JP2001522795A

JP2001522795A - リポソームの調製法

Info

Publication number: JP2001522795A
Application number: JP2000520111A
Authority: JP
Inventors: シユライバー，イエルク; マイアー，ボルフガング
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1997-11-05
Filing date: 1998-11-04
Publication date: 2001-11-20
Also published as: EP1028711A1; WO1999024018A1; DE19748796A1

Abstract

(57)【要約】本発明は水相中のリポソーム又はリポソームの分散物の製法に関する。本発明は、（Ｉ）（ａ）１種類の脂質又は１種類の脂質混合物、（ｂ）１種類の、場合により使用される油相、（ｃ）１種類の水相、及び（ｄ）１種類以上の、場合により使用される界面活性剤を、脂質又は脂質混合物及び油相（１種類のそのような油相が使用される場合）の融点より上の温度で、一緒に混合し、均質化することを特徴とする。（II）均質化された成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の全体がある温度範囲［θ］においてラメラ相を形成する。（III）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）からなる均質化された混合物の温度を当該温度範囲［θ］内の値（製造温度θ₁）又は当該温度範囲［θ］より上の値（製造温度θ₂）にもたらす。（IV）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）からなる均質化された混合物に水を添加し、形成されたリポソーム又は形成されたリポソーム分散物を当該温度範囲［θ］より下の温度θ₃にもたらす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明はリポソームの調製法に関する。本発明は更に、このような構造物の化
粧品、医薬品としての又は製薬学的使用に関する。

【０００２】それら自体、構造的に全く均一ではないある種の生体分子は技術生化学の術語
においては、集合的に「脂質」の語により網羅される。語源的には、「脂質］は
脂肪（ギリシャ語：το λνποζ＝脂質、油）すなわちグリセロールのカル
ボン酸エステルである。

【０００３】より広範な意味においては、その語は、少なくとも１種類の明確に親水性の分
子部分及び少なくとも１種類の明確に親油性の分子部分を特徴としてもつ水不溶
性分子の１群を包含すると理解されている。アシル化グリセロールのリン酸エス
テル、いわゆる「リン脂質」、及びその他の化合物が、この全体としてむしろ不
均一な化合物の群に属する。

【０００４】それらの構造的な特徴の結果として、脂質は原則として、インビトロで、例え
ば水と混合される時には真の分子溶液を形成しないで、その代わりに、それらが
ほとんどアマルガム化して、図１に示されるような、脂質分子の親油性の分子の
部分がミセルの内側に位置し、脂質分子の親水性の部分がミセルの外側部分を構
成している、いわゆるミセルをもたらすコロイドを形成するか、又は液晶相を形
成する。脂質分子は親水性部分（ｈ）及び親油性部分（ｌ）を有する。図１に示
されるミセル（Ｍ）は脂質分子の球であり、その内側は脂質分子の親油性基によ
り占められ、ミセルの外側のシェルが脂質分子の親水性基により形成されている
のが普通である。

【０００５】既知の脂質の二重層にそれら自体配列する脂質の性能は非常に重要な生物学的
意味を有する。脂質の膜は例えば、線状の、湾曲した（立方晶相、Ｌ₃相）又は包囲された形態の（小胞、Ｌ₄相）可能性がある。

【０００６】水性又は概括的に極性の環境においては、個々の脂質分子は、平行に配向され
た脂質分子の２つの単一分子層がそれらの親油性部分を相互に対向して並ぶよう
に、それら自体を他の上に配向する。これは図２に示されている。脂質分子は親
水性部分（ｈ）及び親油性部分（ｌ）を有する。図２に示される脂質の二重層（
Ｌ）は、その内側が脂質分子の親油性基に占められている脂質分子の膜である。
脂質の二重層は水性環境（Ｗ）内に存在するので、脂質の二重層の外側のシェル
は脂質分子の親水性基により形成されていることが普通である。

【０００７】図６はラメラ相の閉鎖構造を簡略化形態で示している。図示された脂質の二重
層は親水性部分（ｈ）及び親油性部分（ｌ）をもつ脂質分子の膜である。膜の内
側は脂質分子の親油性基により占められている。膜の「積み重ね」がラメラ構造
を形成し、個々の膜の間のラメラの間の空間は水で充填されている。

【０００８】前記のように、脂質は、それらの構造的特徴のために、ある条件下では、いわ
ゆるミセルにアマルガム化するが、脂質を小胞又はリポソームに処理することも
技術的に可能である。

【０００９】小胞又はリポソームは、外側を脂質の二重層により区画され、それらの内側に
水相を貯留する、閉鎖された球状の顕微鏡的物体である。これは図３に示されて
いる。脂質分子は親水性部分（ｈ）及び親油性部分（ｌ）を有する。

【００１０】図示された小胞の、図３に示された脂質の二重層（Ｌ）は、詳細な拡大図にお
いてより明確に見ることができるように、その内側が脂質分子の親油性基により
占められている中空の球の形態の脂質分子の膜である。脂質の二重層は水性環境
（Ｗ）内に存在するので、脂質二重層の外側のシェルは脂質分子の親水性基によ
り形成されていることが普通である。小胞の中心は水性相により占められている
。リポソームの直径は通常、数ナノメーター（具体的には約２５）ないし約１μ
ｍまでの次元の数字で変動する。

【００１１】図４はいわゆる多重層小胞（Ｍ）の横断面及び詳細な拡大図を示す。小胞は、
外側の封入物として数枚の（この場合は２枚の）脂質二重膜からなり、その脂質
の二重膜は親水性部分（ｈ）及び親油性部分（ｌ）をもつ脂質分子からなる。概
括的には、極性の、なかでも水性の相（ｗ）の薄い層が、脂質の二重膜の間に配
置されている。活性成分（この場合はＱ）を負荷されることも可能な、更なる極
性の、通常は水性の相が、多重層小胞の内側に存在する。脂質二重膜が、その場
合は概括的に親油性の性状を有する活性成分が充填されている可能性がある多重
層小胞の事例もある。

【００１２】リポソームの調製は例えば、当業者には熟知されている。その１例は例えば、
選択された脂質が適切ならば、生成するリポソームを濾取することが必要なだけ
の、脂質−水系の超音波処理からなる。しかし、適切な脂質を、具体的には約１
００ｎｍの孔サイズをもつ膜フィルターを通して小胞を押し出してもリポソーム
の形成をもたらす。

【００１３】通常、リポソームの周囲の脂質二重膜の基礎的成分は、リン脂質の群、しばし
ばレシチンから選択される。時々は、特にいわゆるニオソーム（niosomes）の場
合には、非イオン性界面活性剤もまた外皮物質として使用される。

【００１４】概括的に、外皮及び水性の内側からなる「空の」リポソームと、その内側が水
溶性の活性成分を含む水相であるか又はその外皮に親油性の活性成分を伴う「充
填」リポソームとに分類される。微生物はいわば、リポソームとして封入される
ことができ、すなわち、「トランスファーソーム」は、「通常の」リポソームと
異なり、表皮中にそのままの形態で浸透すると言われている。しかし、概括的に
、リポソームは実際はそのままでは浸透せず、角質層の一番上の層に又はその中
に吸着する。リポソームがエンドサイトーシスにより身体の細胞中に取り込まれ
るという多数の証拠が存在する。リポソーム含有調製物を局所投与することに加
えて、それらを静脈内投与することもできる。

【００１５】脂質のうちで、なかでもリン脂質は、それらがすべての生存細胞及び／又はそ
れらの細胞の小器官の細胞膜の基礎物質であるので、生物学的に最も興味深い。

【００１６】１千をかなり越える細胞膜の脂質が今日まで単離、同定されている。これまで
のところ、これらのうちで最大の割合は、細胞の総脂質分画の約４０％ないし９
０％以上を表すリン脂質である。これに関しては５種類のリン脂質、すなわち、
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリ
ン、カルジオリピン（ジホスファチジルグリセロール）及びスフィンゴミエリン
、が主である。糖脂質は血漿膜、ミエリン、小胞体、及びある種の小器官、例え
ば光合成を実施する生物の葉緑体の重要な成分である。

【００１７】ホスファチジルコリンのうちで最も重要なものは、例えば、一般構造

【００１８】

【化１】

【００１９】［式中、Ｒ₁及びＲ₂は典型的には１５ないし１７個の炭素原子及び４個までのシス二重
結合をもつ非分枝脂肪族基である］を特徴とするレシチンである。レシチンは生存細胞中で重要であるのみならず、
また、好ましくは、最も広く市販されているリポソームの外側層の基礎成分とし
ても使用されている。

【００２０】スフィンゴリピドは次の構造式

【００２１】

【化２】

【００２２】を特徴とする、スフィンゴシン又はフィトスフィンゴシンの構造に基づいている
。スフィンゴシンの誘導体は例えば、一般基本構造

【００２３】

【化３】

【００２４】［式中、Ｒ₁及びＲ₃は相互に独立して、１ないし２８個の炭素原子をもつ、飽和又は不
飽和の、分枝又は非分枝アルキル基であり、Ｒ₂は、水素原子、１ないし２８個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝アルキル基、糖残基、非エステル化又は有機基でエステル化されたリ
ン酸基、非エステル化又は有機基でエステル化された硫酸基の群から選択され、
そしてＹは水素原子、ヒドロキシル基又はもう１種のヘテロ官能基のいずれかである
］を特徴とする。

【００２５】最も繁用されるスフィンゴリピドは、天然に存在するセラミド、セレブロシド
、ガングリオシド、スフィンゴリン脂質、及びこれらのうちでなかでも、スフィ
ンゴミエリン、スフィンゴスルファチド及びグリコスフィンゴシド並びに、化学
合成により得ることができる類似物を含み、そのスフィンゴリピドの例は以下に
挙げられる。

【００２６】セラミド、

【００２７】

【化４】

【００２８】［Ｒ₁及びＲ₃はアルキル基であり、Ｒ₂＝Ｈ］。

【００２９】スフィンゴリン脂質、

【００３０】

【化５】

【００３１】［式中、Ｒ₁及びＲ₃はアルキル基であり、Ｒ₄は有機基である］。

【００３２】スフィンゴミエリンは

【００３３】

【化６】

【００３４】のタイプの有機ホスホリル化スフィンゴリピドである。セラミドの構造式のＲ₂ が糖残基の群から選択される場合は、モノグリコシルセラミド又はジグリコシル
セラミド又はトリグリコシルセラミドが存在するか、あるいは概括的にオリゴグ
リコシルセラミドが存在するか区別される。モノグリコシルセラミドは通常セレ
ブロシドと称される。

【００３５】

【化７】

【００３６】オリゴグリコシルセラミドは通常ガングリオシドと称される。

【００３７】

【化８】

【００３８】しばしば存在するスフィンゴリピドはセラミドＩ、II、III及びIV、グリコシルセラミド、ラクトシルセラミド及びガングリオシドＧＭ１、２及び３である。

【００３９】低粘度リポソーム分散物の古典的調製法は下記の方法である。（１）水和法リン脂質の混合物を水中に分散し、次いでガラスのフラスコ中で蒸発させる。
壁上に脂質のフィルムが形成し、それをバッファー溶液で湿らせるとリポソーム
が自然に形成する。大部分の場合、多重層小胞が形成される。（２）超音波への暴露水中に分散されたリン脂質混合物を超音波により微粉砕するとリポソームが形
成する。（３）「フレンチプレス」法水中に分散されたリン脂質混合物を押し出し機中における圧力負荷の結果とし
てリポソームに転化させる。（４）溶媒注入法脂質、なかでもリン脂質をエーテル又はメタノールのような有機溶媒中に溶解
し、封入されるべき物質が溶解された形態にある温水中に注入する。減圧下で有
機溶媒を除去後、大部分の場合に均一ラメラである小胞が形成する。（５）洗剤法リン脂質、洗剤及び封入されるべき物質の水性混合ミセル溶液を調製し、次い
で洗剤を透析又はカラムクロマトグラフィーにより除去する。（６）「逆相蒸発」過剰な有機相中で、油中水エマルションをバッファー、リン脂質及び封入され
るべき物質で調製し、次いで揮発性有機相を減圧下で蒸発させる。蒸発過程の終
結時に、大きい均一ラメラ小胞の懸濁物が形成する。

【００４０】ある種の脂質混合物は、前記の方法を使用せずに、リポソーム分散物を生成す
ることができる。この、いわゆる「小胞の自然の生成」は脂質の選択、ｐＨの変
更（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．７９，ｐ．１６
８３，１９８２）、エタノール性脂肪アルコール及び脂肪酸混合物からの希釈（
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１８，ｐ．３７５８，１９７
８）、又は、エタノール性リン脂質溶液からの希釈（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．４３，ｐ．１５４，１９９１）により誘導される。更に、ホスファ
チジルコリン及びリソホスファチジルコリンの混合物（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａ
ｎｄＰｈｙｓｉｃｓｏｆＬｉｐｉｄｓ，４３，ｐ．２８３，１９８７）並
びに短鎖のリン脂質（デヘプタノイル−ホスファチジルコリン）との長鎖のリン
脂質の混合物の希釈物が、自然にリポソーム分散物をもたらすことも可能である
。文献には、自然に小胞を形成する更なる混合物、例えば、コレステロールと石
鹸の混合物（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１８，ｐ．３７
５８，１９８７）、石鹸／脂肪酸混合物（Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ，
１６，ｐ．１４２，１９７６）、水酸化アルキルトリメチルアンモニウムの混合
物（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．８７，ｐ．５０２０，１９８３）、アルキルトリ
メチルアンモニウム・トシラート及び、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム
、硫酸Ｃ₈−Ｃ₁₂−アルキルのようなアニオン性補助界面活性剤の混合物（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．９６，ｐ．６６９８，１９９２）につき記載している。

【００４１】更に、欧州特許第０２１１６４７号は、Ｃ₈−Ｃ₂₄−カルボン酸（又はアミン）を、２個のイオン化可能の基（ジカルボン酸、ジアミン、α−アミノ−ω
−カルボン酸）を含む化合物、封入されるべき物質及び水と混合することにより
形成されるリポソーム調製物につき開示している。それは調製のために、リポソ
ームの前駆体のゲルを生成し、次いで水で希釈する方法を開示している。濃厚物
はリポソーム形成成分及び、２個のイオン化可能な基を含む化合物からなる。ゲ
ルは液晶の形態にある水和複合体からなる。次の段階において、リン酸バッファ
ー溶液中への希釈により、ゲルからリポソーム分散物が得られる。従って、この
リポソーム分散物の調製法は２段階を要する。第１の段階において、水の排除下
で、リン脂質及びオレイン酸を使用してペーストを調製し、次いでそれを、前以
て水中に溶解することができる、アルギニンのような第２の化合物と混合すると
、ゲルが得られ、次にそれが水により自然にリポソームを形成する。

【００４２】欧州特許（ＥＰ）第７０７８４７号はケトプロフェン及びリン脂質又は非イオ
ン性両親媒性物質からリポソームの自然の調製を可能にする方法を提唱している
。この方法においては、第１に、混合物のｐＨを６〜８に調整し、そしてｐＨを
６より下に減少させることにより、自然にリポソームをもたらす。

【００４３】ドイツ特許（ＤＥ）第６９２１４５５２号は、少なくとも１種類の脂質（両親
媒性、イオン性）、シリコーン及び水を含んでなる毛髪手入れ用調製物のための
小胞の調製法につき記載している。記載の調製法は、それが多数の段階を要する
ので複雑である。更に、高圧の均質化装置が使用される。ドイツ特許（ＤＥ）第
６９６００００８号に記載の脂質小胞もまた、超音波又は高圧均質化により生成
される。

【００４４】リン脂質は、適切な補助界面活性剤とともに、液晶調製物（例えば、ラメラ相
）を調製するために使用することができる。ラメラ相は適切な脂質を水と混合す
る時に生成する。大量の水の添加が水チャンネルの間の隙間を増加させ、それに
より、脂質の二重層の間の隙間も、液晶が不安定になる程度に増加させるので、
液晶の水分吸収能が制約される。

【００４５】これらの従来の当該技術分野の方法はすべて、それらが高価である点であれ、
又はそれらが予知不可能な結果をもたらす点であれ、どちらにしても、その幾つ
かは顕著な欠点を特徴とする。従って、本発明の目的はこれらの欠点を克服する
ことであった。

【００４６】驚くべきことには、従来の当該技術分野の欠点は、（Ｉ）（ａ）脂質又は脂質混合物、（ｂ）場合によって使用される油相及び（ｃ）水相、（ｄ）場合によって使用される１種類以上の界面活性剤を、脂質又は脂質混合物及び油相（油相が使用される場合）の融点より高い温度
で混合、均質化し、かつ、ここで（II）均質化された成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の全体が、ある温度
範囲［θ］でラメラ相を形成し、（III）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の均質化された混合物の温度を当該温度範囲［θ］内の値（調製温度θ₁）又は当該温度範囲［θ］より上の値（調製温度θ₂）にし、（IV）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の均質化された混合物に水を添加し、
生成するリポソーム又は生成するリポソーム分散物を当該温度範囲［θ］より下
の温度θ₃にする、ことを特徴とする、水相中のリポソーム又はリポソーム分散物の調製法により是
正される。

【００４７】これに関しては、Ｌ_α相（＝ラメラ相）より上では、逆ミセルからなる、いわ
ゆるＬ₂相がしばしば存在するので、調製温度θ₁が［θ］より上の場合は極めて
好都合である可能性がある。冷却により再度Ｌ_α相をもたらし、次に最終的にリ
ポソームをもたらす。しかし、Ｌ_α相より上では、エマルション様の状態と同様
に、逆六方晶相及び／又は逆ミセル相及び／又は立方晶相もまた存在する可能性
がある。

【００４８】特に油成分が（その使用は場合によるが、本発明において極めて好都合である
）存在する場合、当該温度範囲［θ］より上の調製温度θ₂においては、エマルション様の状態、例えば、真のＷ／Ｏエマルションもまた形成することができ、
それが、温度範囲［θ］を通過する際に、水による希釈及び冷却の結果として液
晶ラメラ相の状態を経過してリポソームを生成する。リポソームはまたこの場合
多重層状である。

【００４９】図５は例示様式より、水、界面活性剤及び油相の三成分系の簡略化された相の
図を示している。記号Ｈは六方晶相を表し、Ｃは立方晶相であり、Ｌはラメラ相
であり、そして_iＨは逆六方晶相である。

【００５０】図７は温度（θ）及び、成分の（例えば脂質の）濃度のパラメーターが本発明
に従って変動する場合にどんなタイプの転相が起こる可能性があるかを、簡略化
形態で示している。

【００５１】ラメラ相が存在する相領域Ｌ_α中の状態Ｋ₁（温度θ₁に対応する）から、温度
を低下させることにより、リポソームが形成する領域Ｌ_ω中の状態Ｋ₂（温度θ₃ に対応する）を達成することができる。

【００５２】（この場合は一例として）逆ミセルが存在する相領域Ｌ₂中の状態Ｋ₃(温度θ₂ に対応する）から、温度を低下させることにより、リポソームが形成する領域Ｌ _ω 中の状態Ｋ₄（温度θ₃に対応する）を達成することができる。

【００５３】ラメラ相が存在する相領域Ｌ_α中の状態Ｋ₅（温度θ₁に対応する）から、一成
分（この場合、一例として水）の濃度Ｐを増加することにより、リポソームが形
成する領域Ｌ_ω中の状態Ｋ₆(温度θ₃に対応する)を達成することができる。

【００５４】逆ミセルが存在する（この場合は一例として）相領域Ｌ₂中の状態Ｋ₇（温度θ ₂ に対応する）から、一成分（この場合、一例として、水）の濃度Ｐを増加することにより、リポソームが形成する領域Ｌ_ω中の状態Ｋ₈（温度θ₃に対応する）
を達成することができる。

【００５５】更に、温度を増加又は濃度Ｋ₂をＫ₁に、Ｋ₄をＫ₃に、Ｋ₄をＫ₅に変更すること
により、ラメラ相の領域中に、又はラメラ相より上の領域中に入り、次に再度冷
却して、本発明に係るリポソームを得ることもできる。

【００５６】本発明に従うと、リン脂質、すなわち本発明の背景の初発部に脂質（類）とし
て説明されたものを使用することが特に好都合である。脂質の二重膜に基づいた
基本構造は好都合には、天然、合成又は半合成の生成源のすべての通常の脂質か
ら選択することができる。特に好都合なものは、例えば、ホスファチジルコリン
、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、カルジオリピン（
ジホスファチジルグリセロール）及びスフィンゴミエリン及び更に糖脂質又はグ
リセロリピドのようなリン脂質である。

【００５７】特に重要なものは、レシチン、例えばスフィンゴシン又はフィトスフィンゴシ
ンのようなスフィンゴリピド、セラミド、セロブロシド、ガングリオシド、スフ
ィンゴリン脂質であり、並びに、これらのうちでも特に、スフィンゴミエリン、
スフィンゴスルファチド及びグリコスフィンゴシド並びに化学合成により得るこ
とができる類似物である。

【００５８】本発明に従って使用することができる脂質の例は、例えば、ジメチルジオクタ
デシルアンモニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、
１−パルミトレイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリ
ン、ジミリストレイルホスファチジルコリン、１−パルミトレイル−２−オレイ
ル−３−ホスファチジルグリセロールである。

【００５９】方法の段階（IV）は温度範囲［θ］内、それより上もしくは下の温度をもつ水
、特に好都合には最高で３５℃の温度をもつ水を用いて実施することができる。

【００６０】成分、なかでも脂質、及び所望の場合は、存在する界面活性剤の選択に応じて
、ラメラ相は室温で又は、高温ですら又は比較的広い温度範囲にわたって存在す
ることができる。従って、リポソームの調製は選択された界面活性系に応じて、
室温で又は高温で（例えば８５℃）実施することができ、そして水で希釈すると
、本発明に従うリポソームをもたらすことができる。

【００６１】界面活性剤は、有機の非極性の物質を水中に溶解することができる両親媒性物
質である。少なくとも１種類の親水性の及び１種類の疎水性の分子部分を含むそ
れらの独特な分子構造のために、それらは、水の表面張力を減少させ、皮膚を湿
潤化させ、汚れの除去及び溶解を容易にし、そして容易な濯ぎをもたらし、所望
の場合には泡立ち調節剤として働くことができる。

【００６２】界面活性剤分子の親水性部分は大部分は極性の官能基、例えば−ＣＯＯ^-、− ＯＳＯ₃ ^-2，−ＳＯ₃ ^-であり、一方疎水性部分は通常、非極性の炭化水素基である。界面活性剤は概括的に、親水性分子部分の種類及び電荷に従って分類される
。これに関しては、４群、・アニオン界面活性剤、・カチオン界面活性剤、・両性界面活性剤及び・非イオン性界面活性剤に分類することができる。

【００６３】原則として、アニオン界面活性剤の官能基はカルボン酸、硫酸又はスルホン酸
基である。水溶液中において、それらは酸性又は中性の媒質中で陰性荷電有機イ
オンを形成する。カチオン界面活性剤はほとんど独占的に第四級アンモニウム基
の存在を特徴としている。水溶液中で、それらは酸性又は中性媒質中で、陽性に
荷電した有機イオンを形成する。両性界面活性剤はアニオン及びカチオンの両方
の基を含み、従って、水溶液中では、ｐＨに応じてアニオン又はカチオン界面活
性剤として行動する。強酸性媒質中では、それらは正の電荷をもち、アルカリ性
媒質中では、負の電荷を有する。しかし、中性のｐＨ範囲においては、それらは
以下の例が示すように、両性イオン性である。

【００６４】ＲＮＨ₂ ⁺ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨＸ^-（ｐＨ＝２において）Ｘ^-＝あらゆるアニオ
ン、例えばＣｌ- ＲＮＨ₂ ⁺ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯ^-（ｐＨ＝７において）ＲＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯ^- Ｂ⁺ （ｐＨ＝１２において）Ｂ⁺＝あらゆるカチオン、例えばＮａ⁺。

【００６５】典型的な非イオン性界面活性剤はポリエーテル鎖である。非イオン性界面活性
剤は水性媒質中でイオンを形成しない。Ａ．アニオン界面活性剤好都合に使用することができるアニオン界面活性剤は、アシルアミノ酸（及びそれらの塩）、例えば１．グルタミン酸アシル、例えばアシルグルタミン酸ナトリウム、パルミトイル
アスパラギン酸二−ＴＥＡ及びカプリル酸／カプリン酸グルタミン酸ナトリウム
、２．アシルペプチド、例えばパルミトイル加水分解牛乳蛋白、ココイルナトリウ
ム加水分解大豆蛋白及びココイルナトリウム／カリウム加水分解コラーゲン、３．サルコシナート、例えば、ミリストイル・サルコシナート、ＴＥＡラウロイ
ル・サルコシナート、ナトリウムラウロイルサルコシナート及びナトリウムココ
イルサルコシナート、４．タウラート、例えばナトリウムラウロイルタウラート及びナトリウムメチル
ココイルタウラート、５．アシルラクチラート、例えばナトリウムラウロイルラクチラート、ナトリウ
ムカプロイルラクチラート、６．アラニナート、７．ヒアルロン酸、ピロリドンカルボン酸の塩、カルボン酸及び誘導体、例えば１．カルボン酸、例えばラウリン酸、ステアリン酸アルミニム、マグネシウムア
ルカノラート及びウンデシレン酸亜鉛、２．カルボン酸エステル、例えばカルシウムステアロイルラクチラート、ラウレ
ス−６シトラート及びナトリウムＰＥＧ−４ラウルアミドカルボキシラート、３．カルボン酸エーテル、例えばナトリウムラウレス−１３カルボキシラート及
びナトリウムＰＥＧ−６ココアミドカルボキシラート、リン酸エステル及び塩、例えばＤＥＡオレス−１０ホスファート及びジ−ラウ
レス−４ホスファート、スルホン酸及び塩、例えば１．イセチオン酸アシル、例えばココイルイセチオン酸ナトリウム／アンモニウ
ム、２．アルキルアリールスルホン酸塩、３．アルキルスルホン酸塩、例えばナトリウムココスモノグリセリドスルファー
ト、ナトリウムＣ_12-14オレフィンスルホナート、ナトリウムラウリルスルホアセタート及びマグネシウムＰＥＧ−３ココアミドスルファート、４．スルホコハク酸塩、例えばジオクチルナトリウムスルホスクシナート、二ナ
トリウムラウレススルホスクシナート、二ナトリウムラウリルスルホスクシナー
ト及び二ナトリウムウンデシレンアミドＭＥＡスルホスクシナート並びに、硫酸エステル、例えば１．硫酸アルキルエーテル、例えばナトリウム、アンモニウム、マグネシウム、
ＭＩＰＡ、ＴＩＰＡラウレススルファート、ナトリウムミレススルファート及び
ナトリウムＣ_12-13パレススルファート、２．硫酸アルキル、例えばナトリウム、アンモニウム及びＴＥＡラウリルスルフ
ァート、である。Ｂ．カチオン界面活性剤好都合に使用することができるカチオン界面活性剤は、１．アルキルアミン、２．アルキルイミダゾール、３．エトキシル化アミン及び４．第四級界面活性剤、５．第四級エステル（esterquats）である。

【００６６】第四級界面活性剤は、４個のアルキル又はアリール基に共有結合している、少
なくとも１個のＮ原子を含む。これは、ｐＨとは独立して、陽性の電荷をもたら
す。アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン及びアルキルアミドプ
ロピルヒドロキシスルファインが好都合である。本発明に従って使用されるカチ
オン界面活性剤は更に好ましくは、第四級アンモニウム化合物、なかでもベンジ
ルトリアルキルアンモニウムクロリド又はブロミド、例えばベンジルジメチルス
テアリルアンモニウムクロリド、並びに更にアルキルトリアルキルアンモニウム
塩、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリド又はブロミド、アルキルジメ
チルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド又はブロミド、ジアルキルジメチル
アンモニウムクロリド又はブロミド、アルキルアミドエチルトリメチルアンモニ
ウムエーテルスルファート、アルキルピリジニウム塩、例えばラウリル−又はセ
チルピリミジニウムクロリド、イミダゾリン誘導体及び、酸化アミン、例えば酸
化アルキルジメチルアミン又は酸化アルキルアミノエチルジメチルアミンのよう
なカチオンの特徴をもつ化合物の群から選択することができる。なかでも、セチ
ルトリメチルアンモニウム塩を使用することが好ましい。Ｃ．両性界面活性剤好都合に使用することができる両性界面活性剤は、１．アシル／ジアルキルエチレンジアミン、例えばナトリウムアシルアンホアセ
タート、二ナトリウムアシルアンホジプロピオナート、二ナトリウムアルキルア
ンホアセタート、ナトリウムアシルアンホヒドロキシプロピルスルホナート、二
ナトリウムアシルアンホジアセタート及びナトリウムアシルアンホプロピオナー
ト、２．Ｎ−アルキルアミノ酸、例えばアミノプロピルアルキルグルタミド、アルキ
ルアミノプロピオン酸、ナトリウムアルキルイミドジプロピオナート及びラウロ
アンホカルボキシグリシナート、である。Ｄ．非イオン性界面活性剤好都合に使用することができる非イオン性界面活性剤は、１．アルコール、２．アルカノールアミド、例えばココアミドＭＥＡ／ＤＥＡ／ＭＩＰＡ、３．酸化アミン、例えば酸化ココアミドプロピルアミン、４．酸化エチレン、グリセロール、ソルビトール又はその他のアルコールとのカ
ルボン酸のエステル化により生成されたエステル、５．エーテル、例えばエトキシル化／プロポキシル化アルコール、エトキシル化
／プロポキシル化エステル、エトキシル化／プロポキシル化グリセロールエステ
ル、エトキシル化／プロポキシル化コレステロール、エトキシル化／プロポキシ
ル化トリグリセリドエステル、エトキシル化／プロポキシル化ラノリン、エトキ
シル化／プロポキシル化ポリシロキサン、プロポキシル化ＰＯＥエーテル及びア
ルキルポリグリコシド、例えばラウリルグリコシド、デシルグリコシド及びココ
グリコシド、６．スクロースエステル、エーテル、７．ポリグリセロールエステル、ジグリセロールエステル、モノグリセロールエ
ステル８．メチルグルコースエステル、ヒドロキシ酸のエステル９．界面活性成分、例えば、パルミチン酸アスコルビル、補酵素Ｑ₁₀、α−グリ
コシルルチン、１０．シリコーン乳化剤、である。

【００６７】更に好都合なものは、１種類以上の非イオン性界面活性剤との、アニオン及び
／又は両性界面活性剤の組み合わせ物の使用である。

【００６８】リポソームの大きさが、リン脂質に対する界面活性剤（例えばアニオン界面活
性剤）の相対的比率により調節することができる、すなわち、より多い界面活性
剤（例えば、アニオンの）が存在すればそれだけ、より少ない全体のリポソーム
及び、より低い割合の界面活性剤（例えばアニオンの）がリン脂質及び界面活性
剤の（例えばアニオンの）同様な全体的含量に対して、自動的に、比較的大きい
脂質をもたらすことは特に驚くべきことである。界面活性剤の濃度とリポソーム
の半径との間に直線状の相関があり、リポソームがいかに大きくなるであろうか
を計算することが容易であることを意味する。

【００６９】更に、驚くべきことには、リポソームのサイズはまた、非イオン性（例えばク
エン酸ステアリン酸グリセリル）又はカチオン界面活性剤（例えばセチルトリメ
チルアンモニウムブロミド）の場合にも同様な方法で調節することができること
が発見された。

【００７０】従って、本発明に従うと、単に、界面活性成分の相対的変更により、同一成分
を使用することにより、透明な、半透明な、又は白色の小胞溶液を調製すること
ができる。

【００７１】更に、驚くべきことには、グリセロールエステル（例えば、モノカプリル酸、
カプリン酸、ラウリン酸グリセロール）又はグリセロールエーテル（２−エチル
ヘキシルグリセロールエーテル）もまた、適切な補助界面活性剤（例えば、アシ
ルラクチラートの群からの）の存在下で小胞分散物をもたらすことが判明した。

【００７２】本発明に拘る小胞のサイズはａ）添加された補助界面活性剤／補助乳化剤（アニオン／非イオン性／両性）の
濃度、ｂ）二層形成脂質の全体的濃度、ｃ）補助界面活性剤又は補助乳化剤（例えば、パルミチン酸アルコルビル）とし
ての界面活性成分ｄ）封入されるべき油成分の濃度及び種類、ｅ）カーブ誘導ポリマー（疎水性に誘導されたポリマー）の使用、により調節することができる。

【００７３】更に、小胞はまた分解することなく、更に希釈することもできる（例えば、ミ
セル）。

【００７４】油相は次の物質の群から好都合に選択することができる。 −鉱油、鉱物ワックス、 −カプリン酸又はカプリル酸のトリグリセリドのような油、しかし好ましくはヒ
マシ油、 −脂肪、ワックス並びにその他の天然及び合成脂肪物質、好ましくは低炭素数の
アルコール、例えばイソプロパノール、プロピレングリコール又はグリセロール
、との脂肪酸のエステル、あるいは低炭素数のアルカン酸と又は脂肪酸との脂肪
アルコールのエステル、 −安息香酸アルキル、 −ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシサン、ジフェニルポリシロキサン、
及びそれらの混合形態のようなシリコーン油。

【００７５】油相は好都合には、３ないし３０個の炭素原子の鎖長をもつ飽和及び／又は不
飽和の、分枝及び／又は非分枝アルカンカルボン酸と、３ないし３０個の炭素原
子の鎖長をもつ、飽和及び／又は不飽和の、分枝及び／又は非分枝アルコールと
のエステルの群から、芳香族カルボン酸と、３ないし３０個の炭素原子の鎖長を
もつ飽和及び／又は不飽和の、分枝及び／又は非分枝アルコールとのエステルの
群から選択される。次に、このようなエステル油は好都合には、ミリスチン酸イ
ソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン
酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン
酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナ
ン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキ
シル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、
オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシ
ル、並びにこのようなエステルの合成、半合成及び天然の混合物、例えばジョジ
ョバ油、からなる群から選択することができる。

【００７６】更に油相は好都合には、分枝及び非分枝の炭化水素類及び炭化水素ワックス、
シリコーン油、ジアルキルエーテルからなる群、飽和又は不飽和の、分枝又は非
分枝アルコール、及び脂肪酸トリグリセリド、すなわち８から２４個の、特には
１２〜１８個の炭素原子の鎖長をもつ飽和及び／又は不飽和の、分枝及び／又は
非分枝アルカンカルボン酸のトリグリセロールエステル、の群から選択すること
ができる。該脂肪酸トリグリセリドは好都合には、例えば合成、半合成及び天然
の油、例えば、オリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、ピーナツ油、ナタネ油、アー
モンド油、ヤシ油、ココナツ油、ヤシの芯油等の群から選択することができる。

【００７７】このような油及びワックス成分のあらゆる所望の混合物もまた、本発明の目的
のために好都合に使用することができる。幾つかの場合には、油相の唯一の脂質
成分として、ワックス、例えばパルミチン酸セチルを使用することも好都合の可
能性がある。

【００７８】油相は好都合には、イソステアリン酸２−エチルヘキシル、オクチルドデカノ
ール、イソノナン酸イソトリデシル、イソエイコサン、ココア酸２−エチルヘキ
シル、安息香酸Ｃ_12-15−アルキル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジカプリリルエーテルからなる群から選択される。

【００７９】安息香酸Ｃ_12-15−アルキルとイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物、安息香酸Ｃ_12-15−アルキルとイソノナン酸イソトリデシルの混合物、並びに安息香酸Ｃ_12-15−アルキル、イソステアリン酸２−エチルヘキシル及びイソノナン酸イソトリデシルの混合物が特に好都合である。

【００８０】炭化水素のうちでは、パラフィン油、スクアラン及びスクアレン、水素化ポリ
イソブテンを、本発明の目的のために好都合に使用することができる。

【００８１】シリコーン油もしくはシリコーン油類に加えて、追加的な含量のその他の油相
成分を使用することは好ましいが、油相は好都合には、更に、環状又は直線状シ
リコーン油を含有するかあるいは独占的にこのような油からなることができる。

【００８２】シクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン）は好都合には、本発
明に従って使用することができるシリコーン油として使用される。しかし、本発
明の目的のためには、その他のシリコーン油、例えばヘキサメチルシクロトリシ
ロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（メチルフェニルシロキサン）を使用
することもまた好都合である。

【００８３】更に、シクロメチコンとイソノナン酸イソトリデシルの混合物及びシクロメチ
コンとイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物も特に好都合である。

【００８４】本発明に係る調製物の水相は、場合によっては、好都合には、 − それぞれ単独の又は組み合わせた、低炭素数のアルコール、ジオール又はポ
リオール、及びそれらのエーテル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、
プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコー
ルモノエチルもしくはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、
モノエチルもしくはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルもし
くはモノエチルエーテル及び類似の製品、並びに更に低炭素数のアルコール、例
えばエタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセロール
、並びに特に、好都合には二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖類及びそれ
らの誘導体、例えばヒアルロン酸、キサンタンゴム、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなる群から、特に好都合にはポリアクリラート、好ましくは、い
わゆるカーボポール、例えばカーボポール等級９８０、９８１、１３８２、２９
８４及び５９８４の群からのポリアクリラートの群から選択することができる、
１種類以上の増粘剤、を含んでなる。

【００８５】本発明に係る活性成分は抗酸化剤の群から非常に好都合に選択することができ
る。これに関しては、例えば、皮膚の酸化的ストレスの抑制のような、化粧品と
しての又は皮膚科学的適用が主として重要な時の、唯一の活性成分の群として抗
酸化剤を使用することが好都合である。しかし、その意図が調製物をもう一つの
目的のために、例えば消臭剤又は日焼け止め剤として使用することである場合に
は、１種類以上の抗酸化剤を含む本発明に係る調製物を提供することも好ましい
。抗酸化剤は特に好都合には、非常に低い許容投与量（例えばｐｍｏｌからμｍｏｌ／ｋｇ）における、アミノ
酸（例えばヒスチジン、チロシン、トリプトファン）及びそれらの誘導体、イミ
ダゾール（例えばウロカニン酸）及びそれらの誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ
−カルノシン、Ｌ−カルノシン及びそれらの誘導体（例えばアンセリン）のよう
なペプチド、カロテノイド、カロテン（例えばα−カロテン、β−カロテン、リ
コペン）及びそれらの誘導体、リポ酸及びその誘導体（例えばジヒドロリポ酸）
、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシル及びその他のチオール（例えば
チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン並びに、そ
れらのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル
及びラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリル及びグ
リセリルエステル）及びそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプ
ロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸及びその誘導体（エステル、エー
テル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド及び塩）及びスルホキシイ
ミン化合物（例えばブチオニン・スルホキシイミン、ホモシステイン・スルホキ
シイミン、ブチオニン・スルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニン・スル
ホキシイミン）、並びに更に、（金属）キレート化剤（例えばα−ヒドロキシ脂
肪酸、α−ヒドロキシパルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒド
ロキシ酸（例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物
、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びそれらの誘導体、不飽和
脂肪酸及びそれらの誘導体（例えばγ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）
、葉酸及びその誘導体、ユビキノン及びユビキノール及びそれらの誘導体、ビタ
ミンＣ及び誘導体（例えばパルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルＭｇ
、酢酸アスコルビルＭｇ）、トコフェロール及び誘導体（例えば酢酸ビタミンＥ
）、ビタミンＡ及び誘導体（パルミチン酸ビタミンＡ、）及びベンゾイン樹脂の
安息香酸コニフェリル、ルチン酸及びその誘導体、フェルラ酸及びその誘導体、
ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤ
ク酸、ノルジヒドログアヤレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸及び
その誘導体、亜鉛及びその誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ₄）、セレン及びその誘導体（例えばセレノメチオニン）、スチルベン及びそれらの誘導体（例えば
酸化スチルベン、酸化トランス−スチルベン）並びに、本発明に拘り適切な前記
の活性成分の誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシ
ド、ペプチド及び脂質）、からなる群から選ばれる。

【００８６】本発明の目的のためには油溶性の抗酸化剤を特に好都合に使用することができ
る。

【００８７】調製物中のの抗酸化剤（１種類以上の化合物）の量は好ましくは、調製物の総
重量の０．００１から３０重量％、特に好ましくは０．０５〜２０重量％、特に
は１〜１０重量％である。

【００８８】ビタミンＥ及び／又はその誘導体が抗酸化剤（類）として使用される場合には
、それらのそれぞれの濃度を好都合には、調製物の総重量の０．００１〜１０重
量％の範囲から選択する。

【００８９】ビタミンＡもしくはビタミンＡ誘導体、又はカロテンもしくはそれらの誘導体
を抗酸化剤（類）として使用する場合には、それらのそれぞれの濃度は好都合に
は、調製物の総重量の０．００１〜１０重量％の範囲から選択する。

【００９０】しかし、更に使用することができる（代替的に又は追加的に）好都合な活性成
分は、アセチルサリチル酸、アトロピン、アズレン、ヒドロコーチゾン及びその
誘導体、例えばバレリン酸ヒドロコーチゾン−１７、ビタミン、例えばアスコル
ビン酸及びその誘導体、Ｂ及びＤ群のビタミン、非常に好ましくはビタミンＢ₁ 、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＤ₁、しかし更にサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、酵素、ＤＮＡ、ビサボロール、不飽和脂肪酸、すなわち必須脂肪酸（しばしば
ビタミンＦとも称される）、なかでもγ−リノレン酸、オレイン酸、エイコサペ
ンタン酸、ドコサヘキサン酸及びその誘導体、クロラムフェニコール、カフェイ
ン、プロスタグランジン、チモール、カンファー、植物及び動物生成源の抽出物
及びその他の生成物、例えばツキミソウ油、サクラソウ油又はスグリの種油、魚
油、タラの肝油、並びに更にセラミド及びセラミド様化合物等からなる群から選
択される１種類以上の物質である。

【００９１】親水性活性成分の使用もまた、本発明に関係して好ましいが、本発明に係る調
製物の更なる利点は、特に良好な効果をもつ油溶性又は親油性の活性成分ですら
生物学的に利用可能にさせる点である。

【００９２】本発明に係る方法は好都合には、油成分の不在下で、例えば以下のように実施
することができる。ａ）脂質（類）（再度、好都合には、リン脂質、グリセロールエステル、エーテ
ル）を溶媒、なかでも極性溶媒（例えば、グリセロール、エリスリトール、ジプ
ロピレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトールのようなポリオール
、及び更にエタノール）に、（所望の場合には封入されるべき成分とともに）室
温で溶解する。液晶が形成されるまで界面活性剤（水に溶解された）を添加し、
混合物を水及びその他の水溶性添加剤で希釈すると、本発明に拘るリポソームが
形成する。ｂ）脂質（類）（再度、好都合には、リン脂質、グリセロールエステル、エーテ
ル）を溶媒、なかでも極性溶媒（例えば、グリセロール、エリスリトール、ジプ
ロピレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトールのようなポリオール
、及び更にエタノール）に、（所望の場合には封入されるべき成分とともに）高
温（２５〜８５℃）で溶解する。液晶が形成されるまで界面活性剤（水に溶解さ
れた）を添加し、混合物を水及びその他の水溶性添加剤で希釈すると、本発明に
拘るリポソームが形成する。ｃ）脂質（類）（再度好都合には、リン脂質、グリセロールエステル、エーテル
）を界面活性剤及び、所望される場合は封入されるべき成分とともに、溶媒、な
かでも極性溶媒（例えば、グリセロール、エリスリトール、ジプロピレングリコ
ール、プロピレングリコール、ソルビトールのようなポリオール、及び更にエタ
ノール）に、高温（２５〜８５℃）で溶解する。液晶が形成されるまで水を添加
し、混合物を水及びその他の水溶性添加剤で希釈すると、本発明に係るリポソー
ムが形成する。

【００９３】本発明に係る方法は好都合には、油成分の存在下で、例えば、次のように実施
することができる。ｄ）脂質（類）（再度、好都合には、リン脂質、グリセロールエステル、エーテ
ル）を、界面活性剤、１種類以上の油成分、及び、所望の場合は、封入されるべ
き成分とともに室温で、溶媒、なかでも極性溶媒（例えば、グリセロール、エリ
スリトール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトールの
ようなポリオール、及び更にエタノール）に室温で溶解する。液晶が形成される
まで水を添加し、混合物を水及びその他の水溶性添加剤で希釈すると、本発明に
係るリポソームが形成する。ｅ）脂質（類）（再度、好都合には、リン脂質、グリセロールエステル、エーテ
ル）を、界面活性剤、１種類以上の油成分、及び、所望の場合は、封入されるべ
き成分とともに高温（２５〜８５℃）で、溶媒、なかでも極性溶媒（例えば、グ
リセロール、エリスリトール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール
、ソルビトールのようなポリオール、及び更にエタノール）に溶解する。液晶が
形成されるまで水を添加し、混合物を水及びその他の水溶性添加剤で希釈すると
、本発明に係るリポソームが形成する。

【００９４】本発明の好都合な作業例を以下に挙げるが、これらの実施例に限定する意図は
ない。

【００９５】

【実施例】

（小胞分散物の調製例１）ナトリウムラウロイルラクチラート１５ｍｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９
０を９５ｍｇを８０℃でエタノール５００ｍｌに溶解する。次いで、この温度で
、液晶相が形成するまで水を滴加する。水１３．５ｇでこの相を更に希釈すると
、約１４５ｎｍの平均半径をもつリポソームの分散物を生成する。

【００９６】（小胞分散物の調製例２）ナトリウムラウロイルラクチラート１６ｍｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９
０を１０４ｍｇを８０℃でグリセロール１０２７ｍｇに溶解する。次いで、この
温度で水を滴加し、次いで水１１．１ｇでこの混合物を更に希釈すると、約１１
７ｎｍの平均半径をもつリポソームの分散物を生成する。

【００９７】（小胞分散物の調製例３）ナトリウムラウロイルサルコシナート１７ｍｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ
９０を１００ｍｇを８０℃でエタノール５００ｍｌに溶解する。次いで、この温
度で液晶相が形成するまで水を滴加する。水１１．２ｇでこの相を更に希釈する
と、約１１７ｎｍの平均半径をもつリポソームの分散物を生成する。

【００９８】（小胞分散物の調製例４）ナトリウムラウロイルラクチラート１８ｍｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９
０を１００ｍｇを８０℃でプロピレングリコール１０４１ｍｇに溶解する。次い
で、混合物をこの温度で水１２．０ｇで希釈すると、約１６１ｎｍの平均半径を
もつリポソームの分散物をもたらす。

【００９９】（小胞分散物の調製例５）セチルトリメチルアンモニウムブロミド１６ｍｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ
ｎ９０を１０５ｍｇをプロピレングリコール９９６ｍｇに溶解する。次いで、合
計１２ｇの水を添加すると、リポソームの分散物（１１７ｎｍ半径）をもたらす
。

【０１００】（小胞分散物の調製例５ａ）セチルトリメチルアンモニウムブロミド１３ｍｇ及びレシチン（Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐｏｎ９０）１１４ｍｇをプロピレングリコール１０２５ｍｇに溶解する
。次いで、合計１２ｇの水を添加すると、リポソームの分散物（１３３ｎｍ半径
）をもたらす。

【０１０１】（小胞分散物の調製例５ｂ）セチルトリメチルアンモニウムブロミド９ｍｇ及びレシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏ
ｌｉｐｏｎ９０）１２３ｍｇをプロピレングリコール１００４ｍｇに溶解する。
次いで、合計１２ｇの水を添加すると、リポソームの分散物（１９１ｎｍ半径）
をもたらす。

【０１０２】（小胞分散物の調製例６）ラウロイルグリコシド（Ｐｌａｎｔａｒｅｎ１２００）１８ｇ及びＰｈｏｓｐ
ｈｏｌｉｐｏｎ９０を１２７ｍｇをプロピレングリコール１０４８ｍｇに溶解す
る。次いで、合計１２ｇの水を添加すると、リポソームの分散物（２８３ｎｍ半
径）をもたらす。

【０１０３】（小胞分散物の調製例７）クエン酸ステアリン酸グリセリル２０ｍｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０
を１３１ｍｇをプロピレングリコール１０２７ｍｇに溶解する。次いで、合計１
２ｇの水を添加すると、リポソームの分散物（２３５ｎｍ半径）をもたらす。

【０１０４】（油成分を含む小胞分散物の調製例８）ナトリウムラウロイルラクチラート８７ｍｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９
０を２６０ｍｇをエタノール１２６ｍｇ及びジカプリリルエーテル８２ｍｇに溶
解する。次いで、８０℃で、水を緩徐に滴加する。これによりゲルがもたらされ
、それを水で希釈する。多ラメラ小胞が形成する。合計８ｇの水を希釈のために
使用する。

【０１０５】（油成分を含む小胞分散物の調製例９）ナトリウムラウロイルラクチラート７９ｍｇ及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９
０を３０５ｍｇをエタノール８０ｍｇ及びジカプリリルエーテル８５ｍｇに溶解
する。次いで、８０℃で、水を緩徐に滴加する。これによりゲルがもたらされ、
それを水で希釈する。多ラメラ小胞が形成する。合計７ｇの水を希釈のために使
用する。

【０１０６】（小胞分散物の調製例１０）モノイソステアリン酸ポリグリセロール４９ｍｇ及びレシチン（Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐｏｎ９０）１８８ｍｇをプロピレングリコール１６７０ｍｇに溶解する
。次いで、合計２０ｇの水を滴加すると、リポソーム分散物（１５６ｎｍ半径）
を形成する。

【０１０７】（小胞分散物の調製例１０ａ）モノイソステアリン酸ポリグリセロール２０ｍｇ及びレシチン（Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐｏｎ９０）１４６ｍｇをプロピレングリコール１２７０ｍｇに溶解する
。次いで、合計１５ｇの水を滴加すると、リポソーム分散物（１９２ｎｍ半径）
を形成する。

【０１０８】（小胞分散物の調製例１０ｂ）モノイソステアリン酸ポリグリセロール１０ｍｇ及びレシチン（Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐｏｎ９０）１０１ｍｇをプロピレングリコール９９０ｍｇに溶解する。
次いで、合計１２ｇの水を滴加すると、リポソーム分散物（２１４ｎｍ半径）を
もたらす。

【０１０９】（小胞分散物の調製例１１）ナトリウムラウロイルラクチラート５１ｍｇ及びレシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌ
ｉｐｏｎ９０Ｈ）２１１ｍｇを［不明］１６３０ｍｇに溶解する。次いで、合計
２０ｇの水を滴加すると、リポソーム分散物（８０ｎｍ半径）をもたらす。

【０１１０】（小胞分散物の調製例１２）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０）１７８ｍｇをプロパンジオール１
１４５ｍｇに溶解し、グルタミン酸ココイルナトリウム（Ｔａｍｉｎａ）２３８
ｍｇを添加する。８０℃で、合計１５ｇの水を希釈のために使用する（１６３ｎ
ｍ半径）。

【０１１１】（小胞分散物の調製例１３）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０）１４５ｍｇ及びヒドロキシエチル
アンモニウムメトスルファート（ＤｅｈｙｑｕａｔＦ７５）５３ｍｇをプロパ
ンジオール１２０１ｍｇに溶解し、合計１５ｇの水を希釈のために使用する（１
４２ｎｍ半径）。

【０１１２】（小胞分散物の調製例１４）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０）２１５ｍｇ及びジパルミトステア
リン酸ポリグリセロール（ＰｏｌｙｄｅｒｍａｎｏｌＰＳ−６０−ＤＳ）５５
ｍｇをプロパンジオール１８３０ｍｇに溶解する。８０℃において、水１８００
ｍｇを添加する。混合物を室温に放置冷却する。透明な液晶が形成し、水を緩徐
に滴加すると小胞懸濁物に変わる（合計１８ｇの水、１２８ｎｍ半径）。

【０１１３】（小胞分散物の調製例１５）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０）１８８ｍｇ及びジパルミトステア
リン酸ポリグリセロール（ＰｏｌｙｄｅｒｍａｎｏｌＧＥ−１４−ＤＡ）４９
ｍｇをプロパンジオール１６７０ｍｇに溶解する。８０℃において、水１５００
ｍｇを添加する。ラミナ液晶相が形成し、それもまた室温で維持する。水による
希釈により、小胞懸濁物をもたらす（１５６ｎｍ半径）。

【０１１４】（小胞分散物の調製例１６）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０）１８２ｍｇ及び硫酸ラウレス、２
５％濃度、２７３ｍｇをプロパンジオール１２０６ｍｇに溶解し、８０℃におい
て、水１５ｇを添加する。小胞懸濁物（１３３ｎｍ半径）。

【０１１５】（小胞分散物の調製例１７）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０）１２６ｍｇ及びパルミチン酸アス
コルビル２４ｍｇをプロパンジオール９８０ｍｇに溶解し、８０℃において、水
１２ｇを添加する。小胞懸濁物（１４２ｎｍ半径）。

【０１１６】（小胞分散物の調製例１８）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０）２０６ｍｇ及びナトリウムラウロ
イルラクチラート５３．８ｍｇ、パルミチン酸アスコルビル１４ｍｇをプロパン
ジオール１９９０ｍｇに溶解し、水２０ｇで希釈する。小胞懸濁物（１２４ｎｍ
半径）。

【０１１７】（小胞分散物の調製例１９）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０）２２０ｍｇ及びナトリウムラウロ
イルラクチラート５７ｍｇ、アスコルビン酸１２ｍｇをプロパンジオール１７１
０ｍｇに溶解し、水２０ｇで希釈する。小胞懸濁物（２８６ｎｍ半径）。

【０１１８】（小胞分散物の調製例２０）レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０Ｈ）１８０ｍｇ及びトコフェリルＰ
ＥＧ−１０００スクシナート（Ｅａｓｔｍａｎ）４８ｍｇをプロパンジオール１
５７０ｍｇに溶解し、合計２０ｇの水で希釈する。小胞懸濁物（２５６ｎｍ半径
）。

【０１１９】（小胞分散物の調製例２１）モノカプリル酸グリセリル３４４ｍｇ及びナトリウムラウロイルラクチラート
４６ｍｇを８０℃で一緒に撹拌し、次いで水２４．６ｇで希釈する。小胞懸濁物
（１８０ｎｍ半径）。

【０１２０】（小胞分散物の調製例２１ａ）モノカプリル酸グリセリル４４６ｍｇ及びナトリウムラウロイルラクチラート
１１６ｍｇを８０℃で一緒に撹拌し、次いで水２４．４ｇで希釈する。小胞懸濁
物（１４８ｎｍ半径）。

【０１２１】（小胞分散物の調製例２１ｂ）モノカプリル酸グリセリル４００ｍｇ及びナトリウムラウロイルラクチラート
１６５ｍｇを８０℃で一緒に撹拌し、次いで水２４．４ｇで希釈する。小胞懸濁
物（１２７ｎｍ半径）。

【０１２２】（小胞分散物の調製例２１ｃ）モノカプリル酸グリセリル３９７ｍｇ及びナトリウムラウロイルラクチラート
２７２ｍｇを８０℃で一緒に撹拌し、次いで水２４．３ｇで希釈する。小胞懸濁
物（１１９ｎｍ半径）。

【０１２３】（小胞分散物の調製例２２）モノカプリン酸グリセリル３５７ｍｇ及びナトリウムラウロイルラクチラート
５３ｍｇを８０℃で一緒に撹拌し、次いで水２４．６ｇで希釈する。小胞懸濁物
（１６７ｎｍ半径）。

【０１２４】（小胞分散物の調製例２３）モノラウリン酸グリセリル３４８ｍｇ及びナトリウムラウロイルラクチラート
４８ｍｇを８０℃で一緒に撹拌し、次いで水２４．６ｇで希釈する。小胞懸濁物
（１８５ｎｍ半径）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA19 DD19 DD38 DD45F DD63 FF16 GG41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水相中でのリポソーム又はリポソームの分散物の調製法であ
って、（Ｉ）（ａ）脂質又は脂質混合物、（ｂ）場合によって使用される油相及び（ｃ）水相、（ｄ）場合によって使用される１種類以上の界面活性剤を、脂質又は脂質混合物及び油相（それが使用される場合）の融点より上の温度
で混合し、均質化させ、かつ、ここで（II）均質化された成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の全体が、ある温度
範囲［θ］でラメラ相を形成し、（III）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の均質化された混合物の温度が当該温度範囲［θ］以内の値（調製温度θ₁）又は当該温度範囲［θ］より上の値（調製温度θ₂）にし、（IV）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の均質化された混合物に水を添加し、
形成するリポソーム又は形成するリポソーム分散物を、当該温度範囲［θ］より
低い温度θ₃にすることを特徴とする方法。