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（２） 【化１】 （式中、Ｒ1は、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
数１乃至６個のアルコキシ基又はハロゲノ基を示し、Ｒ
2は、Ｒ6ＳＯ2基（Ｒ6は炭素数１乃至６個のアルキル基
又は炭素数６乃至１０個のアリール基を示す）を示
す。）で表される化合物と、 一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ3は、炭素数１乃至６個のアルキル基を示
し、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、炭素数１乃至６
個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリール基又は
ヘテロ環を示し、ｎは１乃至３を示す。）で表される化
合物とを、酸触媒及びオルトギ酸アルキルの存在下、反
応することによる一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前述と同意
義を示す。）で表される化合物の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001123708A JP2002322181A (ja) | 2001-04-23 | 2001-04-23 | キノリン誘導体の製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001123708A JP2002322181A (ja) | 2001-04-23 | 2001-04-23 | キノリン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002322181A true JP2002322181A (ja) | 2002-11-08 |
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ID=18973214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001123708A Pending JP2002322181A (ja) | 2001-04-23 | 2001-04-23 | キノリン誘導体の製造方法 |
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| JP (1) | JP2002322181A (ja) |
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-
2001
- 2001-04-23 JP JP2001123708A patent/JP2002322181A/ja active Pending
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