JP2001519410A - 新規なアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミン - Google Patents
新規なアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、生物学的に活性な化合物の合成に有用な化合物およびそれらの製造方法を提供する。かかる化合物は、式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキルまたはＣ1-Ｃ6過フッ素化アルキルから選択される；Ｘは脱離基を表す；ＡはＯまたはＳ；ｍは０〜３の整数、好ましくは２；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6過フッ素化アルキル、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステルもしくはアルキルエーテル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ1、-Ｏ-Ａｒ、-Ｓ-Ｒ1、-Ｓ-Ａｒ、-ＳＯ-Ｒ1、-ＳＯ-Ａｒ、-ＳＯ2-Ｒ1、-ＳＯ2-Ａｒ、-ＣＯ-Ｒ 1、-ＣＯ-Ａｒ、-ＣＯ2-Ｒ1または-ＣＯ2-Ａｒから選択される；Ｙは、ａ）部分(ｉ)：
【化２】
［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルからなる群から選択される］；またはｂ）-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-、-Ｎ＝および-Ｓ(Ｏ)n-からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい飽和、不飽和または部分不飽和のヘテロ環系または二環系の５員環、６員環または７員環から選択される］で示される。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、生物学的に活性な化合物の製造に有用な新規化合物およびそれらの
製造方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、医薬品の製造に使用しうる新
規なアリールオキシアルキル-ジアルキルアミンを提供する。
製造方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、医薬品の製造に使用しうる新
規なアリールオキシアルキル-ジアルキルアミンを提供する。
【０００２】 （背景技術） マトリクス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊
に関係している酵素群である[ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woessner
, J.F., Jr.)、ファセブ・ジャーナル(FASEB J),1991,5,2145；ビルケダル-ハン
セン，エイチ(Birkedal-Hansen, H.)、ムーア，ダブリュー・ジー・アイ(Moore,
W.G.I.)、ボーデン，エム・ケイ(Bodden, M.K.)、ウィンザー，エル・ジェイ(W
indsor, L.J.)、ビルケダル-ハンセン，ビー(Birkedal-Hansen, B.)、デカルロ ，エイ(DeCarlo, A.)、エングラー，ジェイ・エイ(Engler, J.A.)、クリティカ ル・レビューズ・イン・オーラル・バイオロジー・アンド・メディスン(Crit. R
ev. Oral Biol. Med.),1993,4,197;コーストン，ティー・イー(Cawston, T.E.) 、ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(Pharmacol. Ther.),1996,70
,163；パウエル，ダブリュー・シー(Powell, W.C.)、マトリシアン，エル・エム
(Matrisian, L.M.)、カレント・トピックス・イン・マイクロバイオロジー・ア ンド・イムノロジー(Cur. Top. Microbiol. and Immunol.),1996,213,1]。これ らの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラ
チナーゼを含む酵素のいくつかのサブセットからなる。これらのクラスのうち、
コラゲナーゼは変形性関節症の病因と関連しているのに対し、ゼラチナーゼは腫
瘍の増殖や転移に最も密接に関与しているＭＭＰであることが示されている[ハ ウエル，ディー・エス(Howell, D.S.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier, J
.-P.)、アースライティス・アンド・アライド・コンディションズ(Arthritis an
d Allied Conditions)中、マッカーシー，ディー・ジェイ(McCarthy, D.J.)、ク
ープマン，ダブリュー・ジェイ(Koopman, W.J.)編、リー・アンド・フェビガー(
Lea and Febiger)、フィラデルフィア、1993年、第12版、第2巻、第1723頁；デ ィーン，ディー・ディー(Dean，D.D.)、セミナーズ・イン・アースライティス・
アンド・リューマティズム(Sem. Arthritis Rheum.),1991,20,2；クローフォー ド，エイチ・シー(Crawford, H.C.)、マトリシアン，エル・エム(Matrisian, L.
M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion Metast.),1994-95,14
,234；レイ，ジェイ・エム(Ray, J.M.)、ステットラー-スティーヴンソン，ダブ
リュー・ジー(Stetler-Stevenson, W.G.)、エクスパート・オピニオン・オン・イ
ンベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp. Opin. Invest. Drugs),1996,5,323]
。
に関係している酵素群である[ヴェスナー，ジェイ・エフ，ジュニアー(Woessner
, J.F., Jr.)、ファセブ・ジャーナル(FASEB J),1991,5,2145；ビルケダル-ハン
セン，エイチ(Birkedal-Hansen, H.)、ムーア，ダブリュー・ジー・アイ(Moore,
W.G.I.)、ボーデン，エム・ケイ(Bodden, M.K.)、ウィンザー，エル・ジェイ(W
indsor, L.J.)、ビルケダル-ハンセン，ビー(Birkedal-Hansen, B.)、デカルロ ，エイ(DeCarlo, A.)、エングラー，ジェイ・エイ(Engler, J.A.)、クリティカ ル・レビューズ・イン・オーラル・バイオロジー・アンド・メディスン(Crit. R
ev. Oral Biol. Med.),1993,4,197;コーストン，ティー・イー(Cawston, T.E.) 、ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(Pharmacol. Ther.),1996,70
,163；パウエル，ダブリュー・シー(Powell, W.C.)、マトリシアン，エル・エム
(Matrisian, L.M.)、カレント・トピックス・イン・マイクロバイオロジー・ア ンド・イムノロジー(Cur. Top. Microbiol. and Immunol.),1996,213,1]。これ らの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラ
チナーゼを含む酵素のいくつかのサブセットからなる。これらのクラスのうち、
コラゲナーゼは変形性関節症の病因と関連しているのに対し、ゼラチナーゼは腫
瘍の増殖や転移に最も密接に関与しているＭＭＰであることが示されている[ハ ウエル，ディー・エス(Howell, D.S.)、ペルティエ，ジェイ-ピー(Pelletier, J
.-P.)、アースライティス・アンド・アライド・コンディションズ(Arthritis an
d Allied Conditions)中、マッカーシー，ディー・ジェイ(McCarthy, D.J.)、ク
ープマン，ダブリュー・ジェイ(Koopman, W.J.)編、リー・アンド・フェビガー(
Lea and Febiger)、フィラデルフィア、1993年、第12版、第2巻、第1723頁；デ ィーン，ディー・ディー(Dean，D.D.)、セミナーズ・イン・アースライティス・
アンド・リューマティズム(Sem. Arthritis Rheum.),1991,20,2；クローフォー ド，エイチ・シー(Crawford, H.C.)、マトリシアン，エル・エム(Matrisian, L.
M.)、インヴェイジョン・アンド・メタスタシス(Invasion Metast.),1994-95,14
,234；レイ，ジェイ・エム(Ray, J.M.)、ステットラー-スティーヴンソン，ダブ
リュー・ジー(Stetler-Stevenson, W.G.)、エクスパート・オピニオン・オン・イ
ンベスティゲイショナル・ドラッグズ(Exp. Opin. Invest. Drugs),1996,5,323]
。
【０００３】 閉経後の女性における骨損失を予防するためにホルモン置換療法を用いること
は、先例で十分に支持されている。標準のプロトコルは、エストロン、エストリ
オール、エチニルエストラジオールまたは天然の起源から単離された複合エスト
ロゲン(すなわち、ワイス-エルスト(Wyeth-Ayerst)製のプレマリン(PremarinR) 複合エストロゲン)を含有する製剤を用いたエストロゲン補給を必要とする。患 者によっては、非競合エストロゲン(プロゲスチンと組み合わせて投与されない エストロゲン)が子宮組織に増殖効果を及ぼすことから、この療法に対して禁忌 を示すことがある。この増殖は、子宮内膜症および/または子宮内膜癌の危険性 が増大することと関連している。***組織に及ぼす非競合エストロゲンの効果は
、それほどはっきりしないが、いくらか重要である。子宮および***における増
殖効果を最少限に抑えながら骨節約効果を維持することができるエストロゲンの
必要性は明白である。いくつかの非ステロイド系の抗エストロゲンは、卵巣切除
したラットモデルやヒト臨床試験において骨量を維持することが示されている。
例えば、タモキシフェン(クエン酸タモキシフェンがゼネカ・ファーマシューテ ィカルズ(Zeneca Pharmaceuticals)(ウィルミントン、デラウェア州)から商標ノ
ヴァデックス(NovadexR)として販売されている)は、乳癌の治療に有用な緩和剤 であり、ヒトの骨に対してエストロゲン作用薬のような効果を及ぼすことが実証
されている。しかし、それは子宮に対しては部分的な作用薬であり、このことが
いくらか重要であることの原因である。ベンゾチオフェン系の抗エストロゲンで
あるラロキシフェンは、卵巣切除したラットにおいて、骨を節約する能力を維持
しながら子宮の成長を刺激する程度がタモキシフェンに比べて低いことが示され
ている。組織選択的なエストロゲンの適当な総説は、論文「ティッシュ-セレク ティブ・アクションズ・オブ・エストロゲン・アナローグズ(Tissue-Selective
Actions of Estrogen Analogs)(エストロゲン類似体の組織選択的な作用)」、ボ
ーン(Bone)、第17巻、1995年10月4日号、181S-190S に見られる。
は、先例で十分に支持されている。標準のプロトコルは、エストロン、エストリ
オール、エチニルエストラジオールまたは天然の起源から単離された複合エスト
ロゲン(すなわち、ワイス-エルスト(Wyeth-Ayerst)製のプレマリン(PremarinR) 複合エストロゲン)を含有する製剤を用いたエストロゲン補給を必要とする。患 者によっては、非競合エストロゲン(プロゲスチンと組み合わせて投与されない エストロゲン)が子宮組織に増殖効果を及ぼすことから、この療法に対して禁忌 を示すことがある。この増殖は、子宮内膜症および/または子宮内膜癌の危険性 が増大することと関連している。***組織に及ぼす非競合エストロゲンの効果は
、それほどはっきりしないが、いくらか重要である。子宮および***における増
殖効果を最少限に抑えながら骨節約効果を維持することができるエストロゲンの
必要性は明白である。いくつかの非ステロイド系の抗エストロゲンは、卵巣切除
したラットモデルやヒト臨床試験において骨量を維持することが示されている。
例えば、タモキシフェン(クエン酸タモキシフェンがゼネカ・ファーマシューテ ィカルズ(Zeneca Pharmaceuticals)(ウィルミントン、デラウェア州)から商標ノ
ヴァデックス(NovadexR)として販売されている)は、乳癌の治療に有用な緩和剤 であり、ヒトの骨に対してエストロゲン作用薬のような効果を及ぼすことが実証
されている。しかし、それは子宮に対しては部分的な作用薬であり、このことが
いくらか重要であることの原因である。ベンゾチオフェン系の抗エストロゲンで
あるラロキシフェンは、卵巣切除したラットにおいて、骨を節約する能力を維持
しながら子宮の成長を刺激する程度がタモキシフェンに比べて低いことが示され
ている。組織選択的なエストロゲンの適当な総説は、論文「ティッシュ-セレク ティブ・アクションズ・オブ・エストロゲン・アナローグズ(Tissue-Selective
Actions of Estrogen Analogs)(エストロゲン類似体の組織選択的な作用)」、ボ
ーン(Bone)、第17巻、1995年10月4日号、181S-190S に見られる。
【０００４】 本発明は、抗エストロゲン剤およびＭＭＰ阻害用として有用な医薬化合物の製
造に使用しうる新規な中間体を提供する。構造：
造に使用しうる新規な中間体を提供する。構造：
【０００５】
【化２６】
【０００６】 で示される４-カルバモイルメトキシ-メトキシ-ベンジルクロリド化合物の使用 は、NL 6402393；1964；およびケミカル・アブストラクツ(Chem. Abstr.),1965,
62,7698 に教示されている。
62,7698 に教示されている。
【０００７】 構造：
【０００８】
【化２７】
【０００９】 で示される４-(２-ジアルキルアミノ-エトキシ)ベンゾイルクロリド化合物の使 用は、シャープ，シー・ジェイ(Sharpe, C.J.)ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリ(J. Med. Chem.),1972,15,523およびジョーンズ，シー・ディ ー(Jones, C.D.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ(J. Med. Ch
em.),1984,27,1057 に開示されている。同様に、４-(２-キノリニルメトキシ)ベ
ンジルクロリド、
ナル・ケミストリ(J. Med. Chem.),1972,15,523およびジョーンズ，シー・ディ ー(Jones, C.D.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ(J. Med. Ch
em.),1984,27,1057 に開示されている。同様に、４-(２-キノリニルメトキシ)ベ
ンジルクロリド、
【００１０】
【化２８】
【００１１】 の使用は、ホワン，エフ-シー(Huang, F-C)ら、ジャーナル・オブ・メディシナ ル・ケミストリ(J. Med. Chem.),1990,33,1194 に開示されている。
【００１２】 （発明の開示） 本発明は、医薬上活性な化合物の製造に使用することができる新規な化合物お
よびその製造方法を提供する。本発明の化合物は、特に、マトリクス金属プロテ
イナーゼ(例えば、ゼラチナーゼ、ストロメリシンおよびコラゲナーゼ)およびＴ
ＮＦ-変換酵素(ＴＡＣＥ、腫瘍壊死因子-変換酵素)の低分子量非ペプチド系阻害
薬などの医薬化合物の製造中間体として使用することができる。かかる阻害薬は
、これらの酵素が関係している疾患、例えば、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍、異
常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟
骨減少、神経系の脱髄疾患、ＨＩＶ感染症などの治療に有用である。さらに、本
発明の化合物は、コレステロールを低下させたり骨損失を予防することにより、
エストロゲン作用薬のように振舞う化合物を製造するのに用いることができる。
それゆえ、これらの化合物は、骨粗鬆症、前立腺肥大、不妊症、乳癌、子宮内膜
の過形成および癌、心血管疾患、避妊、アルツハイマー病、黒色腫などを含む多
くの疾患を治療するのに有用である。
よびその製造方法を提供する。本発明の化合物は、特に、マトリクス金属プロテ
イナーゼ(例えば、ゼラチナーゼ、ストロメリシンおよびコラゲナーゼ)およびＴ
ＮＦ-変換酵素(ＴＡＣＥ、腫瘍壊死因子-変換酵素)の低分子量非ペプチド系阻害
薬などの医薬化合物の製造中間体として使用することができる。かかる阻害薬は
、これらの酵素が関係している疾患、例えば、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍、異
常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟
骨減少、神経系の脱髄疾患、ＨＩＶ感染症などの治療に有用である。さらに、本
発明の化合物は、コレステロールを低下させたり骨損失を予防することにより、
エストロゲン作用薬のように振舞う化合物を製造するのに用いることができる。
それゆえ、これらの化合物は、骨粗鬆症、前立腺肥大、不妊症、乳癌、子宮内膜
の過形成および癌、心血管疾患、避妊、アルツハイマー病、黒色腫などを含む多
くの疾患を治療するのに有用である。
【００１３】 本発明は、式：
【００１４】
【化２９】
【００１５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキル(好ましくは、Ｃ1- Ｃ6アルキル)またはＣ1-Ｃ6過フッ素化アルキル(好ましくは、-ＣＦ3)から選択 される； Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＨ3、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、また
は構造：
は構造：
【００１６】
【化３０】
【００１７】 で示される部分； Ｚは、-ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＨ3または-ＣＦ3； Ａは、-Ｏ-または-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； ｍは、０〜３の整数、好ましくは１； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＮＯ2、アルキル(好 ましくは、Ｃ1-Ｃ12アルキル、より好ましくは、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ
(好ましくは、Ｃ1-Ｃ12アルコキシ、より好ましくは、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、Ｃ1 -Ｃ6過フッ素化アルキル(好ましくは、-ＣＦ3)、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステ ルもしくはアルキルエーテル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ1、-Ｏ-Ａｒ、-Ｓ-Ｒ1、-Ｓ-Ａｒ 、-ＳＯ-Ｒ1、-ＳＯ-Ａｒ、-ＳＯ2-Ｒ1、-ＳＯ2-Ａｒ、-ＣＯ-Ｒ1、-ＣＯ-Ａｒ 、-ＣＯ2-Ｒ1または-ＣＯ2-Ａｒ；
(好ましくは、Ｃ1-Ｃ12アルコキシ、より好ましくは、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、Ｃ1 -Ｃ6過フッ素化アルキル(好ましくは、-ＣＦ3)、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステ ルもしくはアルキルエーテル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ1、-Ｏ-Ａｒ、-Ｓ-Ｒ1、-Ｓ-Ａｒ 、-ＳＯ-Ｒ1、-ＳＯ-Ａｒ、-ＳＯ2-Ｒ1、-ＳＯ2-Ａｒ、-ＣＯ-Ｒ1、-ＣＯ-Ａｒ 、-ＣＯ2-Ｒ1または-ＣＯ2-Ａｒ；
【００１８】 Ｙは、 ａ）部分：
【００１９】
【化３１】
【００２０】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルから なる群から選択される］；
【００２１】 ｂ）-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-、-Ｎ＝および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の５員環；
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の５員環；
【００２２】 ｃ）-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-、-Ｎ＝および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の６員環；
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の６員環；
【００２３】 ｄ）-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-、-Ｎ＝および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の７員環；または
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の７員環；または
【００２４】 ｅ）６〜１２個の炭素原子を含有し、架橋または縮合しており、かつ、-Ｏ-、
-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、ｎは０〜２の整数)か
らなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、所望により、水素、ヒ
ドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、ト
リハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、
所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアル
キルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選 択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい二環系のへテロ環； から選択される］ で示される新規な化合物およびその医薬上許容される塩を包含する。
-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、ｎは０〜２の整数)か
らなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、所望により、水素、ヒ
ドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、ト
リハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、
所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアル
キルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選 択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい二環系のへテロ環； から選択される］ で示される新規な化合物およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００２５】 上記の包括的な記載およびここでの他の基において、Ｒ1およびＲ2は、それら
が現れる各々の場合、列挙された置換基からなる群から独立して選択されるもの
とする。たとえ１個より多くのＲ1またはＲ2が同じ構造中に見られても、ここで
の構造において列挙されたあるＲ1が別のＲ1と同じ置換基を表す必要はなく、ま
た、あるＲ2が他のＲ2と同じ置換基である必要もない。
が現れる各々の場合、列挙された置換基からなる群から独立して選択されるもの
とする。たとえ１個より多くのＲ1またはＲ2が同じ構造中に見られても、ここで
の構造において列挙されたあるＲ1が別のＲ1と同じ置換基を表す必要はなく、ま
た、あるＲ2が他のＲ2と同じ置換基である必要もない。
【００２６】 上記の記載において、記号「Ａｒ」は、所望により、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アル キルまたは-ＣＦ3から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていて
もよい単環系または多環系のアリールまたはヘテロアリール基を表す。このまし
いアリール基の例としては、アントラセニルおよびフェナントレニル基、ならび
に、より好ましいフェニル、クメニル、メシチル、トリル、キシリルおよびナフ
タレニル基が挙げられる。好ましいヘテロアリール基の例としては、インドリジ
ニル、インダゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル
、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル
、シンノリニルおよびプテリジニル基など、ならびに、より好ましいピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリジジニルおよびインドリル基が挙げられる。
もよい単環系または多環系のアリールまたはヘテロアリール基を表す。このまし
いアリール基の例としては、アントラセニルおよびフェナントレニル基、ならび
に、より好ましいフェニル、クメニル、メシチル、トリル、キシリルおよびナフ
タレニル基が挙げられる。好ましいヘテロアリール基の例としては、インドリジ
ニル、インダゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル
、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル
、シンノリニルおよびプテリジニル基など、ならびに、より好ましいピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリジジニルおよびインドリル基が挙げられる。
【００２７】 本発明は、無機酸または有機酸のいずれかとの付加反応から形成される許容さ
れる塩の形態を包含する。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸が有用であり、また、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸な
どの有機酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物が多くの様々な酸(プロト ン酸および非プロトン酸の両方)と錯体を形成することができることは公知であ り、通常、本発明の化合物を酸付加塩の形態で投与することが好ましい。さらに
、本発明は、ここでの化合物の第四アンモニウム塩を包含する。かかる塩は、側
鎖の求核アミンをハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルなどの適当な反
応性を有するアルキル化剤と反応させることにより調製することができる。
れる塩の形態を包含する。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸が有用であり、また、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸な
どの有機酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物が多くの様々な酸(プロト ン酸および非プロトン酸の両方)と錯体を形成することができることは公知であ り、通常、本発明の化合物を酸付加塩の形態で投与することが好ましい。さらに
、本発明は、ここでの化合物の第四アンモニウム塩を包含する。かかる塩は、側
鎖の求核アミンをハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルなどの適当な反
応性を有するアルキル化剤と反応させることにより調製することができる。
【００２８】 本発明の好ましい化合物としては、式Ｉ：
【００２９】
【化３２】
【００３０】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキル(好ましくは、Ｃ1- Ｃ6アルキル)またはＣ1-Ｃ6過フッ素化アルキル(好ましくは、-ＣＦ3)から選択 される； Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＨ3、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、また
は構造：
は構造：
【００３１】
【化３３】
【００３２】 で示される部分； Ｚは、-ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＨ3または-ＣＦ3から選択される； Ａは、-Ｏ-または-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； ｍは、０〜３の整数、好ましくは１； Ｙは、 ａ）部分：
【００３３】
【化３４】
【００３４】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルから なる群から選択される］；
【００３５】 ｂ）チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イソオキサゾールまたはオキサチオランから選択される基；
ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、 トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ
、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスル ホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキ
ルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2 、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣ
ＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され ていてもよい；
、イソチアゾール、イソオキサゾールまたはオキサチオランから選択される基；
ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、 トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ
、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスル ホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキ
ルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2 、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣ
ＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され ていてもよい；
【００３６】 ｃ）ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、モルホリン
およびピランから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキ
シル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロ
メトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスル フィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望に
より１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ 、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキル アミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択さ れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
およびピランから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキ
シル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロ
メトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスル フィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望に
より１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ 、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキル アミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択さ れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
【００３７】 ｄ）アゼピン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、オキサピンおよびチ
エピンから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキシル、
ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニ ル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１
〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ
、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、
-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜 ３個の置換基で置換されていてもよい；または
エピンから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキシル、
ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニ ル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１
〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ
、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、
-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜 ３個の置換基で置換されていてもよい；または
【００３８】 ｅ）ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソ
インドール、インドリジン、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン
、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリンおよびシン
ノリンからなる群から選択される二環系のへテロ環；ただし、該基は、所望によ
り、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4ア
ルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ 1 -Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4 )アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフ
ェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ 1 -Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から
独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい； から選択される］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
インドール、インドリジン、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン
、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリンおよびシン
ノリンからなる群から選択される二環系のへテロ環；ただし、該基は、所望によ
り、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4ア
ルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ 1 -Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4 )アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフ
ェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ 1 -Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から
独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい； から選択される］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００３９】 本発明のさらに好ましい化合物としては、式Ｉ：
【００４０】
【化３５】
【００４１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキル(好ましくは、Ｃ1- Ｃ6アルキル)またはＣ1-Ｃ6過フッ素化アルキル(好ましくは、-ＣＦ3)から選択 される； Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＨ3、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、また
は構造：
は構造：
【００４２】
【化３６】
【００４３】 で示される部分； Ｚは、-ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＨ3または-ＣＦ3から選択される； Ａは、-Ｏ-または-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； ｍは、０〜３の整数、好ましくは１； Ｙは、 ａ）部分：
【００４４】
【化３７】
【００４５】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルから なる群から選択される］；または
【００４６】 ｂ）チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール
、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、インドールまた
はベンゾフランから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロ
キシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハ
ロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルス ルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望
により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2 Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキ ルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択 される１〜３個の置換基で置換されていてもよい； から選択される］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、インドールまた
はベンゾフランから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロ
キシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハ
ロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルス ルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望
により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2 Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキ ルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択 される１〜３個の置換基で置換されていてもよい； から選択される］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００４７】 本発明のより好ましい化合物としては、一般式：
【００４８】
【化３８】
【００４９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはＣ1-Ｃ6過フッ
素化アルキル(好ましくは、過フッ素化アルキル基のうち、-ＣＦ3)から選択され
る； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステル もしくはアルキルエステル、ハロゲン、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはトリフル
オロメチルから選択される； ｍは、０〜３の整数、好ましくは１； Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択されるか、あるい は-(ＣＨ2)p-(ここで、ｐは２〜６の整数)により結合して環を形成する；ただし
、該環は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハ ロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-
Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4) アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルア
ミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4)お
よび-ＮＯ2からなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい
；および Ｘは、上記と同意義］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
素化アルキル(好ましくは、過フッ素化アルキル基のうち、-ＣＦ3)から選択され
る； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステル もしくはアルキルエステル、ハロゲン、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはトリフル
オロメチルから選択される； ｍは、０〜３の整数、好ましくは１； Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択されるか、あるい は-(ＣＨ2)p-(ここで、ｐは２〜６の整数)により結合して環を形成する；ただし
、該環は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハ ロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-
Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4) アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルア
ミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4)お
よび-ＮＯ2からなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい
；および Ｘは、上記と同意義］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００５０】 また、本発明のより好ましい化合物としては、一般式：
【００５１】
【化３９】
【００５２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはＣ1-Ｃ6過フッ
素化アルキル(好ましくは、過フッ素化アルキル基のうち、-ＣＦ3)から選択され
る； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステル もしくはアルキルエステル、ハロゲン、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはトリフル
オロメチルから選択される； ｍは、０〜３の整数、好ましくは１； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択されるか、あるい は-(ＣＨ2)p-(ここで、ｐは２〜６の整数)により結合して環を形成する；ただし
、該環は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハ ロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-
Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4) アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルア
ミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4)お
よび-ＮＯ2からなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい
；および Ｘは、上記と同意義］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
素化アルキル(好ましくは、過フッ素化アルキル基のうち、-ＣＦ3)から選択され
る； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステル もしくはアルキルエステル、ハロゲン、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはトリフル
オロメチルから選択される； ｍは、０〜３の整数、好ましくは１； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択されるか、あるい は-(ＣＨ2)p-(ここで、ｐは２〜６の整数)により結合して環を形成する；ただし
、該環は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハ ロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-
Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4) アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルア
ミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4)お
よび-ＮＯ2からなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい
；および Ｘは、上記と同意義］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００５３】 本発明の最も好ましい化合物としては、上記の構造式IIまたはIII［式中、Ｒ3 〜Ｒ6は上記と同意義；ＸはＣｌ、-ＣＦ3または-ＣＨ3からなる群から選択され る；Ｙは部分：
【００５４】
【化４０】
【００５５】 Ｒ7およびＲ8は-(ＣＨ2)r-(ここで、ｒは４〜６の整数)として共に連結して環を
形成する；ただし、該環は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4 アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4ア
ルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒド
ロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ2、Ｃ 1 -Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ
ＣＯ(Ｃ1-Ｃ4)および-ＮＯ2からなる群から選択される３個までの置換基で置換 されていてもよい］で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられ
る。
形成する；ただし、該環は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4 アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4ア
ルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒド
ロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ2、Ｃ 1 -Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ
ＣＯ(Ｃ1-Ｃ4)および-ＮＯ2からなる群から選択される３個までの置換基で置換 されていてもよい］で示される化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられ
る。
【００５６】 さらに好ましくは、Ｒ7およびＲ8が-(ＣＨ2)p-または-(ＣＨ2)r-として共に連
結している場合、そのように形成された環は、所望により、Ｃ1-Ｃ3アルキル、 トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、-ＣＮを含む群から 選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
結している場合、そのように形成された環は、所望により、Ｃ1-Ｃ3アルキル、 トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、-ＣＮを含む群から 選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】 本発明は、上記化合物を製造する方法をも包含する。
【００５８】 本発明の化合物は、下記のうちの１つからなる方法により調製すればよい。 ａ）式：
【００５９】
【化４１】
【００６０】 ［式中、ｍ、Ａ，ＹおよびＲ1-6は上記と同意義］ で示されるアルコールを、適当な手段により(例えば、脱離基Ｘを含有するハロ ゲン化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤を用いて)、式Ｉで示される対応の 化合物［ここで、Ｘは脱離基］に変換すること； ｂ）式Ｉで示される化合物［ここで、ＡはＳ］を酸化して、式Ｉで示される対
応の化合物［ここで、ＡはＳＯまたは-ＳＯ2-］を得ること；または ｃ）式Ｉで示される化合物をその医薬上許容される塩に変換すること。
応の化合物［ここで、ＡはＳＯまたは-ＳＯ2-］を得ること；または ｃ）式Ｉで示される化合物をその医薬上許容される塩に変換すること。
【００６１】 式Ａで示される化合物は、式：
【００６２】
【化４２】
【００６３】 ［式中、Ｐはヒドロキシ保護基、Ｒ1 〜 6は上記と同意義(例えば、Ｒ1およびＲ2 は各々ＨまたはＣ1-Ｃ12アルキル)］ で示されるフェノールを、式：
【００６４】
【化４３】
【００６５】 ［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびｍは上記と同意義、ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
］ で示される化合物と反応させ、保護基を除去することにより調製することができ
る。
］ で示される化合物と反応させ、保護基を除去することにより調製することができ
る。
【００６６】 本発明の化合物［ここで、「Ａ」は酸素］は、 ａ）式：
【００６７】
【化４４】
【００６８】 ［式中、Ｒ3〜Ｒ6は上記と同意義］ で示される関連のヒドロキシベンズアルデヒドを、式：
【００６９】
【化４５】
【００７０】 ［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびｍは上記の包括的なグループおよびサブグループと
同意義、ハロはＣｌ、Ｆ，ＢｒまたはＩとすることができる］ で示される関連のハロゲン化アルキルでアルキル化して、式：
同意義、ハロはＣｌ、Ｆ，ＢｒまたはＩとすることができる］ で示される関連のハロゲン化アルキルでアルキル化して、式：
【００７１】
【化４６】
【００７２】 で示されるアルデヒドを得る工程； ｂ）工程ａ）のアルデヒド生成物を還元して、式：
【００７３】
【化４７】
【００７４】 で示される関連のアルコールを得る工程； ｃ）工程ｂ）のアルコールを、例えば、ＨＣｌ/ＴＨＦで、その塩酸塩に変換 する工程；および ｄ）上記のアルコールを、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩
基の存在下、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドまたは無
水トリフルオロ酢酸で処理することにより、好ましい脱離基に変換する工程： からなる方法により合成することができる。
基の存在下、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドまたは無
水トリフルオロ酢酸で処理することにより、好ましい脱離基に変換する工程： からなる方法により合成することができる。
【００７５】 同様に、本発明は、本発明の化合物［ここで、「Ａ」は硫黄］を、 ａ）式：
【００７６】
【化４８】
【００７７】 で示される化合物を、式：
【００７８】
【化４９】
【００７９】 ［式中、Ｙおよびｍは上記と同意義、ハロはＣｌ、Ｆ，ＢｒまたはＩから選択さ
れる］ で示されるアルキル化剤でアルキル化して、式：
れる］ で示されるアルキル化剤でアルキル化して、式：
【００８０】
【化５０】
【００８１】 で示されるアルデヒドを得る工程； ｂ）工程ａ）のアルデヒド生成物を、例えば、ホウ水素化ナトリウムで、式：
【００８２】
【化５１】
【００８３】 で示されるアルコールに還元する工程； ｃ）工程ｂ）のアルコールをＨＣｌガスで処理して、その塩酸塩を生成する工
程； ｄ）工程ｃ）のアルコール塩酸塩生成物を、例えば、ピリジンまたはトリエチ
ルアミンなどの塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニル
クロリドまたは無水トリフルオロ酢酸で処理することにより、また、引き続いて
ＨＣｌで処理することにより、好ましい脱離基に変換して、対応の塩化ベンジル
を形成する工程：および ｅ）所望により、上記の硫黄を、例えば、ｍ-クロロ過安息香酸で、スルホキ シドまたはスルホンに制御して酸化する工程； により製造する方法を提供する。
程； ｄ）工程ｃ）のアルコール塩酸塩生成物を、例えば、ピリジンまたはトリエチ
ルアミンなどの塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニル
クロリドまたは無水トリフルオロ酢酸で処理することにより、また、引き続いて
ＨＣｌで処理することにより、好ましい脱離基に変換して、対応の塩化ベンジル
を形成する工程：および ｅ）所望により、上記の硫黄を、例えば、ｍ-クロロ過安息香酸で、スルホキ シドまたはスルホンに制御して酸化する工程； により製造する方法を提供する。
【００８４】 上記の工程ａ）の出発物質チオフェノキシドアルデヒドは、その対応するチオ
フェノールアルデヒドから、例えば、水素化ナトリウムで、生成させればよい。
これは、必要に応じて、上記方法の一工程であると見なしてもよい。
フェノールアルデヒドから、例えば、水素化ナトリウムで、生成させればよい。
これは、必要に応じて、上記方法の一工程であると見なしてもよい。
【００８５】 （発明を実施するための形態） 下記の反応スキームＩからIVは、「Ｙ」を様々に変化させた本発明の化合物の
合成法を具体的に説明する。個々の工程に用いる試薬および溶媒は、単なる例示
を目的として挙げられており、当業者に公知の他の試薬および溶媒で置き換えて
もよい。
合成法を具体的に説明する。個々の工程に用いる試薬および溶媒は、単なる例示
を目的として挙げられており、当業者に公知の他の試薬および溶媒で置き換えて
もよい。
【００８６】
【化５２】
【００８７】
【化５３】
【００８８】
【化５４】
【００８９】 スキームIIａは、本発明のベンジルアルコールの別の合成法を提供するもので
あり、４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルアルコールの合成法を例示する。
この合成法では、４-ヒドロキシベンジルアルコールを所望のアリールアミノア ルキルクロリドで処理して、対応するアルコキシベンジルアルコールを得る。ス
キームIIａの具体例では、４-ヒドロキシベンジルアルコールを、Ｋ2ＣＯ3/Ｍｅ 2 ＣＯの存在下、１-(２-クロロエチル)-ピペリジン塩酸塩で処理して、４-(２- ピペリジニルエトキシ)ベンジルアルコールを得ることができる。
あり、４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルアルコールの合成法を例示する。
この合成法では、４-ヒドロキシベンジルアルコールを所望のアリールアミノア ルキルクロリドで処理して、対応するアルコキシベンジルアルコールを得る。ス
キームIIａの具体例では、４-ヒドロキシベンジルアルコールを、Ｋ2ＣＯ3/Ｍｅ 2 ＣＯの存在下、１-(２-クロロエチル)-ピペリジン塩酸塩で処理して、４-(２- ピペリジニルエトキシ)ベンジルアルコールを得ることができる。
【００９０】 スキームIIａは、また、本発明の別の好ましい態様をさらに具体的に説明して
いる。本発明は、また、式：
いる。本発明は、また、式：
【００９１】
【化５５】
【００９２】 ［式中、Ｙは上記の最も一般的なＹ基および所望により存在するそれらの置換基
を表す］ で示される有用なアルコール化合物を製造する方法を包含する。
を表す］ で示される有用なアルコール化合物を製造する方法を包含する。
【００９３】 この方法の好ましいサブグループでは、Ｙは： ａ）部分：
【００９４】
【化５６】
【００９５】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルから なる群から選択される］；または ｂ）１または２個の窒素原子を含有する不飽和または部分不飽和のヘテロ環系
の５員環、６員環または７員環；ただし、該ヘテロ環系の環は、環の窒素原子で
エトキシ架橋に結合し、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ 1 -Ｃ6チオアルキル、-ＣＦ3または-ＮＯ2から選択される１〜３個の基で置換さ れていてもよい； を表す。
の５員環、６員環または７員環；ただし、該ヘテロ環系の環は、環の窒素原子で
エトキシ架橋に結合し、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ 1 -Ｃ6チオアルキル、-ＣＦ3または-ＮＯ2から選択される１〜３個の基で置換さ れていてもよい； を表す。
【００９６】 この方法における好ましいＹ基としては、アゼピン、ピロール、イミダゾリン
、イミダゾリジン、ヘキサメチレンイミン、ピロリジン、ピラゾリジン、ピラゾ
リン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
、イミダゾリジン、ヘキサメチレンイミン、ピロリジン、ピラゾリジン、ピラゾ
リン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００９７】 この方法は、アルカリ媒体中で、４-ヒドロキシベンジルアルコールを、式：
【００９８】
【化５７】
【００９９】 ［式中、Ｙは上記と同意義］ で示される化合物の塩、例えば、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩またはヨウ化水
素酸塩と反応させることからなる。
素酸塩と反応させることからなる。
【０１００】 この反応は、有機溶媒または溶媒系中、例えば、アセトン、ジメチルホルムア
ミドまたはテトラヒドロフラン中で行われる。好ましくは、媒体のｐＨは、ｐＨ
８以上、より好ましくはｐＨ９以上に維持される。
ミドまたはテトラヒドロフラン中で行われる。好ましくは、媒体のｐＨは、ｐＨ
８以上、より好ましくはｐＨ９以上に維持される。
【０１０１】
【化５８】
【０１０２】
【化５９】
【０１０３】 同様の工程を利用して、本発明の化合物［ここで、「Ａ」は硫黄］は、下記の
スキームＶに示すように製造すればよい。第１の工程において、水素化ナトリウ
ムを用いてチオフェノキシドを製造した後、アルキル化し、そして、例えば、ホ
ウ水素化ナトリウムを用いることにより、あるいは、水素とラネーニッケルまた
は炭素上の白金もしくはパラジウム触媒を用いた接触還元により、関連のアルデ
ヒドに還元すればよい。次いで、得られたアルコールは、ＨＣｌガスで処理して
、その塩酸塩を生成させ、引き続いてＨＣｌ処理により、塩化ベンジルを形成す
ればよい。次いで、上記の硫黄を、例えば、ｍ-クロロ過安息香酸を用いて、ス ルホキシド、次いでスルホンに制御して酸化することにより、最終生成物を形成
させればよい。
スキームＶに示すように製造すればよい。第１の工程において、水素化ナトリウ
ムを用いてチオフェノキシドを製造した後、アルキル化し、そして、例えば、ホ
ウ水素化ナトリウムを用いることにより、あるいは、水素とラネーニッケルまた
は炭素上の白金もしくはパラジウム触媒を用いた接触還元により、関連のアルデ
ヒドに還元すればよい。次いで、得られたアルコールは、ＨＣｌガスで処理して
、その塩酸塩を生成させ、引き続いてＨＣｌ処理により、塩化ベンジルを形成す
ればよい。次いで、上記の硫黄を、例えば、ｍ-クロロ過安息香酸を用いて、ス ルホキシド、次いでスルホンに制御して酸化することにより、最終生成物を形成
させればよい。
【０１０４】
【化６０】
【０１０５】 （実施例） 下記の実施例は、本発明の範囲を限定するよりむしろ例示するために与えられ
る。
る。
【０１０６】 上記の方法において、式Ｉで示される化合物［ここで、Ｘ部分に隣接するＲ1 およびＲ2は水素を表す］は第一アルコール(例えば、スキームＩ、化合物３ａ〜
ｃ)から調製され、これらの第一アルコール自体はアルデヒド前駆体(例えば、ス
キームＩ、化合物２ａ〜ｃ)を還元することにより調製される。
ｃ)から調製され、これらの第一アルコール自体はアルデヒド前駆体(例えば、ス
キームＩ、化合物２ａ〜ｃ)を還元することにより調製される。
【０１０７】 式Ｉで示される類似の化合物［ここで、Ｘ部分に隣接するＲ1およびＲ2の一方
はアルキルまたはペルフルオロアルキルであり、他方は水素］は適当な第二アル
コールから調製すればよく、これらの第二アルコール自体は対応するケトン、例
えば、ＣＯＲ1部分(ここで、Ｒ1はアルキルまたはペルフルオロアルキル)を有す
る化合物から調製すればよい。
はアルキルまたはペルフルオロアルキルであり、他方は水素］は適当な第二アル
コールから調製すればよく、これらの第二アルコール自体は対応するケトン、例
えば、ＣＯＲ1部分(ここで、Ｒ1はアルキルまたはペルフルオロアルキル)を有す
る化合物から調製すればよい。
【０１０８】 式Ｉで示される類似の化合物［ここで、Ｘ部分に隣接するＲ1およびＲ2の両方
は、各々、アルキルおよびペルフルオロアルキルから選択される］は、適当な第
三アルコールから調製すればよい。
は、各々、アルキルおよびペルフルオロアルキルから選択される］は、適当な第
三アルコールから調製すればよい。
【０１０９】 実施例１ ４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジルアルデヒド(２ａ) ＤＭＦ(１Ｌ)中におけるｐ-ヒドロキシベンズアルデヒド(８３.５ｇ、０.６８
モル、１.０５当量)およびＫ2ＣＯ3(２２４ｇ、１.６モル、２.５当量)のよく攪
拌したスラリーに、１-(２-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(１２０ｇ、０.６５
モル、１.０当量)を加える。この反応混合物を激しく機械攪拌しながら２時間還
流する。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を示す
(ＥｔＯＡｃ/へキサン、１：１)。この反応混合物をセライト(Celite)に通して 濾過し、ＥｔＯＡｃ(２Ｌ)で希釈し、水(３×５００ｍＬ)で洗浄する。有機層を
ロータリーエバポレーターで濃縮して、アルデヒド２ａ １４７ｇ(９７％)を黄 色の油状物として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：９.８７(ｓ,１Ｈ)，７.８１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.７Ｈｚ)，７.０１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.１８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０３Ｈ ｚ)，２.７９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０３Ｈｚ)，２.５１(ｍ,４Ｈ)，１.６-１.４(ｍ,
６Ｈ)。
モル、１.０５当量)およびＫ2ＣＯ3(２２４ｇ、１.６モル、２.５当量)のよく攪
拌したスラリーに、１-(２-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(１２０ｇ、０.６５
モル、１.０当量)を加える。この反応混合物を激しく機械攪拌しながら２時間還
流する。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を示す
(ＥｔＯＡｃ/へキサン、１：１)。この反応混合物をセライト(Celite)に通して 濾過し、ＥｔＯＡｃ(２Ｌ)で希釈し、水(３×５００ｍＬ)で洗浄する。有機層を
ロータリーエバポレーターで濃縮して、アルデヒド２ａ １４７ｇ(９７％)を黄 色の油状物として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：９.８７(ｓ,１Ｈ)，７.８１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.７Ｈｚ)，７.０１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.１８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０３Ｈ ｚ)，２.７９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０３Ｈｚ)，２.５１(ｍ,４Ｈ)，１.６-１.４(ｍ,
６Ｈ)。
【０１１０】 実施例２ ４-(２-ヘキサメチレンイミン-１-イル-エトキシ)-ベンジルアルデヒド(２ｂ) ＤＭＦ(５００ｍＬ)中におけるＮａＨ(６５ｇ、６０％油中分散体、１.６モル
、２.２当量)のよく攪拌したスラリーに、ｐ-ヒドロキシベンズアルデヒド塩酸 塩(９０ｇ、０.７４モル、１.０当量)の溶液を０℃で滴下する。この反応混合物
を３０分間攪拌した後、４-[２-(ヘキサンメチレンイミノ)]エチルクロリド(１ ５３ｇ、０.７７モル、１.０当量)を数回に分けて加える。この反応混合物を１ 時間攪拌する。この時点でのＴＬＣは、出発物質をほとんど示さず、主として生
成物を示す(ＥｔＯＡｃ/へキサン、１：１)。この反応混合物を水(１Ｌ)で希釈 し、エーテル(５Ｌ)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエ バポレーターで濃縮して、アルデヒド２ｂ １７６.８ｇ(９７％)を黄色の油状物
として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：９.８７(ｓ,１Ｈ)，７.８１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.７Ｈｚ)，７.０２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.１４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０９Ｈ ｚ)，２.９８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１４Ｈｚ)，２.７８(ｍ,４Ｈ)，１.６６-１.６１
(ｍ,８Ｈ)。
、２.２当量)のよく攪拌したスラリーに、ｐ-ヒドロキシベンズアルデヒド塩酸 塩(９０ｇ、０.７４モル、１.０当量)の溶液を０℃で滴下する。この反応混合物
を３０分間攪拌した後、４-[２-(ヘキサンメチレンイミノ)]エチルクロリド(１ ５３ｇ、０.７７モル、１.０当量)を数回に分けて加える。この反応混合物を１ 時間攪拌する。この時点でのＴＬＣは、出発物質をほとんど示さず、主として生
成物を示す(ＥｔＯＡｃ/へキサン、１：１)。この反応混合物を水(１Ｌ)で希釈 し、エーテル(５Ｌ)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエ バポレーターで濃縮して、アルデヒド２ｂ １７６.８ｇ(９７％)を黄色の油状物
として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：９.８７(ｓ,１Ｈ)，７.８１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.７Ｈｚ)，７.０２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.１４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０９Ｈ ｚ)，２.９８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１４Ｈｚ)，２.７８(ｍ,４Ｈ)，１.６６-１.６１
(ｍ,８Ｈ)。
【０１１１】 実施例３ ４-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンジルアルデヒド(２ｃ) ＤＭＦ(１００ｍＬ)中におけるｐ-ヒドロキシベンズアルデヒド(９.５４ｇ、 ０.０７８モル、１.００当量)およびＫ2ＣＯ3(２７ｇ、０.１９５モル、２.５当
量)のよく攪拌したスラリーに、１-(２-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩(１
１.２６ｇ、０.０７８モル、１.０当量)を加える。この反応混合物を６０〜７０
℃で２時間攪拌する。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として
生成物を示す(ＥｔＯＡｃ/へキサン/Ｅｔ3Ｎ、３：７：１)。この反応混合物を 水/氷混合物(２００ｍＬ)に注ぎ込み、Ｅｔ2Ｏ(３×２００ｍＬ)で抽出する。有
機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、アルデヒ ド２ｃ ５.９ｇ(３９％)をピンク色がかった液体として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：９.８８(ｓ,１Ｈ)，７.８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８. ７Ｈｚ)，７.０２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.１５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.６４Ｈｚ
)，２.７７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.６４Ｈｚ)，２.３５(ｓ,６Ｈ)。
量)のよく攪拌したスラリーに、１-(２-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩(１
１.２６ｇ、０.０７８モル、１.０当量)を加える。この反応混合物を６０〜７０
℃で２時間攪拌する。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として
生成物を示す(ＥｔＯＡｃ/へキサン/Ｅｔ3Ｎ、３：７：１)。この反応混合物を 水/氷混合物(２００ｍＬ)に注ぎ込み、Ｅｔ2Ｏ(３×２００ｍＬ)で抽出する。有
機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、アルデヒ ド２ｃ ５.９ｇ(３９％)をピンク色がかった液体として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：９.８８(ｓ,１Ｈ)，７.８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８. ７Ｈｚ)，７.０２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.１５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.６４Ｈｚ
)，２.７７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.６４Ｈｚ)，２.３５(ｓ,６Ｈ)。
【０１１２】 実施例４ ４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジルアルコール(３ａ) ０〜＋５℃のメタノール(３６０ｍＬ)中におけるアルデヒド２ａ(１１５ｇ、 ０.４９４モル、１.０当量)の攪拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム(９.４４ｇ、 ０.２４９モル、０.５当量)を数回に分けて加える。この反応物を３０分間攪拌 する。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を示す( ＥｔＯＡｃ/へキサン/トリエチルアミン、３：７：１)。この反応混合物を水(１
.１Ｌ)に注ぎ込み、塩化メチレン(３×５５０ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥 させる。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、アルコール３ａ ９ １.６ｇ(８０％)を粘稠な油状物として得る。これは種付けすることにより直ち に結晶化した。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.２３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，６.８０(
ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.５６(ｓ,２Ｈ)，３.９９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１２Ｈ ｚ)，２.６９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１４Ｈｚ)，２.４７(ｍ,４Ｈ)，１.６-１.２５( ｍ,６Ｈ)。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：１５８.２３，１３５.３４，１２８.７０，１１
４.８４，６６.４２，６３,４４，５８.２７，５５.２９，２６.４５，２４.８ ０。
.１Ｌ)に注ぎ込み、塩化メチレン(３×５５０ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥 させる。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、アルコール３ａ ９ １.６ｇ(８０％)を粘稠な油状物として得る。これは種付けすることにより直ち に結晶化した。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.２３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，６.８０(
ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.５６(ｓ,２Ｈ)，３.９９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１２Ｈ ｚ)，２.６９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１４Ｈｚ)，２.４７(ｍ,４Ｈ)，１.６-１.２５( ｍ,６Ｈ)。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：１５８.２３，１３５.３４，１２８.７０，１１
４.８４，６６.４２，６３,４４，５８.２７，５５.２９，２６.４５，２４.８ ０。
【０１１３】 実施例５ ４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジルアルコール(３ａ) ４-ヒドロキシベンジルアルコール(６.２ｇ、０.０５モル)を水酸化ナトリウ ム水溶液(５Ｎ、３０ｍＬ)に溶解した。トルエン(３０ｍＬ)を加えた後、１-(２
-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(９.２９ｇ、０.０５モル)およびベンジルトリ
エチルアンモニウムブロミド(０.３ｇ)を加えた。この反応混合物を激しく攪拌 しながら１.５時間加熱した。層を分離し、水層をトルエン(２×１５ｍＬ)で抽 出した。合わせた有機抽出物および有機層を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、ア
ルコール３ａ ８.７２５ｇ(７５％)を黄色がかった褐色の油状物として得た。
-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(９.２９ｇ、０.０５モル)およびベンジルトリ
エチルアンモニウムブロミド(０.３ｇ)を加えた。この反応混合物を激しく攪拌 しながら１.５時間加熱した。層を分離し、水層をトルエン(２×１５ｍＬ)で抽 出した。合わせた有機抽出物および有機層を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、ア
ルコール３ａ ８.７２５ｇ(７５％)を黄色がかった褐色の油状物として得た。
【０１１４】 実施例６ ４-(２-ヘキサメチレンイミン-１-イル-エトキシ)-ベンジルアルコール(３ｂ) ０〜＋５℃のメタノール(４００ｍＬ)中におけるアルデヒド２ｂ(２００ｇ、 ０.７２モル、１.０当量)の攪拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム(１５.６ｇ、０.
４１モル、０.５７当量)を数回に分けて加える。この反応物を３０分間攪拌する
。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を示す(Ｅｔ ＯＡｃ/へキサン/トリエチルアミン、３：７：１)。この反応混合物を水(４００
ｍＬ)で希釈し、塩化メチレン(３×４００ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ
る。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、アルコール３ｂ ２０１ ｇ(１００％)を粘稠な油状物として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.２７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，６.８７(
ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.６０(ｓ,２Ｈ)，４.０５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２１Ｈ ｚ)，２.９３(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１５Ｈｚ)，２.７７(ｍ,４Ｈ)，１.７-１.５(ｍ,
８Ｈ)。
４１モル、０.５７当量)を数回に分けて加える。この反応物を３０分間攪拌する
。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を示す(Ｅｔ ＯＡｃ/へキサン/トリエチルアミン、３：７：１)。この反応混合物を水(４００
ｍＬ)で希釈し、塩化メチレン(３×４００ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ
る。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、アルコール３ｂ ２０１ ｇ(１００％)を粘稠な油状物として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.２７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，６.８７(
ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.６０(ｓ,２Ｈ)，４.０５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２１Ｈ ｚ)，２.９３(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１５Ｈｚ)，２.７７(ｍ,４Ｈ)，１.７-１.５(ｍ,
８Ｈ)。
【０１１５】 実施例７ ４-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンジルアルコール(３ｃ) ２２℃のメタノール(２０ｍＬ)中におけるアルデヒド２ｃ(５.９ｇ、０.０３ １モル、１.０当量)の攪拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム(０.５８ｇ、０.０１ ５モル、０.５当量)を数回に分けて加える。この反応物を３０分間攪拌する。こ
の時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を示す(ＥｔＯＡ ｃ/へキサン/トリエチルアミン、５：５：１)。この反応混合物を水(５０ｍＬ) で希釈し、塩化メチレン(３×４０ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。こ の溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、アルコール３ｃ ５.２５ｇ(８ ８％)を粘稠な油状物として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.２５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６４Ｈｚ)，６.８ ５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６４Ｈｚ)，４.５２(ｓ,２Ｈ)，３.９９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８
８Ｈｚ)，２.６７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７９Ｈｚ)，２.２９(ｓ,６Ｈ)。
の時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を示す(ＥｔＯＡ ｃ/へキサン/トリエチルアミン、５：５：１)。この反応混合物を水(５０ｍＬ) で希釈し、塩化メチレン(３×４０ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。こ の溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、アルコール３ｃ ５.２５ｇ(８ ８％)を粘稠な油状物として得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.２５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６４Ｈｚ)，６.８ ５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６４Ｈｚ)，４.５２(ｓ,２Ｈ)，３.９９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８
８Ｈｚ)，２.６７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７９Ｈｚ)，２.２９(ｓ,６Ｈ)。
【０１１６】 実施例８ (４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ピペリジン-１-イル塩酸塩(１ａ) ＴＨＦ(５００ｍＬ)中におけるアルコール３ａ(６１.３ｇ、０.２６モル、１ 当量)の溶液を０〜−５℃(氷-水浴)に冷却し、ＨＣｌガスを吹き込む。この反応
混合物の粘稠化がもはや起こらなくなるまで吹き込みを続ける。冷却浴を取り外
す。塩化チオニル(２９ｍＬ、０.３９モル、１.５当量)を塩酸塩４ａの粘稠なス
ラリーに加え、この混合物を清澄になるまで５０℃に加熱する。この反応混合物
を−３℃に冷却し、３０分間混合する。得られた白色の固形物を濾過し、乾燥さ
せて、塩化物１ａ ７２ｇ(９６％)を得る。 ４ａ：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：１０.９(ｓ,ＨＣｌ)，７.２５(ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８.５Ｈｚ)，６.９４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.４２(ｍ,４Ｈ)，３.４１(
ｍ,４Ｈ)。 １ａ：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：１１(ｂｒ ｓ,ＨＣｌ)，７.３９(ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝８.５Ｈｚ)，６.９９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.７４(ｓ,２Ｈ)，４.４ ６(ｍ,２Ｈ)，３.４５(ｍ,４Ｈ)，２.６９(ｍ,２Ｈ)および１.９-１.２(ｍ,６Ｈ
)。
混合物の粘稠化がもはや起こらなくなるまで吹き込みを続ける。冷却浴を取り外
す。塩化チオニル(２９ｍＬ、０.３９モル、１.５当量)を塩酸塩４ａの粘稠なス
ラリーに加え、この混合物を清澄になるまで５０℃に加熱する。この反応混合物
を−３℃に冷却し、３０分間混合する。得られた白色の固形物を濾過し、乾燥さ
せて、塩化物１ａ ７２ｇ(９６％)を得る。 ４ａ：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：１０.９(ｓ,ＨＣｌ)，７.２５(ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８.５Ｈｚ)，６.９４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.４２(ｍ,４Ｈ)，３.４１(
ｍ,４Ｈ)。 １ａ：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：１１(ｂｒ ｓ,ＨＣｌ)，７.３９(ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝８.５Ｈｚ)，６.９９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.７４(ｓ,２Ｈ)，４.４ ６(ｍ,２Ｈ)，３.４５(ｍ,４Ｈ)，２.６９(ｍ,２Ｈ)および１.９-１.２(ｍ,６Ｈ
)。
【０１１７】 実施例９ (４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ヘキサメチレンイミン-１- イル塩酸塩 (１ｂ) ＴＨＦ(３００ｍＬ)中におけるアルコール３ｂ(１７９ｇ、０.７２モル、１当
量)の溶液に、ＨＣｌの溶液(ＴＨＦ ２６３ｍＬ中におけるＨＣｌ ２６.３ｇ、 ０.７２モル、１.０当量)を０〜＋１０℃で滴下する。白色の沈殿物が形成する 。塩化チオニル(８０ｍＬ、１.１モル、１.５当量)を塩酸塩４ｂの粘稠なスラリ
ーに加え、この混合物を清澄になるまで５０℃に加熱する。この反応混合物を３
５０ｍＬに濃縮し、冷蔵庫で一晩放置する。得られた白色の固形物を濾過し、冷
たいＴＨＦ(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて、塩化物１ｂ １４７ｇ(６７％) を得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：１１(ｂｒ ｓ,ＨＣｌ)，７.４０(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.６Ｈｚ)，７.００(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，４.７４(ｓ,２Ｈ)，４.４４(ｔ, ２Ｈ,Ｊ＝５.２５)，３.６４-３.３９(ｍ,４Ｈ)，３.２５-３.１７(ｍ,２Ｈ)， １.８４-１.５４(ｍ,８Ｈ)。
量)の溶液に、ＨＣｌの溶液(ＴＨＦ ２６３ｍＬ中におけるＨＣｌ ２６.３ｇ、 ０.７２モル、１.０当量)を０〜＋１０℃で滴下する。白色の沈殿物が形成する 。塩化チオニル(８０ｍＬ、１.１モル、１.５当量)を塩酸塩４ｂの粘稠なスラリ
ーに加え、この混合物を清澄になるまで５０℃に加熱する。この反応混合物を３
５０ｍＬに濃縮し、冷蔵庫で一晩放置する。得られた白色の固形物を濾過し、冷
たいＴＨＦ(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて、塩化物１ｂ １４７ｇ(６７％) を得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：１１(ｂｒ ｓ,ＨＣｌ)，７.４０(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.６Ｈｚ)，７.００(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，４.７４(ｓ,２Ｈ)，４.４４(ｔ, ２Ｈ,Ｊ＝５.２５)，３.６４-３.３９(ｍ,４Ｈ)，３.２５-３.１７(ｍ,２Ｈ)， １.８４-１.５４(ｍ,８Ｈ)。
【０１１８】 実施例１０ (４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ジメチルアミノ塩酸塩(１ｃ) ＴＨＦ(１００ｍＬ)中におけるアルコール３ｃ(５.２５ｇ、０.０２７モル、 １当量)の溶液に、ＨＣｌガスを０〜＋２５℃で１５分間吹き込んだ。白色の沈 殿が形成する。塩化チオニル(６ｍＬ、９.６ｇ、０.０８１モル、３.０当量)を 塩酸塩４ｃの粘稠なスラリーに加え、この混合物を清澄になるまで３０℃に加熱
する。この反応混合物を３５０ｍＬに濃縮し、冷蔵庫で一晩放置する。得られた
白色の固形物を濾過し、冷たいＴＨＦ(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて、塩化
物１ｃ ４.５７ｇ(６８％)を得る。
する。この反応混合物を３５０ｍＬに濃縮し、冷蔵庫で一晩放置する。得られた
白色の固形物を濾過し、冷たいＴＨＦ(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて、塩化
物１ｃ ４.５７ｇ(６８％)を得る。
【０１１９】 本発明の化合物を用いて製造しうる薬理学的に活性な化合物としては、エスト
ロゲン剤として有用な２-フェニル-１-[４-(２-アミノエトキシ)-ベンジル]-イ ンドール化合物が挙げられる。これらの化合物は、下記の式IVおよびＶで示され
る化合物を包含する。
ロゲン剤として有用な２-フェニル-１-[４-(２-アミノエトキシ)-ベンジル]-イ ンドール化合物が挙げられる。これらの化合物は、下記の式IVおよびＶで示され
る化合物を包含する。
【０１２０】
【化６１】
【０１２１】 ［式中、Ｒ11は、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ12エステル(直鎖または有枝)もしく
はＣ1-Ｃ12(直鎖または有枝または環状)アルキルエーテル、またはハロゲン；ま
たはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むハロゲ
ン化エーテルから選択される； Ｒ12、Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ12エステル(直
鎖または有枝)もしくはＣ1-Ｃ12アルキルエーテル(直鎖または有枝または環状) 、ハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテ
ルを含むハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ1-Ｃ6アルキル(直鎖または有枝)、ま たはトリフルオロメチルから選択される；ただし、Ｒ1がＨの場合、Ｒ2はＯＨで
はない； Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ ゲンから選択される； Ｙ、Ａ、ｍ、Ｒ3およびＲ4は上記と同意義］
はＣ1-Ｃ12(直鎖または有枝または環状)アルキルエーテル、またはハロゲン；ま
たはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むハロゲ
ン化エーテルから選択される； Ｒ12、Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ12エステル(直
鎖または有枝)もしくはＣ1-Ｃ12アルキルエーテル(直鎖または有枝または環状) 、ハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテ
ルを含むハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ1-Ｃ6アルキル(直鎖または有枝)、ま たはトリフルオロメチルから選択される；ただし、Ｒ1がＨの場合、Ｒ2はＯＨで
はない； Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ ゲンから選択される； Ｙ、Ａ、ｍ、Ｒ3およびＲ4は上記と同意義］
【０１２２】 このタイプの２-フェニル-１-[４-(２-アミノエトキシ)-ベンジル]-インドー ル化合物は、部分エストロゲン作用薬であり、エストロゲン受容体に対する高い
親和性を示す。しかし、多くのエストロゲンとは異なり、これらの化合物は、子
宮の湿重量を増大させない。これらの化合物は、子宮においては抗エストロゲン
性であり、子宮組織におけるエストロゲン作用薬の向性効果を完全に拮抗するこ
とができる。これらの化合物は、哺乳動物において、エストロゲン欠乏により惹
起されるか、あるいはそれに関連する疾患状態または症候群を治療または予防す
るのに有用である。
親和性を示す。しかし、多くのエストロゲンとは異なり、これらの化合物は、子
宮の湿重量を増大させない。これらの化合物は、子宮においては抗エストロゲン
性であり、子宮組織におけるエストロゲン作用薬の向性効果を完全に拮抗するこ
とができる。これらの化合物は、哺乳動物において、エストロゲン欠乏により惹
起されるか、あるいはそれに関連する疾患状態または症候群を治療または予防す
るのに有用である。
【０１２３】 これらの化合物は、コレステロールを低下させ、骨損失を予防することにより
、エストロゲン作用薬のように振舞う能力を有する。それゆえ、これらの化合物
は、骨粗鬆症、前立腺肥大、不妊症、乳癌、子宮内膜癌、心血管疾患、避妊、ア
ルツハイマー病、黒色腫などを含む多くの疾患を治療するのに有用である。さら
に、本発明の化合物は、閉経後の女性、あるいは、エストロゲン補給が有益であ
る他のエストロゲン欠乏状態におけるホルモン置換療法に用いることができる。
、エストロゲン作用薬のように振舞う能力を有する。それゆえ、これらの化合物
は、骨粗鬆症、前立腺肥大、不妊症、乳癌、子宮内膜癌、心血管疾患、避妊、ア
ルツハイマー病、黒色腫などを含む多くの疾患を治療するのに有用である。さら
に、本発明の化合物は、閉経後の女性、あるいは、エストロゲン補給が有益であ
る他のエストロゲン欠乏状態におけるホルモン置換療法に用いることができる。
【０１２４】 本発明の化合物を用いて製造した２-フェニル-１-[４-(２-アミノエトキシ)- ベンジル]-インドール化合物は、骨損失の治療方法に用いてもよい。骨損失は、
個体の新しい骨組織の形成と古い組織の吸収とのバランスが崩れることに起因し
、骨の正味の損失をもたらす。かかる骨減少は、ある範囲の個体、特に閉経後の
女性、子宮摘出を受けた女性、拡張コルチコステロイド療法を受けているまたは
受けていた女性、生殖腺生育不全を経験している女性、およびクッシング症候群
に罹患している女性に生じる。骨置換の特別な必要性は、また、これらの化合物
を、骨折したり、骨構造に欠陥があったり、骨に関係する手術を受けたり、およ
び/または補綴の移植を受けたりする個体に用いることに向けることができる。 上記の課題に加えて、これらの化合物は、変形性関節症、ページェット病、骨軟
化症、骨石灰脱失症、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、および骨組織に有害な効果を
及ぼす他の形態の癌の治療に用いることができる。ここに列挙した疾患を治療す
る方法は、かかる治療を必要とする個体に、本発明の化合物またはその医薬上許
容される塩の１種またはそれ以上を医薬上有効量投与することからなるものと理
解される。本発明は、また、本発明の化合物および/またはその医薬上許容され る塩の１種またはそれ以上を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦
形剤などと共に利用する医薬組成物を包含する。
個体の新しい骨組織の形成と古い組織の吸収とのバランスが崩れることに起因し
、骨の正味の損失をもたらす。かかる骨減少は、ある範囲の個体、特に閉経後の
女性、子宮摘出を受けた女性、拡張コルチコステロイド療法を受けているまたは
受けていた女性、生殖腺生育不全を経験している女性、およびクッシング症候群
に罹患している女性に生じる。骨置換の特別な必要性は、また、これらの化合物
を、骨折したり、骨構造に欠陥があったり、骨に関係する手術を受けたり、およ
び/または補綴の移植を受けたりする個体に用いることに向けることができる。 上記の課題に加えて、これらの化合物は、変形性関節症、ページェット病、骨軟
化症、骨石灰脱失症、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、および骨組織に有害な効果を
及ぼす他の形態の癌の治療に用いることができる。ここに列挙した疾患を治療す
る方法は、かかる治療を必要とする個体に、本発明の化合物またはその医薬上許
容される塩の１種またはそれ以上を医薬上有効量投与することからなるものと理
解される。本発明は、また、本発明の化合物および/またはその医薬上許容され る塩の１種またはそれ以上を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦
形剤などと共に利用する医薬組成物を包含する。
【０１２５】 これらの２-フェニル-１-[４-(２-アミノエトキシ)-ベンジル]-インドール化 合物の投与量、投与計画および投与様式は、疾患や治療中の個体により変化する
が、関与する開業医の判断に委ねられるものと理解される。これらの化合物の１
種またはそれ以上を低用量から投与し始め、所望の効果が達成されるまで用量を
上昇させることが好ましい。
が、関与する開業医の判断に委ねられるものと理解される。これらの化合物の１
種またはそれ以上を低用量から投与し始め、所望の効果が達成されるまで用量を
上昇させることが好ましい。
【０１２６】 これらの化合物は、約０.１ｍｇ/日〜約１,０００ｍｇ/日の用量で投与するの
が効果的である。好ましくは、約５０ｍｇ/日〜約６００ｍｇ/日を単一量で、あ
るいは２またはそれ以上の分割量で投与する。かかる用量は、これらの活性化合
物を受容者の血流に向かわせるのに有用な方法で、例えば、経口的に、非経口的
に(静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射を含む)および経皮的に投与すればよ
い。本発明の目的では、経皮投与は身体の表面および上皮や粘膜を含む身体通路
の内層を通るすべての投与を包含するものと理解される。かかる投与は、本発明
の化合物またはその医薬上許容される塩を、ローション剤、クリーム剤、フォー
ム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤(直腸用および膣用)に用いて行えばよ
い。
が効果的である。好ましくは、約５０ｍｇ/日〜約６００ｍｇ/日を単一量で、あ
るいは２またはそれ以上の分割量で投与する。かかる用量は、これらの活性化合
物を受容者の血流に向かわせるのに有用な方法で、例えば、経口的に、非経口的
に(静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射を含む)および経皮的に投与すればよ
い。本発明の目的では、経皮投与は身体の表面および上皮や粘膜を含む身体通路
の内層を通るすべての投与を包含するものと理解される。かかる投与は、本発明
の化合物またはその医薬上許容される塩を、ローション剤、クリーム剤、フォー
ム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤(直腸用および膣用)に用いて行えばよ
い。
【０１２７】 本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、従来から用いられている経口形態
、例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤および経
口液、懸濁剤または液剤を包含する。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容
されるデンプン(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデン プン)、砂糖、人口甘味剤、粉末セルロース(例えば、結晶性セルロースおよび微
結晶セルロース)、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性な充填剤および/また
は希釈剤との混合物を含有しうる。有用な錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒
法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸
、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カ
ルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク
、乾燥デンプン、粉砂糖などが挙げられるが、これらに限定されない)を利用す ればよい。本発明の経口製剤は、活性化合物の吸収を変化させるために標準的な
緩徐または時間放出製剤として利用してもよい。坐剤製剤は、伝統的な材料(例 えば、カカオバター(必要に応じて、坐剤の融点を変化させるためにワックスを 加えて)およびグリセリン)から製造すればよい。水溶性の坐剤用基剤(例えば、 様々な分子量のポリエチレングリコール)を用いてもよい。
、例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤および経
口液、懸濁剤または液剤を包含する。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容
されるデンプン(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデン プン)、砂糖、人口甘味剤、粉末セルロース(例えば、結晶性セルロースおよび微
結晶セルロース)、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性な充填剤および/また
は希釈剤との混合物を含有しうる。有用な錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒
法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸
、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カ
ルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク
、乾燥デンプン、粉砂糖などが挙げられるが、これらに限定されない)を利用す ればよい。本発明の経口製剤は、活性化合物の吸収を変化させるために標準的な
緩徐または時間放出製剤として利用してもよい。坐剤製剤は、伝統的な材料(例 えば、カカオバター(必要に応じて、坐剤の融点を変化させるためにワックスを 加えて)およびグリセリン)から製造すればよい。水溶性の坐剤用基剤(例えば、 様々な分子量のポリエチレングリコール)を用いてもよい。
【０１２８】 スキームVIに示すように、このグループの化合物は、本発明の化合物を用いて
、すなわち、下記の実施例１１〜１３に例示するように、それぞれ、実施例８の
(４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ピペリジン-１-イル塩酸塩、実施例９の
(４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ヘキサメチレンイミン-１-イル塩酸塩お
よび実施例１０の(４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ジメチルアミノ塩酸塩
を利用して、インドール窒素のアルキル化により合成することができる。ＮａＨ
に加えて、他の塩基(例えば、カリウムｔ-ブトキシドまたはナトリウムｔ-ブト キシド)を用いてもよい。
、すなわち、下記の実施例１１〜１３に例示するように、それぞれ、実施例８の
(４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ピペリジン-１-イル塩酸塩、実施例９の
(４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ヘキサメチレンイミン-１-イル塩酸塩お
よび実施例１０の(４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ジメチルアミノ塩酸塩
を利用して、インドール窒素のアルキル化により合成することができる。ＮａＨ
に加えて、他の塩基(例えば、カリウムｔ-ブトキシドまたはナトリウムｔ-ブト キシド)を用いてもよい。
【０１２９】
【化６２】
【０１３０】 スキームVIIおよびVIIIは、本発明の中間体を用いた１-[４-(２-アゼパン-１-
イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-イン
ドール-５-オール塩酸塩の合成法を例示する。
イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-イン
ドール-５-オール塩酸塩の合成法を例示する。
【０１３１】
【化６３】
【０１３２】 スキームVIIは、２-(ヘキサメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩を用いた４- ヒドロキシベンズアルデヒドのアルキル化を例示する。かかるアルキル化は、炭
酸カリウムの存在下で行われ、対応するアルデヒドＩを得ることができる(工程 １)。反応が完結すれば、この混合物を清澄化し、トルエンと混合し、水で洗浄 すればよい。次いで、このトルエン溶液を濃縮し、得られた残渣をイソプロパノ
ールで処理して、アルデヒドＩの溶液を得ることができる。Ｉのイソプロパノー
ル溶液を、例えば、ラネーニッケルを用いた、接触還元で処理して、アルコール
IIを得ればよい(工程２)。還元に続いて、反応混合物を清澄化し、濃縮し、得ら
れた残渣を二塩化エチレンに溶解して、アルコールIIを含有する溶液を得ればよ
い。この溶液を塩化チオニルで処理した後、濃縮すればよい。次いで、得られた
残渣を１,２-ジメトキシエタンで処理して、結晶IIIを得ることができる(工程３
)。
酸カリウムの存在下で行われ、対応するアルデヒドＩを得ることができる(工程 １)。反応が完結すれば、この混合物を清澄化し、トルエンと混合し、水で洗浄 すればよい。次いで、このトルエン溶液を濃縮し、得られた残渣をイソプロパノ
ールで処理して、アルデヒドＩの溶液を得ることができる。Ｉのイソプロパノー
ル溶液を、例えば、ラネーニッケルを用いた、接触還元で処理して、アルコール
IIを得ればよい(工程２)。還元に続いて、反応混合物を清澄化し、濃縮し、得ら
れた残渣を二塩化エチレンに溶解して、アルコールIIを含有する溶液を得ればよ
い。この溶液を塩化チオニルで処理した後、濃縮すればよい。次いで、得られた
残渣を１,２-ジメトキシエタンで処理して、結晶IIIを得ることができる(工程３
)。
【０１３３】
【化６４】
【０１３４】 スキームVIIIの工程４では、４-ベンジルオキシプロピオフェノンを酢酸中、 臭素で臭素化する。反応が完結すれば、この混合物を水でクエンチすることがで
き、得られた沈殿を希酢酸、水およびヘプタンで洗浄する。得られた固形物を乾
燥させて、４-ベンジルオキシアニリン塩酸塩IVを得る。工程５では、IV、Ｎ,Ｎ
-ジイソプロピルエチルアミンおよびトルエンの混合物を、水を除去しながら加 熱還流する。反応が完結すれば、この混合物を冷却し、メタノールで希釈すれば
よい。生じた固形物を採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、インドール化
合物Ｖを得ることができる。化合物ＶおよびIIIの混合物を、工程６で、Ｎ,Ｎ- ジメチルホルムアミド中のナトリウムtert-ブトキシドと混合し、反応が完結す るまで攪拌することができる。次いで、この混合物を食塩水でクエンチし、トル
エンで抽出すればよい。抽出物を濃縮し、残渣をメタノールで希釈する。得られ
た固形物を採取し、酢酸エチル溶解し、清澄化し、メタノールで希釈すればよい
。この希釈液から固形物を採取し、乾燥させて、化合物VIを得ればよい。
き、得られた沈殿を希酢酸、水およびヘプタンで洗浄する。得られた固形物を乾
燥させて、４-ベンジルオキシアニリン塩酸塩IVを得る。工程５では、IV、Ｎ,Ｎ
-ジイソプロピルエチルアミンおよびトルエンの混合物を、水を除去しながら加 熱還流する。反応が完結すれば、この混合物を冷却し、メタノールで希釈すれば
よい。生じた固形物を採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、インドール化
合物Ｖを得ることができる。化合物ＶおよびIIIの混合物を、工程６で、Ｎ,Ｎ- ジメチルホルムアミド中のナトリウムtert-ブトキシドと混合し、反応が完結す るまで攪拌することができる。次いで、この混合物を食塩水でクエンチし、トル
エンで抽出すればよい。抽出物を濃縮し、残渣をメタノールで希釈する。得られ
た固形物を採取し、酢酸エチル溶解し、清澄化し、メタノールで希釈すればよい
。この希釈液から固形物を採取し、乾燥させて、化合物VIを得ればよい。
【０１３５】 工程７(図示せず)では、エタノールの溶液中における化合物VIをＰｄ-炭素触 媒で水素化することができる。清澄化に続いて、水素化された物質を少量のアル
コルビン酸と混合し、酢酸で処理すればよい。次いで、得られた結晶性沈殿を採
取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、最終生成物の１-[４-(２-アゼパン-１
-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-イ ンドール-５-オール塩酸塩を得ることができる。次いで、この生成物を、所望に
より少量(好ましくは、例えば、約０.５重量％〜約３.０重量％)のアルコルビン
酸を含有するエタノールから再結晶すればよい。
コルビン酸と混合し、酢酸で処理すればよい。次いで、得られた結晶性沈殿を採
取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、最終生成物の１-[４-(２-アゼパン-１
-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-イ ンドール-５-オール塩酸塩を得ることができる。次いで、この生成物を、所望に
より少量(好ましくは、例えば、約０.５重量％〜約３.０重量％)のアルコルビン
酸を含有するエタノールから再結晶すればよい。
【０１３６】 上記の説明において、中間体III〜VIは、固形物として容易に単離しうる。す べての他の中間体は、有機溶媒中の溶液として用いることがより好ましい。
【０１３７】 スキームIX〜XIIは、本発明の中間体を利用した２-(４-ヒドロキシ-フェニル)
-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インド
ール-５-オールの合成法を例示する。上記のスキームIIａは、スキームIXの第１
工程またはそれ以前の工程と見なすことができる。この工程では、４-ヒドロキ シベンジルアルコールを所望のアリールアミノアルキルクロリドで処理して、対
応するアルコキシベンジルアルコールを得る。スキームIIａの具体例では、４- ヒドロキシベンジルアルコールをＫ2ＣＯ3/Ｍｅ2ＣＯの存在下、１-(２-クロロ エチル)-ピペリジン塩酸塩で処理して、４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジル
アルコールを得る。得られたアルコール混合物にトルエンおよび食塩水を加えて
、その相を分離することができる。次いで、トルエン相をアルカリ水溶液および
食塩水で順次洗浄することができる。次いで、得られたバッチを濃縮して、二塩
化エチレンを加えて、中間体の４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルアルコー
ルの溶液を形成することができる。
-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インド
ール-５-オールの合成法を例示する。上記のスキームIIａは、スキームIXの第１
工程またはそれ以前の工程と見なすことができる。この工程では、４-ヒドロキ シベンジルアルコールを所望のアリールアミノアルキルクロリドで処理して、対
応するアルコキシベンジルアルコールを得る。スキームIIａの具体例では、４- ヒドロキシベンジルアルコールをＫ2ＣＯ3/Ｍｅ2ＣＯの存在下、１-(２-クロロ エチル)-ピペリジン塩酸塩で処理して、４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジル
アルコールを得る。得られたアルコール混合物にトルエンおよび食塩水を加えて
、その相を分離することができる。次いで、トルエン相をアルカリ水溶液および
食塩水で順次洗浄することができる。次いで、得られたバッチを濃縮して、二塩
化エチレンを加えて、中間体の４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルアルコー
ルの溶液を形成することができる。
【０１３８】 二塩化エチレン中における４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルアルコール
の溶液を塩化チオニルと合わせ、反応が完結するまで加熱することができる。冷
却してから、この混合物を濃縮した後、１,２-ジメトキシエタンを添加し、さら
に濃縮することができる。沈殿を採取し、乾燥させて、スキームIXに示すように
、中間体の４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルクロリド塩酸塩を得ることが
できる。
の溶液を塩化チオニルと合わせ、反応が完結するまで加熱することができる。冷
却してから、この混合物を濃縮した後、１,２-ジメトキシエタンを添加し、さら
に濃縮することができる。沈殿を採取し、乾燥させて、スキームIXに示すように
、中間体の４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルクロリド塩酸塩を得ることが
できる。
【０１３９】
【化６５】
【０１４０】 スキームIXに示すように、４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルアルコール
の溶液を二塩化エチレンおよび塩化チオニルと合わせ、加熱して、反応混合物を
生成させることができる。冷却してから、この反応混合物を１,２-ジメトキシエ
タンで処理し、再び濃縮することができる。次いで、得られた沈殿の４-(２-ピ ペリジニルエトキシ)ベンジルクロリド塩酸塩を採取し、乾燥させることができ る。
の溶液を二塩化エチレンおよび塩化チオニルと合わせ、加熱して、反応混合物を
生成させることができる。冷却してから、この反応混合物を１,２-ジメトキシエ
タンで処理し、再び濃縮することができる。次いで、得られた沈殿の４-(２-ピ ペリジニルエトキシ)ベンジルクロリド塩酸塩を採取し、乾燥させることができ る。
【０１４１】
【化６６】
【０１４２】 スキームＸは、４-ベンジルオキシプロピオフェノンを酢酸中、臭素で臭素化 して、４'-(ベンジルオキシ)-２-ブロモプロピオフェノンを得ることを示す。こ
の反応が完結すれば、この混合物を水でクエンチすることができる。得られた沈
殿を採取し、希酢酸、水およびヘプタンで洗浄し、乾燥させることができる。
の反応が完結すれば、この混合物を水でクエンチすることができる。得られた沈
殿を採取し、希酢酸、水およびヘプタンで洗浄し、乾燥させることができる。
【０１４３】
【化６７】
【０１４４】 スキームXIに示すように、スキームＸの４'-(ベンジルオキシ)-２-ブロモプロ
ピオフェノン生成物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンおよびトルエンの存在
下、水を共沸させて除去しながら、４-ベンジルオキシアニリン塩酸塩と加熱還 流することができる。反応が完結すれば、この混合物を冷却し、メタノールで希
釈することができる。得られた固形物の３-メチル-２-(４-ベンジルオキシ)フェ
ニル-５-ベンジルオキシインドールを採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させる
ことができる。
ピオフェノン生成物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンおよびトルエンの存在
下、水を共沸させて除去しながら、４-ベンジルオキシアニリン塩酸塩と加熱還 流することができる。反応が完結すれば、この混合物を冷却し、メタノールで希
釈することができる。得られた固形物の３-メチル-２-(４-ベンジルオキシ)フェ
ニル-５-ベンジルオキシインドールを採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させる
ことができる。
【０１４５】
【化６８】
【０１４６】 次いで、スキームXIの３-メチル-２-(４-ベンジルオキシ)フェニル-５-ベンジ
ルオキシインドール生成物をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中、ナトリウムtert- ブトキシドの存在下、４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルクロリド塩酸塩と
反応させることができる。得られた混合物を食塩水でクエンチし、トルエンで抽
出することができる。清澄化に続いて、抽出物を濃縮し、メタノールで希釈する
ことができる。得られた５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)- １-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)ベンジル]-１Ｈ-インドールの固形物
を採取し、酢酸エチルに溶解し、メタノールで希釈し、乾燥させることができる
。これらの固形物をエタノール-テトラヒドロフランに溶解し、Ｐｄ-炭素触媒を
用いて、水素化することができる。次いで、この溶液を清澄化し、所望により少
量のアスコルビン酸と混合した後、ＨＣｌ水溶液で処理すればよい。次いで、沈
殿を採取し、エタノール-テトラヒドロフランおよび水で洗浄し、最終生成物の ２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オールを得ることができる。
ルオキシインドール生成物をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中、ナトリウムtert- ブトキシドの存在下、４-(２-ピペリジニルエトキシ)ベンジルクロリド塩酸塩と
反応させることができる。得られた混合物を食塩水でクエンチし、トルエンで抽
出することができる。清澄化に続いて、抽出物を濃縮し、メタノールで希釈する
ことができる。得られた５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)- １-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)ベンジル]-１Ｈ-インドールの固形物
を採取し、酢酸エチルに溶解し、メタノールで希釈し、乾燥させることができる
。これらの固形物をエタノール-テトラヒドロフランに溶解し、Ｐｄ-炭素触媒を
用いて、水素化することができる。次いで、この溶液を清澄化し、所望により少
量のアスコルビン酸と混合した後、ＨＣｌ水溶液で処理すればよい。次いで、沈
殿を採取し、エタノール-テトラヒドロフランおよび水で洗浄し、最終生成物の ２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オールを得ることができる。
【０１４７】 実施例１１ ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-１-[４-(２-ピペリ ジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール ＤＭＦ(１.３Ｌ)中における５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェ ニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール(１１７.５ｇ、０.２８モル、１.０当量)の溶
液に、ＮａＨ(２８.０ｇ、６０％油中分散体、０.７モル、２.５当量)を−５〜 −８℃で１時間かけて数回に分けて加えた。この反応混合物を２時間攪拌した。
ＴＨＦ(１.０Ｌ)中における実施例８の塩化物の溶液を−１０〜０℃で２時間か けて滴下した。この反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。この時点でのＴＬＣは
、出発物質を全く示さず、主として生成物を示した(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、１：
５)。この反応混合物を水(６Ｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×３Ｌ)で抽出し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶液を１Ｌに濃縮し、ＭｅＯＨ(２.５Ｌ)に注ぎ込 み、１時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物(１２９ｇ、７３ ％)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.６４-６.６３(ｍ,２１Ｈ)，５.１２(ｓ, ２Ｈ)，５.０９(ｓ,２Ｈ)，５.０７(ｓ,２Ｈ)，４.０７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０６Ｈ
ｚ)，２.７２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０６Ｈｚ)，２.４８(ｍ,４Ｈ)，２.２４(ｓ,３Ｈ
)，１.６２-１.２４(ｍ,６Ｈ)。
液に、ＮａＨ(２８.０ｇ、６０％油中分散体、０.７モル、２.５当量)を−５〜 −８℃で１時間かけて数回に分けて加えた。この反応混合物を２時間攪拌した。
ＴＨＦ(１.０Ｌ)中における実施例８の塩化物の溶液を−１０〜０℃で２時間か けて滴下した。この反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。この時点でのＴＬＣは
、出発物質を全く示さず、主として生成物を示した(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、１：
５)。この反応混合物を水(６Ｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×３Ｌ)で抽出し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶液を１Ｌに濃縮し、ＭｅＯＨ(２.５Ｌ)に注ぎ込 み、１時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物(１２９ｇ、７３ ％)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.６４-６.６３(ｍ,２１Ｈ)，５.１２(ｓ, ２Ｈ)，５.０９(ｓ,２Ｈ)，５.０７(ｓ,２Ｈ)，４.０７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０６Ｈ
ｚ)，２.７２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０６Ｈｚ)，２.４８(ｍ,４Ｈ)，２.２４(ｓ,３Ｈ
)，１.６２-１.２４(ｍ,６Ｈ)。
【０１４８】 実施例１２ ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-１-[４-(２-ヘキサ メチレンイミン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール ＮａＨのスラリー(２０.０ｇ、６０％油中分散体、０.５モル、２.５当量)に 、ＤＭＦ(１００ｍＬ)中における５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フ
ェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール(８４ｇ、０.２モル、１.０当量)の溶液を ０〜＋１０℃で１時間かけて加えた。この反応混合物を３０分間攪拌した。ＤＭ
Ｆ(２００ｍＬ)中における実施例９の塩化物(６７ｇ、０.２２モル、１.１当量)
の溶液を０〜＋１０℃で２時間かけて滴下した。この反応混合物を２５℃で２時
間攪拌した。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を
示した(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、１：５)。この反応混合物を水(１Ｌ)で希釈し、 ＥｔＯＡｃ(３×１Ｌ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この溶液を１５０ｍ Ｌに濃縮し、ＭｅＯＨ(７５０ｍＬ)に注ぎ込み、一晩攪拌した。沈殿を濾過し、
乾燥させて、表題化合物(９９ｇ、７６％)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.４８-６.７４(ｍ,２１Ｈ)，５.１３(ｓ, ２Ｈ)，５.１１(ｓ,２Ｈ)，５.０９(ｓ,２Ｈ)，４.００(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２４Ｈ
ｚ)，２.９１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２７Ｈｚ)，２.７５(ｍ,４Ｈ)，２.２４(ｓ,３Ｈ
)，１.７１-１.５２(ｍ,８Ｈ)。
ェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール(８４ｇ、０.２モル、１.０当量)の溶液を ０〜＋１０℃で１時間かけて加えた。この反応混合物を３０分間攪拌した。ＤＭ
Ｆ(２００ｍＬ)中における実施例９の塩化物(６７ｇ、０.２２モル、１.１当量)
の溶液を０〜＋１０℃で２時間かけて滴下した。この反応混合物を２５℃で２時
間攪拌した。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示さず、主として生成物を
示した(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、１：５)。この反応混合物を水(１Ｌ)で希釈し、 ＥｔＯＡｃ(３×１Ｌ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この溶液を１５０ｍ Ｌに濃縮し、ＭｅＯＨ(７５０ｍＬ)に注ぎ込み、一晩攪拌した。沈殿を濾過し、
乾燥させて、表題化合物(９９ｇ、７６％)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.４８-６.７４(ｍ,２１Ｈ)，５.１３(ｓ, ２Ｈ)，５.１１(ｓ,２Ｈ)，５.０９(ｓ,２Ｈ)，４.００(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２４Ｈ
ｚ)，２.９１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２７Ｈｚ)，２.７５(ｍ,４Ｈ)，２.２４(ｓ,３Ｈ
)，１.７１-１.５２(ｍ,８Ｈ)。
【０１４９】 実施例１３ ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-１-[４-(２-ジメチ ルアミノエトキシ)-ベンジル]-１Ｈ- インドール ＮａＨのスラリー(１.１ｇ、６０％油中分散体、０.０５モル、２.５当量)に 、インドールの溶液、ＤＭＦ(１００ｍＬ)中における５-ベンジルオキシ-２-(４
-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール(６.９７ｇ、０.０１７
モル、１.０当量)の溶液を０〜＋１０℃で０.５時間かけて加えた。この反応混 合物を３０分間攪拌した。実施例１０の塩化物(４.５７ｇ、０.０１８モル、１.
１当量)の溶液を０〜＋１０℃で２時間かけて数回に分けて加えた。この反応混 合物を２５℃で０.５時間攪拌した。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示 さず、主として生成物を示した(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、１：５)。この反応混合 物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２００ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥させた。この溶液を１５０ｍＬに濃縮し、ＭｅＯＨ(３００ｍＬ)に注ぎ 込み、一晩攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物５.６ｇ(５３％) を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.５０-６.６６(ｍ,２１Ｈ)，５.１３(ｓ, ２Ｈ)，５.１１(ｓ,２Ｈ)，５.０９(ｓ,２Ｈ)，３.９９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７６Ｈ
ｚ)，２.６９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７３Ｈｚ)，２.３１(ｓ,６Ｈ)，２.４２(ｓ,３Ｈ
)。
-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール(６.９７ｇ、０.０１７
モル、１.０当量)の溶液を０〜＋１０℃で０.５時間かけて加えた。この反応混 合物を３０分間攪拌した。実施例１０の塩化物(４.５７ｇ、０.０１８モル、１.
１当量)の溶液を０〜＋１０℃で２時間かけて数回に分けて加えた。この反応混 合物を２５℃で０.５時間攪拌した。この時点でのＴＬＣは、出発物質を全く示 さず、主として生成物を示した(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、１：５)。この反応混合 物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２００ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥させた。この溶液を１５０ｍＬに濃縮し、ＭｅＯＨ(３００ｍＬ)に注ぎ 込み、一晩攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物５.６ｇ(５３％) を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ)：７.５０-６.６６(ｍ,２１Ｈ)，５.１３(ｓ, ２Ｈ)，５.１１(ｓ,２Ｈ)，５.０９(ｓ,２Ｈ)，３.９９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７６Ｈ
ｚ)，２.６９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７３Ｈｚ)，２.３１(ｓ,６Ｈ)，２.４２(ｓ,３Ｈ
)。
【０１５０】 実施例１４ ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-イン ドール
【０１５１】
【化６９】
【０１５２】 フラスコに、４-ベンジルオキシアニリン(４５ｇ、０.２３モル)、４'-ベンジ
ルオキシ-２-ブロモフェニルプロピオフェノン(66414-19-5)(２１ｇ、０.０６６
モル)およびＤＭＦ ５０ｍＬを仕込んだ。この反応物を３０分間加熱還流した後
、室温に冷却してから、ＥｔＯＡｃ ２５０ｍＬと１Ｎ ＨＣｌ(水溶液)１００ｍ
Ｌとに分配した。ＥｔＯＡｃをＮａＨＣＯ3(水溶液)および食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、ヘキサン を加えて、粗製の固形物２５ｇを沈殿させた。この固形物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し
、シリカゲル上で蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサン(１：５)を用いたクロマトグ ラフィーに付して、黄褐色の固形物９.２ｇ(３３％)を得た。融点＝１５０〜１ ５２℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：１０.８８(ｓ,１Ｈ)，７.５６(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.８Ｈｚ)，７.４８(ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ)，７.４２-７.２９(ｍ,６Ｈ)，７. ２１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈｚ)，７.１３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，７.０８(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈｚ)，６.９４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８，２.４Ｈｚ)，５.１６(ｓ
,２Ｈ)，５.１１(ｓ,２Ｈ)，２.３３(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４７０，２８８
０，２８２０，１６２０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４１９。
ルオキシ-２-ブロモフェニルプロピオフェノン(66414-19-5)(２１ｇ、０.０６６
モル)およびＤＭＦ ５０ｍＬを仕込んだ。この反応物を３０分間加熱還流した後
、室温に冷却してから、ＥｔＯＡｃ ２５０ｍＬと１Ｎ ＨＣｌ(水溶液)１００ｍ
Ｌとに分配した。ＥｔＯＡｃをＮａＨＣＯ3(水溶液)および食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、ヘキサン を加えて、粗製の固形物２５ｇを沈殿させた。この固形物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し
、シリカゲル上で蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサン(１：５)を用いたクロマトグ ラフィーに付して、黄褐色の固形物９.２ｇ(３３％)を得た。融点＝１５０〜１ ５２℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：１０.８８(ｓ,１Ｈ)，７.５６(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.８Ｈｚ)，７.４８(ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ)，７.４２-７.２９(ｍ,６Ｈ)，７. ２１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈｚ)，７.１３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，７.０８(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈｚ)，６.９４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８，２.４Ｈｚ)，５.１６(ｓ
,２Ｈ)，５.１１(ｓ,２Ｈ)，２.３３(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４７０，２８８
０，２８２０，１６２０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４１９。
【０１５３】 実施例１５ ２-(４-ヒドロキシ-フェニル )-３-メチル-１-[４ -(２-ピペリジン-１-イル-エ トキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール ＥｔＯＨ中における１０％Ｐｄ/Ｃ(１.１ｇ)の懸濁液をＴＨＦ/ＥｔＯＨ中に おける実施例１１の表題化合物(２.２ｇ、３.４ミリモル)の溶液で処理した。シ
クロヘキサジエン(６.０ｍＬ、６３ミリモル)を加え、この反応物を４８時間攪 拌した。触媒をセライト(Celite)に通して濾過し、この反応混合物を、ＭｅＯＨ
/ＣＨ2Ｃｌ2(１：１９〜１：１０)の勾配溶出を用いたシリカゲル上でのクロマ トグラフィーに付して、生成物０.８ｇを白色の固形物として得た。融点＝１０ ９〜１１３℃；ＣＨＮ計算値(Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋０.５Ｈ2Ｏとして)；1Ｈ ＮＭＲ
９.６４(ｓ,１Ｈ)，８.６７(ｓ,１Ｈ)，７.１４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.
０５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.８４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，６.７９(ｄ,
１Ｈ，Ｊ＝２.２Ｈｚ)，６.７４(ｓ,４Ｈ)，６.５６(ｄｄ,１Ｈ，Ｊ＝８.８,２.
４Ｈｚ)，５.０９(ｓ,２Ｈ)，３.９５-３.９３(ｍ,２Ｈ)，２.６０-２.５１(ｍ,
２Ｈ)，２.３９-２.３８(ｍ,４Ｈ)，２.０９(ｓ,３Ｈ)，１.４６-１.４５(ｍ,４
Ｈ)，１.３５-１.３４(ｍ,２Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３５０(ｂｒ)，２９２０，１ ６２０，１５１０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４５６。
クロヘキサジエン(６.０ｍＬ、６３ミリモル)を加え、この反応物を４８時間攪 拌した。触媒をセライト(Celite)に通して濾過し、この反応混合物を、ＭｅＯＨ
/ＣＨ2Ｃｌ2(１：１９〜１：１０)の勾配溶出を用いたシリカゲル上でのクロマ トグラフィーに付して、生成物０.８ｇを白色の固形物として得た。融点＝１０ ９〜１１３℃；ＣＨＮ計算値(Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋０.５Ｈ2Ｏとして)；1Ｈ ＮＭＲ
９.６４(ｓ,１Ｈ)，８.６７(ｓ,１Ｈ)，７.１４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.
０５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.８４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，６.７９(ｄ,
１Ｈ，Ｊ＝２.２Ｈｚ)，６.７４(ｓ,４Ｈ)，６.５６(ｄｄ,１Ｈ，Ｊ＝８.８,２.
４Ｈｚ)，５.０９(ｓ,２Ｈ)，３.９５-３.９３(ｍ,２Ｈ)，２.６０-２.５１(ｍ,
２Ｈ)，２.３９-２.３８(ｍ,４Ｈ)，２.０９(ｓ,３Ｈ)，１.４６-１.４５(ｍ,４
Ｈ)，１.３５-１.３４(ｍ,２Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３５０(ｂｒ)，２９２０，１ ６２０，１５１０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４５６。
【０１５４】 インビトロでのエストロゲン受容体結合アッセイ 受容体の調製 エストロゲン受容体を過剰発現するＣＨＯ細胞を、１５０ｍｍ2の皿中、ＤＭ ＥＭ＋１０％デキストラン被覆活性炭で余分な成分を除去した(stripped)ウシ胎
児血清中で増殖させた。これらのプレートをＰＢＳで２回洗浄し、１０ｍＭトリ
ス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１ｍＭ ＥＤＴＡで１回洗浄した。表面を掻き取ること により、細胞を採取した後、この細胞懸濁液を氷上に置いた。細胞を手持ちの電
動細胞粉砕機で１０秒間、２回破砕した。粗製の調製物を１２,０００ｇで２０ 分間遠心分離した後、１００，０００ｇで６０分間回転させて、リボソームを含
有しない細胞質ゾルを得た。次いで、この細胞質ゾルを−８０℃で凍結させ保存
した。この細胞質ゾルのタンパク濃度は、参照用の標準タンパクを用いたＢＣＡ
アッセイにより評価した。
児血清中で増殖させた。これらのプレートをＰＢＳで２回洗浄し、１０ｍＭトリ
ス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１ｍＭ ＥＤＴＡで１回洗浄した。表面を掻き取ること により、細胞を採取した後、この細胞懸濁液を氷上に置いた。細胞を手持ちの電
動細胞粉砕機で１０秒間、２回破砕した。粗製の調製物を１２,０００ｇで２０ 分間遠心分離した後、１００，０００ｇで６０分間回転させて、リボソームを含
有しない細胞質ゾルを得た。次いで、この細胞質ゾルを−８０℃で凍結させ保存
した。この細胞質ゾルのタンパク濃度は、参照用の標準タンパクを用いたＢＣＡ
アッセイにより評価した。
【０１５５】 結合アッセイの条件 競合アッセイは、結合する[3Ｈ]-１７β-エストラジオールが全投入量の２.０
％未満である９６ウェル・プレート(ポリスチレン*)中で行い、各データ点を３ 通りに集めた。上記の受容体調製物を各ウェルあたり１００μｇ/１００μＬに 等分した。予備競合試験には、容量５０μＬ中における飽和量の２.５ｎＭ [3Ｈ
]-１７β-エストラジオール＋競合物質(または緩衝液)を加え、１００倍および ５００倍の競合物質を評価する場合には、０.８ｎＭ [3Ｈ]-１７β-エストラジ オールだけを用いた。プレートを室温で２.５時間インキュベートした。このイ ンキュベーション期間の最後に、氷冷したデキストラン被覆活性炭(０.０５％６
９Ｋデキストランで被覆した５％活性炭)１５０μＬを各ウェルに加え、このプ レートを直ちに４℃、９９ｇで５分間遠心した。次いで、シンチレーション計測
用として、上澄み溶液２００μＬを取り出した。試料を２％または１０分のいず
れか最初に起こるまで計測した。ポリスチレンは少量の[3Ｈ]-１７β-エストラ ジオールを吸収するので、放射能および細胞質ゾルを含有するが活性炭で処理し
ていないウェルは、利用可能な同位体の量を定量するために含めた。また、放射
能を含有するが細胞質ゾルを含有しないウェルは、[3Ｈ]-１７β-エストラジオ ールの除去されないＤＰＭを評価するために活性炭で処理した。結合するエスト
ラジオールが最少量であることが示されているので、コーニング(Corning)(#258
80-96)の９６ウェル・プレートを用いた。
％未満である９６ウェル・プレート(ポリスチレン*)中で行い、各データ点を３ 通りに集めた。上記の受容体調製物を各ウェルあたり１００μｇ/１００μＬに 等分した。予備競合試験には、容量５０μＬ中における飽和量の２.５ｎＭ [3Ｈ
]-１７β-エストラジオール＋競合物質(または緩衝液)を加え、１００倍および ５００倍の競合物質を評価する場合には、０.８ｎＭ [3Ｈ]-１７β-エストラジ オールだけを用いた。プレートを室温で２.５時間インキュベートした。このイ ンキュベーション期間の最後に、氷冷したデキストラン被覆活性炭(０.０５％６
９Ｋデキストランで被覆した５％活性炭)１５０μＬを各ウェルに加え、このプ レートを直ちに４℃、９９ｇで５分間遠心した。次いで、シンチレーション計測
用として、上澄み溶液２００μＬを取り出した。試料を２％または１０分のいず
れか最初に起こるまで計測した。ポリスチレンは少量の[3Ｈ]-１７β-エストラ ジオールを吸収するので、放射能および細胞質ゾルを含有するが活性炭で処理し
ていないウェルは、利用可能な同位体の量を定量するために含めた。また、放射
能を含有するが細胞質ゾルを含有しないウェルは、[3Ｈ]-１７β-エストラジオ ールの除去されないＤＰＭを評価するために活性炭で処理した。結合するエスト
ラジオールが最少量であることが示されているので、コーニング(Corning)(#258
80-96)の９６ウェル・プレートを用いた。
【０１５６】 結果の分析 各試料について、Ｈ＃を発生する一組のクエンチした標準品を用いて、ベック
マン(Beckman)LS 7500シンチレーション・カウンターにより、１分間あたりの放
射能カウント数(ＣＰＭ)を自動的に１分間あたりの崩壊数(ＤＰＭ)に変換した。
１００倍または５００倍の競合物質の存在下におけるエストラジオール結合率( ％)を算出するために、下記の式を適用した。 ((ＤＰＭ試料−活性炭により除去されないＤＰＭ)/(ＤＰＭエストラジオール −活性炭により除去されないＤＰＭ))×１００％＝エストラジオール結合率(％)
マン(Beckman)LS 7500シンチレーション・カウンターにより、１分間あたりの放
射能カウント数(ＣＰＭ)を自動的に１分間あたりの崩壊数(ＤＰＭ)に変換した。
１００倍または５００倍の競合物質の存在下におけるエストラジオール結合率( ％)を算出するために、下記の式を適用した。 ((ＤＰＭ試料−活性炭により除去されないＤＰＭ)/(ＤＰＭエストラジオール −活性炭により除去されないＤＰＭ))×１００％＝エストラジオール結合率(％)
【０１５７】 ＩＣ50曲線を作成するには、結合率(％)を化合物に対してプロットする。ＩＣ 50 は、５００倍の競合物質濃度で３０％未満の競合を示す化合物について求める
。これらの方法の説明については、ヒューム，イー・シー(Hulme, E.C.)編、199
2年、レセプター-リガンド・インタラクションズ(Receptor-Ligand Interaction
s)：ア・プラクティカル・アプローチ(A Practical Approach)、アイ・アール・
エル・プレス(IRL Press)、ニューヨーク を参照されたい(特に第８章を参照)。
下記の表において、実施例１５の化合物と表示しているのは、その最終生成物で
ある２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-
エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オールを意味する。
。これらの方法の説明については、ヒューム，イー・シー(Hulme, E.C.)編、199
2年、レセプター-リガンド・インタラクションズ(Receptor-Ligand Interaction
s)：ア・プラクティカル・アプローチ(A Practical Approach)、アイ・アール・
エル・プレス(IRL Press)、ニューヨーク を参照されたい(特に第８章を参照)。
下記の表において、実施例１５の化合物と表示しているのは、その最終生成物で
ある２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-
エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オールを意味する。
【０１５８】 エストロゲン受容体親和性(１７β-エストラジオールのＲＢＡ＝１００として 表示) 化合物 ＲＢＡ ラロキシフェン ２００ タモキシフェン １.８ エキリン ５.３ 実施例１５ ４００
【０１５９】 イシカワ細胞によるアルカリホスファターゼアッセイ 細胞の維持および処理： イシカワ細胞はフェノールレッド＋１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ/ Ｆ１２(５０％：５０％)中で維持し、培地には２ｍＭグルタマックス(Glutamax)
、１％ペン(Pen)/ストラップ(Strap)および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補足 した。各実験(細胞の処理)を開始する５日前に、培地を、フェノールレッドを含
有しないＤＭＥＭ/Ｆ１２＋１０％デキストラン被覆活性炭で余分な成分を除去 した血清に置き換えた。処理の前日に、０.５％トリプシン/ＥＤＴＡを用いて細
胞を採取し、９６ウェル・組織培養プレート中、５×１０4細胞/ウェルの密度で
培養した。試験化合物は、１０-6Ｍ(化合物)＋１０-9Ｍ １７β-エストラジオー
ルに加えて、１０-6、１０-7および１０-8Ｍで施用し、これらの化合物が抗エス
トロゲンとして作用する能力を評価した。細胞は、アッセイ前に４８時間処理し
た。各９６ウェル・プレートには、１７β-エストラジオールを対照として含有 させた。各施用量における試料数は、ｎ＝８であった。
、１％ペン(Pen)/ストラップ(Strap)および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補足 した。各実験(細胞の処理)を開始する５日前に、培地を、フェノールレッドを含
有しないＤＭＥＭ/Ｆ１２＋１０％デキストラン被覆活性炭で余分な成分を除去 した血清に置き換えた。処理の前日に、０.５％トリプシン/ＥＤＴＡを用いて細
胞を採取し、９６ウェル・組織培養プレート中、５×１０4細胞/ウェルの密度で
培養した。試験化合物は、１０-6Ｍ(化合物)＋１０-9Ｍ １７β-エストラジオー
ルに加えて、１０-6、１０-7および１０-8Ｍで施用し、これらの化合物が抗エス
トロゲンとして作用する能力を評価した。細胞は、アッセイ前に４８時間処理し
た。各９６ウェル・プレートには、１７β-エストラジオールを対照として含有 させた。各施用量における試料数は、ｎ＝８であった。
【０１６０】 アルカリホスファターゼアッセイ： ４８時間の最後に、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で３回洗
浄する。溶解緩衝液(０.１Ｍトリス-ＨＣｌ(ｐＨ９.８)、０.２％トリトンＸ-１
００)５０μＬを各ウェルに加える。プレートを−８０℃で最低１５分間放置す る。プレートを３７℃で解凍した後、４ｍＭ ｐ-ニトロフェニルホスフェート( ｐＮＰＰ)を含有する０.１Ｍトリス-ＨＣｌ(ｐＨ９.８)、１５０μＬを各ウェル
に加える(最終濃度３ｍＭ ｐＮＰＰ)。吸光度および勾配算出は、キネティック ・カルク・アプリケーション・プログラム(KineticCalc Application program)(
バイオ-テック・インスツルメンツ・インク(Bio-Tek Instruments Inc.)、ウィ ヌースキ(Winooski)、ヴァーモント州)を用いて行った。結果は、速度論的な反 応曲線(吸光度を３０分間読み取る際における５分毎の光学密度の読取り値)の直
線部分について平均した酵素反応の速度(勾配)の平均±Ｓ.Ｄ.として表す。化合
物についての結果は、１ｎＭ １７β-エストラジオールに関する応答率(％)とし
て要約する。様々な化合物をアルカリホスファターゼ法によりエストロゲン活性
についてアッセイし、対応するＥＤ50値(９５％Ｃ.Ｉ.)を算出した。以下に列挙
する４つを参照用の標準品として用いた。 １７β-エストラジオール ０.０３ｎＭ １７β-エストラジオール １.４２ｎＭ エストラジオール ０.１３ｎＭ エストロン ０.３６ｎＭ
浄する。溶解緩衝液(０.１Ｍトリス-ＨＣｌ(ｐＨ９.８)、０.２％トリトンＸ-１
００)５０μＬを各ウェルに加える。プレートを−８０℃で最低１５分間放置す る。プレートを３７℃で解凍した後、４ｍＭ ｐ-ニトロフェニルホスフェート( ｐＮＰＰ)を含有する０.１Ｍトリス-ＨＣｌ(ｐＨ９.８)、１５０μＬを各ウェル
に加える(最終濃度３ｍＭ ｐＮＰＰ)。吸光度および勾配算出は、キネティック ・カルク・アプリケーション・プログラム(KineticCalc Application program)(
バイオ-テック・インスツルメンツ・インク(Bio-Tek Instruments Inc.)、ウィ ヌースキ(Winooski)、ヴァーモント州)を用いて行った。結果は、速度論的な反 応曲線(吸光度を３０分間読み取る際における５分毎の光学密度の読取り値)の直
線部分について平均した酵素反応の速度(勾配)の平均±Ｓ.Ｄ.として表す。化合
物についての結果は、１ｎＭ １７β-エストラジオールに関する応答率(％)とし
て要約する。様々な化合物をアルカリホスファターゼ法によりエストロゲン活性
についてアッセイし、対応するＥＤ50値(９５％Ｃ.Ｉ.)を算出した。以下に列挙
する４つを参照用の標準品として用いた。 １７β-エストラジオール ０.０３ｎＭ １７β-エストラジオール １.４２ｎＭ エストラジオール ０.１３ｎＭ エストロン ０.３６ｎＭ
【０１６１】 これらの方法の説明については、ホリンカ，シー・エフ(Holinka, C.F.)、ハ タ，エイチ(Hata, H.)、クラモト，エイチ(Kuramoto, H.)およびグルピデ，イー
(Gurpide, E.)(1986)、エフェクツ・オブ・ステロイド・ホルモンズ・アンド・ アンチステロイズ・オン・アルカライン・ホスファターゼ・アクティビティ・イ
ン・ヒューマン・エンドメトリアル・キャンサー・セルズ(イシカワ系統)(Effec
ts of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity
in human endometrial cancer cells(Ishikawa line))、キャンサー・リサーチ
(Cancer Research),46:2771-2774およびリトルフィールド，ビー・エイ(Littlef
ield, B.A.)、グルピデ，イー(Gurpide, E.)、マルキェヴィッチ，エル(Markiew
icz, L.)，マッキンレー，ビー(McKinley, B.)およびホーホベルク，アール・ベ
ー(Hochberg, R.B.)(1990)、ア・シンプル・アンド・センシティブ・マイクロタ
イター・プレート・エストロゲン・バイオアッセイ・ベイスド・オン・スティミ
ュレーション・アルカライン・ホスファターゼ・イン・イシカワ・セルズ(A sim
ple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulatio
n alkaline phosphatase in Ishikawa cells)；エストロゲン・アクション・オ ブ・Ｄ５・アドレナル・ステロイズ(Estrogen action of D5 adrenal steroids)
、エンドクリノロジー(Endocrinology),6:2757-2762 に記載されている。
(Gurpide, E.)(1986)、エフェクツ・オブ・ステロイド・ホルモンズ・アンド・ アンチステロイズ・オン・アルカライン・ホスファターゼ・アクティビティ・イ
ン・ヒューマン・エンドメトリアル・キャンサー・セルズ(イシカワ系統)(Effec
ts of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity
in human endometrial cancer cells(Ishikawa line))、キャンサー・リサーチ
(Cancer Research),46:2771-2774およびリトルフィールド，ビー・エイ(Littlef
ield, B.A.)、グルピデ，イー(Gurpide, E.)、マルキェヴィッチ，エル(Markiew
icz, L.)，マッキンレー，ビー(McKinley, B.)およびホーホベルク，アール・ベ
ー(Hochberg, R.B.)(1990)、ア・シンプル・アンド・センシティブ・マイクロタ
イター・プレート・エストロゲン・バイオアッセイ・ベイスド・オン・スティミ
ュレーション・アルカライン・ホスファターゼ・イン・イシカワ・セルズ(A sim
ple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulatio
n alkaline phosphatase in Ishikawa cells)；エストロゲン・アクション・オ ブ・Ｄ５・アドレナル・ステロイズ(Estrogen action of D5 adrenal steroids)
、エンドクリノロジー(Endocrinology),6:2757-2762 に記載されている。
【０１６２】 イシカワ・アルカリホスファターゼアッセイ 化合物 活性化率(％) １７β-エストラジオール １００％活性 タモキシフェン ０％活性(１ｎＭ １７β-エストラジオ ールを用いて、４５％) ラロキシフェン ５％活性(１ｎＭ １７β-エストラジオ ールを用いて、５％) 実施例１５ １％活性(１ｎＭ １７β-エストラジオ ールを用いて、１％)
【０１６３】 ２Ｘ ＶＩＴ ＥＲＥ トランスフェクションアッセイ 細胞の維持および処理 ヒトエストロゲン受容体を安定にトランスフェクトさせたチャイニーズ・ハム
スター卵巣細胞(ＣＨＯ)は、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)中で維持し
た。処理の４８時間前に、成長培地を、フェノールレッドを欠くＤＭＥＭ＋１０
％デキストラン被覆活性炭で余分な成分を除去したＦＢＳ(処理培地)で置き換え
た。細胞を、各ウェルあたり２００μＬの培地を含有する９６ウェル・プレート
中、５０００細胞/ウェルの密度で培養した。
スター卵巣細胞(ＣＨＯ)は、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)中で維持し
た。処理の４８時間前に、成長培地を、フェノールレッドを欠くＤＭＥＭ＋１０
％デキストラン被覆活性炭で余分な成分を除去したＦＢＳ(処理培地)で置き換え
た。細胞を、各ウェルあたり２００μＬの培地を含有する９６ウェル・プレート
中、５０００細胞/ウェルの密度で培養した。
【０１６４】 リン酸カルシウムによるトランスフェクション リポーターＤＮＡ(ルシフェラーゼ遺伝子を駆動する最小チミジンキナーゼプ ロモーターの前方にヴィテロゲニン(vitellogenin)ＥＲＥのタンデムコピーを２
つ含有するプロメガ(Promega)プラスミドｐＧＬ２)を、β-ガラクトシダーゼ発 現プラスミドｐＣＨ１１０(ファルマシア(Pharmacia))およびキャリアーＤＮＡ(
ｐＴＺ１８Ｕ)と下記の割合で組み合わせた。 トランスフェクション溶液１ｍＬあたり、 リポーターＤＮＡ １０μｇ ｐＣＨ１１０ＤＮＡ ５μｇ ｐＴＺ１８Ｕ ５μｇ ＤＮＡ ２０μｇ
つ含有するプロメガ(Promega)プラスミドｐＧＬ２)を、β-ガラクトシダーゼ発 現プラスミドｐＣＨ１１０(ファルマシア(Pharmacia))およびキャリアーＤＮＡ(
ｐＴＺ１８Ｕ)と下記の割合で組み合わせた。 トランスフェクション溶液１ｍＬあたり、 リポーターＤＮＡ １０μｇ ｐＣＨ１１０ＤＮＡ ５μｇ ｐＴＺ１８Ｕ ５μｇ ＤＮＡ ２０μｇ
【０１６５】 ＤＮＡ(２０μｇ)を２５０ｍＭ無菌ＣａＣｌ2溶液５００μＬに溶解し、２× ＨｅＢＳ(０.２８Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１.５ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4 ；ｐＨ７.０５)５００μＬに滴下し、室温で２０分間インキュベートした。この
混合物２０μＬを各ウェルの細胞に加え、細胞上で１６時間保持した。このイン
キュベーションの最後に、沈殿を除去し、細胞を培地で洗浄し、新鮮な処理培地
を置き換え、細胞を賦形剤、１ｎＭ １７β-エストラジオール、１μＭ化合物ま
たは１μＭ化合物＋１ｎＭ １７β-エストラジオールのいずれかで処理した(エ ストロゲン拮抗作用についての試験)。各処理条件は、８ウェルについて行い(ｎ
＝８)、ルシフェラーゼアッセイ前に２４時間インキュベートした。
混合物２０μＬを各ウェルの細胞に加え、細胞上で１６時間保持した。このイン
キュベーションの最後に、沈殿を除去し、細胞を培地で洗浄し、新鮮な処理培地
を置き換え、細胞を賦形剤、１ｎＭ １７β-エストラジオール、１μＭ化合物ま
たは１μＭ化合物＋１ｎＭ １７β-エストラジオールのいずれかで処理した(エ ストロゲン拮抗作用についての試験)。各処理条件は、８ウェルについて行い(ｎ
＝８)、ルシフェラーゼアッセイ前に２４時間インキュベートした。
【０１６６】 ルシフェラーゼアッセイ 化合物に２４時間曝露した後、培地を除去し、各ウェルを、Ｍｇ++およびＣａ ++ を欠くＰＢＳ １２５μＬで２回洗浄した。ＰＢＳを除去した後、プロメガ(Pr
omega)溶解緩衝液２５μＬを各ウェルに加え、室温で１５分間放置した後、−８
０℃で１５分間、３７℃で１５分間放置した。溶解物のうち２０μＬを不透明な
９６ウェル・プレートに移してルシフェラーゼ活性の評価を行い、残りの溶解物
(５μＬ)はβ-ガラクトシダーゼ活性の評価(正規化トランスフェクション)に用 いた。ルシフェラン基質(プロメガ(Promega))を一定分量１００μＬずつ各ウェ ルに照度計により自動的に加え、発生した光(相対的な光の単位)を添加１０秒後
に読み取った。
omega)溶解緩衝液２５μＬを各ウェルに加え、室温で１５分間放置した後、−８
０℃で１５分間、３７℃で１５分間放置した。溶解物のうち２０μＬを不透明な
９６ウェル・プレートに移してルシフェラーゼ活性の評価を行い、残りの溶解物
(５μＬ)はβ-ガラクトシダーゼ活性の評価(正規化トランスフェクション)に用 いた。ルシフェラン基質(プロメガ(Promega))を一定分量１００μＬずつ各ウェ ルに照度計により自動的に加え、発生した光(相対的な光の単位)を添加１０秒後
に読み取った。
【０１６７】 インフェクションルシフェラーゼアッセイ 化合物 活性化率(％) １７β-エストラジオール １００％活性 エストリオール ３８％活性 タモキシフェン ０％活性(１ｎＭ １７β-エストラジオ ールを用いて、１０％) ラロキシフェン ０％活性(１ｎＭ １７β-エストラジオ ールを用いて、０％) 実施例１５ ０％活性(１ｎＭ １７β-エストラジオ ールを用いて、０％)
【０１６８】 β-ガラクトシダーゼアッセイ 溶解物のうち残りの５μＬに、ＰＢＳ ４５μＬを加えた。次いで、プロメガ(
Promega)β-ガラクトシダーゼ２×アッセイ緩衝液５０μＬを加え、よく混合し 、３７℃で１時間インキュベートした。標準的な曲線(０.１〜１.５ミリ単位、 ３通り)を有するプレートを各実験に準備した。プレートは、モレキュラー・デ バイシーズ(Molecular Devices)のプレート読取り機を用いて、４１０ｎｍで吸 光度を測定することにより分析した。同定試料の光学密度は、標準的な曲線から
数学的に外挿することにより活性のミリ単位に変換した。
Promega)β-ガラクトシダーゼ２×アッセイ緩衝液５０μＬを加え、よく混合し 、３７℃で１時間インキュベートした。標準的な曲線(０.１〜１.５ミリ単位、 ３通り)を有するプレートを各実験に準備した。プレートは、モレキュラー・デ バイシーズ(Molecular Devices)のプレート読取り機を用いて、４１０ｎｍで吸 光度を測定することにより分析した。同定試料の光学密度は、標準的な曲線から
数学的に外挿することにより活性のミリ単位に変換した。
【０１６９】 結果の分析 ルシフェラーゼのデータは、１０秒間の測定の間に蓄積された相対的な光の単
位(ＲＬＵ)として生成し、バックグランドＲＬＵを差し引いたＪＭＰ(サス・イ ンク(SAS Inc.))ファイルに自動的に移した。β-ガラクトシダーゼの値は、この
ファイルへ自動的に引き入れ、これらの値でＲＬＵを割って、データを正規化し
た。各処理について、平均および標準偏差をｎ＝８から求めた。各プレートにつ
いて、化合物の活性を１７β-エストラジオールと比較した。式％＝((エストラ ジオール−対照)/(化合物の値))×１００を用いて、１７β-エストラジオールと
比較した活性率(％)を算出した。これらの手法は、ズッカーマン，エム・ティー
(Tzukerman, M.T.)、エスティ，エイ(Esty, A.)、サンティゾ-メレ，ディー(San
tiso-Mere, D.)，ダニエリアン，ピー(Danielian, P.)、パーカー，エム・ジー(
Parker, M.G.)、ステイン，アール・ビー(Stein, R.B.)、パイク・ジェイ・ダブ
リュ(Pike, J.W.)およびマクダネル，ディー・ピー(McDonnel, D.P.)(1994)によ
り説明されている。ヒトエストロゲン受容体のトランス活性化力は、細胞性およ
びプロモーターとの関係により求められ、２つの機能的に異なる分子内領域によ
り媒介された(モレキュラー・エンドクリノロジー(Molecular Endocrinology),8
:21-30 を参照)。
位(ＲＬＵ)として生成し、バックグランドＲＬＵを差し引いたＪＭＰ(サス・イ ンク(SAS Inc.))ファイルに自動的に移した。β-ガラクトシダーゼの値は、この
ファイルへ自動的に引き入れ、これらの値でＲＬＵを割って、データを正規化し
た。各処理について、平均および標準偏差をｎ＝８から求めた。各プレートにつ
いて、化合物の活性を１７β-エストラジオールと比較した。式％＝((エストラ ジオール−対照)/(化合物の値))×１００を用いて、１７β-エストラジオールと
比較した活性率(％)を算出した。これらの手法は、ズッカーマン，エム・ティー
(Tzukerman, M.T.)、エスティ，エイ(Esty, A.)、サンティゾ-メレ，ディー(San
tiso-Mere, D.)，ダニエリアン，ピー(Danielian, P.)、パーカー，エム・ジー(
Parker, M.G.)、ステイン，アール・ビー(Stein, R.B.)、パイク・ジェイ・ダブ
リュ(Pike, J.W.)およびマクダネル，ディー・ピー(McDonnel, D.P.)(1994)によ
り説明されている。ヒトエストロゲン受容体のトランス活性化力は、細胞性およ
びプロモーターとの関係により求められ、２つの機能的に異なる分子内領域によ
り媒介された(モレキュラー・エンドクリノロジー(Molecular Endocrinology),8
:21-30 を参照)。
【０１７０】 ラット子宮向性(uterotrophic)/抗子宮向性 (antiuterotrophic)バイオアッセ イ 上記化合物のエストロゲン性および抗エストロゲン性を、(エル・ジェイ・ブ ラック(L.J. Black)およびアール・エル・グッド(R.L. Goode)、ライフ・サイエ
ンシズ(Life Sciences),26,1453(1980)により以前に説明されているように)未熟
ラット子宮向性アッセイ(４日)で決定した。未熟なスプレーグ・ドーリー(Sprag
ue-Dawley)ラット(雌、１８日齢)を６つのグループで試験した。これらの動物は
、毎日、化合物１０μｇ、化合物１００μｇ、抗エストロゲン性を調べるために
(化合物１００μｇ＋１７β-エストラジオール１μｇ)、および１７β-エストラ
ジオール１μｇを、注射賦形剤として５０％ＤＭＳＯ/５０％食塩水と共に、腹 腔内注射することにより試験した。４日目に、これらの動物をＣＯ2窒息により 死亡させ、それらの子宮を取り出し、余分な脂肪分を取り除き、体液を除去し、
湿重量を計った。一方の子宮角の小さい切片を組織学的検査に供し、残りは補体
成分Ｃ３遺伝子の発現を評価するために全ＲＮＡを単離するのに用いた。
ンシズ(Life Sciences),26,1453(1980)により以前に説明されているように)未熟
ラット子宮向性アッセイ(４日)で決定した。未熟なスプレーグ・ドーリー(Sprag
ue-Dawley)ラット(雌、１８日齢)を６つのグループで試験した。これらの動物は
、毎日、化合物１０μｇ、化合物１００μｇ、抗エストロゲン性を調べるために
(化合物１００μｇ＋１７β-エストラジオール１μｇ)、および１７β-エストラ
ジオール１μｇを、注射賦形剤として５０％ＤＭＳＯ/５０％食塩水と共に、腹 腔内注射することにより試験した。４日目に、これらの動物をＣＯ2窒息により 死亡させ、それらの子宮を取り出し、余分な脂肪分を取り除き、体液を除去し、
湿重量を計った。一方の子宮角の小さい切片を組織学的検査に供し、残りは補体
成分Ｃ３遺伝子の発現を評価するために全ＲＮＡを単離するのに用いた。
【０１７１】 ３日卵巣切除ラットモデル 化合物 １０μｇ １００μｇ タモキシフェン ６９.６ｍｇ ７１.４ｍｇ ラロキシフェン ４７.５ ４３.２ 対照＝４２.７ｍｇ １７β-エストラジオール１μｇ＝９８.２ 化合物 １０μｇ １００μｇ １００μｇ＋１７β-エス トラジオール１μｇ 実施例１５ ３９.９ｍｇ ２７.４ｍｇ ２４.３ｍｇ 対照＝３０.７ｍｇ １７β-エストラジオール１μｇ＝６３.２
【０１７２】 ラロキシフェンである化合物[２-(４-ヒドロキシフェニル)-６-ヒドロキシベ ンゾ[ｂ]チエン-３-イル][４-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル-メタノン塩
酸塩は、子宮および***組織においてエストロゲン拮抗作用を示しながら骨組織
およびスクラム(scrum)脂質に対するエストロゲン作用薬のような作用を有する 選択的なエストロゲン受容体変調物質であることが知られている化合物群の代表
的なものである。パルコウィッチ(Palkowitz)らは、ジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリ(J. Med. Chem.),1997,40,1407 において、ラロキシフェン の活性な類似体を提案しているが、これらの類似体も本発明の化合物を利用して
製造しうる。例えば、それらの開示された化合物４ａ、すなわち[２-(４-ヒドロ
キシフェニル)-６-ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエン-３-イル][４-(１-ピペリジニル
)エトキシ]フェニル-メタン塩酸塩は、下記の一般的な反応スキームにより製造 することができる。
酸塩は、子宮および***組織においてエストロゲン拮抗作用を示しながら骨組織
およびスクラム(scrum)脂質に対するエストロゲン作用薬のような作用を有する 選択的なエストロゲン受容体変調物質であることが知られている化合物群の代表
的なものである。パルコウィッチ(Palkowitz)らは、ジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリ(J. Med. Chem.),1997,40,1407 において、ラロキシフェン の活性な類似体を提案しているが、これらの類似体も本発明の化合物を利用して
製造しうる。例えば、それらの開示された化合物４ａ、すなわち[２-(４-ヒドロ
キシフェニル)-６-ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエン-３-イル][４-(１-ピペリジニル
)エトキシ]フェニル-メタン塩酸塩は、下記の一般的な反応スキームにより製造 することができる。
【０１７３】
【化７０】
【０１７４】 実施例１６ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-安息香酸メチルエステル
【０１７５】
【化７１】
【０１７６】 クロロホルム２０ｍＬ中に溶解したアントラニル酸メチル２.００ｇ(０.０１ ３モル)の溶液に、ピリジン３.２ｍＬ(０.０３９モル)を加えた後、ｐ-メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド２.７３３ｇ(０.０１３モル)を加えた。この反応混
合物を室温で５時間攪拌した後、３Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。次いで、有 機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固形
物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望のスルホンアミド３.７ｇ(８
７％)を得た。ＣＩ質量スペクトル：３２２(Ｍ＋Ｈ)。
ベンゼンスルホニルクロリド２.７３３ｇ(０.０１３モル)を加えた。この反応混
合物を室温で５時間攪拌した後、３Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。次いで、有 機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固形
物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望のスルホンアミド３.７ｇ(８
７％)を得た。ＣＩ質量スペクトル：３２２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１７７】 実施例１７ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-メチル-安息香酸メチルエス テル
【０１７８】
【化７２】
【０１７９】 実施例１６と同様にして、３-メチル-アントラニル酸メチル６.２４ｇ(０.０ ３８モル)から所望のスルホンアミド６.２１ｇ(４９％)を白色の固形物として得
た。エレクトロスプレー質量スペクトル：３３６.２(Ｍ＋Ｈ)。
た。エレクトロスプレー質量スペクトル：３３６.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１８０】 実施例１８ ４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド
【０１８１】
【化７３】
【０１８２】 Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２５０ｍＬ)中における４-ヒドロキシベンズア ルデヒド(１２.２ｇ、０.１モル)およびＫ2ＣＯ3(２５ｇ、過剰)の攪拌溶液に、
１-(２-クロロエチル)ピペリジン一塩酸塩(２０.０ｇ、１.０８モル)を加えた。
この反応混合物を８０℃に２４時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を
氷冷水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機物を水で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ホ ウ水素化ナトリウム(１０ｇ、過剰)を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を
室温で２時間攪拌した後、水でクエンチした。アルコールをクロロホルムで抽出
し、有機物を水で十分に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。
１-(２-クロロエチル)ピペリジン一塩酸塩(２０.０ｇ、１.０８モル)を加えた。
この反応混合物を８０℃に２４時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を
氷冷水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機物を水で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ホ ウ水素化ナトリウム(１０ｇ、過剰)を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を
室温で２時間攪拌した後、水でクエンチした。アルコールをクロロホルムで抽出
し、有機物を水で十分に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。
【０１８３】 かくして得られた粗製のアルコールをＴＨＦ(２００ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌガ
スを０℃で３０分間吹き込んだ。かくして得られた塩酸塩の懸濁液に、塩化チオ
ニル(３０ｍＬ、過剰)をゆっくり加えた。この反応混合物を３０分間還流し、室
温に冷却した。次いで、この反応混合物を濃縮乾固し、無水エーテルと共に摩砕
した。沈殿した固形物を濾過し、減圧下、室温で乾燥させて、生成物２５ｇ(８ ６％)を白色の固形物として得た。融点１４５〜１４８℃。エレクトロスプレー 質量スペクトル：２５６(Ｍ＋Ｈ)。
スを０℃で３０分間吹き込んだ。かくして得られた塩酸塩の懸濁液に、塩化チオ
ニル(３０ｍＬ、過剰)をゆっくり加えた。この反応混合物を３０分間還流し、室
温に冷却した。次いで、この反応混合物を濃縮乾固し、無水エーテルと共に摩砕
した。沈殿した固形物を濾過し、減圧下、室温で乾燥させて、生成物２５ｇ(８ ６％)を白色の固形物として得た。融点１４５〜１４８℃。エレクトロスプレー 質量スペクトル：２５６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１８４】 実施例１９ ４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチル-エトキシ)-ベンジルクロリド
【０１８５】
【化７４】
【０１８６】 Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２５０ｍＬ)中における４-ヒドロキシベンズア ルデヒド(１２.２ｇ、０.１モル)およびＫ2ＣＯ3(２５ｇ、過剰)の攪拌溶液に、
２-ジエチル-アミノエチルクロリド一塩酸塩(２０.０ｇ、１.２モル)を加えた。
この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を
氷冷水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機物を水で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ホ ウ水素化ナトリウム(１０ｇ、過剰)を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を
室温で２時間攪拌した後、水でクエンチした。アルコールをクロロホルムで抽出
し、有機物を水で十分に洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
２-ジエチル-アミノエチルクロリド一塩酸塩(２０.０ｇ、１.２モル)を加えた。
この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を
氷冷水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機物を水で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ホ ウ水素化ナトリウム(１０ｇ、過剰)を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を
室温で２時間攪拌した後、水でクエンチした。アルコールをクロロホルムで抽出
し、有機物を水で十分に洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０１８７】 かくして得られた粗製のアルコールをＴＨＦ(２００ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌガ
スを０℃で３０分間吹き込んだ。かくして得られた塩酸塩の懸濁液に、塩化チオ
ニル(３０ｍＬ、過剰)をゆっくり加えた。この反応混合物を３０分間還流し、室
温に冷却した。次いで、この反応混合物を濃縮乾固し、無水エーテルと共に摩砕
した。沈殿した固形物を濾過し、減圧下、室温で乾燥させて、生成物１８ｇ(６ ５％)を白色の固形物として得た。融点７６〜７９℃。エレクトロスプレー質量 スペクトル：２４４(Ｍ＋Ｈ)。
スを０℃で３０分間吹き込んだ。かくして得られた塩酸塩の懸濁液に、塩化チオ
ニル(３０ｍＬ、過剰)をゆっくり加えた。この反応混合物を３０分間還流し、室
温に冷却した。次いで、この反応混合物を濃縮乾固し、無水エーテルと共に摩砕
した。沈殿した固形物を濾過し、減圧下、室温で乾燥させて、生成物１８ｇ(６ ５％)を白色の固形物として得た。融点７６〜７９℃。エレクトロスプレー質量 スペクトル：２４４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１８８】 実施例２０ Ｎ-ヒドロキシ-２-[[(４-メトキシフェニル)スルホニル][[４ -[２-(１-ピペリ ジニル)エトキシ]フェニル]メチル]アミノ]-３-メチルベンズアミド ＤＭＦ ５ｍＬ中における２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-メ
チル-安息香酸メチルエステル１.００ｇ(２.９８５ミリモル)の溶液に、４-(２-
ピペリジン-１-イル-エトキシ)ベンジルクロリド０.９５２ｇ(３.２８４ミリモ ル)および炭酸カリウム１.６５ｇ(１１.９ミリモル)を加えた。次いで、この反 応混合物を室温で１８時間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、
有機物を６Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、次いで、酸水溶液層を６Ｎ ＮａＯＨ溶液で
塩基性にした後、エーテルで抽出した。得られたエーテル層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ピペリジン-エステル０.９６５ｇを無色
の油状物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：５５３.５(Ｍ＋Ｈ)+ 。
チル-安息香酸メチルエステル１.００ｇ(２.９８５ミリモル)の溶液に、４-(２-
ピペリジン-１-イル-エトキシ)ベンジルクロリド０.９５２ｇ(３.２８４ミリモ ル)および炭酸カリウム１.６５ｇ(１１.９ミリモル)を加えた。次いで、この反 応混合物を室温で１８時間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、
有機物を６Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、次いで、酸水溶液層を６Ｎ ＮａＯＨ溶液で
塩基性にした後、エーテルで抽出した。得られたエーテル層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ピペリジン-エステル０.９６５ｇを無色
の油状物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：５５３.５(Ｍ＋Ｈ)+ 。
【０１８９】 ＴＨＦ ７ｍＬ中におけるピペリジンエステル０.８８９ｇ(１.６１１ミリモル
)の溶液に、水酸化リチウム一水和物０.２０３ｇを加えた。得られた混合物を１
５時間加熱還流した後、減圧下で濃縮して残渣とした。この残渣を水で希釈し、
５％ＨＣｌ溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、カルボン酸０.８７２ｇを白色の発泡物と して得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：５３９.２(Ｍ＋Ｈ)+。
)の溶液に、水酸化リチウム一水和物０.２０３ｇを加えた。得られた混合物を１
５時間加熱還流した後、減圧下で濃縮して残渣とした。この残渣を水で希釈し、
５％ＨＣｌ溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、カルボン酸０.８７２ｇを白色の発泡物と して得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：５３９.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９０】 ＤＭＦ １０ｍＬ中におけるカルボン酸０.８１４ｇ(１.５１３モル)の溶液に 、ＨＯＢＴ ０.２４５ｇ(１.８２ミリモル)およびＥＤＣ ０.３８６ｇ(２.０１ ミリモル)を加えた。次いで、この反応物を室温で１時間攪拌し、ヒドロキシル アミンの５０％水溶液０.４６ｍＬ(７.５７ミリモル)を加えた。この反応物を一
晩攪拌した後、減圧下で濃縮して残渣とした。この残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、
水および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮して残渣とした。この残渣をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、エーテル
中におけるＨＣｌの１Ｎ溶液０.６９ｍＬを加えた。１時間後、この反応物をエ ーテルで希釈し、得られた固形物を濾過し、減圧下で乾燥させて、ヒドロキサメ
ート-アミン塩０.１７９ｇを白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量
スペクトル：５５４.５(Ｍ＋Ｈ)+。
晩攪拌した後、減圧下で濃縮して残渣とした。この残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、
水および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮して残渣とした。この残渣をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、エーテル
中におけるＨＣｌの１Ｎ溶液０.６９ｍＬを加えた。１時間後、この反応物をエ ーテルで希釈し、得られた固形物を濾過し、減圧下で乾燥させて、ヒドロキサメ
ート-アミン塩０.１７９ｇを白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量
スペクトル：５５４.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９１】 実施例２１ ２-[[４-(２-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-(４-メトキシ-ベンゼンス ルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-ベンズアミド ＤＭＦ １０ｍＬ中における２-(４-メトキシベンゼン-スルホニルアミノ)-３-
メチル安息香酸メチルエステル１.０ｇ(２.６５３ミリモル)の溶液に、４-(２- Ｎ,Ｎ-ジエチル-エトキシ)-ベンジルクロリド０.８１１ｇ(２.９１８ミリモル) および炭酸カリウム１.５ｇ(１０.９ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合
物を室温で１８時間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、有機物
を６Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、酸水溶液層を６Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にした後
、エーテルで抽出した。得られたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮して、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エステル０.５７５ｇ(３７％)を
黄褐色の発泡物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：５８３.１(Ｍ
＋Ｈ)+。
メチル安息香酸メチルエステル１.０ｇ(２.６５３ミリモル)の溶液に、４-(２- Ｎ,Ｎ-ジエチル-エトキシ)-ベンジルクロリド０.８１１ｇ(２.９１８ミリモル) および炭酸カリウム１.５ｇ(１０.９ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合
物を室温で１８時間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、有機物
を６Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、酸水溶液層を６Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にした後
、エーテルで抽出した。得られたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮して、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エステル０.５７５ｇ(３７％)を
黄褐色の発泡物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：５８３.１(Ｍ
＋Ｈ)+。
【０１９２】 ジクロロメタン中におけるＮ,Ｎ-ジエチルアミノ-エステル０.５３９ｇ(０.９
２６ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。この反応物を室温 で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して残渣とした。この残渣をエーテルと共に
摩砕して、得られた固形物を濾過により採取し、減圧下で乾燥させて、カルボン
酸０.３６９ｇを白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル ：５２５.２(Ｍ−Ｈ)-。
２６ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。この反応物を室温 で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して残渣とした。この残渣をエーテルと共に
摩砕して、得られた固形物を濾過により採取し、減圧下で乾燥させて、カルボン
酸０.３６９ｇを白色の固形物として得た。エレクトロスプレー質量スペクトル ：５２５.２(Ｍ−Ｈ)-。
【０１９３】 ジクロロメタン６.５ｍＬ中におけるカルボン酸０.３２８ｇ(０.５１３ミリモ
ル)の溶液に、ＤＭＦ ０.１２ｍＬを加えた後、ＣＨ2Ｃｌ2中における２.０Ｍ塩
化オキサリル０.７７ｍＬを加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。
ル)の溶液に、ＤＭＦ ０.１２ｍＬを加えた後、ＣＨ2Ｃｌ2中における２.０Ｍ塩
化オキサリル０.７７ｍＬを加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。
【０１９４】 別のフラスコに、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液０.４７ｍＬ(７.７ミリ モル)、ＴＨＦ ８ｍＬおよび水１.７ｍＬの混合物を０℃で加えた。この混合物 を０℃で１５分間攪拌した後、それに上記の酸塩化物溶液を一度に加え、得られ
た溶液を一晩攪拌しながら室温に加温した。次いで、この反応混合物を１０％Ｈ
ＣｌでｐＨ３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2Ｓ Ｏ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣とした。この残渣をエーテルと 共に摩砕して、ヒドロキサメート-アミン塩０.１９４ｇを白色の固形物として得
た。エレクトロスプレー質量スペクトル：５４２.３(Ｍ＋Ｈ)+。
た溶液を一晩攪拌しながら室温に加温した。次いで、この反応混合物を１０％Ｈ
ＣｌでｐＨ３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2Ｓ Ｏ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣とした。この残渣をエーテルと 共に摩砕して、ヒドロキサメート-アミン塩０.１９４ｇを白色の固形物として得
た。エレクトロスプレー質量スペクトル：５４２.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９５】 実施例２２ ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル
【０１９６】
【化７５】
【０１９７】 乾燥アセトン(１００ｍＬ)中における４-メトキシベンゼンチオール(２.５ｇ 、１４ミリモル)および無水Ｋ2ＣＯ3(４.０ｇ、過剰)の攪拌溶液に、２-ブロモ-
プロピオン酸エチル(３.０ｇ、１６ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、この反 応混合物をよく攪拌しながら８時間加熱還流した。最後に、この反応物を冷却し
、濾過し、この反応混合物を濃縮して残渣とした。この残渣をクロロホルムで抽
出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-(
４-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを明るい黄色
の油状物として得た。収量３.６ｇ(９４％)。
プロピオン酸エチル(３.０ｇ、１６ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、この反 応混合物をよく攪拌しながら８時間加熱還流した。最後に、この反応物を冷却し
、濾過し、この反応混合物を濃縮して残渣とした。この残渣をクロロホルムで抽
出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-(
４-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを明るい黄色
の油状物として得た。収量３.６ｇ(９４％)。
【０１９８】 実施例２３ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル
【０１９９】
【化７６】
【０２００】 ０℃の塩化メチレン３００ｍＬ中における２-(４-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-プロピオン酸エチルエステル１２.０ｇ(５０ミリモル)の攪拌溶液に、発 熱を制御する速さでゆっくり加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、ヘ
キサン６００ｍＬで希釈した。この反応混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ2ＳＯ3 溶液５００ｍＬと３時間攪拌した。有機層を分離し、水でよく洗浄し、乾燥させ
、減圧下で蒸発させて、半固形物１２ｇを得た。
ニル)-プロピオン酸エチルエステル１２.０ｇ(５０ミリモル)の攪拌溶液に、発 熱を制御する速さでゆっくり加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、ヘ
キサン６００ｍＬで希釈した。この反応混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ2ＳＯ3 溶液５００ｍＬと３時間攪拌した。有機層を分離し、水でよく洗浄し、乾燥させ
、減圧下で蒸発させて、半固形物１２ｇを得た。
【０２０１】 実施例２４ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[ ４-(２-ピペリジン-１ -イル-エトキシ)-フェニル] プロピオン酸エチルエステル
【０２０２】
【化７７】
【０２０３】 アセトン２５０ｍＬ中における２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)プロピ オン酸エチルエステル２.７ｇ(１０ミリモル)、４-(２-ピペリジン-１-イル-エ トキシ)ベンジルクロリド３.０３ｇ(１０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 １０ｇおよび１ ８-クラウン-６ ５００ｍｇの攪拌混合物を１６時間還流した。最後に、この反 応物を濾過し、アセトン層を濃縮して残渣とした。この残渣をクロロホルムで抽
出し、水でよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし た。得られた残渣を５０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付して、所望の生成物４.８ｇ(９２％)を油状物として得た 。ＭＳ：４９０(Ｍ＋Ｈ)+。
出し、水でよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし た。得られた残渣を５０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付して、所望の生成物４.８ｇ(９２％)を油状物として得た 。ＭＳ：４９０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０４】 実施例２５ ２-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジニル- １-イル-エトキシ)-フェニル ]-プロピオン酸
【０２０５】
【化７８】
【０２０６】 メチルアルコール中における２-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２-メチル
-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]プロピオン酸エチルエス
テル(４.９ｇ、１０ミリモル)の攪拌溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ、過剰)
を加えた。この反応混合物を室温で４８時間攪拌した。最後に、この反応混合物
を濃縮し、希ＨＣｌで注意深く中和した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し
、水でよく洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を酢酸エチル-メタノ ール(９５：５)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、本
実施例の生成物を無色の結晶として得た。融点１０６℃；ＭＳ：４６２.５(Ｍ＋
Ｈ)+。収率４.１ｇ、８８-１。
-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]プロピオン酸エチルエス
テル(４.９ｇ、１０ミリモル)の攪拌溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ、過剰)
を加えた。この反応混合物を室温で４８時間攪拌した。最後に、この反応混合物
を濃縮し、希ＨＣｌで注意深く中和した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し
、水でよく洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を酢酸エチル-メタノ ール(９５：５)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、本
実施例の生成物を無色の結晶として得た。融点１０６℃；ＭＳ：４６２.５(Ｍ＋
Ｈ)+。収率４.１ｇ、８８-１。
【０２０７】 実施例２６ ２-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１- イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド
【０２０８】
【化７９】
【０２０９】 ０℃のＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)中におけるＤＭＦ(２滴)の２-(４-メトキシ-フ
ェニルスルホニル)-２-メチル-３-フェニル-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト キシ)]プロピオン酸(２.３ｇ、５ミリモル)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(１. ２ｇ、１０ミリモル)を滴下した。添加後、この反応混合物を室温で１時間攪拌 した。同時に、別のフラスコで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３.４ｇ、５０ミリ
モル)およびトリエチルアミン(１０.１ｇ、１００ミリモル)の混合物を、０℃の
ＴＨＦ：水(５：１、５０ｍＬ)中で１時間攪拌した。１時間の最後に、上記の塩
化オキサリル反応混合物を濃縮し、淡黄色の残渣をＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬに溶解 し、上記のヒドロキシルアミンに０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を室温
で２４時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水でよく
洗浄した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢
酸エチルで抽出した。本実施例の生成物は、無色の固形物として単離した。融点
９８℃；収率４８％；ＭＳ：４７７(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ Ｃｌ3)：１.２(ｓ,３Ｈ)，３.５-１.５(ｍ,１６Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.４(ｍ
,１Ｈ)，６.５-７.８(ｍ,８Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
ェニルスルホニル)-２-メチル-３-フェニル-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト キシ)]プロピオン酸(２.３ｇ、５ミリモル)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(１. ２ｇ、１０ミリモル)を滴下した。添加後、この反応混合物を室温で１時間攪拌 した。同時に、別のフラスコで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３.４ｇ、５０ミリ
モル)およびトリエチルアミン(１０.１ｇ、１００ミリモル)の混合物を、０℃の
ＴＨＦ：水(５：１、５０ｍＬ)中で１時間攪拌した。１時間の最後に、上記の塩
化オキサリル反応混合物を濃縮し、淡黄色の残渣をＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬに溶解 し、上記のヒドロキシルアミンに０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を室温
で２４時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水でよく
洗浄した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢
酸エチルで抽出した。本実施例の生成物は、無色の固形物として単離した。融点
９８℃；収率４８％；ＭＳ：４７７(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ Ｃｌ3)：１.２(ｓ,３Ｈ)，３.５-１.５(ｍ,１６Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.４(ｍ
,１Ｈ)，６.５-７.８(ｍ,８Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【０２１０】 本発明の目的化合物は、下記の方法により、生物学的活性について試験した。
【０２１１】 インビトロでのゼラチナーゼアッセイ このアッセイは、ゼラチナーゼ酵素がチオペプチド基質((Ａc-Ｐro-Ｌeu-Ｇly
(２-メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Ｌeu-Ｇly-ＯＥt)、ベイケム・バイ オサイエンス(Bachem Bioscience))を分解することに基づいている。放出された
基質生成物はＤＴＮＢ(５,５'-ジチオビス(２-ニトロ-安息香酸))と呈色反応を 行う。酵素活性は色増加率により測定する。チオペプチド基質は１００％ＤＭＳ
Ｏ中における２０ｍＭ原液として新しく調製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに
溶解して１００ｍＭ原液とし、室温で暗所に保存する。基質およびＤＴＮＢは、
いずれも使用前に、基質緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ Ｃａ
Ｃｌ2)で１ｍＭに希釈する。ヒト好中球ゼラチナーゼＢの原液をアッセイ緩衝液
(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂrij)で最終
濃度０.１５ｎＭに希釈する。アッセイ緩衝液、酵素、ＤＴＮＢ/基質(最終濃度 ５００μＭ)および賦形剤または阻害薬を、９６ウェル・プレート(全反応容量２
００μｌ)に加え、プレート読取り機を用いて、４０５ｎｍで吸光度を測定する ことにより、色の増加を５分間モニターする。ＯＤ405の増加をプロットし、こ の直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確認す
る(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett
)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速
度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求めること ができ、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ 50 値を評価する。 参考文献：ヴェインガルテン，ハー(Weingarten, H.)およびフェデル，ヨット
(Feder, J.)、スペクトロフォトメトリック・アッセイ・フォア・ヴァーテブレ イト・コラゲナーゼ(Spectophotometric assay for vertebrate collagenase)、
アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Biochem.),147,437-440(1985)。
(２-メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Ｌeu-Ｇly-ＯＥt)、ベイケム・バイ オサイエンス(Bachem Bioscience))を分解することに基づいている。放出された
基質生成物はＤＴＮＢ(５,５'-ジチオビス(２-ニトロ-安息香酸))と呈色反応を 行う。酵素活性は色増加率により測定する。チオペプチド基質は１００％ＤＭＳ
Ｏ中における２０ｍＭ原液として新しく調製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに
溶解して１００ｍＭ原液とし、室温で暗所に保存する。基質およびＤＴＮＢは、
いずれも使用前に、基質緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ Ｃａ
Ｃｌ2)で１ｍＭに希釈する。ヒト好中球ゼラチナーゼＢの原液をアッセイ緩衝液
(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂrij)で最終
濃度０.１５ｎＭに希釈する。アッセイ緩衝液、酵素、ＤＴＮＢ/基質(最終濃度 ５００μＭ)および賦形剤または阻害薬を、９６ウェル・プレート(全反応容量２
００μｌ)に加え、プレート読取り機を用いて、４０５ｎｍで吸光度を測定する ことにより、色の増加を５分間モニターする。ＯＤ405の増加をプロットし、こ の直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確認す
る(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett
)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速
度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求めること ができ、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ 50 値を評価する。 参考文献：ヴェインガルテン，ハー(Weingarten, H.)およびフェデル，ヨット
(Feder, J.)、スペクトロフォトメトリック・アッセイ・フォア・ヴァーテブレ イト・コラゲナーゼ(Spectophotometric assay for vertebrate collagenase)、
アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Biochem.),147,437-440(1985)。
【０２１２】 インビトロでのコラゲナーゼアッセイ このアッセイは、コラゲナーゼがペプチド基質(Ｄnp-Ｐro-Ｃha-Ｇly-Ｃys(Ｍ
e)-Ｈis-Ａla-Ｌys(ＮＭa)-ＮＨ2)、ペプチド・インターナショナル，インク(Pe
ptide International, Inc.))を分解することに基づいている。放出された蛍光 ＮＭａ基は蛍光計で定量される。Ｄnpは、無反応の基質のＮＭａ蛍光を消光する
。このアッセイは、ヒト組換え繊維芽細胞コラゲナーゼ(切形、Ｍｗ＝１８,８２
８、ウォー(WAR)、ラドノール(Radnor))を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５ ０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.０)、５ｍＭ Ｃａ+2、０.０２％Ｂrij、０.５％シス
テイン)中で行う。基質は、メタノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存 する。コラゲナーゼは、緩衝液中、２５μＭの一定分量で凍結保存する。アッセ
イを行う場合には、基質をＨＣＢＣ緩衝液に最終濃度１０μＭまで溶解し、コラ
ゲナーゼを最終濃度５ｎＭまで溶解する。化合物をメタノール、ＤＭＳＯまたは
ＨＣＢＣに溶解する。これらのメタノールおよびＤＭＳＯは、ＨＣＢＣに＜１. ０％まで希釈する。酵素を含有する９６ウェル・プレートに化合物を加えた後、
基質の添加により、反応を開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ ｎｍ、発光波長４４４ｎｍ)、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする 。この直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確
認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dun
nett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処
理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求める ことができ、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用いて、９５％ＣＩにおける
ＩＣ50値を評価する。 参考文献：ビケット，ディー・エム(Bickett, D.M.)ら、ア・ハイ・スループ ット・フルオロジェニック・サブストレート・フォア・インタースティシャル・
コラゲナーゼ(ＭＭＰ-１)・アンド・ゼラチナーゼ(ＭＭＰ-９)(A high throughp
ut fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and gelati
nase (MMP-9))、アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Biochem.),212,58-6
4(1993)。
e)-Ｈis-Ａla-Ｌys(ＮＭa)-ＮＨ2)、ペプチド・インターナショナル，インク(Pe
ptide International, Inc.))を分解することに基づいている。放出された蛍光 ＮＭａ基は蛍光計で定量される。Ｄnpは、無反応の基質のＮＭａ蛍光を消光する
。このアッセイは、ヒト組換え繊維芽細胞コラゲナーゼ(切形、Ｍｗ＝１８,８２
８、ウォー(WAR)、ラドノール(Radnor))を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５ ０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.０)、５ｍＭ Ｃａ+2、０.０２％Ｂrij、０.５％シス
テイン)中で行う。基質は、メタノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存 する。コラゲナーゼは、緩衝液中、２５μＭの一定分量で凍結保存する。アッセ
イを行う場合には、基質をＨＣＢＣ緩衝液に最終濃度１０μＭまで溶解し、コラ
ゲナーゼを最終濃度５ｎＭまで溶解する。化合物をメタノール、ＤＭＳＯまたは
ＨＣＢＣに溶解する。これらのメタノールおよびＤＭＳＯは、ＨＣＢＣに＜１. ０％まで希釈する。酵素を含有する９６ウェル・プレートに化合物を加えた後、
基質の添加により、反応を開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ ｎｍ、発光波長４４４ｎｍ)、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする 。この直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確
認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dun
nett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処
理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求める ことができ、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用いて、９５％ＣＩにおける
ＩＣ50値を評価する。 参考文献：ビケット，ディー・エム(Bickett, D.M.)ら、ア・ハイ・スループ ット・フルオロジェニック・サブストレート・フォア・インタースティシャル・
コラゲナーゼ(ＭＭＰ-１)・アンド・ゼラチナーゼ(ＭＭＰ-９)(A high throughp
ut fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and gelati
nase (MMP-9))、アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Biochem.),212,58-6
4(1993)。
【０２１３】 ＴＡＣＥの阻害を測定する方法 黒色の９６ウェル・マイクロタイタープレートを用いて、ＴＡＣＥ(イムネッ クス(Immunex)、最終濃度１μｇ/ｍＬ)１０μＬと、１０％グリセロール(最終濃
度１０ｍＭ)を含有するトリス緩衝液(ｐＨ７.４)７０μＬと、ＤＭＳＯ中におけ
る試験化合物溶液(最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜１％)１０μＬからなる溶液
を各ウェルに入れ、室温で１０分間インキュベートする。蛍光ペプチド基質(最 終濃度１００μＭ)を各ウェルに加えた後、振盪機で５秒間振盪することにより 、反応を開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４ ２０ｎｍ)、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする。この直線の勾配 を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確認する(ｒ2＞０. ８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較
判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速度と比較す る。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求めることができ、直 線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
度１０ｍＭ)を含有するトリス緩衝液(ｐＨ７.４)７０μＬと、ＤＭＳＯ中におけ
る試験化合物溶液(最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜１％)１０μＬからなる溶液
を各ウェルに入れ、室温で１０分間インキュベートする。蛍光ペプチド基質(最 終濃度１００μＭ)を各ウェルに加えた後、振盪機で５秒間振盪することにより 、反応を開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４ ２０ｎｍ)、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする。この直線の勾配 を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確認する(ｒ2＞０. ８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較
判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処理速度と比較す る。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求めることができ、直 線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
【０２１４】 これらの標準的な実験的試験法により得られた結果を下記の表に示す。
【０２１５】 ＩＣ50(ｎＭ)または１μＭでの阻害率(％) 実施例 ＭＭＰ-１ ＭＭＰ-９ ＭＭＰ-１３ ＴＡＣＥ ２６ ２３８.６ ８.９ １.４ ４１.００％
【０２１６】 ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-９およびＭＭＰ- １３の阻害を測定する方法 これらのアッセイは、マトリクス金属プロテイナーゼのＭＭＰ−１、ＭＭＰ- １３(コラゲナーゼ)またはＭＭＰ-９(ゼラチナーゼ)がＡc-Ｐro-Ｌeu-Ｇly(２- メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Ｌeu-Ｇly-ＯＥtなどのチオペプチド基質
を分解することに基づいている。かくして、基質生成物が放出され、これがＤＴ
ＮＢ(５,５'-ジチオビス(２-ニトロ-安息香酸))と呈色反応を行う。酵素活性は 色増加率により測定する。チオペプチド基質は１００％ＤＭＳＯ中における２０
ｍＭ原液として新しく調製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶解して１００ｍ
Ｍ原液とし、室温で暗所に保存する。基質およびＤＴＮＢは、いずれも使用前に
、基質緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ ＣａＣｌ2)で１ｍＭに
希釈する。酵素の原液をアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ ｍＭ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂrij)で所望の最終濃度に希釈する。アッセイ緩衝 液、酵素、賦形剤または阻害薬、およびＤＴＮＢ/基質を、この順序で、９６ウ ェル・プレート(全反応容量２００μｌ)に加え、プレート読取り機を用いて、４
０５ｎｍで吸光度を測定することにより、色の増加を５分間モニターし、時間に
対する色の増加を直線状にプロットする。
を分解することに基づいている。かくして、基質生成物が放出され、これがＤＴ
ＮＢ(５,５'-ジチオビス(２-ニトロ-安息香酸))と呈色反応を行う。酵素活性は 色増加率により測定する。チオペプチド基質は１００％ＤＭＳＯ中における２０
ｍＭ原液として新しく調製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶解して１００ｍ
Ｍ原液とし、室温で暗所に保存する。基質およびＤＴＮＢは、いずれも使用前に
、基質緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ ＣａＣｌ2)で１ｍＭに
希釈する。酵素の原液をアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ ｍＭ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂrij)で所望の最終濃度に希釈する。アッセイ緩衝 液、酵素、賦形剤または阻害薬、およびＤＴＮＢ/基質を、この順序で、９６ウ ェル・プレート(全反応容量２００μｌ)に加え、プレート読取り機を用いて、４
０５ｎｍで吸光度を測定することにより、色の増加を５分間モニターし、時間に
対する色の増加を直線状にプロットする。
【０２１７】 あるいは、蛍光ペプチド基質を用いる。このアッセイにおいて、ペプチド基質
は蛍光基および消去基を有する。ＭＭＰにより基質を分解させて、発生する蛍光
を蛍光プレート読取り機で定量する。このアッセイは、ヒト組換えＭＭＰ-１、 ＭＭＰ-９またはＭＭＰ-１３を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ(ｐＨ７.０)、５ｍＭ Ｃａ+2、０.０２％Ｂrij、０.５％システイン)中で
行う。基質をメタノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存する。アッセイ
を行う場合には、基質および酵素をＨＣＢＣ緩衝液で所望の濃度に希釈する。酵
素を含有する９６ウェル・プレートに化合物を加えた後、基質の添加により、反
応を開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４４４ ｎｍ)、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする。
は蛍光基および消去基を有する。ＭＭＰにより基質を分解させて、発生する蛍光
を蛍光プレート読取り機で定量する。このアッセイは、ヒト組換えＭＭＰ-１、 ＭＭＰ-９またはＭＭＰ-１３を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ(ｐＨ７.０)、５ｍＭ Ｃａ+2、０.０２％Ｂrij、０.５％システイン)中で
行う。基質をメタノールに溶解し、１ｍＭの一定分量で凍結保存する。アッセイ
を行う場合には、基質および酵素をＨＣＢＣ緩衝液で所望の濃度に希釈する。酵
素を含有する９６ウェル・プレートに化合物を加えた後、基質の添加により、反
応を開始させる。反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４４４ ｎｍ)、時間に対する蛍光の増加を直線状にプロットする。
【０２１８】 チオペプチドまたは蛍光ペプチドを用いたアッセイのうち、いずれかについて
、上記直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確
認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dun
nett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処
理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求める ことができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
、上記直線の勾配を算出すれば、これが反応速度を表す。反応速度の線形性を確
認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を算出し、ダンネット(Dun
nett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜０.０５)について薬物処
理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量-応答間の関係を求める ことができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
【０２１９】 インビボでのＭＭＰの阻害 マトリクス金属プロテイナーゼ酵素(緩衝液０.５ｍＬ中におけるストロメリシ
ン、コラゲナーゼまたはゼラチナーゼ)を含有する透析チューブ(遮断分子量１２
,０００-１４,０００、１０ｍｍ均一幅)の２ｃｍ片を、麻酔したラット(スプレ ーグ-ドーリー、１５０〜２００ｇ)またはマウス(ＣＤ-１、２５〜５０ｇ)の腹 腔内または(背中の)皮下のいずれかに移植する。薬物を経口的、腹腔内、皮下、
または、頸静脈内のカニューレにより静脈内に投与する。薬物は、０.１〜０.２
５ｍＬ/動物の投与容量で投与する。透析チューブの内容物を採取し、酵素活性 をアッセイする。
ン、コラゲナーゼまたはゼラチナーゼ)を含有する透析チューブ(遮断分子量１２
,０００-１４,０００、１０ｍｍ均一幅)の２ｃｍ片を、麻酔したラット(スプレ ーグ-ドーリー、１５０〜２００ｇ)またはマウス(ＣＤ-１、２５〜５０ｇ)の腹 腔内または(背中の)皮下のいずれかに移植する。薬物を経口的、腹腔内、皮下、
または、頸静脈内のカニューレにより静脈内に投与する。薬物は、０.１〜０.２
５ｍＬ/動物の投与容量で投与する。透析チューブの内容物を採取し、酵素活性 をアッセイする。
【０２２０】 各透析チューブについて酵素反応速度を算出する。少なくとも３匹の異なる動
物からのチューブを用いて、平均±ｓｅｍを算出する。賦形剤処理動物-対-薬物
処理動物の統計的有意度(ｐ＜０.０５)を分散分析により求める。(エージェンツ
・アンド・アクションズ(Agents and Actions),21:331,1987)。
物からのチューブを用いて、平均±ｓｅｍを算出する。賦形剤処理動物-対-薬物
処理動物の統計的有意度(ｐ＜０.０５)を分散分析により求める。(エージェンツ
・アンド・アクションズ(Agents and Actions),21:331,1987)。
【０２２１】 ＴＡＣＥの阻害を測定する方法 黒色の９６ウェル・マイクロタイタープレートを用いて、ＴＡＣＥ(イムネッ クス(Immunex)、最終濃度１μｇ/ｍＬ)１０μＬと、１０％グリセロール(最終濃
度１０ｍＭ)を含有するトリス緩衝液(ｐＨ７.４)７０μＬと、ＤＭＳＯ中におけ
る試験化合物溶液(最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜１％)１０μＬからなる溶液
を各ウェルに入れ、室温で１０分間インキュベートする。蛍光ペプチド基質(最 終濃度１００μＭ)を各ウェルに加えた後、振盪機で５秒間振盪することにより 、反応を開始させる。
度１０ｍＭ)を含有するトリス緩衝液(ｐＨ７.４)７０μＬと、ＤＭＳＯ中におけ
る試験化合物溶液(最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜１％)１０μＬからなる溶液
を各ウェルに入れ、室温で１０分間インキュベートする。蛍光ペプチド基質(最 終濃度１００μＭ)を各ウェルに加えた後、振盪機で５秒間振盪することにより 、反応を開始させる。
【０２２２】 反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４２０ｎｍ)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットする。この直線の勾配を算出すれば、これが
反応速度を表す。
する蛍光の増加を直線状にプロットする。この直線の勾配を算出すれば、これが
反応速度を表す。
【０２２３】 反応速度の線形性を確認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を
算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜
０.０５)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけ るＩＣ50値を評価する。
算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜
０.０５)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけ るＩＣ50値を評価する。
【０２２４】 インビトロおよびインビボでのマトリクス金属プロテイナーゼの阻害およびＴ
ＡＣＥの阻害に関する上記の薬理学的アッセイの結果を下記の表Ｉに示す。
ＡＣＥの阻害に関する上記の薬理学的アッセイの結果を下記の表Ｉに示す。
【０２２５】 表Ｉ．ＭＭＰおよびＴＡＣＥの阻害 インビボ 実施例 ＭＭＰ-１1 ＭＭＰ-91 ＭＭＰ-１３1 ＭＭＰ2 ＴＡＣＥ1 ２０ １７６ ６.９ ５６ ２７７ ２１ ９６ ２.３ ８.８ ２１５ １．ＩＣ50(ｎＭ)または濃度１μＭでの阻害率(％)。 ２．阻害率(％)、対ＭＭＰ-９(用量、ｍｇ/ｋｇ)、ｉｐ＝腹腔内、ｐｏ＝経口。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/454 31/454 Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 5/32 5/32 13/08 13/08 15/08 15/08 15/18 15/18 19/10 19/10 25/28 25/28 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョゼフ・ゼルディス アメリカ合衆国10956ニューヨーク州ニュ ー・シティ、ロング・クローブ・ドライブ 195番 (72)発明者 ガリーナ・ビド アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、ナンバー２、ノルマンディー・ビ レッジ47番 (72)発明者 ジョン・リチャード・ポトスキー アメリカ合衆国10994ニューヨーク州ウエ スト・ニアック、ハーショーン・レイン３ 番 (72)発明者 ジャンシン・レン アメリカ合衆国07670ニュージャージー州 テナフライ、ゴードン・アベニュー69番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC21 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA67 ZA89 ZA96 ZA97 ZB22 ZB26 ZB33 ZC20 ZC33 4C204 BB01 CB03 DB02 DB15 EB03 FB17 GB25 4C206 AA01 AA02 AA03 FA21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB22 ZB26 ZB33 ZC20 ZC33 4H006 AA01 AB84 BJ50 BM10 BM72 BP30 BU32 【要約の続き】 和、不飽和または部分不飽和のヘテロ環系または二環系 の５員環、６員環または７員環から選択される］で示さ れる。
Claims (17)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキルまたはＣ1-Ｃ6過フ ッ素化アルキルから選択される； Ｘは、ハロゲン、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＨ3、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、または構造： 【化２】 で示される部分から選択される； Ｚは、-ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＨ3または-ＣＦ3； Ａは、-Ｏ-または-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； ｍは、０〜３の整数； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＮＯ2、アルキル、ア
ルコキシ、Ｃ1-Ｃ6過フッ素化アルキル、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステルもしく
はアルキルエーテル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ1、-Ｏ-Ａｒ、-Ｓ-Ｒ1、-Ｓ-Ａｒ、-ＳＯ- Ｒ1、-ＳＯ-Ａｒ、-ＳＯ2-Ｒ1、-ＳＯ2-Ａｒ、-ＣＯ-Ｒ1、-ＣＯ-Ａｒ、-ＣＯ2-
Ｒ1または-ＣＯ2-Ａｒ； Ｙは、 ａ）部分： 【化３】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルから なる群から選択される］； ｂ）-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-、-Ｎ＝および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の５員環； ｃ）-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-、-Ｎ＝および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の６員環； ｄ）-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-、-Ｎ＝および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、
ｎは０〜２の整数)からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、 所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、 Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されてい
てもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2から
なる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい飽和、
不飽和または部分不飽和のヘテロ環系の７員環；または ｅ）６〜１２個の炭素原子を含有し、架橋または縮合しており、かつ、-Ｏ-、
-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-および-Ｓ(Ｏ)n-(ここで、ｎは０〜２の整数)か
らなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、所望により、水素、ヒ
ドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、ト
リハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキ ルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、
所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアル
キルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選 択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい二環系のへテロ環； から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 式： 【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキルまたはＣ1-Ｃ6過フ ッ素化アルキルから選択される； Ｘは、ハロゲン、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＨ3、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、または構造： 【化５】 で示される部分； Ｚは、-ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＨ3または-ＣＦ3； Ａは、-Ｏ-または-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； ｍは、０〜３の整数； Ｙは、 ａ）部分： 【化６】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルから なる群から選択される］； ｂ）チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イソオキサゾールまたはオキサチオランから選択される基；
ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、 トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ
、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスル ホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキ
ルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2 、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣ
ＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され ていてもよい； ｃ）ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、モルホリン
およびピランから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキ
シル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロ
メトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスル フィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望に
より１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ 、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキル アミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択さ れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい； ｄ）アゼピン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、オキサピンおよびチ
エピンから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロキシル、
ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルフィニ ル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望により１
〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ
、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、
-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜 ３個の置換基で置換されていてもよい；または ｅ）ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソ
インドール、インドリジン、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン
、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリンおよびシン
ノリンからなる群から選択される二環系のへテロ環；ただし、該基は、所望によ
り、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4ア
ルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ 1 -Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4 )アルキル、所望により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフ
ェニル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ 1 -Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から
独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい； から選択される］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 式： 【化７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、好ましくはＣ1-Ｃ6アルキルまたはＣ1 -Ｃ6過フッ素化アルキルから選択される； Ｘは、ハロゲン、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＨ3、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、または構造： 【化８】 で示される部分； Ｚは、-ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＨ3または-ＣＦ3から選択される； Ａは、-Ｏ-または-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； ｍは、０〜３の整数； Ｙは、 ａ）部分： 【化９】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルから なる群から選択される］；または ｂ）チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール
、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、インドールまた
はベンゾフランから選択される基；ただし、該基は、所望により、水素、ヒドロ
キシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハ
ロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ4アルキルス ルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、所望
により１〜３個の(Ｃ1-Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいフェニル、-ＣＯ2 Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨＲ1、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキ ルアミノ、-ＮＨＳＯ2Ｒ1、-ＮＨＣＯＲ1、-ＮＯ2からなる群から独立して選択 される１〜３個の置換基で置換されていてもよい； から選択される］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 式： 【化１０】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはＣ1-Ｃ6過フッ
素化アルキルから選択される； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステル もしくはアルキルエーテル、ハロゲン、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはトリフル
オロメチルから選択される； ｍは、０〜３の整数； Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択されるか、あるい は-(ＣＨ2)p-(ここで、ｐは２〜６の整数)により結合して環を形成する；ただし
、該環は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハ ロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-
Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4) アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルア
ミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4)お
よび-ＮＯ2からなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい
； Ｘは、ハロゲン、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＨ3、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、または構造： 【化１１】 で示される部分； Ｚは、-ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＨ3または-ＣＦ3から選択される］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 式： 【化１２】 ［式中、Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-から選択される； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはＣ1-Ｃ6過フッ素化ア
ルキルから選択される； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ1-Ｃ4エステル もしくはアルキルエーテル、ハロゲン、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはトリフル
オロメチルから選択される； ｍは、０〜３の整数； Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択されるか、あるい は-(ＣＨ2)p-(ここで、ｐは２〜６の整数)により結合して環を形成する；ただし
、該環は、所望により、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、トリハ ロメチル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1-
Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4) アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルア
ミノ、Ｃ1-Ｃ4ジアルキルアミノ、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4)、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4)お
よび-ＮＯ2からなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい
； Ｘは、ハロゲン、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＨ3、-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、または構造： 【化１３】 で示される部分； Ｚは、-ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＨ3または-ＣＦ3から選択される］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項６】 (４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ピペリジン-１-イル
塩酸塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 (４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ヘキサメチレンイミ
ン-１-イル塩酸塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 (４-クロロメチル-フェノキシ)-エチル-ジメチルアミノ塩酸
塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、下記の ａ）式： 【化１４】 ［式中、ｍ、Ａ，ＹおよびＲ1-6は請求項１と同意義］ で示されるアルコールを適当な手段により(例えば、脱離基Ｘを含有するハロゲ ン化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤を用いて)変換して、式Ｉで示される 対応の化合物［ここで、Ｘは脱離基］を得ること； ｂ）式Ｉで示される化合物［ここで、ＡはＳ］を酸化して、式Ｉで示される対
応の化合物［ここで、ＡはＳＯまたは-ＳＯ2-］を得ること；または ｃ）式Ｉで示される化合物をその医薬上許容される塩に変換すること； のうちの１つからなる製造方法。 - 【請求項１０】 請求項１記載の化合物［ここで、ＡはＯ］を製造する方法
であって、 ａ）式： 【化１５】 ［式中、Ｒ3〜Ｒ6は請求項１と同意義］ で示されるヒドロキシベンズアルデヒドを、式： 【化１６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同意義、ｍは０〜３の整数、ハロはＣｌ、Ｆ
，ＢｒまたはＩから選択される］ で示されるハロゲン化アルキルでアルキル化して、式： 【化１７】 で示されるアルデヒドを得る工程； ｂ）工程ａ）のアルデヒド生成物を還元して、式： 【化１８】 で示されるアルコールを得る工程； ｃ）工程ｂ）のアルコールをその塩酸塩に変換する工程；および ｄ）工程ｃ）の化合物におけるアルコールを脱離基に変換する工程： からなる製造方法。 - 【請求項１１】 請求項１記載の化合物［ここで、ＡはＳ］を製造する方法
であって、 ａ）下記の式： 【化１９】 ［式中、Ｒ3-6は請求項１と同意義］ で示される化合物を、式： 【化２０】 ［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびｍは請求項１と同意義、ハロはＣｌ、Ｆ、Ｂｒまた
はＩとすることができる］ で示されるアルキル化剤でアルキル化して、式： 【化２１】 で示されるアルデヒドを得る工程； ｂ）上記のアルデヒドを、例えば、ホウ水素化ナトリウムで、式： 【化２２】 で示されるアルコールに還元する工程； ｃ）工程ｂ）のアルコールをＨＣｌガスで処理して、その塩酸塩を生成する工
程；および ｄ）工程ｃ）のアルコール塩酸塩生成物を脱離基に変換する工程； からなる製造方法。 - 【請求項１２】 さらに、工程ｄ）のアルコール塩酸塩における硫黄をスル
ホキシドまたはスルホンに制御して酸化する工程を包含する請求項１１記載の方
法。 - 【請求項１３】 アルコールをピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で
メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドまたは無水トリフルオ
ロ酢酸で処理することにより脱離基に変換する請求項９〜１２のいずれか１項記
載の方法。 - 【請求項１４】 ハロがＣｌ、ｍが２である請求項９〜１３のいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項１５】 式： 【化２３】 ［式中、Ｙは、 ａ）部分： 【化２４】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたはフェニルから なる群から選択される］；または ｂ）１または２個の窒素原子を含有する不飽和または部分不飽和のヘテロ環系
の５員環、６員環または７員環；ただし、該ヘテロ環系の環は、環の窒素原子で
エトキシ架橋に結合し、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ 1 -Ｃ6チオアルキル、-ＣＦ3または-ＮＯ2から選択される１〜３個の基で置換さ れていてもよい； を表す］ で示される化合物を製造する方法であって、 アルカリ媒体中で、４-ヒドロキシベンジルアルコールを、式： 【化２５】 ［式中、Ｙは上記と同意義］ で示される化合物の塩と反応させることからなる製造方法。 - 【請求項１６】 アルカリ媒体がｐＨ９またはそれ以上に維持される請求項
１５記載の方法。 - 【請求項１７】 請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物
またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
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