JP2002102339A - 過酸化脂質吸着材 - Google Patents
過酸化脂質吸着材Info
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Abstract
を提供する。 【解決手段】比表面積が0.1m2/g以上の支持体に
カチオン性ポリマーが付与されていることを特徴とする
過酸化脂質吸着材。
Description
に関する。
患者は動脈硬化を呈している場合が多く、血中の過酸化
脂質濃度が増大している。
蛋白(以下、LDLという)は様々な生物作用をもって
おり、内皮細胞から一酸化窒素(NO)産生を抑制する
などの作用以外にも、単球を内皮下に遊送、集積させ、
そのものをマクロファージとさせ、酸化LDLそれ自身
を取り込み泡沫細胞とさせ、動脈壁のプラーク形成を促
進するほか、内皮細胞や平滑筋細胞傷害を促進するな
ど、動脈硬化の発症、進展に重要な役割を果たしてい
る。従って、血中から過酸化脂質、特に酸化LDLを除
去することが望まれている。これまで血中の過酸化脂質
濃度を低下させる有効な手段はなかった。
る従来技術の欠点を改良し、特に、過酸化脂質を吸着除
去できる吸着材を提供することにある。
め、本発明は次の構成を有する。「比表面積が0.1m
2/g以上の支持体にカチオン性ポリマーが付与されて
いることを特徴とする過酸化脂質吸着材。」
表面積が0.1m2/g以上の支持体にカチオン性ポリ
マーが付与されていることを特徴とする。支持体の比表
面積が0.1m2/g以上であることにより、効率的に
過酸化脂質を除去することができる。比表面積がそれ以
下の支持体では効率的に過酸化脂質を除去できない。
級、3級アミノ基、4級アンモニウム塩を有するアミノ
基含有ポリマー、アジリジン(エチレンイミン)化合物
を有するポリマー、キチン、キトサン、アクリルアミド
系ポリマー、およびこれらの共重合体またはノニオン、
アニオン性化合物との共重合体などが挙げられる。ま
た、該ポリマーは直鎖状、分岐状、環状、いずれであっ
てもよい。また、分子量は600以上の化合物のことを
いう。
ルキレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルアミ
ン、ジエチルアミノエチルデキストランおよびそれらに
置換基の導入されたもの、およびこれらの構成するモノ
マー単位からなる共重合体などが挙げられる。
エチレンイミンをアルキル化、カルボキシル化、フェニ
ル化、リン酸化、スルホン化など種々の割合で誘導体化
したものが上げられる。
上の直鎖状、分岐状のものが用いられる。
入手のしやすさ、取り扱いのしやすさなどから分岐状の
ポリエチレンイミンが好適に用いられる。
酸化脂質の除去量を増やすためにできるだけ多いことが
好ましい。支持体におけるカチオン性ポリマーの含有量
は、該支持体を、酸性染料の染色液を用いて染色した場
合の染料の吸着量と比例する。5×10-2mMのアシッ
ドオレンジ7染色液(pH3)を、支持体表面積1cm
2あたり1.25ml用い、その中に支持体を37℃で
5時間浸漬する。染色液の475nmにおける吸光度を
測定して、染色操作前後の溶液中のアシッドオレンジ7
の量を定量することにより、その減少量から支持体に吸
着したアシッドオレンジ7量を算出できる。支持体表面
積1m2あたりの血漿量が3.3×102ml/m2であ
る条件で吸着操作を施したときに、該血漿中に含まれて
いる初期濃度2μg/mlの酸化低密度リポ蛋白の吸着
除去率が45%以上の吸着材を得るためには、上記の染
色量は、支持体表面積あたり12nmol/cm2以上
であることが望ましい。
用いられている素材が好ましく、例えば、ポリ塩化ビニ
ル、セルロース系ポリマー、ポリスチレン、ポリメチル
メタクリレート、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポ
リウレタンなどが挙げられる。この中でも特にポリスル
ホンは成形が容易であるため、好適に用いられる。
に芳香環、スルフォニル基およびエーテル基をもつもの
で、例えば、次式(1)、(2)の化学式で示されるポ
リスルホンが好適に使用されるが、本発明ではこれらに
限定されない。式中のnは、50〜80の整数である。
ル”P−1700、P−3500(テイジンアモコ社
製)、”ウルトラソン”S3010、S6010(BA
SF社製)、ビクトレックス(住友化学)、レーデルA
(テイジンアモコ社製)、”ウルトラソン”E(BAS
F社製)等のポリスルホンが挙げられる。また、本発明
で用いられるポリスルホンは上記式(1)および/また
は(2)で表される繰り返し単位のみからなるポリマー
が好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で他の
モノマーと共重合していても良い。他の共重合モノマー
は10重量%以下であることが好ましい。
酸化されていない正常な脂質の除去を抑制し、過酸化脂
質のみを選択的に除去するという観点から、親水性高分
子をブレンドすることが好ましい。親水性高分子として
は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等
が、血液適合性の点で好ましい。また、親水性高分子に
ついては、カチオン性ポリマーと放射線架橋できるもの
であるとより好ましい。ポリスルホンとの相溶性から、
特にポリビニルピロリドンが好ましい。
材と積層されていても良いが、混合ないしは相溶されて
いる方が好ましい。
ている重量平均分子量36万、16万、4万、1万のも
のが好適に用いられるが、もちろんそれ以外の分子量の
ものを使用してもかまわない。ポリビニルピロリドンの
重量平均分子量は2000〜2000000が好まし
く、10000〜1500000がより好ましい。な
お、前記分子量は原料段階での分子量であり、最終製品
においては、放射線架橋などにより分子量は前記値より
遙かに大きなものとなっている場合もある。また、本発
明で用いられるポリビニルピロリドンは、支持体となる
素材とブレンドして用いる場合、ホモポリマーが好適で
はあるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマー
と共重合していても良い。他の共重合モノマーは10重
量%以下であることが好ましい。
の効果を妨げない範囲で混合されていても良いが、その
ようなその他の素材は、支持体全重量中、10重量%以
下であることが好ましい。
ドン(重量比率20:1〜1:5が好ましく、5:1〜
1:1がより好ましい)を良溶媒(N,N−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、N−メチルピロリドン、ジオキサンなどが好まし
い)または良溶媒を含む混合溶液に溶解させた原液(濃
度は、10〜30重量%が好ましく、15〜25重量%
がより好ましい)を成形することにより得られる。
粒状などどういう形状であってもよいが、支持体が多孔
性材料の場合、表面積を有効にするためには孔径が30
nm以上であることが望ましい。
の場合の比表面積は、水銀圧入法により得られる水銀圧
入曲線から計算によって求めることができる。市販の人
工透析膜のような内表面の膜の孔径が小さい中空糸膜の
場合、内表面しか有効に使用できないため、実際に有効
となる比表面積は内表面積の大きさ/支持体の重量から
算出される値が実際の比表面積となり、0.1m2/g
を下回り、満足できる吸着性能が得られず好ましくな
い。
とカチオン性ポリマーの共存下で放射線照射または加熱
処理することにより製造することができる。これにより
支持体表面積1m2あたりの血漿量が3.3×102ml
/m2である条件で吸着操作を施したときに、該血漿中
に含まれている初期濃度2μg/mlの酸化LDLの吸
着除去率が45%以上達成できることを見いだした。た
だし、ここでいう支持体表面積とは、支持体の細孔部分
や凹凸を含めない表面積のことをいう。
には、製造時に支持体を構成する素材にカチオン性ポリ
マーを混合させたり、支持体を成形後、カチオン性ポリ
マーの溶液に浸漬させたりする方法などがある。この中
で、支持体を成形後、カチオン性ポリマー溶液に浸漬さ
せる方法は、容易に生産に適用することができる利点が
ある。
射線照射または加熱処理する方法としては、支持体をカ
チオン性ポリマー溶液に浸漬した状態で放射線照射また
は加熱処理する方法、支持体をカチオン性ポリマー溶液
に浸漬させた後、溶液を除去し、湿潤状態で放射線照射
または加熱処理する方法、支持体をカチオン性ポリマー
溶液に浸漬させ、溶液を水洗除去し、カチオン性ポリマ
ーを支持体に吸着させた状態で放射線照射または加熱処
理する方法などが挙げられる。
の濃度はカチオン性ポリマーの固定化量および酸化LD
Lの吸着除去率から0.05wt%以上であることが望
ましい。
定条件を記載する。 (1)抗酸化LDL抗体の作製 板部らが作製したものを用いた(H.Itabe et
al.,J.Biol.Chem.269:1527
4、1994)。すなわち、ヒト粥状硬化病巣ホモジェ
ネートをマウスに注射して免疫、そのマウスの脾臓から
ハイブリドーマを作製し、硫酸銅処理LDLと反応する
ものを選別した。抗体クラスは、マウスIgMで、未処
理LDL、アセチルLDL、マロンジアルデヒドLDL
とは反応しない。フォスファチジルコリンのアルデヒド
誘導体やヒドロペルオキシドを含めていくつかのフォス
ファチジルコリン過酸化反応生成物と反応する。150
mMのNaClを含む10mMほう酸緩衝液(pH8.
5)に溶解したものを用いた(蛋白濃度0.60mg/
ml)。 (2)酸化LDLの調製 市販のLDL(フナコシ製)を脱塩した後、0.2mg
/mlとなるようにリン酸緩衝液(以下PBSという)
で希釈後、0.5mM硫酸銅水溶液を1wt%添加し、
37℃で16時間反応させた。25mMのエチレンジア
ミン四酢酸(以下EDTAという)を1wt%、10w
t%アジ化ナトリウムを0.02wt%となるように添
加したものを酸化LDL標品とした。 (3)吸着操作 健常者血漿(日本人、30歳)に上記酸化LDLを2μ
g/mlとなるように添加した。
管(エッペンドルフ)に表面積が9cm2の本発明の吸
着材を5mm角にきざんで入れ、上記血漿0.3mlを
添加して吸着材に血漿を浸漬し、37℃で4時間静置し
た(支持体表面積1m2あたりの血漿量は3.3×102
ml/m2)。
することにより、吸着除去率を下記式により算出した。
度−吸着後の濃度)/吸着前の濃度 (4)酸化LDL濃度の測定 抗酸化LDL抗体をPBSで5μg/mlに希釈し、9
6穴のプレートに100μl/ウェルずつ分注し、室温
で2時間震盪した後、4℃にて一晩以上壁に吸着させ
た。
vine Serum Albmin(BSA、”フラ
クションV”、生化学工業)を含むトリス−塩酸緩衝液
(pH8.0)を200μl/ウェルずつ分注し、室温
で2時間震盪して壁をブロッキングした後、ウェル中の
BSA溶液を捨て、酸化LDLを含んだ血漿および検量
線作成用のスタンダード(0〜2μg/mlの酸化LD
Lを含むPBS緩衝液)を100μl/ウェルずつ分注
した。その後、室温で30分震盪した後、4℃で一晩放
置した。
05wt%”トゥイーン−20”(片山化学)を含むト
リス−塩酸緩衝液(pH8.0)でウェルを3回洗浄し
た。洗浄したウェルにPBSで2000倍に希釈したヒ
ツジ抗アポB抗体(THEBINDING SITE)
を100μl/ウェルずつ分注し、室温で2時間震盪し
た後、ウェル中の抗アポB抗体を捨て、0.05wt
%”トゥイーン−20”を含むトリス−塩酸緩衝液(p
H8.0)でウェルを3回洗浄した。洗浄したウェルに
2wt%”ブロックエース”(大日本製薬)を含むトリ
ス−塩酸緩衝液(pH8.0)で2000倍に希釈した
アルカリ性フォスファターゼ標識ロバ抗ヒツジIgG抗
体(CHEMICON)を100μl/ウェルずつ分注
し、室温で2時間震盪した。その後、ウェル中の標識抗
体を捨て、0.05wt%トゥイーン−20を含むトリ
ス−塩酸緩衝液(pH8.0)でウェルを3回洗浄し、
さらにトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)で2回洗浄し
た。続いて、p−ニトロフェニルリン酸(Boehri
nger Mannheim GmbH)の1mg/m
l溶液(0.0005M MgCl2、1Mジエタノー
ルアミン緩衝液、pH9.8)を100μl/ウェルず
つ分注し、適当な時間室温で反応させた後、415nm
の吸光度をプレートリーダーで測定した。スタンダード
の結果から検量線を引き、酸化LDL濃度を決定した。
500)18重量部、ポリビニルピロリドン(BASF
社製K30)9重量部をN,N−ジメチルアセトアミド
72重量部、水1重量部に加え、90℃14時間加熱溶
解した。この溶液を0.1mmスペーサー付きのガラス
板に塗布し、ドクターブレードにて溶液を引き延ばした
ものを水中にいれて、凝固させ、ポリスルホン/ポリビ
ニルピロリドンブレンドからなる平膜状の支持体を作成
した。この支持体の比表面積は11.9m2/gであっ
た。
ンブレンド支持体を十分水洗した後、1wt%のポリエ
チレンイミン(分子量1万、和光純薬製)水溶液に浸漬
して、25kGyにてγ線照射した。放射線処理した支
持体は、十分水洗した後、吸着実験に供した。
ドンブレンド支持体を作成し、0.1wt%のポリエチ
レンイミン水溶液に浸漬して、25kGyにてγ線照射
したものを作成した。
ドンブレンド支持体を作成し、1wt%のポリエチレン
イミン水溶液の代わりに水を充填して、25kGyにて
γ線照射したものを作成した。
ドンブレンド支持体を作成し、1wt%のポリエチレン
イミン水溶液に浸漬した後、水溶液を抜き出し、窒素ガ
スを容器内に充填し、支持体は濡れた状態で、25kG
yにてγ線照射したものを作成した。
ドンブレンド支持体を作成し、1wt%のポリエチレン
イミン水溶液に浸漬した後、水溶液を抜き出し、支持体
を水洗した後、水を充填し、ポリエチレンイミンを支持
体に吸着させた状態で、25kGyにてγ線照射したも
のを作成した。
ドンブレンド支持体を作成し、0.01wt%のポリエ
チレンイミン水溶液に浸漬して、25kGyにてγ線照
射したものを作成した。
ドンブレンド支持体を作成し、1wt%のポリエチレン
イミン水溶液に浸漬した後、水溶液を抜き出し、そのま
まポリエチレンイミン溶液で濡れた状態で、140℃で
2時間加熱処理したものを作成した。
DLの吸着除去率の結果を表1に示した。
用いられ、特に心疾患患者や透析患者において動脈硬化
の進展を予防したり、その発症を未然に防ぐような場合
に好適に用いられる過酸化脂質吸着材を提供することが
できる。
Claims (8)
- 【請求項1】 比表面積が0.1m2/g以上の支持体
にカチオン性ポリマーが付与されていることを特徴とす
る過酸化脂質吸着材。 - 【請求項2】 請求項1記載のカチオン性ポリマーがア
ミノ基含有ポリマーであることを特徴とする過酸化脂質
吸着材。 - 【請求項3】 請求項2記載のアミノ基含有ポリマーが
ポリエチレンイミンまたはその誘導体であることを特徴
とする過酸化脂質吸着材。 - 【請求項4】 支持体表面積1cm2あたり、5×10
-2mMの酸性染料の染色液を1.25ml用い、pH
3、温度37℃、5時間という条件下で該支持体を染色
したとき、該支持体に吸着した染料の量が12nmol
/cm2以上であることを特徴とする請求項1〜3のい
ずれかに記載の過酸化脂質吸着材。 - 【請求項5】 支持体表面積1m2あたりの血漿量が
3.3×102ml/m 2である条件で吸着操作を施した
ときに、該血漿中に含まれている初期濃度2μg/ml
の酸化低密度リポ蛋白の吸着除去率が45%以上である
ことを特徴とする過酸化脂質吸着材。 - 【請求項6】 支持体の素材がポリスルホンであること
を特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の過酸化脂
質吸着材。 - 【請求項7】 支持体に親水性高分子がブレンドされた
素材からなることを特徴とする請求項1〜6のいずれか
に記載の過酸化脂質吸着材。 - 【請求項8】 親水性高分子がポリビニルピロリドンで
あることを特徴とする請求項7記載の過酸化脂質吸着
材。
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