JP4433821B2 - 改質基材 - Google Patents
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Description
(1) ヒト血小板付着量が10個/4.3×103μm2以下であり、かつ酸性タンパク質の吸着除去率が20%以上であることを特徴とする改質基材。
(2) 前記記載の酸性タンパク質が酸化低密度リポタンパク質であることを特徴とする(1)に記載の改質基材。
(3) 前記基材中にカチオン性基含有物質が含有されていることを特徴とする(1)又は(2)に記載の改質基材。
(4)前記カチオン性基含有物質がカチオン性高分子であることを特徴とする(1)〜(3)のいずれかに記載の改質基材。
(5)前記カチオン性高分子の溶出濃度が1000ppm以下であることを特徴とする(1)〜(4)のいずれかに記載の改質基材。
(6)前記基材中に非イオン性親水性高分子が含有されていることを特徴とする(1)〜(5)のいずれかに記載の改質基材。
(7)(1)に記載の基材において放射線照射されていることを特徴とする(1)〜(6)のいずれかに記載の改質基材。
(8)前記基材が医療用基材であることを特徴とする(1)〜(7)のいずれかに記載の改質基材。
(9)前記医療用基材が血液浄化用モジュールに内蔵されていることを特徴とする(8)に記載の改質基材。
(10)前記医療用基材が人工腎臓用モジュールに内蔵されていることを特徴とする(9)に記載の改質基材。
(11)前記医療用基材が分離膜であることを特徴とする(1)〜(10)のいずれかに記載の改質基材。
(12)前記医療用基材が中空糸膜であることを特徴とする(1)〜(11)のいずれかに記載の改質基材。
(13)前記分離膜がポリスルホン系ポリマーであることを特徴とする(11)または12に記載の改質基材。
1.中空糸膜モジュールの作製
ポリスルホン(テイジンアモコ社製ユーデル(登録商標)P−3500)18重量部およびポリビニルピロリドン(BASF社製K30)9重量部をN,N’−ジメチルアセトアミド72重量部および水1重量部の混合溶媒に加え、90℃で14時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径0.3mm、内径0.2mmのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管より吐出した。芯液としてN,N’−ジメチルアセトアミド58重量部および水42重量部からなる溶液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は、乾式長350mmを通過した後、水100%の凝固浴に導かれ、中空糸が得られた。
2.測定方法
(1)中空糸膜のヒト血小板付着試験方法
18mmφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに中空糸膜を固定した。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた。中空糸内表面に汚れや傷、折り目などがあると、その部分に血小板が付着し、正しい評価ができないことがあるので注意を要する。筒状に切ったFalcon(登録商標)チューブ(18mmφ、No.2051)に該円形板を、中空糸膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。人間の静脈血を採血後、直ちにヘパリンを50U/mlになるように添加した。前記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、前記血液を、採血後10分以内に、円筒管内に1.0ml入れて37℃にて1時間振盪させた。その後、中空糸膜を10mlの生理食塩水で洗浄し、2.5%グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、20mlの蒸留水にて洗浄した。洗浄した中空糸膜を常温0.5Torrにて10時間減圧乾燥した。このフィルムを走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Pt−Pdの薄膜を中空糸膜表面に形成させて、試料とした。この中空糸膜の内表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡(日立社製S800)にて、倍率1500倍で試料の内表面を観察し、1視野中(4.3×103μm2)の付着血小板数を数えた。中空糸長手方向における中央付近で、異なる10視野での付着血小板数の平均値を血小板付着数(個/4.3×103μm2)とした。中空糸の長手方向における端の部分は、血液溜まりができやすいためである。
(2)中空糸膜のウサギ血小板付着試験方法
中空糸分離膜を30本束ね、中空糸中空部を閉塞しないようにエポキシ系ポッティング剤で両末端をガラス管モジュールケースに固定し、ミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約7mm、長さは約10cmであった。該ミニモジュールの血液入口と透析液出口をシリコーンチューブで繋ぎ、血液出口から蒸留水100mlを10ml/minの流速で流し、中空糸およびモジュール内部を洗浄した。その後、生理食塩水を充填し、透析液入口、出口をキャップした。次に、血液入口から、0.59ml/minの流速で、2時間生理食塩水プライミングした後、3.2%クエン酸三ナトリウム2水和物水溶液と家兎新鮮血を1:9(容積比)で混合した血液7mlを0.59ml/minの流速で1時間灌流した。その後、生理食塩水で10mlシリンジにて洗浄し、3%グルタルアルデヒド水溶液を中空糸内部および透析液側の両方に充填し、一晩以上置き、グルタルアルデヒド固定を行った。その後、蒸留水にて、グルタルアルデヒドを洗浄し、ミニモジュールから中空糸膜を切り出して減圧乾燥を5時間以上行った。中空糸膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた後、長手方向にスライスし、内表面を露出させた。その後、スパッタリングにより、Pt−Pdの薄膜を試料に形成させた。走査型電子顕微鏡(日立社製S800)にて、倍率3000倍で試料の内表面を観察し、1視野中(1.12×103μm2)の付着血小板数を数えた。異なる10視野での付着血小板数の平均値を1.12で割った値を血小板付着数(個/1.0×103μm2)とした。
(3)酸化LDL吸着除去試験方法
(a)抗酸化LDL抗体の作製
板部らの方法(H.Itabe et al.,J.Biol.Chem.269:15274、1994)に従って作製した。すなわち、ヒト粥状硬化病巣ホモジェネートをマウスに注射して免疫し、そのマウスの脾臓からハイブリドーマを作製し、硫酸銅処理LDLと反応するものを選別して、抗酸化LDL抗体を得た。得られた抗酸化LDL抗体の抗体クラスは、マウスIgMで、未処理LDL、アセチルLDL、マロンジアルデヒドLDLとは反応しない。一方、該抗酸化LDL抗体は、フォスファチジルコリンのアルデヒド誘導体やヒドロペルオキシドを含めていくつかのフォスファチジルコリン過酸化反応生成物と反応する。該抗酸化LDL抗体を150mMのNaClを含む10mMほう酸緩衝液(pH8.5)に溶解したものを用いた(蛋白質濃度0.60mg/ml)。
(b)酸化LDLの調製
市販のLDL(HUMAN,Biomedical Technologies Inc.社製)を脱塩カラム(HiTrap Desalting, Pharmacia製)にかけ、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を除去するとともに、0.2mg/mlとなるようにリン酸緩衝液(以下、PBSと略記)で希釈した。その後、Falcon(登録商標)チューブ(18mmφ、No.2051)に2mlずつ分注した。37℃で3分間保温した。0.5mM硫酸銅水溶液を2wt%添加し、37℃で5時間反応させた。このとき、0.5mM硫酸銅水溶液は用事調製した。また、37℃で5時間反応させている間は、チューブに蓋をせず、空気と触れるようにしておき、1時間おきに2,3度ピペッティングを行った。得られた溶液に、25mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を1wt%、10wt%アジ化ナトリウムを0.02wt%となるように添加したものを酸化LDL標品とした。この酸化LDLの総タンパク質量は0.171mg/ml、マロンジアルデヒド量は86.3nM/mgLDLであった。
(c)酸化LDL濃度の測定
前記抗酸化LDL抗体をPBSで5μg/mlに希釈し、96穴のプレートに100μl/ウェルずつ分注した。室温で2時間震盪した後、4℃にて一晩以上放置し、抗体を壁に吸着させた。
(d)酸化LDL吸着除去率の測定
健常者血漿(日本人、30歳、LDL(βリポ蛋白)濃度275mg/dl,HDL−コレステロール濃度70mg/dl)に、上記酸化LDLを濃度2μg/mlとなるように添加した。
酸化LDL吸着除去率(%)=100×(灌流前の濃度−灌流後の濃度)/灌流前の濃度
(4)溶出ポリエチレンイミン濃度測定方法
放射線を照射した後、室温にて1週間放置したモジュールの血液側に充填された液を血液導出口4から自然落下にて抜き出した。溶出したポリエチレンイミン量を、以下の条件でHPLCにて定量した。
装置:Waters、GPC−244
カラム:TSKgel GMPWXL 1本
溶媒:0.1Nの酢酸と0.1Nの酢酸ナトリウムの混合水溶液
流速:0.5ml/min
温度:30℃
(実施例1)
カチオン性基含有物質としてポリエチレンイミン(BASF社製、重量平均分子量75万)を、非イオン性親水性高分子としてポリビニルピロリドン(BASF社製K90)を使用した。ポリエチレンイミン0.01重量%水溶液を前記の中空糸膜モジュールの血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出して、ポリエチレンイミンを中空糸膜に導入した。通液量は1Lとした。またこのとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。その後、ポリビニルピロリドン0.001重量%水溶液を、ポリエチレンイミン水溶液と同様に1L通液し、ポリビニルピロリドンを中空糸膜に導入した。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線吸収線量は28kGyであった。該モジュールの血液側に充填された液を抜き出して、溶出ポリエチレンイミン濃度を測定した。さらに、中空糸を切り出し、血小板付着数を評価した。切り出した中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、酸化LDL吸着実験に供した。その結果、表1に示された通りであった。
(比較例1)
カチオン性基含有物質としてポリエチレンイミン(BASF社製、重量平均分子量75万)を、非イオン性親水性高分子としてポリビニルピロリドン(BASF社製K90)を使用した。ポリビニルピロリドン0.001重量%水溶液を前記の中空糸膜モジュールの血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出して、ポリビニルピロリドンを中空糸膜に導入した。通液量は1Lとした。またこのとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。その後、ポリエチレンイミン0.01重量%水溶液を、ポリビニルピロリドン水溶液と同様に1L通液し、ポリエチレンイミンを中空糸膜に導入した。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線吸収線量は28kGyであった。該モジュールの血液側に充填された液を抜き出して、溶出ポリエチレンイミン濃度を測定した。さらに、中空糸を切り出し、血小板付着数を評価した。切り出した中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、酸化LDL吸着実験に供した。その結果、表1に示された通りであった。
(比較例2)
カチオン性基含有物質としてポリエチレンイミン(BASF社製、重量平均分子量75万)を使用した。ポリエチレンイミン0.01重量%水溶液を前記の中空糸膜モジュールの血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出して、ポリエチレンイミンを中空糸膜に導入した。通液量は1Lとした。またこのとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線吸収線量は28kGyであった。該モジュールの血液側に充填された液を抜き出して、溶出ポリエチレンイミン濃度を測定した。さらに、中空糸を切り出し、血小板付着数を評価した。切り出した中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、酸化LDL吸着実験に供した。その結果、表1に示された通りであった。
(比較例3)
カチオン性基含有物質としてポリエチレンイミン(和光純薬社製、重量平均分子量7万)を使用した。ポリエチレンイミン1重量%水溶液を前記の中空糸膜モジュールの血液導出口4から入れ、血液導の導入口3から出して、ポリエチレンイミンを中空糸膜に導入した。通液量は1Lとした。またこのとき、透析液の導入口8および導出口9には栓をした。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線吸収線量は28kGyであった。該モジュールの血液側に充填された液を抜き出して、溶出ポリエチレンイミン濃度を測定した。さらに、中空糸を切り出し、血小板付着数を評価した。切り出した中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、酸化LDL吸着実験に供した。その結果、表1に示された通りであった。
(比較例4)
非イオン性親水性高分子としてポリビニルピロリドン(BASF社製K90)を使用した。ポリビニルピロリドン0.001重量%水溶液を前記の中空糸膜モジュールの血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出して、ポリビニルピロリドンを中空糸膜に導入した。通液量は1Lとした。またこのとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線吸収線量は28kGyであった。該モジュールの血液側に充填された液を抜き出して、溶出ポリエチレンイミン濃度を測定した。さらに、中空糸を切り出し、血小板付着数を評価した。切り出した中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、酸化LDL吸着実験に供した。その結果、表1に示された通りであった。
(比較例5)
純水を前記の中空糸膜モジュール血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出した。通液量は2Lとした。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線吸収線量は28kGyであった。該モジュールの血液側に充填された液を抜き出して、溶出ポリエチレンイミン濃度を測定した。さらに、中空糸を切り出し、血小板付着数を評価した。切り出した中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、酸化LDL吸着実験に供した。その結果、表1に示された通りであった。
Claims (10)
- pH4.5において電荷が1meq/g以上のカチオン性高分子およびポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびその誘導体から選ばれる1種類または2種類以上の非イオン性親水性高分子が含有されており、前記非イオン性親水性高分子が最表面に導入されたことを特徴とする改質基材。
- 前記カチオン性高分子物質が基材表面に導入され、かつ前記非イオン性親水性高分子が最表面に導入されたことを特徴とする請求項1に記載の改質基材。
- ヒト血小板付着量が10個/4.3×10 3 μm 2 以下であり、かつ酸性タンパク質の吸着除去率が20%以上であることを特徴とする請求項1または2に記載の改質基材。
- 前記記載の酸性タンパク質が酸化低密度リポタンパク質であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の改質基材。
- 前記カチオン性高分子の溶出濃度が1000ppm以下であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の改質基材。
- 請求項1に記載の基材において放射線照射されていることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の改質基材。
- 前記基材が医療用基材であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の改質基材。
- 前記医療用基材が血液浄化用モジュールに内蔵されていることを特徴とする請求項7に記載の改質基材。
- 前記医療用基材が中空糸膜であることを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の改質基材。
- 前記中空糸膜がポリスルホン系ポリマーであることを特徴とする請求項9に記載の改質基材。
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