JP2005139085A - Granule - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、原薬の分散性を改善することにより得られた顆粒、それを含有する組成物およびそれらの製造方法に関する。 The present invention relates to granules obtained by improving the dispersibility of a drug substance, compositions containing the same, and methods for producing them.
経口投与される薬物は、一般的に散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの形態で提供される。しかしながら、分散性の悪い薬物では製剤化過程において問題が生じ、溶媒などへの分散性が製剤工程に大きな影響を与え、結果として製剤化が困難となることがある。 Orally administered drugs are generally provided in the form of powders, granules, tablets, capsules and the like. However, a drug with poor dispersibility causes a problem in the formulation process, and the dispersibility in a solvent or the like greatly affects the formulation process, and as a result, formulation may be difficult.
例えば、経口医薬品であるプランルカスト水和物は分散性が悪いため、散剤として提供することに問題があった。 For example, pranlukast hydrate, which is an oral medicine, has a problem in providing as a powder because of its poor dispersibility.
医療現場では、患者にとって服用しやすい薬剤が求められており、分散性の悪い薬物の顆粒剤が切望されていた。 In the medical field, there has been a demand for drugs that are easy for patients to take, and granules of drugs with poor dispersibility have been desired.
例えば、プランルカスト水和物は、スプレードライ製剤として細粒化されている（特許文献１参照）。 For example, pranlukast hydrate is finely divided as a spray-dried preparation (see Patent Document 1).
本発明は、分散性の悪い薬物を用いて患者にとって服用しやすい製剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a preparation that can be easily taken by a patient using a drug having poor dispersibility.
本発明者らは、薬物に水溶性高分子を噴霧することで、予想外にも分散性の悪い化合物の分散性を向上させ、安定な顆粒製剤を得ることができ、それにより患者が服用しやすくコンプライアンスが向上できることを見出し、本発明を完成するに至った。 By spraying a water-soluble polymer on a drug, the present inventors can improve the dispersibility of a compound with unexpectedly poor dispersibility and obtain a stable granule preparation, which can be taken by a patient. It has been found that compliance can be improved easily, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、
［１］ エパルレスタット、プランルカスト水和物、リマプロストおよびメシル酸カモスタットから選択される１種または２種以上の薬物および水溶性高分子からなる顆粒、
［２］ 有核顆粒である前項［１］記載の顆粒、
［３］ 無核顆粒である前項［１］記載の顆粒、
［４］ 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、線維素グリコール酸ナトリウム、線維素グリコール酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、キトサンおよびキチンから選択される１種または２種以上である前項［１］記載の顆粒、
［５］ 前項［１］記載の顆粒を充填してなるカプセル剤、
［６］ 前項［１］記載の顆粒を打錠してなる錠剤、
［７］ 前項［５］記載のカプセル剤をＰＴＰ（プレススルーパック）、ＳＰ（ストリップパック）またはアルミニウム箔によって包装してなるパック、
［８］ 前項［１］記載の顆粒を三方シール方式分包、四方シール方式分包またはスティック方式分包に充填してなる包装パック、
［９］ 薬物がプランルカスト水和物である、前項［１］記載の顆粒、
［１０］ プランルカスト水和物の１回あたりの投与量が１１２．５ｍｇ、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇである、前項［９］記載の顆粒、
［１１］ 薬物がプランルカスト水和物である、前項［５］記載のカプセル剤、
［１２］ プランルカスト水和物を１カプセルあたり１１２．５ｍｇ、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇ含有する前項［１１］記載のカプセル剤、
［１３］ 薬物がエパルレスタットである、前項［１］記載の顆粒、
［１４］ エパルレスタットの１回あたりの投与量が２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇである前項［１３］記載の顆粒、
［１５］ 薬物がエパルレスタットである、前項［５］記載のカプセル剤、
［１６］ エパルレスタットを１カプセルあたり２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇ含有する前項［１５］記載のカプセル剤、
［１７］ 薬物がリマプロストである、前項［１］記載の顆粒、
［１８］ リマプロストの１回あたりの投与量が２．５μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇまたは３０μｇである、前項［１７］記載の顆粒、
［１９］ 薬物がリマプロストである、前項［５］記載のカプセル剤、
［２０］ リマプロストを１カプセルあたり２．５μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇまたは３０μｇ含有する前項［１９］記載のカプセル剤、
［２１］ 薬物がメシル酸カモスタットである前項［１］記載の顆粒、
［２２］ メシル酸カモスタットの１回あたりの投与量が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇである前項［２１］記載の顆粒、
［２３］ 薬物がメシル酸カモスタットである、前項［５］記載のカプセル剤、
［２４］ メシル酸カモスタットを１カプセルあたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇ含有する前項［２３］記載のカプセル剤および
［２５］ 平均粒子径が約７１０μｍないし約１４２０μｍである請求項１記載の剤を提供するものである。
That is, the present invention
[1] Granules comprising one or more drugs selected from epalrestat, pranlukast hydrate, limaprost and camostat mesylate, and a water-soluble polymer,
[2] The granule according to [1], which is a nucleated granule,
[3] The granule according to item [1], which is a nucleus-free granule,
[4] The water-soluble polymer is hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium fibrin glycolate, calcium fibrin glycolate, sodium starch glycolate, The granule according to item [1], which is one or more selected from starch sodium phosphate ester, chitosan and chitin,
[5] A capsule filled with the granule according to [1] above,
[6] A tablet formed by tableting the granule according to [1] above,
[7] A pack formed by packaging the capsule described in [5] above with PTP (press-through pack), SP (strip pack) or aluminum foil,
[8] A packaging pack in which the granule according to [1] is filled into a three-side seal-type package, a four-side seal-type package, or a stick-type package,
[9] The granule according to [1] above, wherein the drug is pranlukast hydrate,
[10] The granule according to [9] above, wherein the dose of pranlukast hydrate is 112.5 mg, 225 mg or 450 mg,
[11] The capsule according to [5] above, wherein the drug is pranlukast hydrate,
[12] The capsule of [11] above, comprising pranlukast hydrate 112.5 mg, 225 mg, or 450 mg per capsule,
[13] The granule according to [1] above, wherein the drug is epalrestat.
[14] The granule according to [13] above, wherein the dose of epalrestat per administration is 25 mg, 50 mg or 100 mg,
[15] The capsule according to [5] above, wherein the drug is epalrestat;
[16] The capsule according to [15] above, which contains 25 mg, 50 mg or 100 mg of epalrestat per capsule,
[17] The granule according to [1] above, wherein the drug is limaprost,
[18] The granule according to [17] above, wherein the dose per dose of limaprost is 2.5 μg, 5 μg, 10 μg, 15 μg, or 30 μg,
[19] The capsule according to [5] above, wherein the drug is limaprost,
[20] The capsule according to [19] above, which contains 2.5 μg, 5 μg, 10 μg, 15 μg, or 30 μg of limaprost per capsule,
[21] The granule according to [1] above, wherein the drug is camostat mesylate,
[22] The granule according to [21] above, wherein the dose of camostat mesylate is 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg or 600 mg,
[23] The capsule according to [5] above, wherein the drug is camostat mesylate,
[24] The capsule according to [23] above and 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg or 600 mg of camostat mesylate per capsule, and [25] The agent according to claim 1, wherein the average particle size is about 710 μm to about 1420 μm Is to provide.
本発明にかかる顆粒は、エパルレスタット、プランルカスト水和物、リマプロストおよびメシル酸カモスタットから選択される１種または２種以上の薬物および水溶性高分子からなる。具体的には、本発明にかかる顆粒はエパルレスタット、プランルカスト水和物、リマプロストおよびメシル酸カモスタットから選択される１種または２種以上の薬物および水溶性高分子からなる有核顆粒剤または無核顆粒剤である。 The granule according to the present invention consists of one or more drugs selected from epalrestat, pranlukast hydrate, limaprost and camostat mesylate and a water-soluble polymer. Specifically, the granule according to the present invention is a nucleated granule composed of one or more drugs selected from epalrestat, pranlukast hydrate, limaprost and camostat mesylate and a water-soluble polymer, or non-coated granules. It is a nuclear granule.
本発明にかかる顆粒剤は、薬物に低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、線維素グリコール酸ナトリウム、線維素グリコール酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、キトサンおよびキチンから選択される１種または２種以上の水溶性高分子を含有することを特徴とする。 The granule according to the present invention contains a low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, sodium fibrin glycolate, calcium fibrin glycolate, sodium starch glycolate, starch phosphate ester It contains one or more water-soluble polymers selected from sodium, chitosan and chitin.
本発明における薬物は特に限定されず、分散性の悪いいずれの薬物にも適応できる。 The drug in the present invention is not particularly limited, and can be applied to any drug having poor dispersibility.
本発明に用いる化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。 The salt of the compound used in the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid.
溶媒和物は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物等が挙げられ、好ましくは水和物である。 Solvates are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include hydrates, ethanol solvates and the like, preferably hydrates.
本発明に用いられる化合物またはその塩は、公知の方法により水和物または溶媒和物に変換することもできる。 The compound used for this invention or its salt can also be converted into a hydrate or a solvate by a well-known method.
本発明に用いられる化合物またはその塩は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。 The compound used in the present invention or a salt thereof is disclosed in JP-B-50-3362, 52-31404 or 61-52146 using α-, β- or γ-cyclodextrin, or a mixture thereof. By using the described method, it can be converted into a cyclodextrin inclusion compound.
顆粒剤は公知の方法に準じて製造することができる。例えば、１種または２種以上の主薬に賦形剤（例えば、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチンなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ステアリン酸カルシウムなど）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタンなど）、膨潤剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（例えば、グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、矯味剤（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなど）、香料（例えば、オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラなどの香味料、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油など）等と適宜混合され、この混合末を常法により造粒する。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウムなど）、着色剤（例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など）、甘味剤（例えば、オリゴ糖（イソマルトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、パラチノース、カップリングシュガー、大豆オリゴ糖、マルトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、キシロオリゴ糖、トレハロースなど）、人工甘味料（サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロースなど）、天然甘味料（トレハロース、ステビア、グリチルリチン、羅漢果、ソーマチンなど）、糖アルコール（例えば、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、マルチトール、ラクチトール、マンニトールなど）、糖質（ブドウ糖、果糖、ガラクトース、麦芽糖、乳糖など）など）、隠蔽剤（例えば、酸化チタン等）、静電気防止剤（例えば、タルク、酸化チタンなど）の添加物を適宜加えることもできる。 Granules can be produced according to known methods. For example, one or more active ingredients include excipients (eg, glucose, fructose, lactose, sucrose, D-mannitol, erythritol, maltitol, trehalose, sorbitol, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, Crystalline cellulose, anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose, partially pregelatinized starch, Pregelatinized starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder, sodium alginate, carboxymethyl ethyl cellulose, dextrin , Hydroxyethyl cellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, etc.), disintegrating agents (for example, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, etc.), lubricant Agents (eg, magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, carnauba wax, salami beeswax, calcium stearate, etc.), surfactants (eg, polysorbates (eg, polysorbate 80), polyoxy Ethylene / polyoxypropylene copolymer, sodium lauryl sulfate, sucrose fatty acid ester, sorbitan monostearate, etc.) Swelling agents (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.), swelling aids (eg, glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, maltose, trehalose, phosphoric acid) Salt, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc.), stabilizer, solubilizer (eg, polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavoring agent (eg, citric acid, ascorbic acid, etc.) , Tartaric acid, malic acid, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizin, sodium glutamate, 5'- Sodium nosylate, 5'-sodium guanylate, etc.), flavors (for example, flavors such as orange, strawberry, mint, lemon, vanilla, lemon oil, orange oil, menthol, brackish oil, etc.) The mixed powder is granulated by a conventional method. Further, antiseptics, antioxidants (for example, sodium ascorbate, L-cysteine, sodium sulfite, etc.) and colorants (for example, titanium oxide, edible yellow No. 5, edible blue No. 2, 3) that are commonly used as necessary Iron dioxide, yellow ferric oxide, etc.), sweeteners (eg, oligosaccharides (isomalto-oligosaccharides, fructooligosaccharides, galactooligosaccharides, palatinose, coupling sugar, soybean oligosaccharides, malto-oligosaccharides, whey oligosaccharides, xylooligosaccharides, trehalose) Etc.), artificial sweeteners (saccharin, aspartame, acesulfame potassium, sucralose, etc.), natural sweeteners (trehalose, stevia, glycyrrhizin, rahan fruit, thaumatin, etc.), sugar alcohols (eg erythritol, xylitol, sorbitol, palatinit, maltitol, La Titol, mannitol, etc.), carbohydrates (glucose, fructose, galactose, maltose, lactose, etc.), concealing agents (eg, titanium oxide), antistatic agents (eg, talc, titanium oxide, etc.) It can also be added.
本発明における顆粒は、公知の造粒法、例えば、転動造粒法（例えば、遠心転動造粒法など）、流動造粒法、攪拌造粒法（例えば、転動流動造粒法など）などにより、製造することができる。このうち、転動造粒法、流動造粒法が好ましい。転動造粒法に用いる装置の具体例としては、例えばフロイント社製のＣＦ装置などが挙げられる。流動造粒法に用いる装置の具体例としては、例えばフロイント社製のフローコーターなどを用いる方法が挙げられる。結合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などいずれであってもよい。 The granule in the present invention is a known granulation method, for example, rolling granulation method (for example, centrifugal rolling granulation method), fluid granulation method, stirring granulation method (for example, rolling fluid granulation method, etc.). ) And the like. Among these, the rolling granulation method and the fluid granulation method are preferable. Specific examples of the apparatus used for the rolling granulation method include, for example, a CF apparatus manufactured by Freund Corporation. As a specific example of the apparatus used for the fluidized granulation method, for example, a method using a flow coater manufactured by Freund Corporation is exemplified. The method for spraying the binding liquid can be appropriately selected depending on the type of granulator, and may be any method such as a top spray method, a bottom spray method, or a tangential spray method.
本発明の顆粒は、主薬を含有する主薬層のみからなる構成も好ましいし、該主薬層の外側または内側に形成された被覆層を有する顆粒にすることも好ましい。 The composition of the present invention is preferably composed of only the active ingredient layer containing the active ingredient, or is preferably a granule having a coating layer formed on the outer side or the inner side of the active ingredient layer.
本発明における顆粒は、より真球度が高く、粒度分布の狭い顆粒を得るため、ショ糖、デンプン、乳糖及び結晶セルロースの中から選ばれた１種または２種以上からなる核に、化合物を被覆して主薬層を形成する有核顆粒にするのが好ましい。 In order to obtain a granule having a higher sphericity and a narrow particle size distribution, the granule in the present invention contains a compound in the nucleus composed of one or more selected from sucrose, starch, lactose and crystalline cellulose. It is preferable to form nucleated granules which are coated to form the active ingredient layer.
例えば、特開昭６３−３０１８１６号に記載の方法により有核顆粒を製造してもよい。糖核にヒドロキシプロピルセルロース等の結合液を噴霧しながら、化合物、塩基性金属塩、賦形剤、崩壊剤等を含む粉状散布剤を被覆する方法により得ることができる。 For example, nucleated granules may be produced by the method described in JP-A-63-301816. It can be obtained by a method of coating a powdered spray containing a compound, a basic metal salt, an excipient, a disintegrant, etc. while spraying a binding solution such as hydroxypropylcellulose on a sugar nucleus.
該核顆粒としては、例えば、ショ糖（７５重量部）をトウモロコシデンプン（２５重量部）で自体公知の方法により被覆したノンパレルおよび結晶セルロースを用いた球形核顆粒等が挙げられ、また、核顆粒自体が主薬となる上記した主薬成分であってもよい。 Examples of the nuclear granule include non-parrel coated with sucrose (75 parts by weight) with corn starch (25 parts by weight) by a method known per se, spherical nuclear granules using crystalline cellulose, and the like. It may be the above-described main ingredient component that is itself the main ingredient.
該核顆粒の平均粒度としては、一般に約１４メッシュないし約８０メッシュである。 The average particle size of the core granules is generally about 14 mesh to about 80 mesh.
核としては、ショ糖及びデンプンの球形造粒品、結晶セルロースの球形造粒品、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品などが挙げられる。核は被覆のばらつきを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが望ましい。 Examples of the core include a spherical granulated product of sucrose and starch, a spherical granulated product of crystalline cellulose, and a spherical granulated product of crystalline cellulose and lactose. In order to reduce the dispersion of the coating, it is desirable that the core has a uniform spherical shape as much as possible.
核に対する被覆層の割合は、化合物の溶出性および顆粒の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核に対して、通常、約０．１重量％ないし約５重量％、好ましくは約０．２重量％ないし約５重量％である。 The ratio of the coating layer to the core can be selected within a range in which the dissolution property of the compound and the particle size of the granule can be controlled. For example, the ratio is usually about 0.1% by weight to about 5% by weight, preferably about 0.1%. 2% to about 5% by weight.
主薬層を被覆する層は、複数の層で形成されていてもよい。複数の被覆層は、薬物を含まない被覆層や腸溶性被膜層に加え、下掛け用の被覆層など種々の被覆層を含んでもよく、それら被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＴＣ−５など）、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、粉糖、ポリオキシエチレングリコール、ツィーン８０、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸系ポリマー（例えばオイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００等の西ドイツのレーム社製品）、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ジエチルアミノアセテート、ワックス類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖［精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等］、コーンスターチなどのデンプン糖、乳糖、蜂蜜及び糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合した層などが挙げられる。被覆層には、この外にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））を適宜加えてよい。被覆は常法によって行うことができる。例えば、これらの中間層被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。 The layer covering the active ingredient layer may be formed of a plurality of layers. The plurality of coating layers may include various coating layers such as an undercoat coating layer in addition to a drug-free coating layer or an enteric coating layer, and a combination of these coating layers may be appropriately selected. For example, hydroxypropylmethylcellulose (such as TC-5), ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, powdered sugar, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, castor oil, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose Acetate succinate, acrylic polymer (for example, Eudragit L100-55, L-100, S-100, etc., West German Reem products), carboxymethyl ethyl cellulose, polyvinyl acetyl, diethyl amino acetate, waxes, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, To polymer bases such as methylcellulose and hydroxyethylmethylcellulose, Sucrose [refined white sugar (crushed (powdered sugar) or non-crushed), etc.], starch sugar such as corn starch, lactose, honey, sugar alcohol (such as D-mannitol, erythritol), etc. Is mentioned. In addition to this, excipients that are added as necessary in order to carry out the formulation described below (for example, concealing agents (titanium oxide, etc.), antistatic agents (titanium oxide, talc, etc.)) are added as appropriate. Good. The coating can be performed by a conventional method. For example, these intermediate layer coating layer components are preferably diluted with purified water and sprayed as a liquid and coated. In that case, it is preferable to carry out while spraying a binder such as hydroxypropylcellulose.
本発明による顆粒は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などとして用いることができる。とりわけ、取り扱いの容易さ等の点から顆粒剤、カプセル剤および錠剤が好ましい。 The granules according to the present invention can be used as granules, capsules, tablets and the like. In particular, granules, capsules and tablets are preferred from the viewpoint of ease of handling.
被覆層は、「腸溶性被膜層」であってもよい。「腸溶性被膜層」として例えば、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなど水系腸溶性高分子基剤、アクリル酸エチル・メタクリル酸共重合体などの徐放性基剤、水溶性高分子、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。腸溶性被膜層としては、腸溶性高分子基剤であり、好ましくは水系腸溶性メタクリル酸共重合体である。腸溶性被膜層の被覆量は腸溶性被膜を施す前の顆粒全量に対して約１０重量％ないし約７０重量％、好ましくは約１０重量％ないし約５０重量％であり、より好ましくは約１５重量％ないし約３０重量％である。 The coating layer may be an “enteric coating layer”. Examples of the “enteric coating layer” include water-based enteric polymer bases such as cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose succinate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer, carboxymethylethylcellulose, and shellac. Sustained-release bases such as ethyl acrylate / methacrylic acid copolymer, water-soluble polymers, plasticizers such as triethyl citrate, polyethylene glycol, acetylated monoglyceride, triacetin, castor oil and the like are used. These may be used alone or in combination. The enteric coating layer is an enteric polymer base, preferably an aqueous enteric methacrylic acid copolymer. The coating amount of the enteric coating layer is about 10% by weight to about 70% by weight, preferably about 10% by weight to about 50% by weight, more preferably about 15% by weight, based on the total amount of granules before the enteric coating is applied. % To about 30% by weight.
カプセル剤は上記の方法で得られた顆粒を用いて、常法によりカプセルに充填してカプセル剤が得ることができる。カプセル剤としては、顆粒を充填するのに適したハードカプセルが好ましい。 Capsules can be obtained by filling the capsules by a conventional method using the granules obtained by the above method. As the capsule, a hard capsule suitable for filling a granule is preferable.
ハードカプセルは、色素などが調合されたゼラチン溶液に、カプセル形のピンを漬け、引き上げて反転する間に冷却し、均一なゲル皮膜を作り、これを通風乾燥機で乾燥したあと、ピンから引き抜き、所定の長さに切断することによって製造することができる。ハードカプセルは、空のボディとキャップ１組からなり、薬物を含有する粉末や顆粒などの薬剤を充填し、キャップを接合して、薬剤カプセルとする。 Hard capsules are soaked in a gelatin solution containing pigments and so on. Capsule-shaped pins are cooled while being turned upside down, creating a uniform gel film, dried in an air dryer, and then pulled out from the pins. It can be manufactured by cutting to a predetermined length. A hard capsule consists of an empty body and a pair of caps, filled with a medicine such as powder or granules containing a drug, and joined to form a medicine capsule.
本発明で用いる化合物としては、分散性の悪い化合物であれば特に限定されないが、プランルカスト水和物、リマプロスト、エパルレスタット、メシル酸カモスタットなど、またはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。特に、プランルカスト水和物が好ましい。 The compound used in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having poor dispersibility, but pranlukast hydrate, limaprost, epalrestat, camostat mesylate, etc., or an optically active form thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof. The salts to be prepared are preferred. In particular, pranlukast hydrate is preferable.
本発明で用いるプランルカスト水和物とは、プランルカスト・１／２水和物を表わす。 The pranlukast hydrate used in the present invention represents pranlukast ½ hydrate.
本発明で用いられる化合物の配合量は、活性成分の種類、投与量にもより異なるが、例えば、プランルカスト水和物、エパルレスタットおよびメシル酸カモスタットの含有率は、顆粒全量に対して好ましくは約５重量％ないし約８０重量％、より好ましくは約１０重量％ないし約６０重量％、さらに好ましくは約２０重量％ないし約５０重量％である。 The compounding amount of the compound used in the present invention varies depending on the type and dosage of the active ingredient. For example, the content of pranlukast hydrate, epalrestat and camostat mesylate is preferably based on the total amount of granules. About 5% to about 80% by weight, more preferably about 10% to about 60% by weight, and still more preferably about 20% to about 50% by weight.
エパルレスタットを含有する顆粒の場合、エパルレスタットの１回あたりの投与量として好ましくは約２０ｍｇないし約１５０ｍｇであり、より好ましくは約２５ｍｇ、約５０ｍｇおよび約１００ｍｇである。 In the case of granules containing epalrestat, the dose per dose of epalrestat is preferably about 20 mg to about 150 mg, more preferably about 25 mg, about 50 mg and about 100 mg.
プランルカスト水和物を含有する顆粒の場合、プランルカスト水和物の１回あたりの投与量として好ましくは約１００ｍｇないし約５００ｍｇであり、より好ましくは約１１２．５ｍｇ、約２２５ｍｇおよび約４５０ｍｇである。 In the case of granules containing pranlukast hydrate, the dose per pranlukast hydrate is preferably about 100 mg to about 500 mg, more preferably about 112.5 mg, about 225 mg and about 450 mg. It is.
メシル酸カモスタットを含有する顆粒の場合、メシル酸カモスタットの１回あたりの投与量として好ましくは約３０ｍｇないし約８００ｍｇであり、より好ましくは約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇおよび約６００ｍｇである。 In the case of granules containing camostat mesylate, the dosage per dose of camostat mesylate is preferably about 30 mg to about 800 mg, more preferably about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 300 mg and about 600 mg. .
リマプロストなどのプロスタグランジン誘導体については低用量で有効性を示すので、活性成分の配合量は、顆粒全量に対して好ましくは約０．０００５重量％ないし約０．０２重量％であり、より好ましくは約０．００１重量％ないし約０．０１重量％である。 Since prostaglandin derivatives such as limaprost are effective at low doses, the amount of the active ingredient is preferably about 0.0005 wt% to about 0.02 wt%, more preferably based on the total amount of granules. Is from about 0.001% to about 0.01% by weight.
リマプロストは、特に限定されないが、シクロデキストリン包接化合物として製剤化することが好ましく、より好ましくは、α−シクロデキストリン包接化合物（アルファデクス）として製剤化することが好ましい。 Although limaprost is not particularly limited, it is preferably formulated as a cyclodextrin inclusion compound, and more preferably as an α-cyclodextrin inclusion compound (alphadex).
リマプロストを含有する顆粒の場合、リマプロストの１回あたりの投与量として好ましくは約３μｇないし約３０μｇであり、より好ましくは約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇおよび約３０μｇである。 In the case of granules containing limaprost, the dosage per dose of limaprost is preferably about 3 μg to about 30 μg, more preferably about 5 μg, about 10 μg, about 15 μg and about 30 μg.
本発明の顆粒製剤は、医薬として有用である。この場合、本発明の顆粒は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、経口投与することができる。 The granule preparation of the present invention is useful as a medicament. In this case, the granule of the present invention can be administered orally in mammals (eg, humans, monkeys, sheep, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.).
本発明の顆粒の包装形態として、顆粒のままスティック包装、分包包装またはオブラート包装とする形態ならびにカプセル充填したものまたは打錠したものをＰＴＰ（プレススルーパック）包装、ＳＰ（ストリップパック包装）またはアルミニウム箔包装とするパックなどが挙げられるが、本発明はこれらに限られない。 As the packing form of the granule of the present invention, the form of a granule in stick packaging, sachet packaging or wafer packaging, and capsule-filled or tableted PTP (press-through pack) packaging, SP (strip pack packaging) or Although the pack etc. which are aluminum foil packaging are mentioned, this invention is not limited to these.
分包包装には、三方シール方式（１枚のシートを谷折にして薬剤を充填するので谷に相当するところがシールなしになり、その他の三辺をシールする包装をいう。）、四方シール方式（四辺全てがシールされたものをいう。）、スティック方式分包などが挙げられるが、いずれも好ましい。 For packaging, a three-sided seal method (a package that seals the other three sides without sealing the portion corresponding to the valley because the sheet is folded and filled with drug). (Refers to all four sides sealed), stick type packaging, etc., are preferred.
本発明の顆粒剤は、分散性の悪い化合物に対して水溶性高分子を配合することで、分散剤として製造することを可能とした。その結果、患者、特に嚥下がしにくい高齢者や小児の患者にも服用しやすく、コンプライアンスを高めることができる。 The granule of the present invention can be produced as a dispersant by blending a water-soluble polymer with a compound having poor dispersibility. As a result, it can be easily taken by patients, particularly elderly and pediatric patients who are difficult to swallow, and compliance can be improved.
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例においては、エパルレスタット、プランルカスト水和物は結晶形のものを使用した。
実施例１
エパルレスタット、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し混合する。これに別に調製したヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液（W／W）を噴霧することにより、エパルレスタット顆粒を得た。
顆粒 135mg中の組成
エパルレスタット 50mg
乳糖 47mg
コーンスターチ 20mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース 10.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 7.5mg
計 135mg
得られた顆粒135mgを4号カプセルに手充填した。
実施例２
プランルカスト水和物、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し混合する。これに別に調製したヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液（W／W）を噴霧することにより、プランルカスト水和物顆粒を得た。
顆粒 230mg中の組成
プランルカスト水和物 112.5mg
乳糖 63.5mg
コーンスターチ 27mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース 16mg
ヒドロキシプロピルセルロース 11mg
計 230mg
得られた顆粒230mgを2号カプセルに手充填した。
実施例３
メシル酸カモスタット、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し混合する。これに別に調製したヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液（W／W）を噴霧することにより、メシル酸カモスタット顆粒を得た。
顆粒 230mg中の組成
メシル酸カモスタット 100mg
乳糖 76mg
コーンスターチ 27mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース 16mg
ヒドロキシプロピルセルロース 11mg
計 230mg
得られた顆粒230mgを2号カプセルに手充填した。
実施例４
リマプロストアルファデクス、乳糖、コーンスターチ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し混合する。これに別に調製したヒドロキシプロピルセルロースの５％エタノール溶液（W／W）を噴霧することにより、リマプロストアルファデクス顆粒を得た。
顆粒 100mg中の組成
リマプロストアルファデクス 0.162mg（リマプロストとして0.005mg）
乳糖 61.838mg
コーンスターチ 26mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース 7mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5mg
計 100mg
得られた顆粒100mgを4号カプセルに手充填した。
実施例５
エパルレスタット、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬含有混合末とした。別に結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（W／W）水溶液を調製した。遠心転動造粒機（フロイント社製、ＣＦ）に白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）を核剤として入れ、上記の結合液を噴霧しながら上記の主薬含有混合末を散布することにより、球形顆粒を得た。この得られた球形顆粒を流動層造粒機で乾燥し、710μm〜1420μmのエパルレスタット含有球形顆粒を得た。
顆粒 235mg中の組成
エパルレスタット 50mg
白糖・デンプン球状顆粒 100mg
乳糖 47mg
コーンスターチ 20mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース 10.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 7.5mg
計 235mg
得られた顆粒235mgを2号カプセルに手充填した。
実施例6
プランルカスト水和物、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬含有混合末とした。別に結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（W／W）水溶液を調製した。遠心転動造粒機（フロイント社製、ＣＦ）に白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）を核剤として入れ、上記の結合液を噴霧しながら上記の主薬含有混合末を散布することにより、球形顆粒を得た。この得られた球形顆粒を流動層造粒機で乾燥し、710μm〜1420μmのプランルカスト含有球形顆粒を得た。
顆粒 301mg中の組成
プランルカスト水和物 112.5mg
白糖・デンプン球状顆粒 100mg
乳糖 43.5mg
コーンスターチ 20mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース 15mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10mg
計 301mg
得られた顆粒301mgを1号カプセルに手充填した。
実施例7
メシル酸カモスタット、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬含有混合末とした。別に結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（W／W）水溶液を調製した。遠心転動造粒機（フロイント社製、ＣＦ）に白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）を核剤として入れ、上記の結合液を噴霧しながら上記の主薬含有混合末を散布することにより、球形顆粒を得た。この得られた球形顆粒を流動層造粒機で乾燥し、710μm〜1420μmのメシル酸カモスタット含有球形顆粒を得た。
顆粒 302mg中の組成
メシル酸カモスタット 100mg
白糖・デンプン球状顆粒 100mg
乳糖 50mg
コーンスターチ 25mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース 16mg
ヒドロキシプロピルセルロース 11mg
計 302mg
得られた顆粒302mgを1号カプセルに手充填した。
実施例8
リマプロストアルファデクス、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬含有混合末とした。別に結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（W／W）エタノール溶液を調製した。遠心転動造粒機（フロイント社製、ＣＦ）に白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）を核剤として入れ、上記の結合液を噴霧しながら上記の主薬含有混合末を散布することにより、球形顆粒を得た。この得られた球形顆粒を流動層造粒機で乾燥し、710μm〜1420μmのリマプロストアルファデクス含有球形顆粒を得た。
顆粒 124mg中の組成
リマプロストアルファデクス 0.162mg（リマプロストとして5μｇ）
白糖・デンプン球状顆粒 100mg
乳糖 11.838mg
コーンスターチ 6mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース 3mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3mg
計 124mg
得られた顆粒124mgを4号カプセルに手充填した。
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail based on an Example, this invention is not limited to these. In the following examples, epalrestat and pranlukast hydrate were used in crystal form.
Example 1
Epalrestat, lactose, corn starch and low substituted hydroxypropylcellulose are charged into a fluid bed granulator and mixed. Epalrestat granules were obtained by spraying a 5% aqueous solution (W / W) of hydroxypropylcellulose prepared separately.
Composition Epalrestat 50mg in granules 135mg
Lactose 47mg
Corn starch 20mg
Low substituted hydroxypropylcellulose 10.5mg
Hydroxypropylcellulose 7.5mg
135mg total
The obtained granules (135 mg) were hand-filled into No. 4 capsules.
Example 2
Pranlukast hydrate, lactose, corn starch and low-substituted hydroxypropylcellulose are charged into a fluid bed granulator and mixed. Pranlukast hydrate granules were obtained by spraying a 5% aqueous solution (W / W) of hydroxypropylcellulose prepared separately.
Composition Pranlukast Hydrate in Granules 230mg 112.5mg
Lactose 63.5mg
Corn starch 27mg
Low substituted hydroxypropylcellulose 16mg
Hydroxypropylcellulose 11mg
230mg total
230 mg of the resulting granule was hand-filled into a No. 2 capsule.
Example 3
Chamostat mesylate, lactose, corn starch and low substituted hydroxypropylcellulose are charged into a fluid bed granulator and mixed. By spraying a 5% aqueous solution (W / W) of hydroxypropyl cellulose separately prepared, camostat mesylate granules were obtained.
Composition of granule 230mg camostat mesylate 100mg
Lactose 76mg
Corn starch 27mg
Low substituted hydroxypropylcellulose 16mg
Hydroxypropylcellulose 11mg
230mg total
230 mg of the resulting granule was hand-filled into a No. 2 capsule.
Example 4
Limaprost alphadex, lactose, corn starch and low substituted hydroxypropylcellulose are charged into a fluid bed granulator and mixed. Limaprost alphadex granules were obtained by spraying a 5% ethanol solution (W / W) of hydroxypropylcellulose prepared separately.
Composition Limaprost Alphadex 0.162mg in granules 100mg (0.005mg as Limaprost)
Lactose 61.838mg
Cornstarch 26mg
Low substituted hydroxypropylcellulose 7mg
Hydroxypropylcellulose 5mg
100mg total
100 mg of the obtained granules were hand-filled into No. 4 capsules.
Example 5
Epalrestat, lactose, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed well to obtain an active ingredient-containing mixed powder. Separately, a 5% (W / W) aqueous solution of hydroxypropylcellulose was prepared as a binding solution. By putting sucrose / starch spherical granules (Nonparel-101) as a nucleating agent in a centrifugal tumbling granulator (Freund Co., Ltd., CF) and spraying the above active ingredient-containing mixed powder while spraying the above binding solution, Spherical granules were obtained. The obtained spherical granules were dried with a fluid bed granulator to obtain epalrestat-containing spherical granules of 710 μm to 1420 μm.
Composition Epalrestat 50mg in granules 235mg
Sucrose / starch spherical granules 100mg
Lactose 47mg
Corn starch 20mg
Low substituted hydroxypropylcellulose 10.5mg
Hydroxypropylcellulose 7.5mg
235mg total
The obtained granules (235 mg) were hand-filled into No. 2 capsules.
Example 6
Pranlukast hydrate, lactose, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed well to obtain an active ingredient-containing mixed powder. Separately, a 5% (W / W) aqueous solution of hydroxypropylcellulose was prepared as a binding solution. By putting sucrose / starch spherical granules (Nonparel-101) as a nucleating agent in a centrifugal tumbling granulator (Freund Co., Ltd., CF) and spraying the above active ingredient-containing mixed powder while spraying the above binding solution, Spherical granules were obtained. The obtained spherical granules were dried with a fluid bed granulator to obtain spherical granules containing pranlukast of 710 μm to 1420 μm.
Composition Pranlukast Hydrate 112.5mg in Granules 301mg
Sucrose / starch spherical granules 100mg
Lactose 43.5mg
Corn starch 20mg
Low substituted hydroxypropylcellulose 15mg
Hydroxypropylcellulose 10mg
301mg total
The resulting granules (301 mg) were hand-filled into No. 1 capsules.
Example 7
Camostat mesylate, lactose, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed well to obtain an active ingredient-containing mixed powder. Separately, a 5% (W / W) aqueous solution of hydroxypropylcellulose was prepared as a binding solution. By putting sucrose / starch spherical granules (Nonparel-101) as a nucleating agent in a centrifugal tumbling granulator (Freund Co., Ltd., CF) and spraying the above active ingredient-containing mixed powder while spraying the above binding solution, Spherical granules were obtained. The obtained spherical granules were dried with a fluidized bed granulator to obtain spherical granules containing camostat mesylate of 710 μm to 1420 μm.
Composition of granules 302mg Camostat mesylate 100mg
Sucrose / starch spherical granules 100mg
Lactose 50mg
Corn starch 25mg
Low substituted hydroxypropylcellulose 16mg
Hydroxypropylcellulose 11mg
302mg total
The obtained granules (302 mg) were hand-filled into No. 1 capsules.
Example 8
Limaprost alphadex, lactose, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed well to obtain an active ingredient-containing mixed powder. Separately, a 5% (W / W) ethanol solution of hydroxypropylcellulose was prepared as a binding solution. By putting sucrose / starch spherical granules (Nonparel-101) as a nucleating agent into a centrifugal tumbling granulator (Freund Corporation, CF) and spraying the above active ingredient-containing mixed powder while spraying the above binding solution, Spherical granules were obtained. The obtained spherical granules were dried with a fluidized bed granulator to obtain spherical granules containing limaprost alphadex of 710 μm to 1420 μm.
Composition Limaprost alphadex 0.162mg in granule 124mg (5μg as Limaprost)
Sucrose / starch spherical granules 100mg
Lactose 11.838mg
Cornstarch 6mg
Low substituted hydroxypropylcellulose 3mg
Hydroxypropylcellulose 3mg
124mg total
The obtained granules (124 mg) were hand-filled into No. 4 capsules.
本発明製剤は優れた顆粒剤であり、患者、特に嚥下がしにくい高齢者や小児の患者にも服用しやすく、患者のコンプライアンスを高めることができる。
The preparation of the present invention is an excellent granule, and can be easily taken by patients, particularly elderly and pediatric patients who are difficult to swallow, and can increase patient compliance.
Claims (25)
The agent according to claim 1, wherein the average particle size is about 710 µm to 1420 µm.
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