JP2002145780A

JP2002145780A - アミノ糖含有製剤

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Publication number: JP2002145780A
Application number: JP2000344317A
Authority: JP
Inventors: Seiji Azuma; 清次東; Tsutomu Miura; 力三浦; Kentaro Iida; 健太郎飯田
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-10
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2002-05-22
Anticipated expiration: 2020-11-10
Also published as: JP4674955B2

Abstract

(57)【要約】【課題】製剤中のビタミンＢ１類を安定化するととも
に、コンドロイチン硫酸などのグルコサミノグリカンを
含む固形製剤の崩壊性を改善する。【解決手段】アミノ糖類（グルコサミンなど）をビタ
ミンＢ１類を含有する製剤に含有させることにより、ビ
タミンＢ１類を安定化させる。アミノ糖類の使用量は、
ビタミンＢ１類の安定化に有効な量、例えば、ビタミン
Ｂ１類１重量部に対して０．１重量部以上である。アミ
ノ糖類を配合すると、グリコサミノグリカン類（ヒアル
ロン酸、コンドロイチン又はそれらの塩）を含む固形製
剤の崩壊性を改善できる。アミノ糖類の使用量は、グリ
コサミノグリカン類１重量部に対して、０．１重量部以
上である。この固形製剤は、ｐＨが変動しても、グルコ
サミノグリカンのゲル塊の形成を抑制でき、崩壊性を改
善できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＢ１類が
安定化された製剤、特にビタミンＢ１類が安定化されて
いるとともに崩壊性が改善された製剤（特に固形製剤）
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＢ１を含有した医薬製剤が数多
く市販されている。このビタミンＢ１は安定性に問題が
あり、熱、ｐＨ、光、水分などの環境要因や、製剤形
態、製剤中の各種共存成分によっても保存中に含量が低
下することから、製剤設計にあたってはその安定性を考
慮する必要がある。

【０００３】特に、ビタミンを高単位で配合する場合に
は、抗酸化剤などの安定化剤を配合することによって安
定化する方法が知られている。しかしながら、安全性の
観点からは好ましいとはいえない。また、二層錠や積層
錠、コーティング技術といった製剤設計による改善をす
る場合には、製造工程を複雑にするというデメリットを
伴う。

【０００４】固形製剤においてビタミンＢ１を安定化さ
せるため、特開平５−２７１０７２号公報には、トコフ
ェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ
１類又はアスコルビン酸類とを含み、少なくとも一方の
成分が被覆剤で被覆されたビタミン製剤が開示されてい
る。特開２０００−２４７８７９号公報には、トコフェ
ロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１
類と、特定の塩基性無機化合物とを含むビタミン製剤が
開示されている。特開平９−２６８１２７号公報には、
ビタミンＢ１誘導体、デンプンおよびリン酸水素カルシ
ウムを含有する固形製剤が開示されている。

【０００５】液剤においてビタミンを安定化させるた
め、特開平５−２５５０６９号公報には、必須ビタミン
１３種のうち少なくとも一種を含むビタミン群に、ロイ
シン、イソロイシン、メチオニンおよびバリンから選択
された少なくとも一種を含有させた静注用ビタミン製剤
が開示されている。特開平６−１４５０５６号公報に
は、ビタミンＢ２に対して特定量のビタミンＢ６を配合
した、ビタミンＢ類を含有する液剤が開示されている。
さらに、特開平９−１２４５８号公報には、ビタミンＢ
１含有液状製剤に、乳剤などの形態で脂肪を含有させる
方法が提案されている。

【０００６】一方、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、
関節炎などに効果があり、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ムを含有した多数の医薬品も市販されている。例えば、
特表平９−５０３１９７号公報には、コンドロイチンな
どのグリコサミノグリカンと、グルコサミンなどのアミ
ノ糖とを含み、人や動物の結合組織の治療用組成物が開
示されている。特開２０００−５３５６９号公報には、
関節障害の予防および治療に適した組成物として、Ｌ−
カルニチン類とグルコサミノグリカンと賦形剤とを含有
する組成物が開示されている。この文献には、Ｌ−カル
ニチン類とコンドロイチン硫酸とグルコサミンとを含む
組成物も開示されている。さらに、特開２０００−１３
９４０８号公報には、グルコサミン又はその塩類と、有
機酸、果汁や食塩などの呈味改善剤と、必要により糖類
と賦形剤とを含む食品（錠菓など）が開示されている。

【０００７】コンドロイチン硫酸などのグルコサミノグ
リカンは、高分子多糖類の一種であり、水中でヒドロゲ
ル塊を形成する。特にグルコサミノグリカンの濃度が高
いと、ヒドロゲル塊が生成し易い。ヒドロゲル塊の形成
は、特にｐＨの低い環境で促進されやすく、また形成さ
れたヒドロゲル塊は、難溶性であるとともに、塊内部へ
の水の浸入を遮断する。そのため、服用された製剤が消
化管中で水分を含んでヒドロゲルを形成すると、固形製
剤内部への水の浸透を妨害し、崩壊時間の遅延をもたら
す結果となり、有効成分の放出を阻害する。従って、固
形製剤の製剤設計にあたってはその崩壊特性を考慮する
必要がある。

【０００８】さらに、胃内の内部環境は、個人差・食事
内容などの外的又は内的要因により大きく変動し、健常
人の胃内ｐＨは１．２〜６．８の範囲で変動することが
知られている。そこで、いかなる内部環境下において
も、コンドロイチン硫酸ナトリウムのゲル化を抑制し、
かつ崩壊を促進するよう配慮することも必要である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、ビタミンＢ１類を有効に安定化できる製剤およびビ
タミンＢ１類の安定化方法を提供することにある。

【００１０】本発明の他の目的は、コンドロイチン硫酸
などのグルコサミノグリカン類を含む固形製剤であって
もヒドロゲル塊の形成を抑制できる固形製剤および固形
製剤の崩壊性を改善できる方法を提供することにある。

【００１１】本発明のさらに他の目的は、ｐＨが変動し
ても、グルコサミノグリカン類のゲル形成を抑制できる
とともに、固形製剤の崩壊性を改善できる方法を提供す
ることにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
達成するため鋭意検討した結果、グルコサミンなどのア
ミノ糖類を用いると、ビタミンＢ１類を製剤中で安定化
でき、長期間に亘りビタミンＢ１類が残存するととも
に、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類
によるゲルの生成を著しく抑制でき、消化管での崩壊を
促進し、有効成分を安定的に放出するのに有効であるこ
とを見いだし、本発明を完成した。

【００１３】すなわち、本発明の製剤は、ビタミンＢ１
類を含有する製剤であって、ビタミンＢ１類の安定化に
有効な量、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対して
０．１重量部以上の割合でアミノ糖類（グルコサミンな
ど）を含む。また、本発明の製剤は、ビタミンＢ１類と
アミノ糖類とを含有する製剤であって、ビタミンＢ１類
の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％であ
る。このような本発明の製剤は、液剤であってもよい
が、アミノ糖類により崩壊性を改善できるため、ゲルが
生成しやすいグリコサミノグリカン類を含む場合には、
固形製剤に有利に適用される。すなわち、本発明の製剤
は、さらに、グリコサミノグリカン類（ヒアルロン酸、
コンドロイチンおよびそれらの塩など）を含む固形製剤
であってもよい。

【００１４】本発明には、ビタミンＢ１類を含有する製
剤にアミノ糖類を配合させ、ビタミンＢ１類を安定化す
る方法も含まれる。さらに、本発明は、グリコサミノグ
リカン類を含有する固形製剤にアミノ糖類を配合させ、
固形製剤の崩壊性を改善する方法も包含する。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の製剤に含有されるビタミ
ンＢ１類には、チアミン、チアミン誘導体およびそれら
の塩類が含まれ、チアミン誘導体は、ジスルフィド型、
アシル型などであってもよい。チアミン誘導体として
は、例えば、ビスチアミン、チアミンジスルフィド（Ｔ
ＤＳ）、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ベンフォチ
アミン（ＢＴＭＰ）、プロスルチアミン（ＴＰＤ）、フ
ルスルチアミン（ＴＴＦＤ）、ビスベンチアミン（ＢＴ
ＤＳ）、シコチアミン（ＣＣＴ）、オクトチアミン（Ｔ
ＡＴＤ）、アリチアミン、チアミンプロピルジスルフィ
ド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（Ｔ
ＰＦＤ）、ジセチアミン（ＤＣＥＴ）、ビスブチアミ
ン、ビスイブチアミン（ＤＢＴ）、チアミンモノホスフ
ェートジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミ
ン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジ
スルフィドなどが例示できる。チアミン塩類としては、
生理学的に許容される塩、例えば、塩酸チアミン、硝酸
チアミン、硝酸ビスチアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸
フルスルチアミンなどの塩酸塩、硝酸塩などが例示でき
る。これらのビタミンＢ１類は単独で又は二種以上組み
合わせて使用できる。

【００１６】これらのビタミンＢ１類のうち、安定性の
点から、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチ
アミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチ
アミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピ
ルジスルフィドが好ましい。特に、安定性、吸収性の点
から、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、チアミン
が好ましい。

【００１７】ビタミンＢ１類の配合量は、例えば、製剤
（特に固形製剤）全体に対して０．００１〜３０重量
％、好ましくは０．０１〜２０重量％、さらに好ましく
は０．１〜１０重量％程度の範囲から選択でき、通常、
０．１〜５重量％程度である。液剤において、ビタミン
Ｂ１類の含有量は、通常、全体に対して０．０００２〜
０．０３Ｗ／Ｖ％程度が好ましい。

【００１８】なお、ビタミンＢ１類は、他のビタミン類
と組み合わせて使用してもよい。他のビタミン類として
は、例えば、水溶性ビタミン類［ビタミンＢ２類（フラ
ビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビ
ン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン
などのリボフラビン類），ビタミンＢ６類（ビタミンＢ
６、ピリドキシン、ピリドキサールなどのピリドキシン
類、生理学的に許容しうる塩（塩酸ピリドキシンなどの
塩酸塩、対応する酢酸塩、リン酸ピリドキサールなどの
リン酸塩など））、ビタミンＢ１２類（ビタミンＢ１
２、メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバ
ラミン、メチルコバラミンなどのコバラミン類、又はこ
れらの生理学的に許容しうる塩(塩酸塩，酢酸ヒドロキ
ソコバラミンなどの酢酸塩など)などのビタミンＢ類、
ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシ
ウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）、ニコチン酸類
（ニコチン酸、ニコチン酸アミドなど）、パントテン酸
類（パンテノール、パントテン酸またはその塩など）、
ビオチン、葉酸など］、脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ
類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミ
ンＡ油など）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロー
ル、コレカルシフェロールなど）、ビタミンＥ類（肝
油、強肝油、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−
α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−
α−トコフェロールなど）、ビタミンＫなど］などが例
示できる。これらのビタミン類も単独で又は二種以上組
み合わせて使用できる。ビタミンＢ１類は、通常、水溶
性ビタミン類（ビタミンＢ類など）、例えば、ビタミン
Ｂ６類、ビタミンＢ１２類と組み合わせて使用できる。

【００１９】本発明では、ビタミンＢ６類及び／又はビ
タミンＢ１２類を配合できる利点がある。すなわち、ビ
タミンＢ６類またはビタミンＢ１２類は、ビタミンＢ１
類と共存すると安定性が低下することが知られている。
そこで、各々の成分の接触を避けて二層錠にするなどの
製剤上の工夫が必要であり、製造工程の複雑化を招く。
本発明では、ビタミンＢ１類が安定化され、ビタミンＢ
６類またはビタミンＢ１２類とのより安定な配合が可能
になる。なお、前記ビタミンＢ６類のうちピリドキシン
が好ましく、前記ビタミンＢ１２類のうちシアノコバラ
ミンまたはヒドロキソコバラミンが好ましい。

【００２０】ビタミンＢ１類と他のビタミン類との割合
（重量比）は、前者／後者＝１００／０〜２０／８０、
好ましくは１００／０〜３０／７０、さらに好ましくは
１００／０〜５０／５０程度の範囲から選択してもよ
い。

【００２１】そして、アミノ糖類と組み合わせることに
より、ビタミンＢ１類を有効に安定化できる。アミノ糖
類としては、シアル酸、ムラミン酸、グルコサミン類
〔例えば、グルコサミンなど〕、これらの塩類〔例え
ば、グルコサミン塩類（塩酸塩、硫酸塩などの生理学的
に許容できる塩、例えば、グルコサミン塩酸塩、グルコ
サミン硫酸塩、グルコサミンリン酸塩などの無機酸塩な
ど）〕、さらには誘導体〔例えば、グルコサミン誘導体
（Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコ
サミンなど）〕などが例示できる。アミノ糖類は、Ｄ，
Ｌ又はＤＬ体であってもよい。これらのアミノ糖類は単
独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましいア
ミノ糖類は、グルコサミン又はその塩（グルコサミン塩
酸塩など）である。

【００２２】なお、代表的なアミノ糖であるグルコサミ
ン又はその塩は、エビ、カニ、イカなどを酵素または加
水分解処理して精製することにより得ることができ、市
販品を利用することもできる。

【００２３】グルコサミンなどのアミノ糖類の配合量
は、製剤（特に固形製剤）全体に対して１〜９９．９重
量％程度の広い範囲から選択でき、通常、５〜９９．９
重量％（例えば、７．５〜９９．９重量％）、好ましく
は１０〜９０重量％、更に好ましくは１０〜８０重量％
程度である。通常、１０〜６０重量％程度である。液剤
中のアミノ糖類の含有量は、例えば、０．００１〜１０
Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％、さらに
好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％程度である。

【００２４】ビタミンＢ１類に対するアミノ糖類の割合
は、ビタミンＢ１類の安定化に有効な量であればよく、
例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対してアミノ糖類
０．１重量部以上（例えば、０．１〜１０００重量
部）、好ましくは０．５重量部以上（例えば、１〜５０
０重量部）、さらに好ましくは１重量部以上（例えば、
１〜１００重量部）、特に、２〜５０重量部程度の範囲
から選択できる。

【００２５】アミノ糖類は、ビタミンＢ１類に対して安
定化剤として機能させることができ、アミノ糖類を配合
することにより、ビタミンＢ１類を有効に安定化でき
る。そのため、本発明は、ビタミンＢ１類を含有する製
剤にアミノ糖類を配合させ、ビタミンＢ１類を安定化す
る方法も包含する。

【００２６】このように、アミノ糖類との組合せにより
ビタミンＢ１類を安定化できるため、本発明は、ビタミ
ンＢ１類を活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）
とする種々の製剤、例えば、液剤に適用することもでき
るが、グリコサミノグリカン類と組み合わせて用いる場
合、通常、固形製剤の形態で使用される。すなわち、ア
ミノ糖類は崩壊剤として機能し、グリコサミノグリカン
類を含有する固形製剤の崩壊性を促進する。そのため、
本発明は、ビタミンＢ１類の有無に拘わらず、アミノ糖
類とグリコサミノグリカン類とを組み合わせた組成物
（又は固形製剤や固形製剤用組成物）のみならず、グリ
コサミノグリカン類を含有する固形製剤に、グルコサミ
ンなどのアミノ糖類を配合することにより、固形製剤の
崩壊性を改善する方法も包含する。

【００２７】上記のように、本発明の固形製剤は、さら
に、グリコサミノグリカン類（ムコ多糖又は酸性ムコ多
糖）を含んでいてもよい。このグリコサミノグリカン類
は、製剤の活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）
として用いることができる。グリコサミノグリカン類
は、アミノ糖類を含む一連の酸性多糖類であり、例え
ば、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ジャルロン酸、ヘ
パラン、ケラタン又はそれらの塩などが含まれる。グリ
コサミノグリカン類の塩としては、アルカリ金属塩（ヒ
アルロン酸ナトリウムなどのナトリウム塩など）、硫酸
化グルコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸Ａ（コン
ドロイチン４−硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマ
タン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｃ（コンドロイチン６
−硫酸）などのコンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラ
ン硫酸、ケラタン硫酸Ｉ、ケラタン硫酸IIなど）などが
例示できる。なお、硫酸化グルコサミノグリカンは、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、
マンガンなどの金属塩、アンモニウム塩などの塩であっ
てもよい。これらのグリコサミノグリカン類は単独で又
は二種以上組み合わせて使用できる。

【００２８】好ましいグリコサミノグリカン類には、ヒ
アルロン酸又はその塩（ヒアルロン酸ナトリウムな
ど）、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくは
その塩（コンドロイチン硫酸の金属塩など）が含まれ
る。特に、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若し
くはその塩が好ましい。

【００２９】コンドロイチン又はその塩は、動物の軟骨
又はコラーゲンなどの天然物から得ることができ、市販
品を利用することもできる。精製したコンドロイチンだ
けでなく、コンドロイチン又はその塩を含有する動物の
軟骨粉末やエキス・抽出物として使用することもでき
る。塩類としては、塩酸塩、硫酸塩など生理学的に許容
できる塩であればよい。精製したコンドロイチン又はコ
ンドロイチン硫酸若しくはその塩は安全性及び吸収性の
面からより好ましい。

【００３０】コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグ
リカン類の配合量は、固形製剤全体に対して０．５〜９
０重量％程度の広い範囲から選択でき、例えば、グリコ
サミノグリカン類の配合量は、１〜９０重量％、好まし
くは５〜８０重量％、更に好ましくは１０〜７０重量％
程度、通常、１０〜６０重量％、更に好ましくは１０〜
５０重量％程度である。

【００３１】グリコサミノグリカン類（コンドロイチン
硫酸など）に対するアミノ糖類（グルコサミンなど）の
使用量は、固形製剤の崩壊性を損なわない量、特に崩壊
性を改善できる有効量であれば特に制限されず、例え
ば、グリコサミノグリカン類１重量部に対して、０．０
１〜１００重量部程度の広い範囲から選択できる。アミ
ノ糖類の使用量は、例えば、グリコサミノグリカン類１
重量部に対して、０．１重量部以上（例えば、０．１〜
５０重量部）、好ましくは０．２重量部以上（例えば、
０．２〜３０重量部）、さらに好ましくは０．３重量部
以上（特に、０．３〜１０重量部、通常０．５〜５重量
部）程度である。

【００３２】本発明の製剤は、必要により他の生理活性
成分や薬理活性成分、例えば、関節や筋肉の鎮痛剤（ア
セトアミノフェン、イブプロフェン、サリチル酸誘導
体、メフェナム酸などの鎮痛解熱剤や抗炎症剤、抗ヒス
タミン剤など）、アミノエチルスルホン酸、γ−オリザ
ノール、生薬成分（加工大蒜、ニンジン、ヨクイニンな
ど）、無機塩類（アスパラギン酸カリウム・マグネシウ
ム等量混合物、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸
カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無
水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウムな
ど）、カフェイン類（カフェイン、無水カフェインな
ど）、アミノ酸又はその塩（Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸
システインなど）、グルクロノラクトン、グルクロン
酸、ミネラル類などを含有していてもよい。

【００３３】さらに、本発明の製剤の剤形は特に制限さ
れず、液剤（懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤など）
や、固形製剤（粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセ
ル剤、錠剤など）であってもよく、固形製剤には、医薬
製剤に限らず、製菓剤（キャンディー（飴）、グミ剤、
ヌガー剤など）も包含される。なお、グリコサミノグリ
カン類を含有する液剤であってもビタミンＢ１類を安定
化できるので、液剤はグリコサミノグリカン類を含有し
ていてもよいが、アミノ糖類の崩壊性促進作用を利用す
るためには、グリコサミノグリカン類を含有する製剤は
固形製剤であるのが好ましい。

【００３４】本発明の製剤は、安定性などを損なわない
限り、製剤の形態に応じて、慣用の担体成分を添加し
て、慣用の方法により調製できる。固形製剤において、
担体成分又は添加剤としては、例えば、賦形剤（Ｄ−ソ
ルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトールなどの糖
アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、
結晶セルロース、カルメロースナトリウム、リン酸水素
カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロ
コシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、β
ーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリン
など）；崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、
部分アルファー化デンプンなど）；結合剤（メチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセル
ロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴ
ム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラ
ガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン
グリコールエステルなど）；滑沢剤（ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化
油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、
ミツロウ、サラシミツロウなど）；抗酸化剤（ジブチル
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブ
チルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロー
ル、クエン酸など）；コーティング剤（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボ
キシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロー
ス、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、
アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエ
チルアミノアセテート、セラックなど）；着色剤（ウコ
ン抽出液、リボフラビン、酸化チタン、カロチン液な
ど）；矯味剤（アスパルテーム、アスコルビン酸、ステ
ビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップな
ど）；界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビ
タン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫
酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステル
など）；可塑剤（クエン酸トリエチル、ポリエチレング
リコール、トリアセチン、セタノールなど）；甘味剤
（ショ糖、マンニトール、アスパルテームなどの天然又
は合成甘味剤）；着香剤（メントールなど）；吸着剤、
防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが挙げられる。

【００３５】液剤では、担体成分として、通常、水又は
含アルコール水が使用でき、慣用の成分を用いて製剤化
できる。液剤の添加成分としては、例えば、ｐＨ調整剤
（クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸
二カリウムなど）、清涼化剤（ｌ−メントール、ハッカ
水など）、前記界面活性剤、懸濁化剤（カオリン、カル
メロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロー
ス、トラガントなど）、消泡剤（ジメチルポリシロキサ
ン、シリコン消泡剤など）、粘稠剤（キサンタンガム、
トラガント、メチルセルロース、デキストリンなど）、
溶解補助剤（エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マク
ロゴールなど）、前記抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香
剤などが例示できる。

【００３６】本発明の製剤は、当該技術分野における慣
用の方法をそのまま又は適宜応用して得ることができ
る。例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上
許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して圧縮成
形することにより調製でき、キャンディー（飴）などの
製菓錠剤は型に注入する方法で調製してもよい。さら
に、固形製剤のうち顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒
法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層
造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製
してもよく、錠剤は、上記造粒法、打錠法（湿式打錠
法、直接打錠法）などを適当に組み合わせて調製でき
る。さらに、カプセル剤は、慣用の方法により、カプセ
ル（軟質又は硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤
など）を充填することにより調製できる。本発明の固形
製剤の好ましい剤形は、錠剤（例えば、口中咀嚼型の錠
剤）である。錠剤には、糖衣コーティングを施し、糖衣
錠としてもよい。さらに、錠剤は単層錠であってもよ
く、二層錠などの積層錠であってもよい。

【００３７】液剤は、各成分を担体成分である水性媒体
（精製水、エタノール含有精製水など）に溶解又は分散
させ、必要により濾過又は滅菌処理し、所定の容器に充
填し、滅菌処理することにより調製できる。

【００３８】本発明では、グルコサミンなどのアミノ糖
類によりビタミンＢ１類を安定化できる。そのため、本
発明は、種々のビタミンＢ１類を含有する製剤に適用で
きる。さらに、アミノ糖類によりコンドロイチン硫酸な
どのグリコサミノグリカン類によるゲルの生成を著しく
抑制でき、崩壊性を改善できる。そのため、本発明はグ
リコサミノグリカン類を含有する固形製剤に有利に適用
される。なお、本発明の固形製剤は、ｐＨの変動に影響
されることなく、消化管での崩壊を促進し、有効成分を
安定的に放出するのに有効である。例えば、ｐＨが約１
〜１０（例えば、約１〜７）程度の範囲で変動しても固
形製剤は効率よく崩壊する。特に低いｐＨ域（例えば、
１〜４程度）での崩壊性を大きく改善できる。そのた
め、胃内ｐＨが１．２〜６．８の範囲で変動しても、医
薬品として使用するのに適している。

【００３９】本発明の製剤は、経口投与に適しており、
一日当たり１又は複数回投与できる。成人一日当たりの
製剤の投与量は、例えば、遊離のビタミンＢ１類として
１〜３００ｍｇ、好ましくは５〜１５０ｍｇ、さらに好
ましくは５〜１００ｍｇ、特に５〜３０ｍｇ程度であ
る。ビタミンＢ６を配合する場合、成人一日当たりのビ
タミンＢ６類の投与量は、遊離のビタミンＢ６類に換算
して、例えば、１〜３００ｍｇ、好ましくは１０〜１０
０ｍｇである。また、成人一日当たりのビタミンＢ１２
類の投与量は、遊離のビタミンＢ１２類に換算して、例
えば、１０〜３０００μg、好ましくは５０〜１５００
μg程度である。

【００４０】グルコサミンなどのアミノ糖類の投与量
（遊離のアミノ糖に換算して）は、例えば、成人１日当
たり５０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜２５００
ｍｇ、さらに好ましくは３００〜２０００ｍｇ、特に５
００〜１５００ｍｇ程度である。

【００４１】さらに、コンドロイチンなどのグリコサミ
ノグリカン類の投与量（遊離のグリコサミノグリカン類
として）は、例えば、成人１日当たり０．０１〜５ｇ、
好ましくは０．０５〜２ｇ、さらに好ましくは０．１〜
１．７ｇ程度である。

【００４２】本発明の製剤は、医薬製剤（例えば、ビタ
ミンＢ１類、コンドロイチン類の活性を利用して、関節
痛、関節炎などの関節障害の予防及び治療、筋肉痛の治
療などに有効な医薬製剤）として使用できるとともに、
製菓錠剤や健康補助食品などとしても利用できる。

【００４３】

【発明の効果】本発明では、アミノ糖類によりビタミン
Ｂ１類を有効に安定化できる。また、コンドロイチン硫
酸などのグルコサミノグリカンを含む固形製剤であって
も、ヒドロゲル塊の形成を抑制でき、崩壊性を改善でき
る。特に、ｐＨによる崩壊依存性が小さく、ｐＨが変動
しても、固形製剤の崩壊性を有効に改善できる。

【００４４】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定さ
れるものではない。

【００４５】実施例１硝酸チアミン、塩酸グルコサミンと結晶セルロースを均
一になるまで混合した混合粉に、精製水に溶解したヒド
ロキシプロピルセルロースを添加し、攪拌造粒する。乾
燥し整粒された造粒粉に、Ｌ−アスパラギン酸カリウム
・マグネシウム等量混合物、コンドロイチン硫酸ナトリ
ウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ
酸、ステアリン酸マグネシウムを混合し、均一になるま
で攪拌する。混合物を、ロータリー型打錠機にて打錠
し、円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度
５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。以下に、錠
剤の処方を示す。

【００４６】［錠剤処方］（なお、「部」は「重量部」を示す。以下、同じ）硝酸チアミン１．２５部Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物８．３部コンドロイチン硫酸ナトリウム３３．３部塩酸グルコサミン４１．７部ヒドロキシプロピルセルロース１．６２部結晶セルロース５．３３部ステアリン酸マグネシウム１．５部クロスカルメロースナトリウム６．０部軽質無水ケイ酸１．０部合計１００部

【００４７】実施例２日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方
を用い、顆粒剤（１包＝１５００ｍｇ）を製造した。配合比（部）塩酸チアミン０．６部コンドロイチン硫酸ナトリウム１７．８部塩酸グルコサミン２２．２部酪酸リボフラビン０．３部塩酸ピリドキシン０．３部ヒドロキシプロピルセルロース２．４部結晶セルロース２４．４部マンニトール３１．８部メントール０．２部合計１００部

【００４８】実施例３（ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及
びビタミンＢ１２含有製剤）日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処
方を用い、錠剤（１錠＝２８０ｍｇ）を製造した。配合比（部）塩酸フルスルチアミン４．０部コンドロイチン硫酸ナトリウム２３．８部塩酸グルコサミン３５．７部塩酸ピリドキシン４．０部ヒドロキソコバラミン０．０６部ヒドロキシプロピルセルロース０．７部結晶セルロース３１．２４部ステアリン酸マグネシウム０．５部合計１００部

【００４９】実施例４（ビタミンＢ１及びビタミンＥ含
有製剤）日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処
方を用い、錠剤（１錠＝２７０ｍｇ）を製造した。配合比（部）硝酸チアミン１．２部コンドロイチン硫酸ナトリウム２０．６部塩酸グルコサミン２０．６部酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５部ヒドロキシプロピルセルロース３．０部結晶セルロース２８．８部マンニトール２４．７部香料０．１部ステアリン酸マグネシウム０．５部合計１００部

【００５０】実施例５（ビタミンＢ１及びヒアルロン酸
含有製剤）日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処
方を用い、錠剤（１錠＝５００ｍｇ）を製造した。配合比（部）塩酸チアミン０．８部ヒアルロン酸１５部塩酸グルコサミン３０部ヒドロキシプロピルセルロース３部結晶セルロース１７．３部乳糖３３．５部ステアリン酸マグネシウム０．５部合計１００部

【００５１】実施例６日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処
方を用い、錠剤（１錠＝３５０ｍｇ）を製造した。配合比（部）硝酸チアミン０．１部コンドロイチン硫酸ナトリウム１９．０部硫酸グルコサミン９．５部ヒドロキシプロピルセルロース２．０部マンニトール６８．９部ステアリン酸マグネシウム０．５部合計１００部

【００５２】試験例１コンドロイチン硫酸ナトリウム５０重量部（生化学工業
（株）製）、塩酸グルコサミン５０重量部（焼津水産
（株）製）、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部
（太平化学産業（株）製）を均一に混合して、錠剤成分
の混合物を調製した。混合物を、ロータリー型打錠機に
て、実施例１と同様の円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量
２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を
得た。

【００５３】一方、比較例として、塩酸グルコサミン５
０重量部に代えて、結晶セルロース５０重量部（旭化成
（株）製）又は乳糖５０重量部（ＤＭＶ(株）製）を用
いる以外は、上記と同様にして比較例１（結晶セルロー
ス）及び比較例２（乳糖）の錠剤を得た。

【００５４】崩壊性試験法（一般試験法日本薬局方第
１３改正）に準じて、得られた錠剤の試験液に対する崩
壊性を試験した。なお、服用された固形製剤は、胃内で
速やかに崩壊して薬物を溶出することができるように、
試験液中で溶解あるいは、小さい粒子状態にまで分散す
る必要がある。

【００５５】試験液としては、健常人の胃内ｐＨを想定
して、塩化ナトリウムと塩酸で調整したｐＨ＝１．２試
験液（日本薬局方崩壊試験法の第１液に相当）、酢酸緩
衝液で調整したｐＨ＝４．５試験液、リン酸２水素カリ
ウムと水酸化ナトリウムで調整したｐＨ＝６．８試験液
（日本薬局方崩壊試験法の第２液に相当）を用意した。

【００５６】各錠剤と各試験液をガラスの試験器に入
れ、試験液の温度を３７℃±２℃に保ったままで、１分
間に２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上
下運動させた。そして、錠剤の残留物を試験器内に認め
られなくなるまでの時間を計測した。

【００５７】いずれの錠剤とも、ｐＨの低下によって崩
壊時間が長くなる傾向にあったが、グルコサミンを含有
した実施例１では、いずれのｐＨにおいても崩壊性が高
い。比較例１及び２では、特に低いｐＨでの崩壊時間が
遅く、コンドロイチン硫酸ナトリウムのヒドロゲル塊の
形成を抑制できない。結果を表１に示す。

【００５８】

【表１】

【００５９】試験例２硝酸チアミン３重量部（武田薬品工業（株）製）、塩酸
グルコサミン１００重量部（焼津水産（株）製）、ステ
アリン酸マグネシウム０．５重量部（太平化学産業
（株）製）を均一に混合して、錠剤成分の混合物を調製
した。混合物を、ロータリー型打錠機にて、実施例２と
同様の円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬
度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。

【００６０】実施例２と比較例２の錠剤をガラス瓶にい
れ、５０℃、遮光下で２週間保存した。その後、錠剤中
の硝酸チアミンの残存量を常法に従い高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法にて測定したところ、実施例
２では残存率（錠剤中の硝酸チアミン残存量／錠剤中の
初期硝酸チアミン量）が９９．８％であったのに対し
て、比較例３では９５．３％であった。

【００６１】また、実施例２の錠剤をガラス瓶にいれ、
４０℃、遮光下で１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月保存し、同様
に硝酸チアミンの残存率を測定したところ、１及び３ヶ
月後では１００％残存、６ヶ月後においても９９．９％
の高い残存率であった。従って、グルコサミンは、硝酸
チアミンの長期間の安定化に有効であることが示され
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者飯田健太郎大阪市生野区巽西１丁目８番１号ロート製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 BB01 CC22 DD48 EE37 FF06 FF63 4C086 AA01 BC83 MA05 MA35 NA03 ZC25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ビタミンＢ１類を含有する製剤であっ
て、ビタミンＢ１類１重量部に対してアミノ糖類を０．
１重量部以上の割合で含有する製剤。
【請求項２】ビタミンＢ１類とアミノ糖類とを含有す
る製剤であって、ビタミンＢ１類の含有量が全体に対し
て０．００１〜３０重量％である製剤。
【請求項３】アミノ糖類がグルコサミンである請求項
１又は２記載の製剤。
【請求項４】さらに、グリコサミノグリカン類を含む
固形製剤である請求項１又は２記載の製剤。
【請求項５】グリコサミノグリカン類が、ヒアルロン
酸、コンドロイチンおよびそれらの塩から選択された少
なくとも一種である請求項４記載の製剤。
【請求項６】グリコサミノグリカン類１重量部に対し
て、アミノ糖類を０．１重量部以上の割合で含む請求項
４記載の製剤。
【請求項７】ビタミンＢ１類を含有する製剤にアミノ
糖類を配合し、ビタミンＢ１類を安定化する方法。
【請求項８】グリコサミノグリカン類を含有する固形
製剤にアミノ糖類を配合させ、固形製剤の崩壊性を改善
する方法。