JP2002104966A - Peroral solid pharmaceutical preparation comprising nefiracetam - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a peroral solid pharmaceutical preparation comprising nefiracetam having good absorbability (a recognition enhancer represented by the following formula). SOLUTION: This peroral solid pharmaceutical preparation is capable of rapidly eluting the nefiracetam in a digestive tract. That is, the peroral solid pharmaceutical preparation comprises the nefiracetam having >=9 μm, especially >=15 μm and <=150 μm, further >=42 μm and <=150 μm average particle diameter. The solid pharmaceutical preparation is characterized as comprising a disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch. Furthermore, the solid pharmaceutical preparation is a tablet.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、良好な吸収性を有
するネフィラセタム含有経口固形製剤に関する。The present invention relates to an oral solid preparation containing nefiracetam having good absorbability.

【０００２】[0002]

【従来技術】一般的に良好な吸収性（AUC、C_max、T_max
等）を得る観点からは、製剤の溶出性が速やかであるこ
とが好ましい。経口固形製剤を服用した際の薬物の吸収
は、製剤からの薬物の溶出性と密接に関係する。薬物の
粒度を小さくして消化管内での溶解性を改善し、吸収性
を向上させることはこの分野でよく行なわれており、フ
ェナセチン、グリセオフルビン、セフジニル、サリチル
酸等で実際に行われている（化学療法の領域、安村満、
三宅正敏、Vol.8、No.5、108−114（1992年）、Martin
フィジカルファーマシー −薬剤学の理論と計算−、大
塚昭信、瀬崎仁監訳、廣川書店、p.597-598（1985
年）、経口投与製剤の設計と評価、橋田充編、薬業時報
社、p.81-85（1996年））。BACKGROUND OF THE INVENTION Generally, good absorption (AUC, _Cmax , _Tmax)
From the viewpoint of obtaining (e.g.), the dissolution of the preparation is preferably rapid. The absorption of a drug when taking an oral solid preparation is closely related to the dissolution of the drug from the preparation. Improving the solubility in the gastrointestinal tract by reducing the particle size of the drug and improving the absorption are common in this field, and are actually performed with phenacetin, griseofulvin, cefdinir, salicylic acid, etc. The area of therapy, Mitsuru Yasumura,
Masatoshi Miyake, Vol.8, No.5, 108-114 (1992), Martin
Physical Pharmacy-Theory and Computation of Pharmacology-, translated by Akinobu Otsuka and Hitoshi Sezaki, Hirokawa Shoten, p.597-598 (1985)
), Design and Evaluation of Orally Administered Formulations, edited by Mitsuru Hashida, Pharmaceutical Industry Journal, p.81-85 (1996)).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】良好な吸収性を有する
ことが期待されるネフィラセタム含有経口固形製剤を得
ることを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to obtain a nefiracetam-containing oral solid preparation expected to have good absorbability.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、消化管内で速やかにネフィラセタムを溶出させ
る経口固形製剤を見出した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have found an oral solid preparation capable of rapidly dissolving nefiracetam in the digestive tract.

【０００５】[0005]

【発明実施の形態】本発明における主薬成分たるネフィ
ラセタムとは、下記構造式を有する化合物である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Nefiracetam, which is the main drug component in the present invention, is a compound having the following structural formula.

【０００６】[0006]

【化１】 Embedded image

【０００７】ネフィラセタムは、以下に記載するよう
に、高溶解性及び高膜透過性を有する化合物である。 ［溶解性］Guidance for Industry: Immediate Release
Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up and Postapprova
l Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls;
In Vitro Dissolution Testing; In Vivo Bioequivale
nce Documentation; Guidance（FDAガイダンス）によれ
ば、1回の最大服用量（450mg）をpH1〜8までの溶解度で
除した値が250mL以下ならば高溶解性と判定される。ネ
フィラセタムは下表に示すごとく、pH1〜10までの範囲
で250mL以下の数値を示し、高溶解性薬物と判定され
た。[0007] As described below, nefiracetam is a compound having high solubility and high membrane permeability. [Solubility] Guidance for Industry: Immediate Release
Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up and Postapprova
l Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls;
In Vitro Dissolution Testing; In Vivo Bioequivale
According to the nce Documentation; Guidance (FDA guidance), if the maximum dose (450 mg) divided by the solubility from pH 1 to 8 is 250 mL or less, it is judged to be highly soluble. As shown in the table below, nefiracetam showed a value of 250 mL or less in the range of pH 1 to 10, and was determined to be a highly soluble drug.

【０００８】[0008]

【表１】 [Table 1]

【０００９】［膜透過性］Guidance for Industry: Imm
ediate Release Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up a
nd Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing,
and Controls; In Vitro Dissolution Testing; In Vi
vo Bioequivalence Documentation（FDAガイダンス）に
よれば、90%を超える吸収率を示す薬物か、または透過
性が高いことが実験的に求められた薬物であれば高膜透
過性であると判定される。高膜透過性薬物については、
Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavail
ability and Bioequivalence Studies for Immediate-R
elease Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharm
aceutics Classification System（FDAガイダンス）に
いくつかの基準物質が定められており、これらの薬物を
対照物質においてCaco-2細胞を用いてネフィラセタムの
膜透過係数Pappを測定した。その結果、下表に示すごと
く、ネフィラセタムは高膜透過性薬物であると判定され
た。[Membrane permeability] Guidance for Industry: Imm
ediate Release Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up a
nd Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing,
and Controls; In Vitro Dissolution Testing; In Vi
According to the vo Bioequivalence Documentation (FDA guidance), a drug exhibiting an absorption rate of more than 90% or a drug which is required to have high permeability experimentally is determined to have high membrane permeability. For highly permeable drugs,
Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavail
ability and Bioequivalence Studies for Immediate-R
elease Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharm
Several reference substances are defined in the aceutics Classification System (FDA guidance), and the transmembrane permeability coefficient Papp of nefiracetam was measured for these drugs using Caco-2 cells as a control substance. As a result, as shown in the table below, nefiracetam was determined to be a highly permeable drug.

【００１０】[0010]

【表２】 [Table 2]

【００１１】薬物の溶出性と消化管吸収性との関係につ
いては次のようなことが一般に知られている。 １）膜透過性の低い薬物：フロセミド、ラニチジンのよ
うな膜透過性の低い薬物は、薬物自体の膜透過性が吸収
速度及び吸収量を支配しており、製剤からの主薬の溶出
速度は必ずしも吸収性とは相関しないことが知られてい
る（Guidance for Industry: DissolutionTesting of I
mmediate Release Solid Oral Dosage Forms（FDAガイ
ダンス））。 ２）消化管内で分解される薬物 オメプラゾール、ランソプラゾールなどのプロトンポン
プ阻害剤、またはパンクレアチンなどの酵素類は、胃内
で著しく分解され薬効を失うため、胃内で速やかに溶出
する速放性製剤とするよりも腸に達してはじめて溶解、
崩壊する腸溶性製剤とした方が吸収性を向上しうること
が知られている（経口投与製剤の設計と評価、橋田充
編、薬業時報社、p.109（1995年）、製剤の単位操作と
機械、仲井由宣編、廣川書店、p.94（1989年））。 ３）胃腸障害を惹き起こしやすい薬物 抗結核剤、エチオナミドなどのように、胃を刺激し障害
のあらわれる薬物も上述のように胃壁への接触を回避す
るため、胃内で速やかに溶出する製剤とせず腸溶性製剤
として製し副作用を軽減する方策がとられることが多い
（新製剤学、仲井由宣、花野学編、南山堂、p.257（198
2年））。 ４）治療域の狭い薬物 ニフェジピン、カプトプリルなどのように治療域の比較
的狭い薬物は、急激な血中濃度の上昇により副作用が発
現する危険性があるため、血中濃度を適切なレベルに維
持しうるように製剤からの溶出速度を制御した徐放性製
剤として投与することが治療上有効である（臨床と薬物
治療、株式会社ミクス、p.38-39（1989））。 ５）キャリア輸送により吸収される薬物 消化管からの吸収がキャリア輸送により行われる薬物も
溶出コントロールが必要であり、速やかな溶出性が必ず
しも良好な吸収性を与えるとは限らない。It is generally known that the relationship between drug dissolution and gastrointestinal absorption is as follows. 1) Drugs with low membrane permeability: For drugs with low membrane permeability such as furosemide and ranitidine, the membrane permeability of the drug itself governs the absorption rate and amount, and the elution rate of the main drug from the preparation is not necessarily It is known that it does not correlate with absorbability (Guidance for Industry: DissolutionTesting of I
mmediate Release Solid Oral Dosage Forms (FDA guidance)). 2) Drugs degraded in the gastrointestinal tract Proton pump inhibitors such as omeprazole and lansoprazole, or enzymes such as pancreatin are rapidly degraded in the stomach and lose their medicinal properties. Dissolving only after reaching the intestines,
It is known that disintegrating enteric-coated preparations can improve absorbability (design and evaluation of oral preparations, Mitsuru Hashida, Pharmaceutical Times, p.109 (1995), unit of preparation) Operation and Machinery, edited by Yoshinobu Nakai, Hirokawa Shoten, p.94 (1989)). 3) Drugs that easily cause gastrointestinal disorders Drugs that stimulate the stomach and cause disorders, such as antituberculous drugs and ethionamide, should be dissolved in the stomach quickly in order to avoid contact with the stomach wall as described above. There are many ways to reduce side effects by preparing as enteric-coated preparations (New Pharmaceutical Science, Yoshinobu Nakai, Manabu Hanano, Nanzando, p.257 (198
2 years)). 4) Drugs with a narrow therapeutic range Drugs with a relatively narrow therapeutic range, such as nifedipine and captopril, may cause side effects due to a rapid increase in the blood concentration. Therefore, maintain the blood concentration at an appropriate level. It is therapeutically effective to administer the drug as a sustained-release preparation having a controlled dissolution rate from the preparation (Clinical and Pharmaceutical Therapy, Mixs, Inc., pp. 38-39 (1989)). 5) Drugs absorbed by carrier transport Drugs that are absorbed from the gastrointestinal tract by carrier transport also require elution control, and rapid elution does not always provide good absorption.

【００１２】ネフィラセタムは上述のような膜透過性の
低さ、胃内での分解、胃腸障害の惹起及び治療域の狭さ
などの問題点を有しておらず、胃内で速やかな溶出性を
確保すれば良好な吸収性が得られることが期待される。
通常、薬物の溶解速度は、ある時間ｔにおける溶液の濃
度をCとすると、その変化率dC/dtとして表され、以下の
Noyes−Whitneyの式で与えられる。Nefiracetam does not have the above-mentioned problems such as low membrane permeability, decomposition in the stomach, induction of gastrointestinal disorders and narrowing of the therapeutic range, and has a rapid dissolution in the stomach. It is expected that a good absorbency can be obtained by ensuring the above.
In general, the dissolution rate of a drug is expressed as its rate of change dC / dt, where C is the concentration of the solution at a certain time t.
It is given by the Noyes-Whitney equation.

【００１３】[0013]

【数１】dC/dt＝K・S（Ｃｓ−Ｃ） ここで、Kは溶解速度定数、Sは薬物の表面積、Csは溶解
度である。## EQU1 ## where, K is the dissolution rate constant, S is the surface area of the drug, and Cs is the solubility.

【００１４】すなわち、一般に薬物は、薬物の粒度が小
さく、単位重量あたりの表面積が大きいほど、溶解速度
が大きくなると考えられている（新製剤学、仲井由宣、
花野学編、南山堂、123（1982年））。That is, in general, it is considered that the dissolution rate of a drug is higher as the particle size of the drug is smaller and the surface area per unit weight is larger (New Pharmaceutical Sciences, Yoshinobu Nakai,
Gaku Hanano, Nanzando, 123 (1982)).

【００１５】ところが、図１から明らかな如く、ネフィ
ラセタムを含有する製剤においては、薬物の平均粒子径
を116μm程度から9.8μm程度まで段階的に微粉砕してい
くと、通常の薬物と異なり粒子径が小さくなるほど溶出
が遅くなる現象を示すという意外な結果が得られた。However, as is apparent from FIG. 1, in a preparation containing nefiracetam, when the average particle size of the drug is gradually pulverized from about 116 μm to about 9.8 μm, the particle size differs from that of a normal drug. An unexpected result was obtained, in which the elution became slower as the particle size became smaller.

【００１６】ネフィラセタムは、前述したように、その
溶解度にほとんどpH依存性がないこと、および胃内で速
やかな溶出性を確保すれば良好な吸収性が得られること
が期待されることを考慮し、本発明にかかる経口固形製
剤の溶出性は0.1N塩酸を用いて評価した。種々の平均粒
子径の原薬を含有する製剤について、溶出試験を行った
結果を図２に示す。[0016] As described above, nefiracetam is considered to have almost no pH dependence in its solubility and to be expected to obtain good absorption if its rapid dissolution in the stomach is ensured. The dissolution property of the oral solid preparation according to the present invention was evaluated using 0.1N hydrochloric acid. FIG. 2 shows the results of a dissolution test performed on formulations containing drug substances having various average particle sizes.

【００１７】図２から明らかなように、本発明にかかる
経口固形製剤は、９μｍ以上の平均粒子径の原薬を用い
ると良好な溶出性を示す。As is apparent from FIG. 2, the oral solid preparation according to the present invention shows good dissolution when a drug substance having an average particle size of 9 μm or more is used.

【００１８】また、ネフィラセタムを含有する経口固形
製剤の吸収性について、溶出プロファイルの比較を行う
ことからなる生物学的同等性の推定手法も採用し、検討
を行った。[0018] Further, the absorbability of the oral solid preparation containing nefiracetam was examined by adopting a bioequivalence estimation method comprising comparing elution profiles.

【００１９】すなわち、上述の如くネフィラセタムは、
高溶解性及び高膜透過性の化合物であるから、ネフィラ
セタム含有の経口固形製剤が速やかなネフィラセタムの
溶出性を有する場合には、必然的に良好な吸収性を示す
こととなる。That is, as described above, nefiracetam is
Since the compound is highly soluble and highly permeable to the membrane, it will inevitably exhibit good absorption if the oral solid preparation containing nefiracetam has a rapid dissolution of nefiracetam.

【００２０】溶出プロファイルの比較においては、「後
発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（医薬審第
４８７号）」及び「Guidance for Industry; Waiver of
InVivo Bioavailability and Bioequivalence Studies
for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Con
taining Certain Active Moieties/Active ingredients
Based on Biopharmaceutics Classification Systems
（FDAガイダンス）」の判定基準を適用した。In comparison of dissolution profiles, "Guidelines for Bioequivalence Testing of Generic Drugs (Pharmaceutical Examination No. 487)" and "Guidance for Industry; Waiver of
InVivo Bioavailability and Bioequivalence Studies
for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Con
taining Certain Active Moieties / Active ingredients
Based on Biopharmaceutics Classification Systems
(FDA guidance). "

【００２１】「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイド
ライン」においては（１）パドル法、50rpmでpH1.2、
pH3.0〜5.0、pH6.8及び水、並びに（２）パドル
法、100rpmで（１）の、またはのいずれか一つの
試験液を用いて試験を行い、以下の判定基準のいずれか
に適合するとき、標準製剤と試験製剤の溶出挙動は同等
であると判定される。 判定基準： （１）標準製剤が15分以内に平均85%以上溶出する場
合：試験製剤は15分以内に平均85%以上溶出する。又
は、標準製剤の平均溶出率が85%付近の適当な時点にお
いて、試験製剤の平均溶出率は標準製剤の平均溶出率±
15%の範囲にある。 （２）標準製剤が15分〜30分に平均85%以上溶出する場
合：標準製剤の平均溶出率が60%及び85%付近の適当な2
時点において、試験製剤の平均溶出率は標準製剤の平均
溶出率±15%の範囲にある。 （３）上記以外の場合：標準製剤の平均溶出率が40%及
び85%付近の適当な2時点において、試験製剤の平均溶出
率は標準製剤の平均溶出率±15%の範囲にある。In the “Guidelines for Bioequivalence Testing of Generic Drugs”, (1) paddle method, pH 1.2 at 50 rpm,
Test using pH 3.0-5.0, pH 6.8 and water, and (2) paddle method, 100 rpm at (1) or any one of the test solutions, and meet any of the following criteria The dissolution behavior of the standard preparation and the test preparation is determined to be equivalent. Judgment criteria: (1) When the standard preparation elutes on average 85% or more within 15 minutes: The test preparation elutes on average 85% or more within 15 minutes. Alternatively, at an appropriate time when the average dissolution rate of the standard preparation is around 85%, the average dissolution rate of the test preparation is the average dissolution rate of the standard preparation ±
It is in the range of 15%. (2) When the standard preparation elutes on average 85% or more in 15 minutes to 30 minutes: the average dissolution rate of the standard preparation is around 60% and 85%.
At the time point, the average dissolution of the test formulation is in the range of the average dissolution of the standard formulation ± 15%. (3) In cases other than the above: At two appropriate time points where the average dissolution rate of the standard preparation is around 40% and 85%, the average dissolution rate of the test preparation is within the range of the average dissolution rate of the standard preparation ± 15%.

【００２２】なお、比較の際の標準製剤には最も速やか
な溶出性を示した平均粒子径116μmの原薬を含有する製
剤を選定し、それ以外の平均粒子径の製剤をすべて試験
製剤とした。本品は、図２から明らかなように15分で平
均85%以上の溶出率を示すことから、判定基準（１）を
適用することとなる。As a standard preparation for comparison, a preparation containing a drug substance having an average particle diameter of 116 μm showing the quickest dissolution was selected, and all other preparations having an average particle diameter were used as test preparations. . Since this product shows an average dissolution rate of 85% or more in 15 minutes as apparent from FIG. 2, the criterion (1) is applied.

【００２３】試験製剤のうち、15分以内で85%以上の溶
出率を示すものは、平均粒子径15.4μm以上の原薬を含
有する製剤であった。一方、標準製剤の平均溶出率が85
%付近の溶出率を示す時点は10分（溶出率：93.5%）であ
るため、試験製剤については10分で78.5〜100%の溶出率
を示す製剤が標準製剤と溶出挙動が同等と判定される。Among the test preparations, those showing a dissolution rate of 85% or more within 15 minutes were preparations containing a drug substance having an average particle diameter of 15.4 μm or more. On the other hand, the average dissolution rate of the standard preparation was 85
The dissolution rate around 10% is 10 minutes (dissolution rate: 93.5%), so that the dissolution rate of 78.5-100% in 10 minutes for the test product is judged to be equivalent to that of the standard product. You.

【００２４】この条件を満たす試験製剤は、平均粒子径
が42.6μm以上、すなわち約42μｍ以上の原薬を含有す
る製剤であった。判定基準（１）に記載される2つの条
件のうち、いずれかの条件を満たせば溶出挙動が同等と
判断されるため、平均粒子径が15.4μm以上の原薬を含
有する製剤が標準製剤、すなわち最も速やかな溶出性を
示した平均粒子径116μmの原薬を含有する製剤と同等の
溶出挙動を示すと判定された。The test preparation satisfying these conditions was a preparation containing a drug substance having an average particle size of 42.6 μm or more, that is, about 42 μm or more. If one of the two conditions described in the criterion (1) is satisfied, the dissolution behavior is determined to be equivalent. Therefore, the preparation containing the drug substance having an average particle size of 15.4 μm or more is a standard preparation, That is, it was determined to exhibit the dissolution behavior equivalent to that of the preparation containing the drug substance having an average particle diameter of 116 μm, which showed the quickest dissolution.

【００２５】さらに、「Guidance for Industry, Waive
r of In Vivo Bioavailability andBioequivalence Stu
dies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
Containing Certain Active Moieties/Active ingredi
ents Based on Biopharmaceutics Classification Syst
ems」においては、高溶解性かつ高膜透過性の薬物につ
いては、パドル法、50rpmで0.1N塩酸、pH4.5緩衝
液、pH6.8緩衝液を用いて試験を行い、以下の判定基
準のいずれかに適合するとき、標準製剤と試験製剤の溶
出挙動は同等であると判定される。 判定基準：類似因子f₂値を次式に従って算出するとき50
以上である。Further, "Guidance for Industry, Waive"
r of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Stu
dies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
Containing Certain Active Moieties / Active ingredi
ents Based on Biopharmaceutics Classification Syst
In the case of `` ems '', for highly soluble and highly permeable drugs, tests were performed using the paddle method, 50 rpm, 0.1 N hydrochloric acid, pH 4.5 buffer, pH 6.8 buffer, and the following criteria If any of the conditions are met, the dissolution behavior of the standard preparation and the test preparation is determined to be equivalent. Judgment criteria: 50 when calculating the similarity factor f ₂ value according to the following formula
That is all.

【００２６】[0026]

【数２】 (Equation 2)

【００２７】ここでnは標準製剤及び試験製剤の両者の
溶出率が85%以上となった時点までを対象に算出され
る。なお、今回の計算においては溶出率がバラツキやす
い5分の時点は対象から除外した。計算結果を表３〜５
に示す。0.1N塩酸においてf₂値が50以上の値を示し、標
準製剤と溶出プロファイルが類似と判定された製剤は、
平均粒子径が42.6μm以上の原薬を含有する製剤であっ
た。Here, n is calculated until the dissolution rate of both the standard preparation and the test preparation reaches 85% or more. In this calculation, the time point of 5 minutes where the dissolution rate is likely to vary was excluded from the target. Tables 3 to 5 show the calculation results.
Shown in F ₂ value in 0.1N hydrochloric acid showed more than 50 values, formulation and elution standard formulation profile is determined to similar,
The preparation contained a drug substance with an average particle size of 42.6 μm or more.

【００２８】[0028]

【表３】 [Table 3]

【００２９】表３ f₂値計算結果[0029] Table 3 f ₂ value calculation result

【００３０】[0030]

【表４】表４ f₂値計算結果 [Table 4] Table 4 f _binary value calculation results

【００３１】[0031]

【表５】表５ f₂値計算結果 [Table 5] Table 5 f _binary value calculation results

【００３２】以上から本発明にかかる経口固形製剤とし
ては、最も速やかな溶出性を示した平均粒子径116μmの
ネフィラセタムを含有する製剤と溶出挙動が同等である
と判定された平均粒子径15.4μｍ、すなわち平均粒子径
約15μｍ以上が好ましく、特に好ましくは、平均粒子径
42.6μm、すなわち平均粒子径約42μｍ以上とすればよ
い。As described above, the oral solid preparation according to the present invention has an average particle diameter of 15.4 μm, which has been judged to have the same dissolution behavior as that of a preparation containing nefiracetam having an average particle diameter of 116 μm, which exhibited the quickest dissolution, and That is, the average particle diameter is preferably about 15 μm or more, particularly preferably the average particle diameter.
It may be 42.6 μm, that is, the average particle diameter is about 42 μm or more.

【００３３】また、粒子径の上限については、多くの添
加剤の平均粒子径が150μm以下（例えば、乳糖200M：3
5.6μm、乳糖SUPAR-TAB：113μm、無水乳糖DCL-21：130
μm、結晶セルロースAvicel PH101：40μm、結晶セルロ
ースAvicel PH102：80μm、トウモロコシデンプン：10
〜20μm、バレイショデンプン：70〜90μmなど）であ
り、製剤中の混合均一性の確保を考慮した場合、主薬と
添加剤の粒子径に大きなかい離がない方が好ましいこと
から150μm程度までの平均粒子径が好ましい。Regarding the upper limit of the particle size, the average particle size of many additives is 150 μm or less (for example, lactose 200M: 3
5.6 μm, lactose SUPAR-TAB: 113 μm, anhydrous lactose DCL-21: 130
μm, crystalline cellulose Avicel PH101: 40 μm, crystalline cellulose Avicel PH102: 80 μm, corn starch: 10
2020 μm, potato starch: 70-90 μm, etc.) and considering the uniformity of mixing in the formulation, it is preferable that the particle size of the main drug and the additive do not have a large separation, so the average particle size is up to about 150 μm. The diameter is preferred.

【００３４】本発明に関わる経口固形製剤中のネフィラ
セタムの配合量は、特に制限されないが、通常５〜９５
重量％の範囲が好ましい。本発明の経口固形製剤の形態
は特に制限されず、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等
のいずれでもよいが、易服用性、高投与量薬物の製剤化
等の観点から錠剤が好ましい。錠剤の場合、該錠剤の大
きさ、形状等は特に制限されず、通常用いられる範囲の
ものであればよい。The amount of nefiracetam in the oral solid preparation according to the present invention is not particularly limited.
A range of weight% is preferred. The form of the oral solid preparation of the present invention is not particularly limited, and may be any of tablets, capsules, powders, granules, etc., but tablets are preferred from the viewpoints of easy taking, formulation of a high-dose drug, and the like. In the case of a tablet, the size, shape, and the like of the tablet are not particularly limited as long as they are in a normally used range.

【００３５】本発明の製剤は、押し出し造粒法、転動造
粒法、解砕造粒法、流動層造粒法、噴霧造粒法等の湿式
造粒法により顆粒剤を製造し、次いで得られた顆粒剤を
錠剤、カプセル剤の通常の製造法を用いて打錠或いは充
填することにより、錠剤、カプセル剤とすることができ
る。なお、上記の流動層造粒法は、空気流により原料粉
末の流動層を形成させ、乾燥しながら、その層中に結合
剤溶液を噴霧し、液体架橋により粒子同士を付着凝集さ
せて造粒する方法であって、効率の良さと省力化指向が
特徴であり、もっとも汎用される造粒法の一つである
（医薬品の開発−製剤の単位操作と機械−、仲井由宣
編、p.37-42、p.66-73（1989）、廣川書店）。上記顆粒
剤は、上記の如きネフィラセタム原薬を崩壊剤、所望に
より水溶性の添加剤と共に混合または練合し、これに所
望により通常使用する結合剤を用いて上記造粒法により
製造することができる。The preparation of the present invention is prepared by preparing granules by wet granulation such as extrusion granulation, tumbling granulation, pulverization granulation, fluidized bed granulation, spray granulation and the like. Tablets or capsules can be prepared by tableting or filling the obtained granules using a usual method for producing tablets and capsules. In the above fluidized bed granulation method, a fluidized bed of the raw material powder is formed by an air stream, and while drying, a binder solution is sprayed into the bed, and the particles are adhered and aggregated by liquid crosslinking to form a granulated powder. This method is characterized by high efficiency and labor-saving orientation, and is one of the most widely used granulation methods (pharmaceutical development-preparation unit operation and machinery-, edited by Yoshinobu Nakai, p. 37-42, p.66-73 (1989), Hirokawa Shoten). The granules can be produced by mixing or kneading the nefiracetam drug substance as described above with a disintegrant, if desired, with a water-soluble additive, and optionally using a binder generally used therewith, according to the granulation method. it can.

【００３６】使用される崩壊剤は、通常用いられる崩壊
剤であればよく、好ましくは結晶セルロース、メチルセ
ルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナ
トリウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコ
シデンプン、バレイデョデンプン、部分アルファー化デ
ンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、クロスポビドンを挙げることが
でき、特に好ましくはクロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウム及びクロスポビド
ンが挙げられる。The disintegrant to be used may be any commonly used disintegrant, preferably crystalline cellulose, methyl cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, corn Starch, barley starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, particularly preferably croscarmellose sodium,
Sodium carboxymethyl starch and crospovidone.

【００３７】使用する崩壊剤の粒子径は特に制限され
ず、通常市販されているものをそのまま使用することが
できる。The particle size of the disintegrant to be used is not particularly limited, and those which are usually commercially available can be used as they are.

【００３８】また、崩壊剤の配合量は、特に制限されな
いが、通常０．５〜３０重量％の範囲が好ましく、特に
カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、クロスポビドンの配合量は、文献記載
例に見られるように、1〜4%程度が一般的である(医薬品
の開発−製剤素材〔１〕−、一番ヶ瀬尚、上釜兼人、小
田切優樹編、p.185-197（1990）、廣川書店、Applicati
on of disintegrants in tablet making, M.A. Reinde
rs B.Sc., AVEBE社技術資料、Ac-Di-Sol modified cell
ulose gum in Wet Granulation, FMC社技術資料、錠剤
用崩壊剤 Kollidon CL及びAc-Di-Solの比較、BASF社技
術資料、Kollidon grade、BASF社パンフレットEffect
of Variation of Degree of Substitution, Crosslinki
ng andPurity on the Disintegration Efficiency of S
odium Starch Glycolate, Gread K. Bohlhuis et al.,
Acta Pharmaceutica Technologica, Vol. 30, p.24-32
（1984)）。The amount of the disintegrant is not particularly limited, but is preferably in the range of 0.5 to 30% by weight. Particularly, the amounts of sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium and crospovidone are described in the literature. As can be seen in the examples, about 1 to 4% is common (development of pharmaceuticals-formulation material [1]-, Ichigase Hisashi, Kamigama Kaneto, Odagiri Yuki ed., P. 185-197 ( 1990), Hirokawa Shoten, Applicati
on of disintegrants in tablet making, MA Reinde
rs B.Sc., AVEBE Technical Data, Ac-Di-Sol modified cell
ulose gum in Wet Granulation, FMC technical data, disintegrants for tablets Kollidon CL and Ac-Di-Sol, BASF technical data, Kollidon grade, BASF pamphlet Effect
of Variation of Degree of Substitution, Crosslinki
ng andPurity on the Disintegration Efficiency of S
odium Starch Glycolate, Gread K. Bohlhuis et al.,
Acta Pharmaceutica Technologica, Vol. 30, p.24-32
(1984)).

【００３９】水溶性添加剤としては、乳糖、無水乳糖、
白糖、精製白糖、キシリトール、D-ソルビトール、マル
トース、D-マンニトール等の賦形剤、ショ糖脂肪酸エス
テル、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油6
0、ポリオキシエチレン［105］ポリオキシプロピレン
［5］グリコール、ポリオキシエチレン［160］ポリオキ
シプロピレン［30］グリコール、セスキオレイン酸ソル
ビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート
60、ポリソルベート80、モノステアリン酸グリセリン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、マクロ
ゴール400等の界面活性剤などが挙げられる。それらの
粒子径については特に制限されず、通常市販されている
ものをそのまま使用することができる。また、製剤中の
水溶性添加剤の配合量は、特に制限されないが、通常０
〜９０重量％の範囲が好ましい。Water-soluble additives include lactose, anhydrous lactose,
Excipients such as sucrose, purified sucrose, xylitol, D-sorbitol, maltose, D-mannitol, sucrose fatty acid ester, polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 6
0, polyoxyethylene [105] polyoxypropylene [5] glycol, polyoxyethylene [160] polyoxypropylene [30] glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan monostearate, polysorbate
60, polysorbate 80, glyceryl monostearate,
Surfactants such as sodium lauryl sulfate, lauromacrogol, and macrogol 400; The particle size is not particularly limited, and those which are generally commercially available can be used as they are. The amount of the water-soluble additive in the preparation is not particularly limited.
The range is preferably 90 to 90% by weight.

【００４０】使用する結合剤としては、ヒドキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等をあげる
ことができ、その配合量は通常０〜２０重量％の範囲が
好ましい。Examples of the binder used include hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like, and the compounding amount thereof is usually preferably in the range of 0 to 20% by weight.

【００４１】このようにして得られた顆粒剤は、所望に
よりタルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等と
共に打錠することにより錠剤を製造することができ、ま
た前記顆粒剤を通常の方法によりカプセルに充填するこ
とによりカプセル剤を製造することができる。The granules thus obtained can be tableted by compression with a lubricant such as talc or magnesium stearate, if desired, and the granules can be prepared by a usual method. A capsule can be produced by filling the capsule.

【００４２】なお、錠剤については、顆粒剤を製造する
際に崩壊剤を使用することなく製造し、得られた顆粒剤
を打錠する際同顆粒剤と崩壊剤を混合し打錠して製造し
てもよく、その際に使用する製造方法や主薬並びに崩壊
剤、水可溶性成分、結合剤の粒子径や配合量については
上記と同様にすればよい。The tablets are produced without using a disintegrant when producing the granules, and when the obtained granules are compressed, the granules are mixed with the disintegrant to form a tablet. The particle size and the amount of the production method, the main drug, the disintegrant, the water-soluble component, and the binder used in this case may be the same as those described above.

【００４３】このようにして得られた製剤は、その表面
をコーティングをしてもよい。コーティング剤として
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸
コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアク
リル酸コポリマーS、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、ステアリン酸、ステアリルアルコール、マクロゴ
ール、プロピレングリコール、トリアセチン、グリセリ
ン、酸化チタン、タルク、シリコーン樹脂、カルナウバ
ロウ、精製白糖、ハチミツ等が挙げられる。コーティン
グ法及びコーティング剤の配合量は、特に限定されず、
通常の方法及び配合量を用いれば良い。The preparation thus obtained may be coated on its surface. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, methylcellulose, ethylcellulose, stearic acid, stearyl alcohol, macrogol, propylene glycol, triacetin, Examples include glycerin, titanium oxide, talc, silicone resin, carnauba wax, purified sucrose, honey and the like. The coating method and the amount of the coating agent are not particularly limited,
Normal methods and amounts may be used.

【００４４】[0044]

【発明の効果】本発明に係るネフィラセタム含有の経口
固形製剤は、速やかな溶出性を有するものであり、これ
により良好な吸収性が期待できる。The oral solid preparation containing nefiracetam according to the present invention has a rapid dissolution property, whereby good absorption can be expected.

【００４５】[0045]

【実施例】以下、本発明を更に実施例により説明する
が、本発明はそれらにより、限定されるものではない。 実施例１ ネフィラセタム原薬を、各種粉砕機を用いて粉砕し、平
均粒子径116μｍ（レーザー回折式粒度測定装置による
体積平均粒子径、以下同じ；粉砕条件：フィッツミル・
中速インパクト・スクリーン目開き1.0mm）、77.4μｍ
（粉砕条件：サンプルミル・4000 rpm・スクリーン目開
き0.8mm）、42.6μｍ（粉砕条件：サンプルミル・6000
rpm・スクリーン目開き0.8mm）、15.4μm（粉砕条件：
サンプルミル・12000rpm・スクリーン目開き0.8mm）、
9.8μm（粉砕条件：ジェットミル、エアー圧力2kg/c
m²）及び1.5μm（粉砕条件：ジェットミル、エアー圧力
5kg/cm²）の原薬を得た。粉砕後の各々のネフィラセタ
ム原薬150部に、通常の賦形剤（60号篩過した乳糖10部
及びトウモロコシデンプン19部）並びに崩壊剤（カルボ
キシメチルスターチナトリウム8部）を加え流動層造粒
機に投入した。吸気設定温度80℃で1分間混合を行い、
結合剤としてヒドロキシメチルセルロース5％水溶液
（固形分として8部相当）を噴霧し、流動層造粒を行っ
た。造粒顆粒を乾燥後、篩過し整粒顆粒とした。整粒顆
粒にステアリン酸マグネシウム1部を加え、均一に混合
し打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を単発打錠機（KT
-II）にて打錠した。本製剤の主薬含量は450mgと比較的
大きいため、通常の丸型錠では製剤が大きくなり、服用
しづらいくなるため、ラグビーボール型の錠剤（1錠当
たりの重量約588mg、径18×9mm、錠厚6.0mm）を製錠し
た。このように製造した様々な原薬粒子径からなるネフ
ィラセタム錠について、日本薬局方溶出試験法第2法
（パドル法）により溶出性を確認したところ（パドル回
転数：50rpm、試験液：0.1N塩酸、試験液量：900mL）、
溶出曲線は含有する原薬粒子径が小さくなると遅くなる
傾向を示すことが確認された（図１参照）。EXAMPLES The present invention will be described in further detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the invention is limited thereto. Example 1 Nefiracetam drug substance was pulverized using various pulverizers, and the average particle diameter was 116 μm (volume average particle diameter by a laser diffraction type particle size analyzer, the same applies hereinafter).
Medium speed impact screen opening 1.0mm), 77.4μm
(Crushing conditions: sample mill, 4000 rpm, screen opening 0.8 mm), 42.6 μm (crushing conditions: sample mill, 6000
rpm, screen opening 0.8mm), 15.4μm (crushing conditions:
Sample mill, 12000rpm, screen opening 0.8mm),
9.8μm (crushing conditions: jet mill, air pressure 2kg / c
m ² ) and 1.5 μm (crushing conditions: jet mill, air pressure
5 kg / cm ² ) of the drug substance was obtained. A conventional excipient (10 parts of lactose sieved through No. 60 and 19 parts of corn starch) and a disintegrant (8 parts of sodium carboxymethyl starch) were added to 150 parts of each of the milled nefiracetam drug substances, and a fluid bed granulator was added. It was put in. Mix for 1 minute at the set intake temperature of 80 ° C,
A 5% aqueous solution of hydroxymethylcellulose (equivalent to 8 parts as a solid content) was sprayed as a binder, and fluidized bed granulation was performed. After the granules were dried, they were sieved to form sized granules. One part of magnesium stearate was added to the sized granules, and they were mixed uniformly to give granules for tableting. This granule for tableting is converted into a single-shot tableting machine (KT
-II). Since the active substance content of this formulation is relatively large at 450 mg, the formulation becomes large and difficult to take with regular round tablets, so rugby ball-type tablets (weight per tablet about 588 mg, diameter 18 × 9 mm, (Tablet thickness: 6.0 mm). The dissolution properties of nefiracetam tablets of various drug substance particle sizes manufactured in this manner were confirmed by the dissolution test method 2 (paddle method) of the Japanese Pharmacopoeia (paddle rotation speed: 50 rpm, test solution: 0.1 N hydrochloric acid). , Test liquid volume: 900mL),
It was confirmed that the elution curve tended to be slower as the particle diameter of the drug substance contained was smaller (see FIG. 1).

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】 0.1N塩酸中での10分間の溶出率Fig. 1 Elution rate in 0.1N hydrochloric acid for 10 minutes

【図２】 種々の平均粒子径の原薬を含有するネフィラ
セタム錠の溶出曲線（0.1N塩酸）[Fig. 2] Dissolution curve of nefiracetam tablets containing drug substance with various average particle sizes (0.1N hydrochloric acid)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 (72)発明者 二宮 弘 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 BB01 CC01 DD41C EE16B EE30B EE31 EE38A EE38B FF34 GG01 GG13 4C086 AA01 BC08 MA02 MA05 MA41 MA52 NA11 ZA15 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 47/36 A61K 47/36 A61P 25/28 A61P 25/28 (72) Inventor Hiroshi Ninomiya Edogawa-ku, Tokyo 1-16-13 Kita Kasai Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo Research and Development Center F-term (reference) 4C076 AA31 AA36 BB01 CC01 DD41C EE16B EE30B EE31 EE38A EE38B FF34 GG01 GG13 4C086 AA01 BC08 MA02 MA05 MA41 MA52 NA11 ZA15

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 平均粒子径が約９μm以上のネフィラセ
タムを含有する経口固形製剤An oral solid preparation containing nefiracetam having an average particle size of about 9 μm or more. 【請求項２】 平均粒子径が約１５μm以上、１５０μm
以下である請求項１記載の経口固形製剤2. An average particle size of about 15 μm or more and 150 μm or more.
The oral solid preparation according to claim 1, which is: 【請求項３】 平均粒子径が約４２μm以上、１５０μm
以下である請求項１記載の経口固形製剤3. An average particle diameter of about 42 μm or more and 150 μm or more.
The oral solid preparation according to claim 1, which is: 【請求項４】 崩壊剤を含有する請求項１から３のいず
れか一項に記載の経口固形製剤4. The oral solid preparation according to claim 1, which contains a disintegrant. 【請求項５】 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロス
ポビドンである請求項４に記載の経口固形製剤5. The oral solid preparation according to claim 4, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium or crospovidone. 【請求項６】 製剤が錠剤である請求項１から５のいず
れか一項に記載の経口固形製剤6. The oral solid preparation according to claim 1, wherein the preparation is a tablet.