JP2001516019A - スペクトル分析に使用する基底セットを作成するための方法および装置 - Google Patents
スペクトル分析に使用する基底セットを作成するための方法および装置Info
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- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N21/359—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using near infrared light
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Abstract
(57)【要約】
分析の際に一以上の基底セットがスペクトル信号に適用されて、正確なスペクトル表現を生じ、該表現からアナライト濃度が正確に決定され得る。基底セットは、血清のようなサンプルに存在する全ての干渉成分を含む。グルコースのようなアナライトに関しては、グルコースよりも大きな干渉を有するサンプルの成分を定義する必要がある。例えば、光に干渉しまたは光を散乱させる赤血球細胞のための変換、および皮膚効果のための変換を生じる基底セットを作成することができる。これら全ての成分のスペクトルが分かったら、次に、例えば血清データを取り、これら成分の夫々を抽出し、次いで該スペクトルを個々の成分について溶液中の成分のスペクトルと比較することにより、これら成分の夫々が如何にして相互作用するかを決定する。本発明は、溶液の各成分、並びに他の可能な干渉成分を特徴付けし、問題の各周波数における各成分の正確な表現を発生した後に、各干渉成分を同定し、且つこれを問題の周波数で生じたスペクトルから差し引く。この基底セットは、分析の際に使用するための参照表に保存され得る変換の形を取リ得る。
Description
【0001】
本発明は、サンプル中の標的アナライトの濃度測定に関する。特に、本発明は
サンプル中の標的アナライト濃度の測定に使用するための、マルチスペクトル分
析を使用して基底セット(basis sets)を発生させるための方法およ
び装置に関する。
サンプル中の標的アナライト濃度の測定に使用するための、マルチスペクトル分
析を使用して基底セット(basis sets)を発生させるための方法およ
び装置に関する。
【0002】
スペクトル分析の際のデータ分析とは、将来の未知組成物サンプルの値を分析
(予測)することを可能にするように、最適波長を見つけ、一組のサンプル組成
について、与えられた分光分析データを参照実験室値に関連させるための正確な
キャリブレーションを作成するプロセスを言う。分光分析測定を行うために使用
される分光分析機器のキャリブレーションは、典型的には、幾つかの波長におけ
る吸光度の、参照実験室値に対する多重回帰の適用、即ち、一組のデータに最も
適合する可能な直線を数学的に決定することよって達成される(例えば、H.M
ark,Principles and Practice of Spect
roscopic Calibration,John Wiley&Sons
,Inc.(1991)を参照のこと)。
(予測)することを可能にするように、最適波長を見つけ、一組のサンプル組成
について、与えられた分光分析データを参照実験室値に関連させるための正確な
キャリブレーションを作成するプロセスを言う。分光分析測定を行うために使用
される分光分析機器のキャリブレーションは、典型的には、幾つかの波長におけ
る吸光度の、参照実験室値に対する多重回帰の適用、即ち、一組のデータに最も
適合する可能な直線を数学的に決定することよって達成される(例えば、H.M
ark,Principles and Practice of Spect
roscopic Calibration,John Wiley&Sons
,Inc.(1991)を参照のこと)。
【0003】 誤差フリーのキャリブレーション、即ち、ベアーの法則が適用されるサンプル
においては、問題の成分(サンプル中の唯一の成分)が完全に非吸収性溶媒に溶
解され、また一つの吸収バンドのみを有する。この場合、該成分のキャリブレー
ションは、広い範囲に亘って正確に知られ;分光計はノイズ、非線型性または他
の欠陥を有していない。このような理想的な場合、吸収ピークの高さは当該成分
の濃度に厳密に比例する。従って、二つの点は、線および該線の勾配を決定する
から、二つのサンプルのみを使用してキャリブレートすることが可能であり、ま
たデータの中断は、公知の数式を使用して容易に決定される。
においては、問題の成分(サンプル中の唯一の成分)が完全に非吸収性溶媒に溶
解され、また一つの吸収バンドのみを有する。この場合、該成分のキャリブレー
ションは、広い範囲に亘って正確に知られ;分光計はノイズ、非線型性または他
の欠陥を有していない。このような理想的な場合、吸収ピークの高さは当該成分
の濃度に厳密に比例する。従って、二つの点は、線および該線の勾配を決定する
から、二つのサンプルのみを使用してキャリブレートすることが可能であり、ま
たデータの中断は、公知の数式を使用して容易に決定される。
【0004】 不運にも、現実の世界では、この理想的ケースは普遍的なものではない。例え
ば、分光学的測定は、データにおける歪みのような機器、サンプルまたは実験に
おける物理的変化により生じる現象を受ける。例えば、サンプル中の問題の成分
以外の干渉成分および/または優勢な成分が、データに影響する可能性がある。
温度、媒質、経路長、および散乱効果も考慮しなければならない。
ば、分光学的測定は、データにおける歪みのような機器、サンプルまたは実験に
おける物理的変化により生じる現象を受ける。例えば、サンプル中の問題の成分
以外の干渉成分および/または優勢な成分が、データに影響する可能性がある。
温度、媒質、経路長、および散乱効果も考慮しなければならない。
【0005】 液体サンプルの近赤外(近IR)吸収スペクトルは、該サンプル中の種々の有
機成分に関する多量の情報を含んでいる。即ち、有機分子構造(例えば、炭素−
水素、酸素−水素、および窒素−水素の化学結合)に関する振動、回転および伸
縮エネルギーは、近IR領域に検出可能な摂動を生じ、これはサンプル中に存在
する種々の有機成分の濃度に関連する。しかし、複雑なサンプルマトリックス中
では、近IRスペクトルに有意量の干渉が含まれており、これは部分的には、ア
ナライト間の構造的類似性、アナライト濃度の相対的レベル、アナライト間の干
渉関係、および特定の装置に固有の電機的および化学的ノイズの大きさに起因す
るものである。このような干渉は、液体サンプル分析の濃度を測定する近IR分
光分析を用いて得られる測定の、効率および精度を低下させる。
機成分に関する多量の情報を含んでいる。即ち、有機分子構造(例えば、炭素−
水素、酸素−水素、および窒素−水素の化学結合)に関する振動、回転および伸
縮エネルギーは、近IR領域に検出可能な摂動を生じ、これはサンプル中に存在
する種々の有機成分の濃度に関連する。しかし、複雑なサンプルマトリックス中
では、近IRスペクトルに有意量の干渉が含まれており、これは部分的には、ア
ナライト間の構造的類似性、アナライト濃度の相対的レベル、アナライト間の干
渉関係、および特定の装置に固有の電機的および化学的ノイズの大きさに起因す
るものである。このような干渉は、液体サンプル分析の濃度を測定する近IR分
光分析を用いて得られる測定の、効率および精度を低下させる。
【0006】 例えば、温度は、水をベースとするサンプルの近IR分光分析のための重要な
パラメータである。水の主な吸収バンドは、略3800nm、5200nmおよ
び6900nmに中心を有するが、これら吸収バンドの正確な位置は温度感受性
である。これら吸収バンドは、高温においては高周波数側にシフトする。温度の
変化はまた、他の化学種に対する水の水素結合範囲を変化させ、吸収バンドの位
置を著しくシフトさせる。殆どの臨床的サンプルに含まれる多量の水のために、
例えば水溶液中のグルコース濃度を測定するときには、サンプル温度の精密な制
御が必要とされる。
パラメータである。水の主な吸収バンドは、略3800nm、5200nmおよ
び6900nmに中心を有するが、これら吸収バンドの正確な位置は温度感受性
である。これら吸収バンドは、高温においては高周波数側にシフトする。温度の
変化はまた、他の化学種に対する水の水素結合範囲を変化させ、吸収バンドの位
置を著しくシフトさせる。殆どの臨床的サンプルに含まれる多量の水のために、
例えば水溶液中のグルコース濃度を測定するときには、サンプル温度の精密な制
御が必要とされる。
【0007】 温度に関して、文献(K.Hazen,M.Arnold,G.Small,
Temperature−Insensitive Near−Infrare
d Spectroscopic Measurement of Gluco
se in Aqueous Solutions,Applied Spec
troscopy,Vol.48,No.4,pp.477−483)には、デ
ジタルフーリエフィルタを使用することが開示されており、これを部分的最小二
乗法(PLS)回帰と組み合わせることにより、グルコースのサンプル温度に影
響されないキャリブレーションモデルが生じる。このキャリブレーションモデル
は、最初は、37℃に維持されたサンプルについて、5000から4000nm
のスペクトル範囲に亘って集められたスペクトルを用いて作成される。該モデル
は、一組の予想スペクトルからグルコース濃度を決定する能力を判定することに
より評価される。この予測された組における吸収スペクトルは、温度が32℃〜
41℃の溶液から集められた単一ビームスペクトルを、37℃で集められた参照
スペクトルに割当てることによって得られる。基礎をなす水の吸収バンドの温度
感受性は、フーリエフィルタステップにより効率的に排除される予測スペクトル
中の大きなベースライン変化を形成する。
Temperature−Insensitive Near−Infrare
d Spectroscopic Measurement of Gluco
se in Aqueous Solutions,Applied Spec
troscopy,Vol.48,No.4,pp.477−483)には、デ
ジタルフーリエフィルタを使用することが開示されており、これを部分的最小二
乗法(PLS)回帰と組み合わせることにより、グルコースのサンプル温度に影
響されないキャリブレーションモデルが生じる。このキャリブレーションモデル
は、最初は、37℃に維持されたサンプルについて、5000から4000nm
のスペクトル範囲に亘って集められたスペクトルを用いて作成される。該モデル
は、一組の予想スペクトルからグルコース濃度を決定する能力を判定することに
より評価される。この予測された組における吸収スペクトルは、温度が32℃〜
41℃の溶液から集められた単一ビームスペクトルを、37℃で集められた参照
スペクトルに割当てることによって得られる。基礎をなす水の吸収バンドの温度
感受性は、フーリエフィルタステップにより効率的に排除される予測スペクトル
中の大きなベースライン変化を形成する。
【0008】 下記文献も参照されたい:G.Small,M.Arnold,L.Marq
uardt,Strategiesfor Coupling Digital
Filtering with Partial Least−Square
s Regression;フーリエ変換近赤外スペクトル分析による血漿中の
グルコース測定に対する応用,Analytical Chemistry,V
ol.65,No.22,pp.3279−3289(1993)(ガウス形バ
ンドパスデジタルフィルターが、フーリエフィルター技術を使用することにより
実施され、また、スペクトルを処理してウシ血漿マトリックスのバックグラウン
ド吸収による変化を除去するために用いられる。グルコースのためのキャリブレ
ーション法を計算するために、フィルターされたスペクトルと共にPLS回帰が
用いられる);M.Arnold,G.Small,デジタル的にフィルターさ
れたフーリエ変換近赤外スペクトルを用いた水性マトリックス中の生理学的グル
コースレベルの測定,Analytical Chemistry,Vol.6
2,No.14,pp.1457−1464(1990)(およびG.Smal
l,M.Arnold,生理学的化学物質、特にグルコースの非侵襲的測定のた
めの方法および装置、米国特許第5,459,317号(1995年10月17
日))(…デジタルフーリエフィルタは、…該スペクトルから高周波数ノイズお
よび低周波数のベースライン変化を除去する。数値的最適化法を用いて、このフ
ーリエフィルターのガウス形周波数応答性関数の最良の位置および幅を同定する
。単純な線形ベースライン相関と組み合わせたダイナミックエリアの計算は、グ
ルコース濃度と線形的に関連する、処理されたスペクトルからの積算面積を与え
る…);およびK.Hazen,近赤外スペクトル分析を用いた生物学的マトリ
ックス中のグルコース測定,Ph.D.Thesis,アイオワ大学(1995
年8月)(近IRスペクトル分析を用いて水、血清、血液および身体通のグルコ
ース測定が行われ、小さいスペクトル変化をアナライト濃度に相関させるために
多変量分析が用いられる。) 先に述べた技術と共に使用して、非侵襲的血液アナライト測定を与え得る多く
の近IR装置および方法が記載されている。
uardt,Strategiesfor Coupling Digital
Filtering with Partial Least−Square
s Regression;フーリエ変換近赤外スペクトル分析による血漿中の
グルコース測定に対する応用,Analytical Chemistry,V
ol.65,No.22,pp.3279−3289(1993)(ガウス形バ
ンドパスデジタルフィルターが、フーリエフィルター技術を使用することにより
実施され、また、スペクトルを処理してウシ血漿マトリックスのバックグラウン
ド吸収による変化を除去するために用いられる。グルコースのためのキャリブレ
ーション法を計算するために、フィルターされたスペクトルと共にPLS回帰が
用いられる);M.Arnold,G.Small,デジタル的にフィルターさ
れたフーリエ変換近赤外スペクトルを用いた水性マトリックス中の生理学的グル
コースレベルの測定,Analytical Chemistry,Vol.6
2,No.14,pp.1457−1464(1990)(およびG.Smal
l,M.Arnold,生理学的化学物質、特にグルコースの非侵襲的測定のた
めの方法および装置、米国特許第5,459,317号(1995年10月17
日))(…デジタルフーリエフィルタは、…該スペクトルから高周波数ノイズお
よび低周波数のベースライン変化を除去する。数値的最適化法を用いて、このフ
ーリエフィルターのガウス形周波数応答性関数の最良の位置および幅を同定する
。単純な線形ベースライン相関と組み合わせたダイナミックエリアの計算は、グ
ルコース濃度と線形的に関連する、処理されたスペクトルからの積算面積を与え
る…);およびK.Hazen,近赤外スペクトル分析を用いた生物学的マトリ
ックス中のグルコース測定,Ph.D.Thesis,アイオワ大学(1995
年8月)(近IRスペクトル分析を用いて水、血清、血液および身体通のグルコ
ース測定が行われ、小さいスペクトル変化をアナライト濃度に相関させるために
多変量分析が用いられる。) 先に述べた技術と共に使用して、非侵襲的血液アナライト測定を与え得る多く
の近IR装置および方法が記載されている。
【0009】 Purdy et al.に付与された米国特許第5,360,004号は、
血液アナライト濃度を測定するための方法および装置を記載しており、ここでは
身体部分が二以上の異なる連続波長バンドの入射線を含む交線で照射される。P
urdy et al.は、水の近IR吸収スペクトルの二つのピークで光線を
特異的にブロックするフィルター技術を強調しており、このブロックは1440
nmおよび1935nmで生じる。このような選択的照射は、照射される身体部
分において水が光線を吸収することによる加熱効果を回避するために行われる。
血液アナライト濃度を測定するための方法および装置を記載しており、ここでは
身体部分が二以上の異なる連続波長バンドの入射線を含む交線で照射される。P
urdy et al.は、水の近IR吸収スペクトルの二つのピークで光線を
特異的にブロックするフィルター技術を強調しており、このブロックは1440
nmおよび1935nmで生じる。このような選択的照射は、照射される身体部
分において水が光線を吸収することによる加熱効果を回避するために行われる。
【0010】 対照的に、Yang et al.に付与された米国特許第5,267,15
2号は、近IR水吸収ピークを含むIRスペクトルの一部のみを用いて血糖濃度
を測定するための、非侵襲的装置および技術(例えば、1300nm〜1900
nmの波長を含む水透過窓)を記載しており、この場合は水吸収が1600nm
で最大に達する。光学的に制御された光が組織源に向けられ、次いで、積分球光
度計(integrating sphere)により集められる。集められた
光を分析し、保存された参照キャリブレーション曲線を使用して血糖濃度が計算
される。
2号は、近IR水吸収ピークを含むIRスペクトルの一部のみを用いて血糖濃度
を測定するための、非侵襲的装置および技術(例えば、1300nm〜1900
nmの波長を含む水透過窓)を記載しており、この場合は水吸収が1600nm
で最大に達する。光学的に制御された光が組織源に向けられ、次いで、積分球光
度計(integrating sphere)により集められる。集められた
光を分析し、保存された参照キャリブレーション曲線を使用して血糖濃度が計算
される。
【0011】 Price et al.に付与された米国特許第5,606,164号は、
生物学的液体中に存在するアナライトの濃度を測定するための方法および装置を
記載している。近IR線をキャリブレーションサンプルに適用して、キャリブレ
ーションデータを作成する。キャリブレーションモデルを用いたアナライト濃度
の予測と共に、データ前処理に続くキャリブレーションモデル空間への投影を用
いて、未知のサンプルデータが分析される。
生物学的液体中に存在するアナライトの濃度を測定するための方法および装置を
記載している。近IR線をキャリブレーションサンプルに適用して、キャリブレ
ーションデータを作成する。キャリブレーションモデルを用いたアナライト濃度
の予測と共に、データ前処理に続くキャリブレーションモデル空間への投影を用
いて、未知のサンプルデータが分析される。
【0012】 また、複雑なサンプル中のアナライト濃度の測定に使用するための装置も記載
されている。
されている。
【0013】 Richardson et al.に付与された米国特許第5,242,6
02号は、水系を分析して複数の成分を検出するための方法を記載している。こ
の方法は、200nm〜2500nmの範囲に亘る成分の吸収スペクトルまたは
発光スペクトルの測定と、複数の特性指標を定量するために、得られたスペクト
ルデータの正確なセグメントに対して、化学定量アルゴリズムを適用することと
を含んでいる。
02号は、水系を分析して複数の成分を検出するための方法を記載している。こ
の方法は、200nm〜2500nmの範囲に亘る成分の吸収スペクトルまたは
発光スペクトルの測定と、複数の特性指標を定量するために、得られたスペクト
ルデータの正確なセグメントに対して、化学定量アルゴリズムを適用することと
を含んでいる。
【0014】 Nygaad et al.に付与された米国特許第5,252,892号は
、赤外線減衰測定技術を使用して、牛乳サンプル中の尿素濃度を測定する方法お
よび装置を記載している。部分的最小二乗法アルゴリズム、主要成分回帰、多重
線形回帰または人口ニューラルネットワーク学習を使用して公知成分のスペクト
ル寄与分を測定するために、多変量技術が実行される。問題のアナライト信号を
ブロックする成分の寄与を説明することにより、キャリブレーションが実施され
る。従って、Nygaad et al.は、複数のアナライト赤外減衰を測定
および比較し、バックグラウンド分析の影響を補償して、より正確な測定を得る
技術を記載している。
、赤外線減衰測定技術を使用して、牛乳サンプル中の尿素濃度を測定する方法お
よび装置を記載している。部分的最小二乗法アルゴリズム、主要成分回帰、多重
線形回帰または人口ニューラルネットワーク学習を使用して公知成分のスペクト
ル寄与分を測定するために、多変量技術が実行される。問題のアナライト信号を
ブロックする成分の寄与を説明することにより、キャリブレーションが実施され
る。従って、Nygaad et al.は、複数のアナライト赤外減衰を測定
および比較し、バックグラウンド分析の影響を補償して、より正確な測定を得る
技術を記載している。
【0015】 Robinson et al.に付与された米国特許第4,975,581
号は、公知のアナライト濃度とサンプルとの間での赤外エネルギー吸収の比較(
即ち、幾つかの波長での吸収の差)に基づいて、生物学的サンプル中のアナライ
ト濃度を測定する方法を記載している。この比較は、部分的最小二乗法分析また
は他の多変量技術を用いて行われる。
号は、公知のアナライト濃度とサンプルとの間での赤外エネルギー吸収の比較(
即ち、幾つかの波長での吸収の差)に基づいて、生物学的サンプル中のアナライ
ト濃度を測定する方法を記載している。この比較は、部分的最小二乗法分析また
は他の多変量技術を用いて行われる。
【0016】 Schlagerに付与された米国特許第4,882,492号は、血液アナ
ライト濃度の非侵襲的測定のための方法および装置を記載している。調節された
IR線が組織サンプル(例えば耳たぶ)に向けられ、該組織を透過または皮膚表
面に衝突し、そこで標的アナライト(グルコース)によりスペクトル的に修飾さ
れる。次いで、このスペクトル的に修飾され光線は分割され、一部は負の相関セ
ルを通り、他の一部は参照セルを通過するように向けられる。これらセルを通過
する光線の強度を比較して、サンプル中のアナライト濃度を測定する。
ライト濃度の非侵襲的測定のための方法および装置を記載している。調節された
IR線が組織サンプル(例えば耳たぶ)に向けられ、該組織を透過または皮膚表
面に衝突し、そこで標的アナライト(グルコース)によりスペクトル的に修飾さ
れる。次いで、このスペクトル的に修飾され光線は分割され、一部は負の相関セ
ルを通り、他の一部は参照セルを通過するように向けられる。これらセルを通過
する光線の強度を比較して、サンプル中のアナライト濃度を測定する。
【0017】 Rose et al.に付与された米国特許第4,306,152号は、相
しなければ分析が困難な濁ったサンプルまたは液体サンプル中において、測定の
正確さに対するバックグラウンド吸収(即ち、全体またはベースレベルの吸光度
)の影響を最小限にするように設計された、光液体分析器を記載している。この
装置は、問題の同じ成分の特性光吸収での光信号と、バックグラウンド吸収を近
似するために選択された波長でのもう一つの信号を測定し、次いで減算して、ア
ナライト依存性信号のバックグラウンド成分を低下させる。
しなければ分析が困難な濁ったサンプルまたは液体サンプル中において、測定の
正確さに対するバックグラウンド吸収(即ち、全体またはベースレベルの吸光度
)の影響を最小限にするように設計された、光液体分析器を記載している。この
装置は、問題の同じ成分の特性光吸収での光信号と、バックグラウンド吸収を近
似するために選択された波長でのもう一つの信号を測定し、次いで減算して、ア
ナライト依存性信号のバックグラウンド成分を低下させる。
【0018】 Lodderに付与された米国特許第4,893,253号は、近赤外反射ス
ペクトル分析を使用することにより、無傷の完全なカプセルおよび錠剤を分析す
る方法を記載している。この方法は、不純物を含まないサンプルのトレーニング
セットについてスペクトルを得ることと、各スペクトルを超空間内の点として表
すことと、多くのトレーニングセット複製およびブートストラップ複製の分布を
作成することと、該ブートストラップ複製分布の中心を計算することと、混和さ
れたサンプルのスペクトルを得ることと、該スペック取るを超空間内の点に変換
することと、不純物を混和されたサンプルの超空間点とブートすとラプ複製分布
との間の関係に基づいて、不純物を混和されたサンプルを異常なものとして同定
することによって、家ぷ説中の不純物を検出する。
ペクトル分析を使用することにより、無傷の完全なカプセルおよび錠剤を分析す
る方法を記載している。この方法は、不純物を含まないサンプルのトレーニング
セットについてスペクトルを得ることと、各スペクトルを超空間内の点として表
すことと、多くのトレーニングセット複製およびブートストラップ複製の分布を
作成することと、該ブートストラップ複製分布の中心を計算することと、混和さ
れたサンプルのスペクトルを得ることと、該スペック取るを超空間内の点に変換
することと、不純物を混和されたサンプルの超空間点とブートすとラプ複製分布
との間の関係に基づいて、不純物を混和されたサンプルを異常なものとして同定
することによって、家ぷ説中の不純物を検出する。
【0019】 また、R.Rosenthal,L.Paynter,L.Mackie,血
中グルコースの非侵襲的測定、米国特許第5,028,787号(1991年7
月2日)(近赤外の定量分析機および方法は、静脈血または動脈血との相互作用
、または血液を含有する身体部分の透過後の近赤外エネルギーを分析することに
より、血中グルコースを非侵襲的に測定する)。
中グルコースの非侵襲的測定、米国特許第5,028,787号(1991年7
月2日)(近赤外の定量分析機および方法は、静脈血または動脈血との相互作用
、または血液を含有する身体部分の透過後の近赤外エネルギーを分析することに
より、血中グルコースを非侵襲的に測定する)。
【0020】 上記の方法および装置を使用して得られる情報の正確さは、バックグラウンド
、即ち、近IR領域にも吸収スペクトルを有するアナライト以外のサンプル成分
によって生じるスペクトル干渉により制限される。バックグラウンドノイズの予
想レベルは、特に非常に少ないアナライトしか存在しないときの装置固有の制限
を表す。この制限を考慮して、例えば、水吸収ピークを避けて、増大した放射強
度を可能にすることにより、分析すべきスペクトル情報の量を減少することによ
り、またはバックグラウンド吸収の近似に基づく減法または補償技術を使用する
ことにより、信号/ノイズ比を改善する試みがなさてきた。上記のように、これ
らの技術は、主にスペクトルの全ての成分を同時に試験することに焦点を当てて
きた。このような技術は幾つかの改善を提供してきたが、今もまだ、例えば液体
マトリックス中のアナライト濃度のより精密な測定、即ち分析の際に個々のサン
プル成分または全てのサンプル成分の正確な表現が得られる方法および装置を提
供することが必要とされている。
、即ち、近IR領域にも吸収スペクトルを有するアナライト以外のサンプル成分
によって生じるスペクトル干渉により制限される。バックグラウンドノイズの予
想レベルは、特に非常に少ないアナライトしか存在しないときの装置固有の制限
を表す。この制限を考慮して、例えば、水吸収ピークを避けて、増大した放射強
度を可能にすることにより、分析すべきスペクトル情報の量を減少することによ
り、またはバックグラウンド吸収の近似に基づく減法または補償技術を使用する
ことにより、信号/ノイズ比を改善する試みがなさてきた。上記のように、これ
らの技術は、主にスペクトルの全ての成分を同時に試験することに焦点を当てて
きた。このような技術は幾つかの改善を提供してきたが、今もまだ、例えば液体
マトリックス中のアナライト濃度のより精密な測定、即ち分析の際に個々のサン
プル成分または全てのサンプル成分の正確な表現が得られる方法および装置を提
供することが必要とされている。
【0021】
本発明は、分析の際にスペクトル分析信号に適用して正確なスペクトル表示を
生じ、該表示からアナライト濃度が正確に測定され得る一以上の基底セットを提
供する。現時点での本発明の好ましい実施例は、非侵襲的技術を用いて測定され
る、血清中グルコースのようなアナライトの分析に応用される。例えば、該基底
セットにおいては、水、アルブミンタンパク質、グロブリンタンパク質、トリア
セチン、コレステロール、BUN、およびグルコースについての、1100nm
から2500nmのスペクトル領域に亘る近IRの吸光度特性が与えられる。加
えて、計器のノイズレベルと共に、サンプルの温度効果も含められる。
生じ、該表示からアナライト濃度が正確に測定され得る一以上の基底セットを提
供する。現時点での本発明の好ましい実施例は、非侵襲的技術を用いて測定され
る、血清中グルコースのようなアナライトの分析に応用される。例えば、該基底
セットにおいては、水、アルブミンタンパク質、グロブリンタンパク質、トリア
セチン、コレステロール、BUN、およびグルコースについての、1100nm
から2500nmのスペクトル領域に亘る近IRの吸光度特性が与えられる。加
えて、計器のノイズレベルと共に、サンプルの温度効果も含められる。
【0022】 基底セットは、血清のようなサンプル中に存在する全ての干渉成分を含むもの
である。これらの成分には、例えば、水、温度/水素結合効果、アルブミングロ
ブリンタンパク質、トリグリセリド、コレステロール、尿素、および他の有機成
分が含まれる。また、該基底セットはNa+、K+およびCl−のような電解質
も含まれる。
である。これらの成分には、例えば、水、温度/水素結合効果、アルブミングロ
ブリンタンパク質、トリグリセリド、コレステロール、尿素、および他の有機成
分が含まれる。また、該基底セットはNa+、K+およびCl−のような電解質
も含まれる。
【0023】 基底セットは、濃度の点でバックグラウンド信号またはノイズレベルよりも小
さい何かのような、干渉しない成分を含まない。グルコースのようなアナライト
に関して、グルコースよりも大きな干渉を有するサンプル成分を定義することが
必要である。上記で述べた血液または血清の中にあるアナライトのみを考慮する
代わりに、例えば、光を干渉しまたは散乱させる赤血球細胞のための変換を生じ
、また皮膚効果のための変換をも生じる基底セットが作成される。
さい何かのような、干渉しない成分を含まない。グルコースのようなアナライト
に関して、グルコースよりも大きな干渉を有するサンプル成分を定義することが
必要である。上記で述べた血液または血清の中にあるアナライトのみを考慮する
代わりに、例えば、光を干渉しまたは散乱させる赤血球細胞のための変換を生じ
、また皮膚効果のための変換をも生じる基底セットが作成される。
【0024】 これら夫々の成分のスペクトルが知られたら、次いで、該成分が如何にして相
互作用するかを、例えば血清データを取り、核成分を抽出し、次いで個々の成分
のスペクトルを溶液中の成分と比較して決定する必要がある。
互作用するかを、例えば血清データを取り、核成分を抽出し、次いで個々の成分
のスペクトルを溶液中の成分と比較して決定する必要がある。
【0025】 こうして、水の存在下のグルコースについての基底セットが作成されたら、水
がグルコースに干渉することが決定され、また如何にして水を除去するかが決定
され、次いで、温度効果のための基底セットのような、次の成分についての基底
セットを作成することができる。非侵襲的グルコース濃度測定の一例において、
本発明は、水の存在下でのグロブリン、タンパク質、トリグリセリド、尿素また
はコレステロールのような他の成分についての基底セットを連続的に加えて、血
清マトリックスを構築する。血清のための基底セットが作成されたら、次いで、
赤血球細胞、筋肉層、皮膚層、脂肪層、更には身体全体についての基底セットを
作成することが可能である。
がグルコースに干渉することが決定され、また如何にして水を除去するかが決定
され、次いで、温度効果のための基底セットのような、次の成分についての基底
セットを作成することができる。非侵襲的グルコース濃度測定の一例において、
本発明は、水の存在下でのグロブリン、タンパク質、トリグリセリド、尿素また
はコレステロールのような他の成分についての基底セットを連続的に加えて、血
清マトリックスを構築する。血清のための基底セットが作成されたら、次いで、
赤血球細胞、筋肉層、皮膚層、脂肪層、更には身体全体についての基底セットを
作成することが可能である。
【0026】 ここでの基底セットアプローチは、問題の各周波数での夫々の成分の正確な表
現を生成し、問題の周波数で生成されたスペクトルから各干渉成分を差し引いた
後、サンプル中における各成分、並びに他の全ての可能な干渉成分を特徴づけす
ることに留意することが重要である。この方法では、全ての干渉成分を他の全て
の関連サンプル成分との関係で同定し、次いでスペクトルから除去し、問題のア
ナライトにより生じた信号のみを実質的に残すことができる。
現を生成し、問題の周波数で生成されたスペクトルから各干渉成分を差し引いた
後、サンプル中における各成分、並びに他の全ての可能な干渉成分を特徴づけす
ることに留意することが重要である。この方法では、全ての干渉成分を他の全て
の関連サンプル成分との関係で同定し、次いでスペクトルから除去し、問題のア
ナライトにより生じた信号のみを実質的に残すことができる。
【0027】 また、種々の基底セットも数学的に組み合わせて、分析の際に使用するために
照合表に保存できる変換セットを作成してもよい。この方法では、相対的に単純
で且つパワーの低いコンピュータハードウエア、例えば低出力の内臓コントロー
ラを使用して、アナライトの迅速なリアルタイムでの測定を行うことができる。
照合表に保存できる変換セットを作成してもよい。この方法では、相対的に単純
で且つパワーの低いコンピュータハードウエア、例えば低出力の内臓コントロー
ラを使用して、アナライトの迅速なリアルタイムでの測定を行うことができる。
【0028】
以下の議論では、基底セットとは何か、それを如何にして集めいるか、必要と
される計器、データ収集パラメータ、温度および経路長のような因子が関係する
ときのデータ分析、および何を追加の規定セットとして考慮すべきかを説明する
。
される計器、データ収集パラメータ、温度および経路長のような因子が関係する
ときのデータ分析、および何を追加の規定セットとして考慮すべきかを説明する
。
【0029】 基底セットの最も単純な例は、血清のようなサンプル中の全ての干渉成分を含
む基底セットである。これらの成分には、例えば水、温度/水素結合効果、アル
ブミン、グロブリンタンパク質、トリグリセリド、コレステロール、尿素、全て
の有機化合物、並びにNa+、K+およびCl−のような電解質が含まれる。僅
かではあるが、該基底セットは追加の電解質を含み得る。
む基底セットである。これらの成分には、例えば水、温度/水素結合効果、アル
ブミン、グロブリンタンパク質、トリグリセリド、コレステロール、尿素、全て
の有機化合物、並びにNa+、K+およびCl−のような電解質が含まれる。僅
かではあるが、該基底セットは追加の電解質を含み得る。
【0030】 当該基底セットには、干渉しない成分、例えば濃度の点でバックグラウンド信
号またはノイズよりも小さい成分は含まれない。グルコースのようなアナライト
に関しては、グルコースよりも大きな干渉を有するサンプル成分を定義すること
が必要である。全てが血液または血清中に存在する上記アナライトのみを考慮す
る代わりに、例えば、光に干渉しまたは光を散乱する赤血球細胞のための変換、
および皮膚効果のための変換を生じる基底セットを作成してもよい。
号またはノイズよりも小さい成分は含まれない。グルコースのようなアナライト
に関しては、グルコースよりも大きな干渉を有するサンプル成分を定義すること
が必要である。全てが血液または血清中に存在する上記アナライトのみを考慮す
る代わりに、例えば、光に干渉しまたは光を散乱する赤血球細胞のための変換、
および皮膚効果のための変換を生じる基底セットを作成してもよい。
【0031】 これら全ての成分のスペクトルが分かったら、該成分が如何にして相互作用す
るかを、例えば血清データを取り、核成分を抽出し、次いで個々の成分のスペク
トルを溶液中の成分と比較して決定することが必要である。
るかを、例えば血清データを取り、核成分を抽出し、次いで個々の成分のスペク
トルを溶液中の成分と比較して決定することが必要である。
【0032】 こうして、水の存在下におけるグルコースについての基底セットが作成された
ら、水がグルコースに干渉することが決定され、また除去する方法が決定され、
次いで、温度効果のような次の成分のための基底セットを作成することができる
。非侵襲的グルコース濃度測定の一例において、本発明は、水の存在下でのグロ
ブリン、タンパク質、トリグリセリド、尿素またはコレステロールのような他の
成分についての基底セットを連続的に加えて、血清マトリックスを構築する。血
清のための基底セットが作成されたら、次いで、赤血球細胞、筋肉層、皮膚層、
脂肪層、更には身体全体についての基底セットを作成することが可能である。
ら、水がグルコースに干渉することが決定され、また除去する方法が決定され、
次いで、温度効果のような次の成分のための基底セットを作成することができる
。非侵襲的グルコース濃度測定の一例において、本発明は、水の存在下でのグロ
ブリン、タンパク質、トリグリセリド、尿素またはコレステロールのような他の
成分についての基底セットを連続的に加えて、血清マトリックスを構築する。血
清のための基底セットが作成されたら、次いで、赤血球細胞、筋肉層、皮膚層、
脂肪層、更には身体全体についての基底セットを作成することが可能である。
【0033】 ここでの基底セットアプローチは、サンプル中における各成分、並びに他の全
ての可能な干渉成分を特徴づけすると共に、問題の周波数で生成されたスペクト
ルから各干渉成分を差し引くことに留意することが重要である。この方法では、
全ての干渉成分を、他の全ての関連サンプル成分との関係でスペクトルから系統
的に同定し、問題のアナライトにより生じた信号のみを実質的に残す。
ての可能な干渉成分を特徴づけすると共に、問題の周波数で生成されたスペクト
ルから各干渉成分を差し引くことに留意することが重要である。この方法では、
全ての干渉成分を、他の全ての関連サンプル成分との関係でスペクトルから系統
的に同定し、問題のアナライトにより生じた信号のみを実質的に残す。
【0034】 種々の基底セットを数学的に組み合わせて、分析の際に使用するために照合表
に保存できる変換セットを作成してもよい。この方法では、相対的に単純でパワ
ーの低いコンピュータハードウエア、例えば低出力の内臓コントローラを使用し
て、アナライトの迅速かつリアルタイムでの測定を行うことができる。
に保存できる変換セットを作成してもよい。この方法では、相対的に単純でパワ
ーの低いコンピュータハードウエア、例えば低出力の内臓コントローラを使用し
て、アナライトの迅速かつリアルタイムでの測定を行うことができる。
【0035】 サンプル中に何れの成分が存在するかを決定したら、これら成分についてスペ
クトルを収集するための最良の方法を決定することが必要である。また、スペク
トルを収集する前に、信号/ノイズ比、分解能、および波長再現性のような機器
の明細を決定することも必要である。これらの機器に関する検討については、以
下で詳細に述べる。
クトルを収集するための最良の方法を決定することが必要である。また、スペク
トルを収集する前に、信号/ノイズ比、分解能、および波長再現性のような機器
の明細を決定することも必要である。これらの機器に関する検討については、以
下で詳細に述べる。
【0036】 基底セットを作成するための手順は反復的である。本発明の幾つかの実施例で
は、散乱補正、屈折率補正、組織内への侵入深さ、総光路長、および温度のよう
な因子を考慮する必要がある。基底セットが作成されたら、これをスペクトル分
析入側信号に適用すればよい。次いで、こうして基底セットにより加工された信
号は、平滑化および二次微分分析のような標準の化学定量技術を用いて前処理さ
れる。
は、散乱補正、屈折率補正、組織内への侵入深さ、総光路長、および温度のよう
な因子を考慮する必要がある。基底セットが作成されたら、これをスペクトル分
析入側信号に適用すればよい。次いで、こうして基底セットにより加工された信
号は、平滑化および二次微分分析のような標準の化学定量技術を用いて前処理さ
れる。
【0037】 基底セットの適用後に処理するもう一つのアプローチは、デコンボリューショ
ンである。デコンボリューションを使用するときは、データ収集および散乱補正
の後に、温度補正を行うことが必要である。このアプローチは、基底セットを使
用して、サンプルの種々の成分を繰返し同定および単離する。その後、多変量分
析を適用することができ、これには部分的最小二乗法分析または主成分分析を含
むことができる。このような処理は選択事項であり、当該技術において周知であ
る。例えば、インターフェログラムn×m(mはインターフェログラムの数であ
り、nはインターフェログラム点の数である)のスペクトルが存在するグルコー
ス濃度Cにおいて、下記のデータ整理が行われる: C=b0+b1P1+…bnPn (1) ここで、P1は、インターフェログラム点および濃度値から誘導されるPLS因
子スコアであり;b1は回帰係数を与える。
ンである。デコンボリューションを使用するときは、データ収集および散乱補正
の後に、温度補正を行うことが必要である。このアプローチは、基底セットを使
用して、サンプルの種々の成分を繰返し同定および単離する。その後、多変量分
析を適用することができ、これには部分的最小二乗法分析または主成分分析を含
むことができる。このような処理は選択事項であり、当該技術において周知であ
る。例えば、インターフェログラムn×m(mはインターフェログラムの数であ
り、nはインターフェログラム点の数である)のスペクトルが存在するグルコー
ス濃度Cにおいて、下記のデータ整理が行われる: C=b0+b1P1+…bnPn (1) ここで、P1は、インターフェログラム点および濃度値から誘導されるPLS因
子スコアであり;b1は回帰係数を与える。
【0038】 本発明に特有なものとして、デコンボリューションのような種々の変換が、基
底セットに関して行われる。本発明においては、前処理もまた基底セットに依拠
する。たとえば、一定の周波数がフィルターを通過するフーリエフィルターの場
合、如何なる周波数がフィルターを通過かを知ることが必要である。この方法で
は、アナライトがフィルタにより通過されるかどうかを決定することが可能であ
る。当該基底セットが種々の周波数におけるアナライト濃度を同定するために参
照される結果、フーリエフィルターは、問題の周波数で適用されることが必要と
されるに過ぎず、従来技術で行われているように広範囲の吸収周波数の全体で必
要とされる訳ではない。従って、この出願における規定セットは、概ねフィルタ
ーのためのフィルターと考えることができる。
底セットに関して行われる。本発明においては、前処理もまた基底セットに依拠
する。たとえば、一定の周波数がフィルターを通過するフーリエフィルターの場
合、如何なる周波数がフィルターを通過かを知ることが必要である。この方法で
は、アナライトがフィルタにより通過されるかどうかを決定することが可能であ
る。当該基底セットが種々の周波数におけるアナライト濃度を同定するために参
照される結果、フーリエフィルターは、問題の周波数で適用されることが必要と
されるに過ぎず、従来技術で行われているように広範囲の吸収周波数の全体で必
要とされる訳ではない。従って、この出願における規定セットは、概ねフィルタ
ーのためのフィルターと考えることができる。
【0039】 炭素−水素結合、酸素−水素結合、および窒素−水素結合のような種々の分子
的関係は、それ自身が基底セットであると考えることができる。このような場合
、基本的な成分によって説明されるよりも多くの吸収バンドが存在する。これは
、これら成分が結合する分子構造部分について、関連の効果が存在することを意
味する。従って、これら分子または分子片が異なる成分間に共通に存在し得たと
しても、それらに一つの成分を割当て、次いで、特定成分のスペクトル全体の符
号のために、デコンボリューションの際にそれらを捨てればよい。
的関係は、それ自身が基底セットであると考えることができる。このような場合
、基本的な成分によって説明されるよりも多くの吸収バンドが存在する。これは
、これら成分が結合する分子構造部分について、関連の効果が存在することを意
味する。従って、これら分子または分子片が異なる成分間に共通に存在し得たと
しても、それらに一つの成分を割当て、次いで、特定成分のスペクトル全体の符
号のために、デコンボリューションの際にそれらを捨てればよい。
【0040】 図1は、本発明による基底セットの作成を示すフロー図である。このプロセス
の第一のステップは、アナライトの周波数と同じ周波数において、サンプルの関
連の干渉成分を同定すること(100)が含まれる。このステップおよび後続の
ステップは、以下で更に詳細に述べるように、公知のスペクトル分析技術および
化学的定量技術を使用して行えばよい。この干渉成分が同定されたら、次いで他
の周波数において関連の干渉成分を全て同定し、これら他の周波数での吸光度を
定量する(102)。干渉成分が定量されたら、アナライトの周波数において、
これらの干渉成分を除去する(104)。上記ステップの夫々の反復は、別の基
底セットとして記載してもよい。従って、本発明では一つのアナライトに付いて
複数の基底セットを作成する。
の第一のステップは、アナライトの周波数と同じ周波数において、サンプルの関
連の干渉成分を同定すること(100)が含まれる。このステップおよび後続の
ステップは、以下で更に詳細に述べるように、公知のスペクトル分析技術および
化学的定量技術を使用して行えばよい。この干渉成分が同定されたら、次いで他
の周波数において関連の干渉成分を全て同定し、これら他の周波数での吸光度を
定量する(102)。干渉成分が定量されたら、アナライトの周波数において、
これらの干渉成分を除去する(104)。上記ステップの夫々の反復は、別の基
底セットとして記載してもよい。従って、本発明では一つのアナライトに付いて
複数の基底セットを作成する。
【0041】 図2は、本発明による一以上の基底セットを組み込んだ計器の概略ブロック図
である。動作において、装置10は、標準または変形された(下記参照)スペク
トル分析装置を用いて、スペクトル20を収集する。このスペクトルは、プロセ
ッサ22を含むシステムの入力ポート/バッファー21に与えられる。該入力ポ
ート/バッファーは、スペクトル分析装置により収集されたスペクトルデータが
デジタルデータに変換されるように、アナログ/デジタル変換器機能を含むこと
ができる。該プロセッサは、このようなデジタルデータが入力されると、一以上
の参照表(LUTs)に保存された種々の変換に従って動作する。該LUTsは
、種々の基底セットを組み込んだ変換を含んでいる。上記プロセッサによって行
われるこの変換プロセスは、当該基底セットを使用して、スペクトル分析装置に
より生じたスペクトル信号から実質的に全ての干渉成分を除去する。基底セット
に関する処理が完了したら、当該デジタル信号は、実質的にアナライト情報のみ
を含んでいる。次いで、この情報は、周知のスペクトル分析キャリブレーション
技術および化学的定量技術に従って更に処理され、出力ポート/バッファー24
に与えられる。次いで、該出力情報は、ディスプレー26上において何れかの望
ましいフォーマットで表示され、サンプル内のアナライト濃度の正確な指標を与
える。
である。動作において、装置10は、標準または変形された(下記参照)スペク
トル分析装置を用いて、スペクトル20を収集する。このスペクトルは、プロセ
ッサ22を含むシステムの入力ポート/バッファー21に与えられる。該入力ポ
ート/バッファーは、スペクトル分析装置により収集されたスペクトルデータが
デジタルデータに変換されるように、アナログ/デジタル変換器機能を含むこと
ができる。該プロセッサは、このようなデジタルデータが入力されると、一以上
の参照表(LUTs)に保存された種々の変換に従って動作する。該LUTsは
、種々の基底セットを組み込んだ変換を含んでいる。上記プロセッサによって行
われるこの変換プロセスは、当該基底セットを使用して、スペクトル分析装置に
より生じたスペクトル信号から実質的に全ての干渉成分を除去する。基底セット
に関する処理が完了したら、当該デジタル信号は、実質的にアナライト情報のみ
を含んでいる。次いで、この情報は、周知のスペクトル分析キャリブレーション
技術および化学的定量技術に従って更に処理され、出力ポート/バッファー24
に与えられる。次いで、該出力情報は、ディスプレー26上において何れかの望
ましいフォーマットで表示され、サンプル内のアナライト濃度の正確な指標を与
える。
【0042】 上記で述べ且つ下記で述べるように、本発明によって作成された基底セットは
、参照表の中に保存し、または他の変換情報と混合することができる。このよう
な参照表の作成に際しては、基底セットは、最初は、幾つかの基底セットを作成
する反復プロセスの際に採集されたマトリックス生データとして存在する。本発
明の好ましい実施例において作成された幾つかの基底セットを考慮して、該参照
表には異なったマトリックスが存在してもよく、または、全ての基底セットを代
表し、且つ生データに直接適用される変換を生じる一つのマトリックスが存在し
ていてもよい。こうして、本発明の一つの実施例は、夫々の成分を、干渉成分を
同定して除去するためのアルゴリズムを含む複雑なマトリックスに組み立てる。
この方法において、本発明は、これらの成分が全て組み合わされたときに、これ
ら成分が問題のスペクトル内にどのように現れるかを正確に表すシステムを提供
する。サンプルの各関連成分を他の成分との関連で個別的に同定するのは、本発
明のこの能力であり、これは問題のアナライトについて参照表登録の最終決定を
可能にする。
、参照表の中に保存し、または他の変換情報と混合することができる。このよう
な参照表の作成に際しては、基底セットは、最初は、幾つかの基底セットを作成
する反復プロセスの際に採集されたマトリックス生データとして存在する。本発
明の好ましい実施例において作成された幾つかの基底セットを考慮して、該参照
表には異なったマトリックスが存在してもよく、または、全ての基底セットを代
表し、且つ生データに直接適用される変換を生じる一つのマトリックスが存在し
ていてもよい。こうして、本発明の一つの実施例は、夫々の成分を、干渉成分を
同定して除去するためのアルゴリズムを含む複雑なマトリックスに組み立てる。
この方法において、本発明は、これらの成分が全て組み合わされたときに、これ
ら成分が問題のスペクトル内にどのように現れるかを正確に表すシステムを提供
する。サンプルの各関連成分を他の成分との関連で個別的に同定するのは、本発
明のこの能力であり、これは問題のアナライトについて参照表登録の最終決定を
可能にする。
【0043】 可能ではあるが、本発明の現在の好ましい実施例は、参照表中の全ての濃度レ
ベルで全ての干渉成分について補正されたグルコースのスペクトルを提供しない
。むしろ、問題になる一定の異なった生理学的濃度におけるアナライトの一連の
スペクトルが存在する。例えば、グルコースの場合は、低血糖症または高血糖症
の濃度についての参照基底セット値が存在する。従って、本発明は、参照表中の
全ての基底セットにおける全ての情報を表す必要はない。むしろ、身体内で生じ
るグルコースの全範囲に亘る情報を表すことが必要なだけである。このアプロー
チは、アルブミンタンパク質および他のサンプル成分について採用される。上記
で述べたように、このマトリックス中の全てのスペクトル情報について、一つの
方程式が書込まれてもよく、または一以上の参照表が与えられてもよい。
ベルで全ての干渉成分について補正されたグルコースのスペクトルを提供しない
。むしろ、問題になる一定の異なった生理学的濃度におけるアナライトの一連の
スペクトルが存在する。例えば、グルコースの場合は、低血糖症または高血糖症
の濃度についての参照基底セット値が存在する。従って、本発明は、参照表中の
全ての基底セットにおける全ての情報を表す必要はない。むしろ、身体内で生じ
るグルコースの全範囲に亘る情報を表すことが必要なだけである。このアプロー
チは、アルブミンタンパク質および他のサンプル成分について採用される。上記
で述べたように、このマトリックス中の全てのスペクトル情報について、一つの
方程式が書込まれてもよく、または一以上の参照表が与えられてもよい。
【0044】 下記の更に充分に述べるように、最初に当該基底セットが作成され、その後に
、分析の際に使用するために計器の中に組み込まれる。参照表の中に入れて値を
決定するためには、幾つかの数の基底セットを全て調べることが必要である。上
記で述べたように、サンプル中のアナライトに影響する主な干渉成分を同定し、
これら成分の夫々および全てについて基底セットを作成することが必要である。
、分析の際に使用するために計器の中に組み込まれる。参照表の中に入れて値を
決定するためには、幾つかの数の基底セットを全て調べることが必要である。上
記で述べたように、サンプル中のアナライトに影響する主な干渉成分を同定し、
これら成分の夫々および全てについて基底セットを作成することが必要である。
【0045】 図3は、本発明による一以上の基底セットを組み込んだアルゴリズムを実施す
る計器の概略ブロック図である。図3は、図2に関連して述べた装置のソフトウ
エア/ファームウエア部品30の詳細な全体像を提供する。ここに開示する本発
明は、如何なるスペクトル分析システムにも容易に応用されることが理解される
べきである。従って、図2および図3に関連して説明するシステムは、本発明の
現時点での好ましい実施例の例示としてのみ提供されるものであり、限定的なも
のではない。
る計器の概略ブロック図である。図3は、図2に関連して述べた装置のソフトウ
エア/ファームウエア部品30の詳細な全体像を提供する。ここに開示する本発
明は、如何なるスペクトル分析システムにも容易に応用されることが理解される
べきである。従って、図2および図3に関連して説明するシステムは、本発明の
現時点での好ましい実施例の例示としてのみ提供されるものであり、限定的なも
のではない。
【0046】 計器内での処理の間、デジタル化されたスペクトル情報は、先ず基底セット3
1に適用される。上記で述べたように(また下記で更に詳細に述べるように)、
該基底セットは、干渉成分および/または複数の成分(化学的および/または物
理的)をスペクトル情報から取り除く変換形に変形される。この基底セットは、
散乱、経路長、および/または温度のような物理的干渉因子を補正する物理的モ
デル32の前に、またはこれと共に適用され得る。スペクトル情報が基底セット
および(任意に)物理モデルに適用された後、この生じた信号はデコンボリュー
トされて(33)、該信号を参照に対して補正する。次に、この信号は前処理さ
れ(34)、デジタル的にフィルターされる(35)。現在のところ、散乱補正
、ベースライン補正および干渉補正のような問題を解決するために基底セットを
使用するのが好ましいが、前処理には、Kubelka−Munk変換、平均セ
ンタリング、正規化、ベースライン補正、散乱補正、および干渉補正のような技
術を用いてもよい。適用し得る補正技術(例えば散乱に対する補正)は、増倍散
乱補正、標準の正規変量補正、および拡大増倍信号補正を含むことができる。デ
ジタル的フィルター機能は、ガウスフィルタリング、低および高バンドパスフィ
ルター、およびローレンツフィルタリングのような技術によって達成することが
できる。
1に適用される。上記で述べたように(また下記で更に詳細に述べるように)、
該基底セットは、干渉成分および/または複数の成分(化学的および/または物
理的)をスペクトル情報から取り除く変換形に変形される。この基底セットは、
散乱、経路長、および/または温度のような物理的干渉因子を補正する物理的モ
デル32の前に、またはこれと共に適用され得る。スペクトル情報が基底セット
および(任意に)物理モデルに適用された後、この生じた信号はデコンボリュー
トされて(33)、該信号を参照に対して補正する。次に、この信号は前処理さ
れ(34)、デジタル的にフィルターされる(35)。現在のところ、散乱補正
、ベースライン補正および干渉補正のような問題を解決するために基底セットを
使用するのが好ましいが、前処理には、Kubelka−Munk変換、平均セ
ンタリング、正規化、ベースライン補正、散乱補正、および干渉補正のような技
術を用いてもよい。適用し得る補正技術(例えば散乱に対する補正)は、増倍散
乱補正、標準の正規変量補正、および拡大増倍信号補正を含むことができる。デ
ジタル的フィルター機能は、ガウスフィルタリング、低および高バンドパスフィ
ルター、およびローレンツフィルタリングのような技術によって達成することが
できる。
【0047】 アナライトのスペクトル波長が選択され(36)、高次部分的最小二乗法(P
LS)のような多変量分析が行われる(37)。このような分析技術は、主要成
分回帰、部分的最小二乗法、回転された主要成分分析または相関主要成分分析を
含むことができる。
LS)のような多変量分析が行われる(37)。このような分析技術は、主要成
分回帰、部分的最小二乗法、回転された主要成分分析または相関主要成分分析を
含むことができる。
【0048】 本発明の好ましい実施例は、液体サンプル中のアナライトを定量するために使
用される複数の基底セットを提供する。次に、説明および例示の目的で、非侵襲
的スペクトルでのグルコース定量に関連して本発明を説明する。
用される複数の基底セットを提供する。次に、説明および例示の目的で、非侵襲
的スペクトルでのグルコース定量に関連して本発明を説明する。
【0049】 データ収集: 当該プロセスの最初のステップには、身体中の主要な干渉性の
化学的アナライトおよび構造を同定することが含まれる。これらの因子には、就
中、サンプル中の水のパーセンテージ、水に対する温度/水素結合効果、アルブ
ミンタンパク質、グロブリンタンパク質、トリグリセリド、コレステロール、尿
素、グルコース、乳酸塩、エタノールが含まれ、またNa+、K+およびCl−
並びに他の電解質、グリコシルされたヘモグロビン、皮膚、ケラチン、フィブリ
ノーゲン、および赤血球細胞も含まれる。本発明の一つの利点は、基底セットが
、全ての干渉成分のスペクトルを含むように作成され得ることである。
化学的アナライトおよび構造を同定することが含まれる。これらの因子には、就
中、サンプル中の水のパーセンテージ、水に対する温度/水素結合効果、アルブ
ミンタンパク質、グロブリンタンパク質、トリグリセリド、コレステロール、尿
素、グルコース、乳酸塩、エタノールが含まれ、またNa+、K+およびCl−
並びに他の電解質、グリコシルされたヘモグロビン、皮膚、ケラチン、フィブリ
ノーゲン、および赤血球細胞も含まれる。本発明の一つの利点は、基底セットが
、全ての干渉成分のスペクトルを含むように作成され得ることである。
【0050】 非干渉成分には、例えば、投与量の少ない薬物および薬のような低モル吸光濃
度の成分が含まれる。
度の成分が含まれる。
【0051】 本発明の現在の好ましい実施例では、データ収集の手段は下記の事項を考慮し
なければならない: ・各アナライトについての信号は、先ず吸収バンドの頂部から低部までのデル
タ吸収を定義し、次いで全ての周波数において、生理学的濃度に広がるサンプル
の吸光度vs.濃度の変化における勾配を定義することにより定義される。
なければならない: ・各アナライトについての信号は、先ず吸収バンドの頂部から低部までのデル
タ吸収を定義し、次いで全ての周波数において、生理学的濃度に広がるサンプル
の吸光度vs.濃度の変化における勾配を定義することにより定義される。
【0052】 ・ノイズは、問題のバンドにおけるアナライト吸光度の二乗平均平方根(rm
s)ノイズとして定義される。
s)ノイズとして定義される。
【0053】 ・信号/ノイズは、(勾配×濃度)/ノイズとして定義される。この値は、特
定された分析すべき最小濃度ついての値よりも大きくなければならない。
定された分析すべき最小濃度ついての値よりも大きくなければならない。
【0054】 ・本発明の現在の好ましい実施例における分解能は、ピーク当たり7点の最小
を必要とする。
を必要とする。
【0055】 考慮すべきもう一つの因子は波長再現性である。本発明においては、上記の基
準を達成するために、改変されたNIRS 5000分光計を使用する。
準を達成するために、改変されたNIRS 5000分光計を使用する。
【0056】 基底セットのためのデータ収集パラメータには、下記のものが含まれる: 経路長は、主な干渉成分である水の吸光度に起因する。最適の基底セットのた
めには、夫々のスペクトル窓について異なる経路長を選択することが必要である
。
めには、夫々のスペクトル窓について異なる経路長を選択することが必要である
。
【0057】 本発明の現在の好ましい実施例では、これら経路長は下記の通りである: ・組合せバンド領域について、0〜2mm; ・第一のオーバートーン領域について、5〜10mm; ・第二のオーバートーン領域について、10mm以上。
【0058】 必要ではないが、一つのデータ収集において、全周波数に亘る基底セットを作
成し、異なる領域における情報を比較することが可能である。本発明の好ましい
実施例において、これは1mmの経路長を指示する。最適な信号/ノイズのレベ
ルは別途得られる。また、屈折率における変化のようなパラメータを、周波数の
関数として認識し、モデル化するために、連続的なスペクトルを与えることも必
要である。
成し、異なる領域における情報を比較することが可能である。本発明の好ましい
実施例において、これは1mmの経路長を指示する。最適な信号/ノイズのレベ
ルは別途得られる。また、屈折率における変化のようなパラメータを、周波数の
関数として認識し、モデル化するために、連続的なスペクトルを与えることも必
要である。
【0059】 特定の屈折率での特定の濃度で相互作用する分子に基づいてシステムにより定
義されるように、光の貫通性は水の吸光度の逆数に比例するから、乱反射を含む
応用については経路長は考慮されない。
義されるように、光の貫通性は水の吸光度の逆数に比例するから、乱反射を含む
応用については経路長は考慮されない。
【0060】 本発明の幾つかの実施例では、光学的フィルターを使用するのが望ましい。水
は天然のショートパスフィルターとして挙動するから、水バンドと組み合わせて
ロングパスカットオフフィルターを使用して、バンドパスフィルタを形成するの
が有利である(しかし、充分な分解能、即ち充分な数のアナログ/デジタル(A
/D)ビットを与えるシステムは、フィルタを必要としないかも知れない)。本
発明の現在の好ましい実施例では、H2O吸光バンドの中間に何等かのフィルタ
ーを使用する方がよい。例えば、下記のフィルターが使用され得る: ・組合せバンドに付いては、1950nmのロングパスフィルター; ・第一オーバートーンについては、1450nmのロングパスフィルター; ・第二オーバートンについては、1100nmのロングパスフィルター。
は天然のショートパスフィルターとして挙動するから、水バンドと組み合わせて
ロングパスカットオフフィルターを使用して、バンドパスフィルタを形成するの
が有利である(しかし、充分な分解能、即ち充分な数のアナログ/デジタル(A
/D)ビットを与えるシステムは、フィルタを必要としないかも知れない)。本
発明の現在の好ましい実施例では、H2O吸光バンドの中間に何等かのフィルタ
ーを使用する方がよい。例えば、下記のフィルターが使用され得る: ・組合せバンドに付いては、1950nmのロングパスフィルター; ・第一オーバートーンについては、1450nmのロングパスフィルター; ・第二オーバートンについては、1100nmのロングパスフィルター。
【0061】 各スペクトルについての平均走査数を決定しなければならないが、ここでは走
査数を増大するに伴ってノイズは減少する。本発明の現在の好ましい実施例では
、ノイズvs.平均走査数は、64平均走査に設定される。
査数を増大するに伴ってノイズは減少する。本発明の現在の好ましい実施例では
、ノイズvs.平均走査数は、64平均走査に設定される。
【0062】 スペクトルを反復する: 四つの分光計の温度係数に起因して四つの反復結果
が収集される実験が行われた。下記の結果が得られた(これは測定を行うために
使用した分光計に起因する…これらの結果は一般的な現象を示すものではない)
: ・第一の反復‥温度に起因してアウトライヤー(大きく外れた値); ・第二の反復‥小さなアウトライヤー; 第四の反復‥更なる分析のために許容可能。
が収集される実験が行われた。下記の結果が得られた(これは測定を行うために
使用した分光計に起因する…これらの結果は一般的な現象を示すものではない)
: ・第一の反復‥温度に起因してアウトライヤー(大きく外れた値); ・第二の反復‥小さなアウトライヤー; 第四の反復‥更なる分析のために許容可能。
【0063】 本発明に関連して行われる実験の目的のために、下記の追加のパラメータを定
義した: ・イオン強度は、身体のイオン強度に適合させるために0.1Mである; ・身体のpHを近似するためのpH7.35の燐酸緩衝液;。
義した: ・イオン強度は、身体のイオン強度に適合させるために0.1Mである; ・身体のpHを近似するためのpH7.35の燐酸緩衝液;。
【0064】 ・身体の温度に適合させるために、温度は38.0±0.2℃に維持した; ・成分:ACS試薬等級の化学薬品を標準として使用した。
【0065】 データ分析: データ分析は、温度変動を考慮に入れなければならない。本発
明の現在の好ましい実施例では、アナライト(濃縮アルブミンでさえも)の吸光
バンドを著しく不明瞭にする0.1℃の温度変動が観察される。実験室および計
器の温度は、日常の使用については0.01℃で制御することは不可能である。
この効果は、水吸収た高く、また温度による水吸収の変化が大きい領域では増幅
される。
明の現在の好ましい実施例では、アナライト(濃縮アルブミンでさえも)の吸光
バンドを著しく不明瞭にする0.1℃の温度変動が観察される。実験室および計
器の温度は、日常の使用については0.01℃で制御することは不可能である。
この効果は、水吸収た高く、また温度による水吸収の変化が大きい領域では増幅
される。
【0066】 データ分析は、経路長を考慮に入れなければならない。この考慮は、二重ビー
ム分光計における差分測定に類似し、一つのビームはサンプルを通して集光され
、第二のビームはサンプル中の経路長干渉に対応した経路長を通して集光される
。
ム分光計における差分測定に類似し、一つのビームはサンプルを通して集光され
、第二のビームはサンプル中の経路長干渉に対応した経路長を通して集光される
。
【0067】 経路長は0.0001mmに制御するのが望ましい。バッファーを存在させた
1mmのセルについては、経路長1mmの水が存在する。アナライトが存在する
とき、この水の経路長は変位によって減少する。この変位は、存在するアナライ
トの濃度に対して線形的に比例する。サンプルの種々の成分は、それらの濃度が
未知であれば循環され得るが、本発明を使用する際はこの濃度が既知であるから
、かかる処理は不要である。
1mmのセルについては、経路長1mmの水が存在する。アナライトが存在する
とき、この水の経路長は変位によって減少する。この変位は、存在するアナライ
トの濃度に対して線形的に比例する。サンプルの種々の成分は、それらの濃度が
未知であれば循環され得るが、本発明を使用する際はこの濃度が既知であるから
、かかる処理は不要である。
【0068】 温度補正および経路補正のアルゴリズム: 以下の議論は、本発明に従う温度
補正および経路長補正の例を提供する。
補正および経路長補正の例を提供する。
【0069】 1.応答関数:アナライトが吸収しない領域については、残差(サンプル−バ
ッファー)は略ゼロである。
ッファー)は略ゼロである。
【0070】 2.スペクトル範囲の関数としての残差(residual)は、サンプルの
スペクトルノイズにより逆に重み付けされる。
スペクトルノイズにより逆に重み付けされる。
【0071】 3.温度を適合させるために、概ね38℃で回収した数千のバッファーがサン
プルと比較される。数千のバッファーを使用することにより、良好な温度適合性
を見出すことができる。
プルと比較される。数千のバッファーを使用することにより、良好な温度適合性
を見出すことができる。
【0072】 4.試験される各バッファーについて、サンプル中のバッファーの経路長を適
合させるために、水の増分経路長が試験される。例えば、99mmの経路長を得
るに、可能なバックグラウンドとして試験されるバッファーには0.9900が
乗算される。例えば、0.95mm〜1.00mmへの0.0005mm段差の
アルブミンタンパク質は、各バッファーで試験される。 下記は、経路長および応答関数の領域等の各アナライトについて最適化しなけれ
ばならない選択されたパラメータについての、Matlab温度/経路長補正プ
ログラムである: 得られたスペクトルは明瞭で、ベースラインが解像される。このスペクトルは
、各アナライトの生理学的濃度をカバーするように選択される。
合させるために、水の増分経路長が試験される。例えば、99mmの経路長を得
るに、可能なバックグラウンドとして試験されるバッファーには0.9900が
乗算される。例えば、0.95mm〜1.00mmへの0.0005mm段差の
アルブミンタンパク質は、各バッファーで試験される。 下記は、経路長および応答関数の領域等の各アナライトについて最適化しなけれ
ばならない選択されたパラメータについての、Matlab温度/経路長補正プ
ログラムである: 得られたスペクトルは明瞭で、ベースラインが解像される。このスペクトルは
、各アナライトの生理学的濃度をカバーするように選択される。
【0073】 以下の例は、第一の基底セット「基底セットI」の作成を例示するものである
。 例・基底セットI 1500nm〜2500nmのスペクトル領域に亘る近IR吸収特性が、水、
アルブミンタンパク質、グロブリンタンパク質、トリアセチン、コレステロール
、尿素、およびグルコースについて、1mmの経路長で与えられる。加えて、計
器のノイズレべルと共に、サンプル温度の影響が含められる。
。 例・基底セットI 1500nm〜2500nmのスペクトル領域に亘る近IR吸収特性が、水、
アルブミンタンパク質、グロブリンタンパク質、トリアセチン、コレステロール
、尿素、およびグルコースについて、1mmの経路長で与えられる。加えて、計
器のノイズレべルと共に、サンプル温度の影響が含められる。
【0074】 実験: 血清の主要成分のスペクトルを、それらの夫々の生理学的範囲に亘っ
て収集した。サンプルの調製は、乾燥した試薬等級の固体サンプルを、pH7.
35に調整した0.1M燐酸バッファー中に溶解することからなる。全てのスペ
クトルを、NIRS 5000上で、1mm経路長のinfrasil水晶セル
を用い、120秒の平衡化期間、38.0℃、64平均走査において透過モード
で収集した。全データの取得のために一つの計器を使用した。
て収集した。サンプルの調製は、乾燥した試薬等級の固体サンプルを、pH7.
35に調整した0.1M燐酸バッファー中に溶解することからなる。全てのスペ
クトルを、NIRS 5000上で、1mm経路長のinfrasil水晶セル
を用い、120秒の平衡化期間、38.0℃、64平均走査において透過モード
で収集した。全データの取得のために一つの計器を使用した。
【0075】 結果および考察: 2050nm〜2350nmおよび1550nm〜185
0nmの二つのスペクトル窓において、吸光度変化が減少する順にスペクトルが
解析される。第一の反復分は、NIRS 5000分光計の不安定性およびサン
プルを過熱するフォトンにより生じる温度の一貫した変動のために、全てのケー
スにおいて廃棄された(データは含められていない)。このサンプルは、第二の
サンプル複製までは平衡状態にあった。
0nmの二つのスペクトル窓において、吸光度変化が減少する順にスペクトルが
解析される。第一の反復分は、NIRS 5000分光計の不安定性およびサン
プルを過熱するフォトンにより生じる温度の一貫した変動のために、全てのケー
スにおいて廃棄された(データは含められていない)。このサンプルは、第二の
サンプル複製までは平衡状態にあった。
【0076】 水のスペクトル: 近IRスペクトルは、図4に示すように、2500,19
50および1450nmに中心を有する三つの大きな水吸収バンドによって特色
付けられる。この高い吸収は、水溶液中で行われる近IRでの分析を、三つのス
ペクトル領域に制限する。2350〜2050nmの領域は、組合せバンド領域
と称され、1850〜1550nmの領域はここでは第一のオーバートーンスペ
クトル領域と称され、1400〜1100nmの領域は第二のオーバートーンス
ペクトル領域と称される。
50および1450nmに中心を有する三つの大きな水吸収バンドによって特色
付けられる。この高い吸収は、水溶液中で行われる近IRでの分析を、三つのス
ペクトル領域に制限する。2350〜2050nmの領域は、組合せバンド領域
と称され、1850〜1550nmの領域はここでは第一のオーバートーンスペ
クトル領域と称され、1400〜1100nmの領域は第二のオーバートーンス
ペクトル領域と称される。
【0077】 NIRS分光計は、殆どの光強度が検出器に達するスペクトル領域に基づいて
、ゲイン(従って検出器のダイナミックレンジ)を設定する。これは、水性サン
プルについては第二のオーバートンスペクトル領域である。しかし、この組合せ
バンド領域は最も大きな吸収を有し、続いて第一のオーバートーン領域、次に第
二のオーバートーン領域である。1300nm領域vs.2200nm領域にお
ける水の低い吸収により、2200nmの領域には相対的に小さいダイナミック
レンジが残され、ここではグルコースバンドが最も大きい。従って、1500n
mのロングパスフィルターが用いられ、これは第一のオーバートーンスペクトル
領域に基づいて、NIRSシステムにゲインを設定させる。従って、最初の基底
セットにおいては、第二のオーバートン領域にはスペクトル情報が与えられず、
最適な信号/ノイズレベルは第一のオーバートーンスペクトル領域に与えられ、
組合せバンドについては僅かに劣る信号/ノイズレベルが得られる。次の基底デ
ータセットのための一回の走査の間に、三つのスペクトル領域の夫々にたいして
異なったゲインの設定を可能にするオーダーソータ(oder sorter)
は、NIRSシステムに対してなされる多くの変形の中の一つである。
、ゲイン(従って検出器のダイナミックレンジ)を設定する。これは、水性サン
プルについては第二のオーバートンスペクトル領域である。しかし、この組合せ
バンド領域は最も大きな吸収を有し、続いて第一のオーバートーン領域、次に第
二のオーバートーン領域である。1300nm領域vs.2200nm領域にお
ける水の低い吸収により、2200nmの領域には相対的に小さいダイナミック
レンジが残され、ここではグルコースバンドが最も大きい。従って、1500n
mのロングパスフィルターが用いられ、これは第一のオーバートーンスペクトル
領域に基づいて、NIRSシステムにゲインを設定させる。従って、最初の基底
セットにおいては、第二のオーバートン領域にはスペクトル情報が与えられず、
最適な信号/ノイズレベルは第一のオーバートーンスペクトル領域に与えられ、
組合せバンドについては僅かに劣る信号/ノイズレベルが得られる。次の基底デ
ータセットのための一回の走査の間に、三つのスペクトル領域の夫々にたいして
異なったゲインの設定を可能にするオーダーソータ(oder sorter)
は、NIRSシステムに対してなされる多くの変形の中の一つである。
【0078】 水スペクトルに対する温度効果: 近IRにおける三つの水吸収バンドは、温
度の増大と共に高周波数側にシフトする。38.2〜43.0℃で収集されたバ
ッファースペクトルが図5Aに提示されている。計器は、低温スペクトルを収集
するように改変すべきである。水吸収バンドの肩部の夫々に、僅かなラインの拡
大が観察される。38.2℃で収集された水のスペクトルを、より高い温度で収
集された水のスペクトルから差し引くことにより、このシフトの大きさおよび方
向性が明らかになる。温度と共に増大する負の吸収バンドが、2000〜148
0nmに観察される。水の吸収バンドは高温へとシフトするから、これらの領域
には少しの水吸収志か存在しない。その結果、低温の吸収から水吸収バンドを差
し引くと、差し引かれるバックグラウンドが多すぎることになる。増大する温度
と相関する正の吸収バンドが、2300、1890、および1400nmに観察
される。温度を増大させると、水吸収は益々これらのスペクトル領域に移動する
。38.2℃の水スペクトルを差し引くことは、これら領域においては充分な量
を差し引かない。
度の増大と共に高周波数側にシフトする。38.2〜43.0℃で収集されたバ
ッファースペクトルが図5Aに提示されている。計器は、低温スペクトルを収集
するように改変すべきである。水吸収バンドの肩部の夫々に、僅かなラインの拡
大が観察される。38.2℃で収集された水のスペクトルを、より高い温度で収
集された水のスペクトルから差し引くことにより、このシフトの大きさおよび方
向性が明らかになる。温度と共に増大する負の吸収バンドが、2000〜148
0nmに観察される。水の吸収バンドは高温へとシフトするから、これらの領域
には少しの水吸収志か存在しない。その結果、低温の吸収から水吸収バンドを差
し引くと、差し引かれるバックグラウンドが多すぎることになる。増大する温度
と相関する正の吸収バンドが、2300、1890、および1400nmに観察
される。温度を増大させると、水吸収は益々これらのスペクトル領域に移動する
。38.2℃の水スペクトルを差し引くことは、これら領域においては充分な量
を差し引かない。
【0079】 温度シフトに伴う大きな水吸収は、近IR分析の大きな障害になる。図5Bは
、この減法操作において、生吸収が、NIRSシステムのダイナミックレンジの
限界を示す3.0±0.1よりも大きい場合には、有用な情報が得られないこと
を明らかにしている。従って、2460nm以上および2010〜1890nm
の領域は、分析的に有用な情報をもたらさず、また1mmの経路長で収集された
データについては廃棄され得る。これらスペクトル領域における情報は、経路長
を調節することによって得ることができる。水吸収に起因して、廃棄されること
を必要とする領域の幅は、分析すべき経路長が増大するに吊れて増大する。加え
て、温度効果が、組合せバンド領域の全体および第一のオーバートーンスペクト
ル領域に広がっているのが分かる。示されるように、ベースラインにおけるこれ
らの変化の大きさは、概略的には高度に吸収性のタンパク質と同じであり、また
試験される他のスペクトルアナライトよりも遥かに大きい。
、この減法操作において、生吸収が、NIRSシステムのダイナミックレンジの
限界を示す3.0±0.1よりも大きい場合には、有用な情報が得られないこと
を明らかにしている。従って、2460nm以上および2010〜1890nm
の領域は、分析的に有用な情報をもたらさず、また1mmの経路長で収集された
データについては廃棄され得る。これらスペクトル領域における情報は、経路長
を調節することによって得ることができる。水吸収に起因して、廃棄されること
を必要とする領域の幅は、分析すべき経路長が増大するに吊れて増大する。加え
て、温度効果が、組合せバンド領域の全体および第一のオーバートーンスペクト
ル領域に広がっているのが分かる。示されるように、ベースラインにおけるこれ
らの変化の大きさは、概略的には高度に吸収性のタンパク質と同じであり、また
試験される他のスペクトルアナライトよりも遥かに大きい。
【0080】 アルブミンタンパク質: 水および温度効果の後、血清スペクトルは主に、2
.6〜7.9g/dLの生理学的範囲を有するアルブミンタンパク質由来の吸収
で構成される。アルブミンタンパク質の吸収バンドは、図6Aに示すように、水
吸収の存在においては見るのが困難である。バッファースペクトルを差し引くこ
とにより、図6Bに示すように、2285、2170、1730および1690
nmのタンパク質の吸収ピークが生じる。また、得られたスペクトルには大きな
負の吸収バンドも出現し、ここでは水が吸収する。図5Bに見られるように、水
バンドの派生物が出現するので、これらのバンドは主に温度の変動に起因するも
のではない。この負のバンドは、アルブミンによる水の置換および散乱によるも
のである。
.6〜7.9g/dLの生理学的範囲を有するアルブミンタンパク質由来の吸収
で構成される。アルブミンタンパク質の吸収バンドは、図6Aに示すように、水
吸収の存在においては見るのが困難である。バッファースペクトルを差し引くこ
とにより、図6Bに示すように、2285、2170、1730および1690
nmのタンパク質の吸収ピークが生じる。また、得られたスペクトルには大きな
負の吸収バンドも出現し、ここでは水が吸収する。図5Bに見られるように、水
バンドの派生物が出現するので、これらのバンドは主に温度の変動に起因するも
のではない。この負のバンドは、アルブミンによる水の置換および散乱によるも
のである。
【0081】 上記のMATLABプログラムのようなプログラムを用いて、減法のためのバ
ックグラウンドスペクトルとして使用する温度および最良に計算された経路長に
関して、最良のバッファーを決定する。図6Bにおいて、バッファースペクトル
中のバッファーおよびアルブミンは、両者とも同じ1mmの固定された経路長を
有していた。アルブミンはこの実施例では12g/dLの範囲で存在し、また水
は100g/dLであるから、アルブミンはセルのかなりの容積を占め、単位容
積当たり少しの水しか存在しない。プログラムは、水スペクトルに対して、広範
な範囲に亘って連続的に変化し得るパーセンテージを乗じるように書かれている
。バッファースペクトル中の夫々のアルブミンについての最適な計算された経路
長は、アルブミンが吸収せず且つ温度効果が最小である位置(2085〜207
7および1655〜1640nm)での残差の絶対値の総計を最小にすることに
より決定された。オーバートーン領域における残差は、組合せバンド領域におけ
る高いノイズを補償するために、2倍に重み付けされた。温度効果を更に最小に
するために、収集された全てのバッファースペクトルについてこの最適化を行い
、サンプルと適合する温度に関して合い量のバッファーを見付けた。バッファー
スペクトル中の各アルブミンについては、独立にこのアルゴリズムを実施した。
ックグラウンドスペクトルとして使用する温度および最良に計算された経路長に
関して、最良のバッファーを決定する。図6Bにおいて、バッファースペクトル
中のバッファーおよびアルブミンは、両者とも同じ1mmの固定された経路長を
有していた。アルブミンはこの実施例では12g/dLの範囲で存在し、また水
は100g/dLであるから、アルブミンはセルのかなりの容積を占め、単位容
積当たり少しの水しか存在しない。プログラムは、水スペクトルに対して、広範
な範囲に亘って連続的に変化し得るパーセンテージを乗じるように書かれている
。バッファースペクトル中の夫々のアルブミンについての最適な計算された経路
長は、アルブミンが吸収せず且つ温度効果が最小である位置(2085〜207
7および1655〜1640nm)での残差の絶対値の総計を最小にすることに
より決定された。オーバートーン領域における残差は、組合せバンド領域におけ
る高いノイズを補償するために、2倍に重み付けされた。温度効果を更に最小に
するために、収集された全てのバッファースペクトルについてこの最適化を行い
、サンプルと適合する温度に関して合い量のバッファーを見付けた。バッファー
スペクトル中の各アルブミンについては、独立にこのアルゴリズムを実施した。
【0082】 各アルブミンスペクトルについて、調整した経路長において最良のバッファー
を差し引いた結果が、図7に提示されている。ここでは、追加のアルブミン吸収
バンドが2060nmおよび2335nmに見える。2060nm吸収バンドに
関するグラフ拡大は、アルブミン濃度の各増大についての増大した九州を明らか
にしている。中心が2170nmにあるアルブミンバンドは、図6Bに見られる
よりも対称性が高い。第一のオーバートーンスペクトル領域における二つのピー
クは、より良好なベースライン相関を有し、また相関を増大すると共に吸収の線
形性が増大する。しかし、負の吸収バンドが未だ明白であり、ここでは2020
および1870nmで水が吸収する。2000〜1900nmの領域は、吸収が
3よりも大きく且つシステムが応答しない領域に亘る数学的補正のアーティファ
クトである。っ加えて、0吸収と1g/dLのアルブミンスペクトルとの間には
大きな差がある。この差は、1〜2g/dLの吸収における差に等しいはずであ
る。組合せバンド領域およびオーバートーン領域が個別に処理されれば、このオ
フセットは減少し得る。なお、ベースライン補正、平滑化補正または散乱補正は
、この時点では採用されていないことを指摘しておく。
を差し引いた結果が、図7に提示されている。ここでは、追加のアルブミン吸収
バンドが2060nmおよび2335nmに見える。2060nm吸収バンドに
関するグラフ拡大は、アルブミン濃度の各増大についての増大した九州を明らか
にしている。中心が2170nmにあるアルブミンバンドは、図6Bに見られる
よりも対称性が高い。第一のオーバートーンスペクトル領域における二つのピー
クは、より良好なベースライン相関を有し、また相関を増大すると共に吸収の線
形性が増大する。しかし、負の吸収バンドが未だ明白であり、ここでは2020
および1870nmで水が吸収する。2000〜1900nmの領域は、吸収が
3よりも大きく且つシステムが応答しない領域に亘る数学的補正のアーティファ
クトである。っ加えて、0吸収と1g/dLのアルブミンスペクトルとの間には
大きな差がある。この差は、1〜2g/dLの吸収における差に等しいはずであ
る。組合せバンド領域およびオーバートーン領域が個別に処理されれば、このオ
フセットは減少し得る。なお、ベースライン補正、平滑化補正または散乱補正は
、この時点では採用されていないことを指摘しておく。
【0083】 グロブリンタンパク質: 生理学的濃度(0.7から8.1g/dL)のグロ
ブリンは、アルブミンよりも近IRの吸収が小さい。燐酸バッファーの直線的減
算により、図8に示すように、アルブミンタンパク質において見られるのと同じ
ピークが観察されることが可能になる。上記で述べた温度および経路長の補正ア
ルゴリズムは、アルブミンの場合と正確に同じパラメータで実行され、図9に示
したように、同じ追加のピークが見られた。アルブミンおよびグロブリンのスペ
クトルを重ねると、中心が2170nmにあるグロブリンの吸収バンドは、アル
ブミンタンパク質のそれよりも僅かに広いことが明らかになる。
ブリンは、アルブミンよりも近IRの吸収が小さい。燐酸バッファーの直線的減
算により、図8に示すように、アルブミンタンパク質において見られるのと同じ
ピークが観察されることが可能になる。上記で述べた温度および経路長の補正ア
ルゴリズムは、アルブミンの場合と正確に同じパラメータで実行され、図9に示
したように、同じ追加のピークが見られた。アルブミンおよびグロブリンのスペ
クトルを重ねると、中心が2170nmにあるグロブリンの吸収バンドは、アル
ブミンタンパク質のそれよりも僅かに広いことが明らかになる。
【0084】 夫々のスペクトルからバックグラウンドを差し引くために必要な計算された経
路長が、図10に提示されている。アルブミンについては、この補正は増大する
濃度に対して線形であるが、0.996nmのy軸切片を有している。これは、
図7に見られる乏しいベースラインと一致する。グロブリンについての補正もま
た線形であるが、mg/dL当たり更に大きい補正が必要とされる。これは、グ
ロブリン尾散乱傾向と一致する。y軸切片は1.00であり、優れたバックグラ
ウンド減算と一致している。
路長が、図10に提示されている。アルブミンについては、この補正は増大する
濃度に対して線形であるが、0.996nmのy軸切片を有している。これは、
図7に見られる乏しいベースラインと一致する。グロブリンについての補正もま
た線形であるが、mg/dL当たり更に大きい補正が必要とされる。これは、グ
ロブリン尾散乱傾向と一致する。y軸切片は1.00であり、優れたバックグラ
ウンド減算と一致している。
【0085】 トリグリセリド: トリアセチンを用いてトリグリセリドをシミュレートする
。トリアセチンの生理学的範囲は50〜450mg/dLである。温度補正およ
び経路長補正のアルゴリズムを再度用いるが、最小残差の決定には異なる領域を
使用する(2420〜2440、2080〜2090、および1575〜163
5、重み付け1:5:20)。図11に示すように、2320、2250、21
30、1760、1715、および1675nmに中心を置いた六つのトリアセ
チン吸収バンドが得られる。補正のために必要とされる得られた経路長は、濃度
に関して直線性であるが、図10に示すように、血清中のトリアセチンvs.タ
ンパク質の低濃度に起因して、1mmから遥かに小さい偏差が生じる。このより
も小さいトリアセチンの吸収バンドの信号レベルは、分光計のノイズレベルに接
近する。
。トリアセチンの生理学的範囲は50〜450mg/dLである。温度補正およ
び経路長補正のアルゴリズムを再度用いるが、最小残差の決定には異なる領域を
使用する(2420〜2440、2080〜2090、および1575〜163
5、重み付け1:5:20)。図11に示すように、2320、2250、21
30、1760、1715、および1675nmに中心を置いた六つのトリアセ
チン吸収バンドが得られる。補正のために必要とされる得られた経路長は、濃度
に関して直線性であるが、図10に示すように、血清中のトリアセチンvs.タ
ンパク質の低濃度に起因して、1mmから遥かに小さい偏差が生じる。このより
も小さいトリアセチンの吸収バンドの信号レベルは、分光計のノイズレベルに接
近する。
【0086】 尿素: バッファースペクトル中の12の尿素が採集された。尿素の小さい生
理学的濃度(6〜123mg/dL)に起因して、差し引かれるバッファーの有
効な経路長を変えることによりバックグラウンドを最適化するために使用したア
ルゴリズムは、有意な水が置換されなかったため失敗した。温度適合のためのア
ルゴリズムは使用しないが、各サンプルで補正されたバッファースペクトルが用
いられる。直線のバックグラウンド減法に続いて、二点ベースライン補正(20
94〜2106および2320〜2332nm)を行い、図12に示した。中心
が2190nmにある一つの吸収バンドが存在する。オーバートーンピークは存
在しない。これは、この吸収がN−Hに関連している一方、他の全てのアナライ
トはO−H基礎振動を有することと一致する。追加のスペクトルの線形性を覆い
隠す大きなベースラインドリフトのために、四つのスペクトルのみが提示される
。同じ結果の基底セットが得られるが、より高いS/Nおよびより明瞭なスペク
トルを得るために、より高濃度のサンプルについて実行することができる グルコース: 組合せ領域およびそのサブセットがここに提示される第一オー
バートーンスペクトル領域に亘って、バッファー中の完全なグルコース研究が行
われた。整理学区的、並びに低血糖症および高血糖症のグルコースレベルをカバ
ーするために、グルコースは30〜600mg/dL(また、0〜5000mg
/dLでも)で試験した。バッファー中のグルコースからバッファーを直線的に
差し引くことにより、図13に示すように、2326、2272、1800、2
150、1730、および1590nmに中心を置いた吸収バンドが示される。
理学的濃度(6〜123mg/dL)に起因して、差し引かれるバッファーの有
効な経路長を変えることによりバックグラウンドを最適化するために使用したア
ルゴリズムは、有意な水が置換されなかったため失敗した。温度適合のためのア
ルゴリズムは使用しないが、各サンプルで補正されたバッファースペクトルが用
いられる。直線のバックグラウンド減法に続いて、二点ベースライン補正(20
94〜2106および2320〜2332nm)を行い、図12に示した。中心
が2190nmにある一つの吸収バンドが存在する。オーバートーンピークは存
在しない。これは、この吸収がN−Hに関連している一方、他の全てのアナライ
トはO−H基礎振動を有することと一致する。追加のスペクトルの線形性を覆い
隠す大きなベースラインドリフトのために、四つのスペクトルのみが提示される
。同じ結果の基底セットが得られるが、より高いS/Nおよびより明瞭なスペク
トルを得るために、より高濃度のサンプルについて実行することができる グルコース: 組合せ領域およびそのサブセットがここに提示される第一オー
バートーンスペクトル領域に亘って、バッファー中の完全なグルコース研究が行
われた。整理学区的、並びに低血糖症および高血糖症のグルコースレベルをカバ
ーするために、グルコースは30〜600mg/dL(また、0〜5000mg
/dLでも)で試験した。バッファー中のグルコースからバッファーを直線的に
差し引くことにより、図13に示すように、2326、2272、1800、2
150、1730、および1590nmに中心を置いた吸収バンドが示される。
【0087】 結論: 理論と一致して、全てのアナライトについて、組合せバンドスペクト
ル領域は、第一のオーバートンスペクトル領域よりも大きな吸収を与えた。しか
し、より長い経路長は、大きな水吸収によって組合せバンド領域における信号/
ノイズレベルを迅速に劣化するのに対して、第一オーバートンスペクトル領域に
おけるスペクトルの質は、経路長における小ミリメータの増加と共に増大するは
ずである。グルコーース吸収の領域における吸収バンドは、吸収が減少する順に
、水、温度効果、アルブミンタンパク質、グロブリンタンパク質、コレステロー
ル、トリグリセリド、尿素およびグルコースである。分析された全てのアナライ
トは、同じ一般的スペクトル領域に亘ってグルコースよりも多く吸収するが、全
てのアナライトは異なった吸収符号を有する。原理的に、血清スペクトルまたは
非侵襲的スペクトルはデコンボリュートされ得る。 *** 本発明は、実質的に全ての干渉成分を同定して、スペクトル分析に要素として
組み込むように、追加の規定セットの作成を想定している。
ル領域は、第一のオーバートンスペクトル領域よりも大きな吸収を与えた。しか
し、より長い経路長は、大きな水吸収によって組合せバンド領域における信号/
ノイズレベルを迅速に劣化するのに対して、第一オーバートンスペクトル領域に
おけるスペクトルの質は、経路長における小ミリメータの増加と共に増大するは
ずである。グルコーース吸収の領域における吸収バンドは、吸収が減少する順に
、水、温度効果、アルブミンタンパク質、グロブリンタンパク質、コレステロー
ル、トリグリセリド、尿素およびグルコースである。分析された全てのアナライ
トは、同じ一般的スペクトル領域に亘ってグルコースよりも多く吸収するが、全
てのアナライトは異なった吸収符号を有する。原理的に、血清スペクトルまたは
非侵襲的スペクトルはデコンボリュートされ得る。 *** 本発明は、実質的に全ての干渉成分を同定して、スペクトル分析に要素として
組み込むように、追加の規定セットの作成を想定している。
【0088】 以下の例は、第二の基底セット「基底セットII」を例示するものである。 例・基底セットII 乾燥し、粉砕し、圧縮した固体サンプルについて研究を行い、水のない吸収ス
ペクトルを得た。第二の基底セットは、非と血清の固体またはニートの成分に基
づいて収集した。得られた吸収スペクトルは、組合せバンド、並びに第一および
第二のオーバートーン吸収バンドを示す。加えて、所定の成分について、これら
領域間の相対的吸収を比較することができる。組み合わされた、波長選択のもう
一つの方法が利用可能である。
ペクトルを得た。第二の基底セットは、非と血清の固体またはニートの成分に基
づいて収集した。得られた吸収スペクトルは、組合せバンド、並びに第一および
第二のオーバートーン吸収バンドを示す。加えて、所定の成分について、これら
領域間の相対的吸収を比較することができる。組み合わされた、波長選択のもう
一つの方法が利用可能である。
【0089】 実験: 液体形態の水(pH7.35、0.1M燐酸バッファー、38.0±
0.2℃)、トリアセチン、および乳酸の純粋な成分スペクトルを収集した。ア
ルブミン、グロブリン、コレステロール、尿素、およびグルコースは、その純粋
な状態の固体として存在する。これらのアナライトについて、乳鉢および乳棒を
用いて夫々を個別に粉砕し、臭化カリウムの存在しない粉末にした。次いで、N
IRS 5000透過モデルの中にフィットする特別に設計されたプレスの中で
、この粉末を透明なペレットに圧縮した。各アナライトの経路長は制御されなか
った。
0.2℃)、トリアセチン、および乳酸の純粋な成分スペクトルを収集した。ア
ルブミン、グロブリン、コレステロール、尿素、およびグルコースは、その純粋
な状態の固体として存在する。これらのアナライトについて、乳鉢および乳棒を
用いて夫々を個別に粉砕し、臭化カリウムの存在しない粉末にした。次いで、N
IRS 5000透過モデルの中にフィットする特別に設計されたプレスの中で
、この粉末を透明なペレットに圧縮した。各アナライトの経路長は制御されなか
った。
【0090】 結果および考察: 水、アルブミン、グロブリン、コレステロール、トリアセ
チン、尿素、グルコース、および乳酸についての生の吸収スペクトルが図14に
提示されている。各ペレットの経路長は制御されなかったので、成分間の相対的
九州は比較できない。所定のアナライトについて、周波数間での相対的な吸収は
比較することができる。ベースラインの大きなオフセットは、サンプルの厚さお
よび得られた合計の光スループットによるものである。このプロットは、NIR
S 5000のダイナミック領域に対する各アナライトの総吸収を示すために含
められたものである。
チン、尿素、グルコース、および乳酸についての生の吸収スペクトルが図14に
提示されている。各ペレットの経路長は制御されなかったので、成分間の相対的
九州は比較できない。所定のアナライトについて、周波数間での相対的な吸収は
比較することができる。ベースラインの大きなオフセットは、サンプルの厚さお
よび得られた合計の光スループットによるものである。このプロットは、NIR
S 5000のダイナミック領域に対する各アナライトの総吸収を示すために含
められたものである。
【0091】 図14の各成分について最小吸収が差し引かれ、図15に示すように、得られ
たスペクトルは1吸収単位に正規化された。この得られたフルスケールのプロッ
トは、周波数の関数としての吸収および成分管の相違を比較することを容易にす
る。これら全てのスペクトル領域、即ち、組合せ領域(2050〜2350nm
)、第一オーバートーン領域(1550〜1850nm)、および第二オーバー
トーン領域(1100〜1400nm)について、吸光バンドは区別されるよう
に観察された。原理的に、各成分はデコンボリュートされ得る。なお、水と相互
作用するとき、これらの吸収バンドはシフトし、且つ広がる可能性があることに
留意すべきである。基底セットI(上記)からの水性吸収と比較すると、ニート
または固体の水(140)、アルブミン(141)、グロブリン(142)、お
よびトリアセチン(143)の吸収バンドは同じ幅で同じ位置にあることが明ら
かになる。尿素(144)およびグルコース(145)の両者は、水の存在下で
広がり且つ溶け込んだピークの更なる分解を明らかにしている。
たスペクトルは1吸収単位に正規化された。この得られたフルスケールのプロッ
トは、周波数の関数としての吸収および成分管の相違を比較することを容易にす
る。これら全てのスペクトル領域、即ち、組合せ領域(2050〜2350nm
)、第一オーバートーン領域(1550〜1850nm)、および第二オーバー
トーン領域(1100〜1400nm)について、吸光バンドは区別されるよう
に観察された。原理的に、各成分はデコンボリュートされ得る。なお、水と相互
作用するとき、これらの吸収バンドはシフトし、且つ広がる可能性があることに
留意すべきである。基底セットI(上記)からの水性吸収と比較すると、ニート
または固体の水(140)、アルブミン(141)、グロブリン(142)、お
よびトリアセチン(143)の吸収バンドは同じ幅で同じ位置にあることが明ら
かになる。尿素(144)およびグルコース(145)の両者は、水の存在下で
広がり且つ溶け込んだピークの更なる分解を明らかにしている。
【0092】 幾つかの重要なスペクトル的な特徴が、この例から引き出される。第一に、組
合せ領域は、個々のアナライトの夫々についての吸収を含んでいる。この吸収は
、全ての場合に、第一および第二のオーバートーンスペクトル領域のものよりも
強い。コレステロール(146)吸収は、トリアセチンがそうであるように、こ
の領域で迅速に低下する。2150nmに中心があるグルコース吸収バンドを何
等顕著に干渉しない。唯一の干渉は、例−線形性の研究(後述)に示される、単
純な差し引きにより除去されるべき水、アルブミン、およびグロブリンに由来す
るものである。
合せ領域は、個々のアナライトの夫々についての吸収を含んでいる。この吸収は
、全ての場合に、第一および第二のオーバートーンスペクトル領域のものよりも
強い。コレステロール(146)吸収は、トリアセチンがそうであるように、こ
の領域で迅速に低下する。2150nmに中心があるグルコース吸収バンドを何
等顕著に干渉しない。唯一の干渉は、例−線形性の研究(後述)に示される、単
純な差し引きにより除去されるべき水、アルブミン、およびグロブリンに由来す
るものである。
【0093】 第一のオーバートーンスペクトル領域において、そのN−H結合を持った尿素
を除き、全ての成分は吸収バンドを有している。ここで、吸収バンドの強度は、
対応する組合せバンド吸収の15%から50%の範囲である。なお、これらの値
は固定された経路長についてのものであり、合計の経路長に基づいて調節するこ
とができることを認識すべきである。
を除き、全ての成分は吸収バンドを有している。ここで、吸収バンドの強度は、
対応する組合せバンド吸収の15%から50%の範囲である。なお、これらの値
は固定された経路長についてのものであり、合計の経路長に基づいて調節するこ
とができることを認識すべきである。
【0094】 第二のオーバートンスペクトル領域は、試験される全ての成分のための吸収バ
ンドを有しているが、図16に示すように、相対的吸収は最も小さい。ここに見
えるグルコースバンド(145)は、水(140)の存在下では非常に見難い。
ンドを有しているが、図16に示すように、相対的吸収は最も小さい。ここに見
えるグルコースバンド(145)は、水(140)の存在下では非常に見難い。
【0095】 結論: 三つの領域の夫々は、第一オーバートーンスペクトル領域における尿
素を除き、全てののアナライトに関する情報を含んでいる。これらの吸収バンド
は非常に重なっており、一般的には高周波数では強度が弱い。これらの吸収バン
ドは全て識別される。 *** 以下の例は、第三の基底セット「基底セットIII」の作成を例示するもので
ある。 例・基底セットIII エッジフィルターを存在させないで第一の基底セットを繰返して、全てのスペ
クトル領域の比較を可能にした。上記第一の例は1500nmのロングパスフィ
ルターを使用して、NIRS分光計が1700nmのスペクトル領域上のレンジ
得るようにさせた。光経路長を増大させてこの例を反復することにより、第一お
よび第二のオーバートーンスペクトル領域において、更に高い信号/ノイズレベ
ルを得ることができた。 *** 以下の例は、第四の基底セット「基底セットIV」の作成を例示するものであ
る。 例・基底セットIV 溶液中の分子の相互作用を測定することが必要である。この例では、血清デー
タセットが収集される。
素を除き、全てののアナライトに関する情報を含んでいる。これらの吸収バンド
は非常に重なっており、一般的には高周波数では強度が弱い。これらの吸収バン
ドは全て識別される。 *** 以下の例は、第三の基底セット「基底セットIII」の作成を例示するもので
ある。 例・基底セットIII エッジフィルターを存在させないで第一の基底セットを繰返して、全てのスペ
クトル領域の比較を可能にした。上記第一の例は1500nmのロングパスフィ
ルターを使用して、NIRS分光計が1700nmのスペクトル領域上のレンジ
得るようにさせた。光経路長を増大させてこの例を反復することにより、第一お
よび第二のオーバートーンスペクトル領域において、更に高い信号/ノイズレベ
ルを得ることができた。 *** 以下の例は、第四の基底セット「基底セットIV」の作成を例示するものであ
る。 例・基底セットIV 溶液中の分子の相互作用を測定することが必要である。この例では、血清デー
タセットが収集される。
【0096】 データセット: 第一のデータセットは、pH7.35に調節された0.1M
燐酸バッファー中に溶解されたグルコースのスペクトルからなる。試薬等級のグ
ルコースを秤量し、0.1M燐酸バッファーで既知容量にまで希釈した。NIR
S 5000分光計を用い、1mmの水晶セルを備えた透過モードにおいて、2
nm毎に読み取りながら1100〜2500nmの領域に亘って、スペクトルを
収集した。1500nmのロングパスフィルターをサンプルの前に配置して、N
IRS分光計が1600nmのピーク信号にゲインを設定するようにした。全て
のサンプルの前および後に、0.1M燐酸バッファーの7スペクトルを採集した
。各サンプルの連続的な7反復で、合計64のグルコース(aq)サンプルが採
集された。このグルコースサンプルは、略20〜600mg/dLのダイナミッ
クレンジをカバーした。全てのサンプルを38.0±0.2℃に維持した。
燐酸バッファー中に溶解されたグルコースのスペクトルからなる。試薬等級のグ
ルコースを秤量し、0.1M燐酸バッファーで既知容量にまで希釈した。NIR
S 5000分光計を用い、1mmの水晶セルを備えた透過モードにおいて、2
nm毎に読み取りながら1100〜2500nmの領域に亘って、スペクトルを
収集した。1500nmのロングパスフィルターをサンプルの前に配置して、N
IRS分光計が1600nmのピーク信号にゲインを設定するようにした。全て
のサンプルの前および後に、0.1M燐酸バッファーの7スペクトルを採集した
。各サンプルの連続的な7反復で、合計64のグルコース(aq)サンプルが採
集された。このグルコースサンプルは、略20〜600mg/dLのダイナミッ
クレンジをカバーした。全てのサンプルを38.0±0.2℃に維持した。
【0097】 第二のデータセットは、Western States Plasmaにより
製造された血清サンプルからなる。各血清サンプルを標準のSMAC分析を用い
て分析し、カルシウム、イオン化したカルシウム(計算値)、燐、グルコース、
尿酸、尿窒素(BUN)、クレアチニン、クレアチニン/BUN比、全タンパク
質、アルブミン、グロブリン、A/G比、ビリルビン、ALT、ALP、LD(
LDH)、AST、GGT、ナトリウム、カリウム、塩素、二酸化炭素、トリグ
リセリド、コレステロールの濃度を得た。ダイナミックレンジを拡大し、濃度分
布を一様にするために、当該血清サンプルに試薬等級の尿素およびグルコースを
定量的に加える。NRS 5000分光計を、同じ波長領域、経路長、温度制御
およびロングパスフィルター用いて上記の方法で使用した。PH7.35に調節
した0.1M燐酸バッファーを、各血清サンプルの前後で流した。合計196の
血清サンプルを、各サンプルについて4回反復して収集した。グルコースアナラ
イトは、略20〜600mg/dLのダイナミックレンジをカバーした。
製造された血清サンプルからなる。各血清サンプルを標準のSMAC分析を用い
て分析し、カルシウム、イオン化したカルシウム(計算値)、燐、グルコース、
尿酸、尿窒素(BUN)、クレアチニン、クレアチニン/BUN比、全タンパク
質、アルブミン、グロブリン、A/G比、ビリルビン、ALT、ALP、LD(
LDH)、AST、GGT、ナトリウム、カリウム、塩素、二酸化炭素、トリグ
リセリド、コレステロールの濃度を得た。ダイナミックレンジを拡大し、濃度分
布を一様にするために、当該血清サンプルに試薬等級の尿素およびグルコースを
定量的に加える。NRS 5000分光計を、同じ波長領域、経路長、温度制御
およびロングパスフィルター用いて上記の方法で使用した。PH7.35に調節
した0.1M燐酸バッファーを、各血清サンプルの前後で流した。合計196の
血清サンプルを、各サンプルについて4回反復して収集した。グルコースアナラ
イトは、略20〜600mg/dLのダイナミックレンジをカバーした。
【0098】 実験: グルコースは、PLS回帰分析を使用して各データセットの中で測定
される。このデータセットはキャリブレーションに分割され、予測は全ての反復
スペクトルを一緒に保持する。データ点は最初に、1100〜2500nmで2
nm毎に収集された。追加のデータセットは、他の点毎に、第三の点毎に、第四
の点毎に、…第三十四の点毎に維持するとにより、このデータセットから形成さ
れる。次いで、1〜10のPLS因子を使用して、PLSキャリブレーションモ
デルおよび予測が決定される。
される。このデータセットはキャリブレーションに分割され、予測は全ての反復
スペクトルを一緒に保持する。データ点は最初に、1100〜2500nmで2
nm毎に収集された。追加のデータセットは、他の点毎に、第三の点毎に、第四
の点毎に、…第三十四の点毎に維持するとにより、このデータセットから形成さ
れる。次いで、1〜10のPLS因子を使用して、PLSキャリブレーションモ
デルおよび予測が決定される。
【0099】 結果および考察: 夫々の分解能について、得られたキャリブレーション(S
EC)の標準誤差および予測(SEP)の標準誤差が、図17に示すように1〜
10PLS因子のために決定される。ここでは、最適数の因子を達成することが
必要とされる。異なるレンジを比較することが必要とされるので、用いられるP
LS因子の数の差は、誤った結果を導く可能性がある。因子の最適数決定に対す
る統計的アプローチは失敗した。SEPは、システムが過剰モデル化されるとき
に増大しないので、また、SECおよびSEPは10因子で同様の結果を生じる
ので、この例の目的のために、10のPLS因子で得た結果を用いて、レンジ毎
に標準誤差のみを比較することを決定した。
EC)の標準誤差および予測(SEP)の標準誤差が、図17に示すように1〜
10PLS因子のために決定される。ここでは、最適数の因子を達成することが
必要とされる。異なるレンジを比較することが必要とされるので、用いられるP
LS因子の数の差は、誤った結果を導く可能性がある。因子の最適数決定に対す
る統計的アプローチは失敗した。SEPは、システムが過剰モデル化されるとき
に増大しないので、また、SECおよびSEPは10因子で同様の結果を生じる
ので、この例の目的のために、10のPLS因子で得た結果を用いて、レンジ毎
に標準誤差のみを比較することを決定した。
【0100】 10のスペクトルレンジが、水中グルコースおよび血清中グルコースのデータ
セットの両方において分析された。これらは、下記の表1に要約される。試薬1
〜3および5〜7は、近IRにおいて単離された六つのグルコース吸収バンドの
ゼロ高さにおける完全な幅に対応する。レンジ9および10は、領域4および8
を増大する水吸収の領域、増大するノイズの領域へと拡大し、追加のグルコース
情報はない。
セットの両方において分析された。これらは、下記の表1に要約される。試薬1
〜3および5〜7は、近IRにおいて単離された六つのグルコース吸収バンドの
ゼロ高さにおける完全な幅に対応する。レンジ9および10は、領域4および8
を増大する水吸収の領域、増大するノイズの領域へと拡大し、追加のグルコース
情報はない。
【0101】 明らかに、より多くのグルコース情報(並びに水および温度の情報)を取り込
んだより広いスペクトル領域は、如何なる分解能においても、三つの個々のグル
コース吸収バンドのどれよりも低い標準誤差を生じる。
んだより広いスペクトル領域は、如何なる分解能においても、三つの個々のグル
コース吸収バンドのどれよりも低い標準誤差を生じる。
【0102】 NIRS分光計の正常な分解能は、この例で使用した標準の0.040インチ
出口スリットについて10nmである。しかし標準誤差は、分解能が2nmから
10nmに劣化するに伴って若干増大することが観察される。これは、データセ
ットを最初の2nm分解能データセットから作成される仕方によるものである。
例えば、作成された6nm分解能のデータセットでは、全ての第三のスペクトル
点が維持される。廃棄されたデータは、グルコース、水、および温度信号を有し
ている。加えて、これらの余分な点を維持することにより、有効ノイズは信号の
平均化によって減少する。NIRS 5000の真の分解能は10nmであるか
ら、SE vs.分解能グラフにについて見られる傾斜の100%は、この系統
的な誤差によるものである。
出口スリットについて10nmである。しかし標準誤差は、分解能が2nmから
10nmに劣化するに伴って若干増大することが観察される。これは、データセ
ットを最初の2nm分解能データセットから作成される仕方によるものである。
例えば、作成された6nm分解能のデータセットでは、全ての第三のスペクトル
点が維持される。廃棄されたデータは、グルコース、水、および温度信号を有し
ている。加えて、これらの余分な点を維持することにより、有効ノイズは信号の
平均化によって減少する。NIRS 5000の真の分解能は10nmであるか
ら、SE vs.分解能グラフにについて見られる傾斜の100%は、この系統
的な誤差によるものである。
【0103】 2ナノメータ毎の点を有する元のデータセットは、2nmの間隔で、2〜32
nmに亘る分解能を有するデータセットに再度分解された。この時間、データは
、余分な点を廃棄する代わりに平均化された。例えば、1100、1102、お
よび1104nmにおける点が、6nmの分解能で一つの点に平均化された。次
いで、PLS分析が繰り返され、図18に示すように、10倍因子をもった標準
誤差が決定された。劣化する分解能で観察された標準誤差における増大は、2〜
32nmの分解能で5〜25mg/dLの標準誤差に対して、5〜10mg/d
Lの標準誤差範囲であることが観察される。明らかに、データ点の平均化におけ
る失敗は、標準誤差vs.分解能の傾斜増大をもたらす。2〜32nmの分解能
で標準誤差は概ね倍化するのに対して、データは、水溶液中のグルコースについ
て許容可能な分解能が32nm以上であり得ることを示している。この例におけ
る最も狭い吸収バンドが54nmの幅であるから、これは化学的な意味を成す。
この例では、スペクトル干渉がないことを指摘しなければならない。従って、実
際に許容可能な分解能は、この分解能から低下し得るだけである。
nmに亘る分解能を有するデータセットに再度分解された。この時間、データは
、余分な点を廃棄する代わりに平均化された。例えば、1100、1102、お
よび1104nmにおける点が、6nmの分解能で一つの点に平均化された。次
いで、PLS分析が繰り返され、図18に示すように、10倍因子をもった標準
誤差が決定された。劣化する分解能で観察された標準誤差における増大は、2〜
32nmの分解能で5〜25mg/dLの標準誤差に対して、5〜10mg/d
Lの標準誤差範囲であることが観察される。明らかに、データ点の平均化におけ
る失敗は、標準誤差vs.分解能の傾斜増大をもたらす。2〜32nmの分解能
で標準誤差は概ね倍化するのに対して、データは、水溶液中のグルコースについ
て許容可能な分解能が32nm以上であり得ることを示している。この例におけ
る最も狭い吸収バンドが54nmの幅であるから、これは化学的な意味を成す。
この例では、スペクトル干渉がないことを指摘しなければならない。従って、実
際に許容可能な分解能は、この分解能から低下し得るだけである。
【0104】 第一のオーバートン領域について2℃で、平均化したデータを用いて2〜32
nmの分解能で作成したデータ点については、図19に示すように、劣化する分
解能での標準誤差の増大は大きく減少する。加えて、このスペクトル領域につい
て、10点未満の点が16nmよりも大きい分解能に維持される。使用したPL
Sアルゴリズムは、存在するデータ点と同じ数の因子に対してのみ働く。標準誤
差のために追加の因子が必要疎されるときは、利用可能な点の数に等しい数の因
子についての標準誤差が生じる。標準誤差は、この例における因子の数の増大と
共に減少し続けるから(図17参照)、10のPLS因子を用いた種々の分解能
についての標準誤差の比較は価値がない。6のPLS因子を持った1587〜1
754nmのスペクトル領域についての、劣化する分解能での標準誤差の直接の
比較が、図20に提示されている。劣化する分解能と共に観察された標準誤差の
増大は、15nm未満では最早観察されない。これは、このスペクトル領域につ
いての標準誤差の真の比較である。2078〜2366nmのスペクトル領域に
ついての図18の結果は、30nm以下の分解能で10以上の点を含むその大き
なレンジの故に、未だ有効である。
nmの分解能で作成したデータ点については、図19に示すように、劣化する分
解能での標準誤差の増大は大きく減少する。加えて、このスペクトル領域につい
て、10点未満の点が16nmよりも大きい分解能に維持される。使用したPL
Sアルゴリズムは、存在するデータ点と同じ数の因子に対してのみ働く。標準誤
差のために追加の因子が必要疎されるときは、利用可能な点の数に等しい数の因
子についての標準誤差が生じる。標準誤差は、この例における因子の数の増大と
共に減少し続けるから(図17参照)、10のPLS因子を用いた種々の分解能
についての標準誤差の比較は価値がない。6のPLS因子を持った1587〜1
754nmのスペクトル領域についての、劣化する分解能での標準誤差の直接の
比較が、図20に提示されている。劣化する分解能と共に観察された標準誤差の
増大は、15nm未満では最早観察されない。これは、このスペクトル領域につ
いての標準誤差の真の比較である。2078〜2366nmのスペクトル領域に
ついての図18の結果は、30nm以下の分解能で10以上の点を含むその大き
なレンジの故に、未だ有効である。
【0105】 血清中のグルコース: 10の異なるスペクトル領域についての、SECおよ
びSEPプロットvs.血清中グルコース分解能の研究が、図21〜図30に与
えられている。
びSEPプロットvs.血清中グルコース分解能の研究が、図21〜図30に与
えられている。
【0106】 組合せバンド領域が最初に分析される。最も大きなグルコース吸収バンドを有
するレンジ1は、図21に示すように、一つのグルコース吸収バンドが孤立して
いる領域について、最も低い標準誤差を生じる。レンジ2およびレンジ3は、よ
り大きい標準誤差を生じ、図22および図23に示すように、減少する信号/ノ
イズレベルを持ったより小さいグルコース吸収バンドを有している。低下した分
解能でのレンジ2およびレンジ3の分析は、各領域に存在するデータ点の数によ
って制限される。最初の三つの領域を結合するレンジ4は、図24に示すように
、最も低い標準誤差を示す。再度言うが、点の平均化は、分解能の低下に伴う標
準誤差の増大を減少させる。分解能が2nmから30nmに低下するときに観察
される標準誤差の35から50mg/dLへの増大は、全体的にはデータの平均
化よりも、むしろ抽出における情報のロスによるものである。標準誤差は水中グ
ルコースの例よりも高いが、この例は、皮膚および血液細胞を除く全てのスペク
トル干渉因子の存在においてさえも、分解能が30nmにて化する後までは、分
解能は本質的には影響を与えないことを示している。これは、水中グルコースの
場合と同じ結果である。30nmの分解能においてさえも10の点が存在する事
実により、組み込まれたPLS因子の数は問題ではない。レンジ9は、図29に
示すように、レンジ4の全部を含み、且つグルコースが吸収する最大および最小
の周波数を超えて広がる。標準誤差に対する分解能の影響は、2〜32nmでは
観察されない。
するレンジ1は、図21に示すように、一つのグルコース吸収バンドが孤立して
いる領域について、最も低い標準誤差を生じる。レンジ2およびレンジ3は、よ
り大きい標準誤差を生じ、図22および図23に示すように、減少する信号/ノ
イズレベルを持ったより小さいグルコース吸収バンドを有している。低下した分
解能でのレンジ2およびレンジ3の分析は、各領域に存在するデータ点の数によ
って制限される。最初の三つの領域を結合するレンジ4は、図24に示すように
、最も低い標準誤差を示す。再度言うが、点の平均化は、分解能の低下に伴う標
準誤差の増大を減少させる。分解能が2nmから30nmに低下するときに観察
される標準誤差の35から50mg/dLへの増大は、全体的にはデータの平均
化よりも、むしろ抽出における情報のロスによるものである。標準誤差は水中グ
ルコースの例よりも高いが、この例は、皮膚および血液細胞を除く全てのスペク
トル干渉因子の存在においてさえも、分解能が30nmにて化する後までは、分
解能は本質的には影響を与えないことを示している。これは、水中グルコースの
場合と同じ結果である。30nmの分解能においてさえも10の点が存在する事
実により、組み込まれたPLS因子の数は問題ではない。レンジ9は、図29に
示すように、レンジ4の全部を含み、且つグルコースが吸収する最大および最小
の周波数を超えて広がる。標準誤差に対する分解能の影響は、2〜32nmでは
観察されない。
【0107】 第一オーバートーンスペクトル領域における分解能の影響は、低い信号/ノイ
ズおよび狭いスペクトルレンジ選択に起因して、解釈するのが更に困難である。
レンジ5は、オーバートンスペクトル窓に最も大きいグルコース吸収バンドを有
し、裁定の標準誤差を生じる。レンジ6およびレンジ7は、水中グルコースにつ
いて、非常に乏しいノイズレベルを有することが示された(図示せず)。標準誤
差は、図26および図27に示されるように、本質的には予測値に中心を有する
平均である。その効果は、各スペクトルレンジにおける点の数に起因して、低下
する分解能において悪化する。レンジ8は、図28に示すように、真のグルコー
ス予測を明らかにする。このレンジは、選択されたデータではなく、平均化され
たデータを用いて再度分析された。図31を参照されたい。PLS因子を使用す
ると、観察された低下する分解能と共に増大する標準誤差は、該データに存在す
る点の数に起因して、実際には非平均化データと同一である。これは、標準誤差
を、6個のPLS因子(30nmの分解能で存在する6点)のみと比較すること
により示される。分解能が20nmになるまで、分解能の影響は観察されない。
レンジ8から更に高い周波数および低い周波数にまで広がるレンジ10は、30
nmの分解能で存在する10のデータ点を有し、図30に示すように、20nm
までは分解能の影響を示さない。
ズおよび狭いスペクトルレンジ選択に起因して、解釈するのが更に困難である。
レンジ5は、オーバートンスペクトル窓に最も大きいグルコース吸収バンドを有
し、裁定の標準誤差を生じる。レンジ6およびレンジ7は、水中グルコースにつ
いて、非常に乏しいノイズレベルを有することが示された(図示せず)。標準誤
差は、図26および図27に示されるように、本質的には予測値に中心を有する
平均である。その効果は、各スペクトルレンジにおける点の数に起因して、低下
する分解能において悪化する。レンジ8は、図28に示すように、真のグルコー
ス予測を明らかにする。このレンジは、選択されたデータではなく、平均化され
たデータを用いて再度分析された。図31を参照されたい。PLS因子を使用す
ると、観察された低下する分解能と共に増大する標準誤差は、該データに存在す
る点の数に起因して、実際には非平均化データと同一である。これは、標準誤差
を、6個のPLS因子(30nmの分解能で存在する6点)のみと比較すること
により示される。分解能が20nmになるまで、分解能の影響は観察されない。
レンジ8から更に高い周波数および低い周波数にまで広がるレンジ10は、30
nmの分解能で存在する10のデータ点を有し、図30に示すように、20nm
までは分解能の影響を示さない。
【0108】 結論: 水中グルコースのデータセットは、グルコースを必要な明細で測定す
るために充分な信号/ノイズを有する。分解能の低下に伴う狭いいグルコース吸
収バンドでの標準誤差の上昇は、真実ではない。それは、部分的には、新たなデ
ータセットを作成するための点の平均化よりも、むしろ点の選択の結果である。
加えて、この新たなデータセットは、10のPLS因子を有する2nmの分解能
のデータおよび32nmの分解能のデータを比較するのに充分なデータ点を含ん
でいない。分解能の効果は、この比較においてより少数のPLS因子を使用する
ことにより、またはより大きなスペクトルレンジを使用することによって取り扱
うことが可能である。両方法について、分解能の効果は、組合せバンド領域では
30nm、また第一のオーバートーンスペクトル窓では15nmで最小である。
るために充分な信号/ノイズを有する。分解能の低下に伴う狭いいグルコース吸
収バンドでの標準誤差の上昇は、真実ではない。それは、部分的には、新たなデ
ータセットを作成するための点の平均化よりも、むしろ点の選択の結果である。
加えて、この新たなデータセットは、10のPLS因子を有する2nmの分解能
のデータおよび32nmの分解能のデータを比較するのに充分なデータ点を含ん
でいない。分解能の効果は、この比較においてより少数のPLS因子を使用する
ことにより、またはより大きなスペクトルレンジを使用することによって取り扱
うことが可能である。両方法について、分解能の効果は、組合せバンド領域では
30nm、また第一のオーバートーンスペクトル窓では15nmで最小である。
【0109】 計器から可能な最も高い信号/ノイズ比を得るのが好ましいから、30nmの
分解能を有することは許容可能である。即ち、より低い(しかし許容可能な)分
解能を有することにより、例えば、10nmの分解能の代わりに30nmの分解
能を有することにより、計器はノイズに対してより多くの信号を捕捉する。従っ
て、分解能が粗くても、計器により発生する信号の中により多くの情報を含めら
れる。その結果、本発明の好ましい実施例において選択された分解能は、計器の
分解能が粗くても、より正確なスペクトル画像を提供する。これは、より高い信
号/ノイズ比が必要な分解能で存在するからである。対照的に、計器において余
分な分解能が利用できるとしても信号/ノイズ比が低ければ、基底セットによる
処理のために利用可能な情報は少なくなるであろう。
分解能を有することは許容可能である。即ち、より低い(しかし許容可能な)分
解能を有することにより、例えば、10nmの分解能の代わりに30nmの分解
能を有することにより、計器はノイズに対してより多くの信号を捕捉する。従っ
て、分解能が粗くても、計器により発生する信号の中により多くの情報を含めら
れる。その結果、本発明の好ましい実施例において選択された分解能は、計器の
分解能が粗くても、より正確なスペクトル画像を提供する。これは、より高い信
号/ノイズ比が必要な分解能で存在するからである。対照的に、計器において余
分な分解能が利用できるとしても信号/ノイズ比が低ければ、基底セットによる
処理のために利用可能な情報は少なくなるであろう。
【0110】 この例では、血清中グルコースのデータセットは、グルコースデータセットの
場合の概ね3倍の標準誤差を生じる。再度言うが、分析は大きなスペクトル窓に
限定されるか、または狭いレンジについてより少数のPLS因子での比較に限定
される。組合せバンドスペクトル領域での、分解能の低下に伴って観察される標
準誤差の増大は、30nmの分解能で最小である。これらの結果は、水中グルコ
ースの得られた結果と実施には同一である。タンパク質、トリグリセリド、コレ
ステロール、尿素、塩、および微量の有機成分の効果は、必要な分解能には影響
しないことが認められた。 *** 例・基底セットV 全血液細胞の散乱効果を測定することが必要である。この基底セットは次のよ
うにして作成される: ・透過における及び拡散反射として血液データセットを収集する。
場合の概ね3倍の標準誤差を生じる。再度言うが、分析は大きなスペクトル窓に
限定されるか、または狭いレンジについてより少数のPLS因子での比較に限定
される。組合せバンドスペクトル領域での、分解能の低下に伴って観察される標
準誤差の増大は、30nmの分解能で最小である。これらの結果は、水中グルコ
ースの得られた結果と実施には同一である。タンパク質、トリグリセリド、コレ
ステロール、尿素、塩、および微量の有機成分の効果は、必要な分解能には影響
しないことが認められた。 *** 例・基底セットV 全血液細胞の散乱効果を測定することが必要である。この基底セットは次のよ
うにして作成される: ・透過における及び拡散反射として血液データセットを収集する。
【0111】 ・成分抽出を繰り返す。
【0112】 ・散乱補正における結合 ・デコンボルブ(以下で述べるデコンボリューションを参照のこと) 例・基底セットVI 皮膚の効果を測定することが必要である。動物研究が行われ、先の分析技術の
全てが繰り返される。非侵襲的研究は、基底セットの拡大として見ることができ
る。
全てが繰り返される。非侵襲的研究は、基底セットの拡大として見ることができ
る。
【0113】 基底セットの使用: 下記の因子については、システムの化学的および物理的知識が必要とされる: ・知的波長選択、例えば、各アナライトの位置および干渉の程度; ・領域の関数としてのノイズレベルの解釈; ・波長の関数としての各アナライトに関する信号レベルの解釈; ・各アナライトについて、最適な信号/ノイズ領域の選択。
【0114】 本発明の計器装置の分解能の明細は上記で述べた通りである。適切な計器分解
能を与えるために必要なアナログ/デジタル(A/D)ビットの数は、非侵襲的
スペクトル及びグルコース強度(吸光度)から計算することができる。この決定
のためには、必要な標準誤差における、全システム及びグルコースの強度を知る
ことが必要である。もし、サンプルの最大強度が負の吸収単位に対して10であ
れば、全ての吸収体を含むように、身体走査の強度を計算することだけが必要で
ある。グルコースの強度を決定するために、必要とされる標準誤差は9mg/d
Lである。グルコースおよび水の強度ならびに水の強度を上記のように使用して
、グルコース及び水の強度から水の強度を差し引いたものを計算する。これによ
り、グルコースの強度値が生じる。グルコースの強度が決定されたら、次いで、
例えばピークに対するベースラインを引き、グルコース強度vs.グルコース濃
度における変化をプロットすることによって、グルコースの強度における変化を
決定することが必要である。これは、9mg/dLでの強度変化を計算するため
のラインに適合できる、データの最適適合を提供する。この値が得られたら、グ
ルコースの最大強度に対するこの値の比が容易に計算される。この比は、アナロ
グ/デジタル変換のためにシステムに必要とされるビットの数を定義する。例え
ば、生じる問題を回避するためには充分な定量が提供されなければならないから
、この比が50,000であれば16ビットのA/Dが必要とされる。このよう
に、基底セットは計器パラメータを定義する上で有用である。
能を与えるために必要なアナログ/デジタル(A/D)ビットの数は、非侵襲的
スペクトル及びグルコース強度(吸光度)から計算することができる。この決定
のためには、必要な標準誤差における、全システム及びグルコースの強度を知る
ことが必要である。もし、サンプルの最大強度が負の吸収単位に対して10であ
れば、全ての吸収体を含むように、身体走査の強度を計算することだけが必要で
ある。グルコースの強度を決定するために、必要とされる標準誤差は9mg/d
Lである。グルコースおよび水の強度ならびに水の強度を上記のように使用して
、グルコース及び水の強度から水の強度を差し引いたものを計算する。これによ
り、グルコースの強度値が生じる。グルコースの強度が決定されたら、次いで、
例えばピークに対するベースラインを引き、グルコース強度vs.グルコース濃
度における変化をプロットすることによって、グルコースの強度における変化を
決定することが必要である。これは、9mg/dLでの強度変化を計算するため
のラインに適合できる、データの最適適合を提供する。この値が得られたら、グ
ルコースの最大強度に対するこの値の比が容易に計算される。この比は、アナロ
グ/デジタル変換のためにシステムに必要とされるビットの数を定義する。例え
ば、生じる問題を回避するためには充分な定量が提供されなければならないから
、この比が50,000であれば16ビットのA/Dが必要とされる。このよう
に、基底セットは計器パラメータを定義する上で有用である。
【0115】 多変量結果の解釈: 多変量の結果は確認するのが困難である。標準誤差は基
底セット情報と相関しなければならない。ノイズ領域が加われば、信号/ノイズ
比は低下する。従って、標準誤差を信号/ノイズ比に相関させることが必要であ
る。
底セット情報と相関しなければならない。ノイズ領域が加われば、信号/ノイズ
比は低下する。従って、標準誤差を信号/ノイズ比に相関させることが必要であ
る。
【0116】 ゲーティングに基づく分光計における二次、三次、…次の光の除去に関しては
、ロングパスフィルターが必要とされる。この基底セットは、該フィルターの明
細を指示する。散乱の除去に関しては、このような測定は屈折率の変化に基づい
ている。本発明の好ましい実施例において、この基底セットは散乱及び温度の影
響を除去する。このステップは、追加のアナライトのために繰り返され、この修
正されたスペクトルは多変量アプローチを用いて更に処理される。
、ロングパスフィルターが必要とされる。この基底セットは、該フィルターの明
細を指示する。散乱の除去に関しては、このような測定は屈折率の変化に基づい
ている。本発明の好ましい実施例において、この基底セットは散乱及び温度の影
響を除去する。このステップは、追加のアナライトのために繰り返され、この修
正されたスペクトルは多変量アプローチを用いて更に処理される。
【0117】 非侵襲的スペクトルのデコンボリューション: 部分的なデコンボリューショ
ンは、第一の温度および水のランクを修正し、次いでタンパク質、次いで有機成
分を修正する。得られたスペクトルは、次いで多変量アプローチに供給すること
ができる。しかし、信号の修正されたダイナミックレンジは、水および温度の変
わりに、尿素およびグルコースのような小さいアナライトにPLSをロックさせ
る。
ンは、第一の温度および水のランクを修正し、次いでタンパク質、次いで有機成
分を修正する。得られたスペクトルは、次いで多変量アプローチに供給すること
ができる。しかし、信号の修正されたダイナミックレンジは、水および温度の変
わりに、尿素およびグルコースのような小さいアナライトにPLSをロックさせ
る。
【0118】 近IRには、グルコースに関する制限された数の干渉が存在する。主な干渉成
分は、濃度に便利な中断を有している。最も大きな濃度/効果は、温度および水
である。処理は、100g/dLのオーダーにある屈折率を除去すべきである。
分は、濃度に便利な中断を有している。最も大きな濃度/効果は、温度および水
である。処理は、100g/dLのオーダーにある屈折率を除去すべきである。
【0119】 水とタンパク質との間には、大きな濃度ギャップが存在する。この事実を利用
するために、反復したデコンボリューションを使用することができる。
するために、反復したデコンボリューションを使用することができる。
【0120】 アルブミンおよびグロブリンタンパク質は1〜7g/dLのオーダーである。
これらの干渉成分は、スペクトル減法または回転によって容易に同定および除去
される。 例・線形性 序論: 基底セットを使用して、グルコースに干渉する主な種の位置および強
度を決定する。この基底セットはまた、所定の成分について、濃度の増大に伴っ
て吸光度が線形に増大することを示す。この例では、ベアーの法則が仮定したよ
うに、複数の成分の吸光度は個々の成分の総計であることが示される。これは、
ここで述べるグルコースの信号/ノイズレベルを向上させる化学的情報のスペク
トル減法を使用するアプローチには、決定的に重要である。
これらの干渉成分は、スペクトル減法または回転によって容易に同定および除去
される。 例・線形性 序論: 基底セットを使用して、グルコースに干渉する主な種の位置および強
度を決定する。この基底セットはまた、所定の成分について、濃度の増大に伴っ
て吸光度が線形に増大することを示す。この例では、ベアーの法則が仮定したよ
うに、複数の成分の吸光度は個々の成分の総計であることが示される。これは、
ここで述べるグルコースの信号/ノイズレベルを向上させる化学的情報のスペク
トル減法を使用するアプローチには、決定的に重要である。
【0121】 実験: 1mmの経路長の水晶サンプルセルを備えた透過モデルに構成された
NIRS 5000分光計を用いて、四回の反復でスペクトルを収集した。全て
のサンプルは、試薬等級であり、pH7.35の0.1M燐酸バッファー中で調
整し、38.0±0.2℃でスペクトルを回収した。
NIRS 5000分光計を用いて、四回の反復でスペクトルを収集した。全て
のサンプルは、試薬等級であり、pH7.35の0.1M燐酸バッファー中で調
整し、38.0±0.2℃でスペクトルを回収した。
【0122】 六個の単一アナライト溶液を調整した:4000&8000mg/dLのアル
ブミン、2000&4000mg/dLのグロブリン、200&400mg/d
Lののトリアセチンである。全ての可能な置換および上記六つのサンプル濃度の
組合せからなる、追加の八個のサンプルを調製した。例えば、一つのサンプルは
、8000mg/dLのアルブミン2000mg/dLのグロブリンおよび20
0mg/dLのトリアセチンからなっていた。
ブミン、2000&4000mg/dLのグロブリン、200&400mg/d
Lののトリアセチンである。全ての可能な置換および上記六つのサンプル濃度の
組合せからなる、追加の八個のサンプルを調製した。例えば、一つのサンプルは
、8000mg/dLのアルブミン2000mg/dLのグロブリンおよび20
0mg/dLのトリアセチンからなっていた。
【0123】 結果および考察: 水、8000mg/dLのアルブミン2000mg/dL
のグロブリンおよび200mg/dLのトリアセチンの三つのスペクトルは、図
32に示すように、主に水吸収バンドとして現れる。基底セットに使用したのと
同じアルゴリズム(これは経路長および温度の効果(上記で述べた)を適合させ
ようとするものである)を用いた水の差し引きで、図33に示すように、スペク
トル領域1640〜1655nm、および1077〜2085nmのスペクトル
レンジについて、ゼロ吸光度に関する残差を最小にした。温度および経路長の不
完全な差し引きの結果は、1890〜2010nmの周囲領域において支配的で
あり、ここでは大きな水吸収に起因して信号は生じない。この得られたスペクト
ルは、1690、1730、2060、2170、2285、および2335n
mに中心を置いた六つの優勢なタンパク質吸収バンドを示している。
のグロブリンおよび200mg/dLのトリアセチンの三つのスペクトルは、図
32に示すように、主に水吸収バンドとして現れる。基底セットに使用したのと
同じアルゴリズム(これは経路長および温度の効果(上記で述べた)を適合させ
ようとするものである)を用いた水の差し引きで、図33に示すように、スペク
トル領域1640〜1655nm、および1077〜2085nmのスペクトル
レンジについて、ゼロ吸光度に関する残差を最小にした。温度および経路長の不
完全な差し引きの結果は、1890〜2010nmの周囲領域において支配的で
あり、ここでは大きな水吸収に起因して信号は生じない。この得られたスペクト
ルは、1690、1730、2060、2170、2285、および2335n
mに中心を置いた六つの優勢なタンパク質吸収バンドを示している。
【0124】 単一アナライトであるアルブミンサンプルのスペクトルは、図34に示されて
いる。8000mg/dLのアルブミンピークは、4000mg/dLのアルブ
ミンピークの正確に略2倍であり、ベアーの法則が維持されていることを示して
いる。8000mg/dLアルブミンスペクトルの平均を図33のスペクトルか
ら差し引いて、図35に示したスペクトルが生じた。これに重ね合わされている
のは、2000mg/dLのグロブリンスペクトルである。明らかに、このグロ
ブリンスペクトルの基本的形状は、100,000mg/dL(100g/dL
)の水および8000mg/dLのアルブミンを差し引いた後に識別可能である
。
いる。8000mg/dLのアルブミンピークは、4000mg/dLのアルブ
ミンピークの正確に略2倍であり、ベアーの法則が維持されていることを示して
いる。8000mg/dLアルブミンスペクトルの平均を図33のスペクトルか
ら差し引いて、図35に示したスペクトルが生じた。これに重ね合わされている
のは、2000mg/dLのグロブリンスペクトルである。明らかに、このグロ
ブリンスペクトルの基本的形状は、100,000mg/dL(100g/dL
)の水および8000mg/dLのアルブミンを差し引いた後に識別可能である
。
【0125】 単一アナライトのグロブリンサンプルのスペクトルが、図36に示されている
。4000mg/dLのグロブリンピーク(260、261、262)は、20
00mg/dLのグロプリンピーク(263、264)の正確に略2倍である。
ここでも、2000mg/dLグロブリンのスペクトルが図33に示したスペク
トルから差し引かれて、図37のスペクトルが生じる。これに重なっているのは
、2000mg/dLトリアセチンスの標準ペクトルである。再度、100,0
00mg/dLの水、8000mg/dLのアルブミンおよび2000mg/d
Lのグロブリンを差し引いた後に、1675、1715、1760、2130、
2250、および2350mg/dLに中心を置いた200mg/dLグロブリ
ンのスペクトルを見ることができる。未知の濃度は回転によって差し引けばよい
。
。4000mg/dLのグロブリンピーク(260、261、262)は、20
00mg/dLのグロプリンピーク(263、264)の正確に略2倍である。
ここでも、2000mg/dLグロブリンのスペクトルが図33に示したスペク
トルから差し引かれて、図37のスペクトルが生じる。これに重なっているのは
、2000mg/dLトリアセチンスの標準ペクトルである。再度、100,0
00mg/dLの水、8000mg/dLのアルブミンおよび2000mg/d
Lのグロブリンを差し引いた後に、1675、1715、1760、2130、
2250、および2350mg/dLに中心を置いた200mg/dLグロブリ
ンのスペクトルを見ることができる。未知の濃度は回転によって差し引けばよい
。
【0126】 結論: 相対的に単純な混合物については、高濃度の水、アルブミンおよびグ
ロブリンの差し引きにより、トリアセチンのスペクトルが生じる。明らかに、温
度および経路長における小さいゴ疎の補正は、低濃度のアナライトに関するベー
スラインの大きな誤差の中に広がる。差し引きにおける誤差は、散乱によるもの
である可能性もある。これを補正するために、標準の多重散乱補正アルゴリズム
を使用いしてもよい。明らかに、直線的な差し引きは視覚的に認識できるスペク
トルを生じ、低濃度アナライトについて更に高い信号/ノイズ比を生じるように
思える。
ロブリンの差し引きにより、トリアセチンのスペクトルが生じる。明らかに、温
度および経路長における小さいゴ疎の補正は、低濃度のアナライトに関するベー
スラインの大きな誤差の中に広がる。差し引きにおける誤差は、散乱によるもの
である可能性もある。これを補正するために、標準の多重散乱補正アルゴリズム
を使用いしてもよい。明らかに、直線的な差し引きは視覚的に認識できるスペク
トルを生じ、低濃度アナライトについて更に高い信号/ノイズ比を生じるように
思える。
【0127】 注記: この例に含められなかった、グルコースよりも高い近IR吸収を有す
る血清中の成分は、コレステロールおよび尿素の二つだけである。 *** 本発明の適用においては、残りのアナライトの最小または定義された吸収の領
域に基づいて、直接的なスペクトルの減法を反復的差し引きで置換した。本発明
のもう一つの等しく好ましい実施例では、干渉成分に対してアナライトを分離す
る目的のために、もう一つの濃度ギャップを利用してもよい。現在の好ましい二
つのアプローチは下記を含む: ・干渉成分およびグルコースのダイナミックレンジが同じであるから、多変量
技術を用いて分析する; ・更に、デコンボリューション/差し引きによって、トリグリセリド、コレス
テロール、尿素を除去する。
る血清中の成分は、コレステロールおよび尿素の二つだけである。 *** 本発明の適用においては、残りのアナライトの最小または定義された吸収の領
域に基づいて、直接的なスペクトルの減法を反復的差し引きで置換した。本発明
のもう一つの等しく好ましい実施例では、干渉成分に対してアナライトを分離す
る目的のために、もう一つの濃度ギャップを利用してもよい。現在の好ましい二
つのアプローチは下記を含む: ・干渉成分およびグルコースのダイナミックレンジが同じであるから、多変量
技術を用いて分析する; ・更に、デコンボリューション/差し引きによって、トリグリセリド、コレス
テロール、尿素を除去する。
【0128】 基底セットを作成する一つのアプローチは反復的である。例えば、サンプル内
で水を差し引いた後に、アルブミンおよびグロブリンの測定を行う。アルブミン
およびグロブリンが測定され、水濃度の知識があれば、アルブミンおよびグロブ
リンは再度、ただし今度は更に正確に差し引かれる。この反復プロセスは、ある
予め定めれられた精度限界まで進行され、次いで、トリグリセリドおよびコレス
テロールが分析に組込まれる。
で水を差し引いた後に、アルブミンおよびグロブリンの測定を行う。アルブミン
およびグロブリンが測定され、水濃度の知識があれば、アルブミンおよびグロブ
リンは再度、ただし今度は更に正確に差し引かれる。この反復プロセスは、ある
予め定めれられた精度限界まで進行され、次いで、トリグリセリドおよびコレス
テロールが分析に組込まれる。
【0129】 ここでは、好ましい実施例を参照して本発明を説明してきたが、当業者は、本
発明の精神および範囲を逸脱することなく、ここに挙げたものを他の応用で置き
換えることができることを容易に承認するであろう。従って、本発明は後述の請
求の範囲によってのみ制限されるべきである。
発明の精神および範囲を逸脱することなく、ここに挙げたものを他の応用で置き
換えることができることを容易に承認するであろう。従って、本発明は後述の請
求の範囲によってのみ制限されるべきである。
【図1】 図1は、本発明による基本の生成を示すフロー図である。
【図2】 図2は、本発明による一以上の基底セットを組み込んだ計器の概略ブロック図
である。
である。
【図3】 図3は、本発明による一以上の基底セットを組み込んだアルゴリズムを実施す
る計器の概略ブロック図である。
る計器の概略ブロック図である。
【図4】 図4は、水の吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
【図5a】 図5aは、変化する温度についての水の吸光度vs.波長をプロットしたグラ
フである。
フである。
【図5b】 図5bは、温度効果を示すグラフである。
【図6a】 図6aは、1500nmのロングパスフィルターを使用したときの吸光度を示
す、水の吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
す、水の吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
【図6b】 図6bは、タンパク質(aq)−水の吸光度を示す、吸光度vs.波長をプロ
ットしたグラフである。
ットしたグラフである。
【図7】 図7は、アルブミン(aq)−バッファー(経路長補正済み)を示す吸光度v
s.波長をプロットしたグラフである。
s.波長をプロットしたグラフである。
【図8】 図8は、グロブリン(aq)−バッファーを示す吸光度vs.波長をプロット
したグラフである。
したグラフである。
【図9】 図9は、アルブミン(aq)−バッファー(経路長補正済み)を示す吸光度v
s.波長をプロットしたグラフである。
s.波長をプロットしたグラフである。
【図10】 図10は、アルブミン、グロブリン、およびトリアセチンについて必要とされ
る経路長補正を示すプロット図である。
る経路長補正を示すプロット図である。
【図11】 図11は、トリアセチン(aq)−バッファー(経路長補正済み)を示す吸光
度vs.波長をプロットしたグラフである。。
度vs.波長をプロットしたグラフである。。
【図12a】 図12aは、尿素−バッファーを示す吸光度vs.波長をプロットしたグラフ
である。
である。
【図12b】 図12bは、尿素−バッファー(ベースライン補正済み)を示す吸光度vs.
波長をプロットしたグラフである。
波長をプロットしたグラフである。
【図13】 図13は、グルコース−バッファーを示す吸光度vs.波長をプロットしたグ
ラフである。
ラフである。
【図14】 図14は、固体サンプルについて、吸光度vs.波長をプロットしたグラフで
ある。
ある。
【図15】 図15は、固体サンプルについて、正規化された吸光度vs.波長をプロット
したグラフである。
したグラフである。
【図16】 図16は、固体サンプルについて、正規化された吸光度vs.波長をプロット
した第二のグラフである。
した第二のグラフである。
【図17】 図17は、グルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)vs.PL
S因子の数をプロットしたグラフである。
S因子の数をプロットしたグラフである。
【図18a】 図18aは、グルコース(aq)についての、標準誤差(mg/dL)vs.
分解能(nm)の第四プロットのもう一つの図である。
分解能(nm)の第四プロットのもう一つの図である。
【図18b】 図18bは、グルコース(aq)についての、標準誤差(mg/dL)vs.
分解能(nm)の第四プロットのもう一つの図であり、拡大y軸を示している。
分解能(nm)の第四プロットのもう一つの図であり、拡大y軸を示している。
【図19】 図19は、グルコース(aq)についての、標準誤差(mg/dL)vs.分
解能(nm)の第八プロットのもう一つの図である。
解能(nm)の第八プロットのもう一つの図である。
【図20】 図20は、グルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)vs.分解
能(nm)の第八プロットのもう一つの図であり、6つのPLS因子の平均点を
示している。
能(nm)の第八プロットのもう一つの図であり、6つのPLS因子の平均点を
示している。
【図21】 図21は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)示すプロット図である。
s.分解能(nm)示すプロット図である。
【図22】 図22は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第二のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第二のプロット図である。
【図23】 図23は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第三のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第三のプロット図である。
【図24】 図24は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第四のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第四のプロット図である。
【図25】 図25は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第五のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第五のプロット図である。
【図26】 図26は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第六のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第六のプロット図である。
【図27】 図27は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第七のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第七のプロット図である。
【図28】 図28は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第八のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第八のプロット図である。
【図29】 図29は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第九のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第九のプロット図である。
【図30】 図30は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)を示す第十のプロット図である。
s.分解能(nm)を示す第十のプロット図である。
【図31】 図31は、血清中のグルコース(aq)について、標準誤差(mg/dL)v
s.分解能(nm)の第八プロットのもう一つの図である。
s.分解能(nm)の第八プロットのもう一つの図である。
【図32】 図32は、水、アルブミン、グロブリンおよびトリアセチンを含有するサンプ
ルについての生吸光度を示す、吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
ルについての生吸光度を示す、吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
【図33】 図33は、水を差し引き且つ温度および経路長を補正した、アルブミン、グロ
ブリン、およびトリアセチンを含有するサンプルについての吸光度vs.波長を
プロットしたグラフである。
ブリン、およびトリアセチンを含有するサンプルについての吸光度vs.波長を
プロットしたグラフである。
【図34】 図34は、温度および経路長が補正されたアルブミンスペクトルについての線
形性を示す、吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
形性を示す、吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
【図35】 図35は、水およびアルブミンを差し引いた、グロブリンおよびトリアセチン
を含有するサンプルについて、吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
を含有するサンプルについて、吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
【図36】 図34は、温度および経路長が補正されたグロブリンスペクトルについての線
形性を示す、吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
形性を示す、吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
【図37】 図37は、水、アルブミンおよびグロブリンを差し引いた、トリアセチンを含
有するサンプルについて吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
有するサンプルについて吸光度vs.波長をプロットしたグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AU,BA,BB,BG,BR,CA,CN, CU,CZ,EE,GE,HU,ID,IL,IS,J P,KP,KR,LC,LK,LR,LT,LV,MG ,MK,MN,MX,NO,NZ,PL,RO,SG, SI,SK,SL,TR,TT,UA,UZ,VN,Y U (72)発明者 ヘイゼン ケヴィン エイチ アメリカ合衆国 アリゾナ州 85044 フ ェニックス サウス フォーティエイス ストリート 13220−#2045 Fターム(参考) 2G059 AA01 BB12 CC16 DD03 EE01 EE02 EE12 HH01 HH06 JJ02 MM01 MM02 MM03 MM05 MM09 NN01 PP04
Claims (47)
- 【請求項1】 多重スペクトル分析を使用してサンプル中の標的アナライト
の濃度を想定する方法であって: 少なくとも一つの干渉成分を前記サンプル中に含む、少なくとも一つの基底セ
ットを作成するステップと; 前記サンプルを表すスペクトル信号を前記基底セットに適用することとを具備
し; 前記アナライトに対応する前記サンプルの成分が、前記基底セットの適用によ
って同定される方法。 - 【請求項2】 請求項1に記載の方法であって、前記サンプルは血清であり
;また前記基底セットは、水、温度/水素効果、結合効果、アルブミン、グロブ
リン、タンパク質、トリグリセリド、コレステロール、尿素、散乱補正、屈折率
補正、侵入深さ、および有機物、身体、および物理的成分の何れかを含む干渉成
分を具備する方法。 - 【請求項3】 請求項1に記載の方法であって、前記基底セットは前記アナ
ライトの検出に干渉しない成分を含まない方法。 - 【請求項4】 請求項1に記載の方法であって:更に、 全ての関連した干渉成分を同定するステップを具備する方法。
- 【請求項5】 請求項1に記載の方法であって:更に、 前記干渉成分の夫々が如何にして相互作用するかを決定するステップを具備す
る方法。 - 【請求項6】 請求項1に記載の方法であって:更に、 前記干渉成分の夫々を抽出するステップを具備する方法。
- 【請求項7】 請求項1に記載の方法であって:更に、 前記干渉成分の夫々のスペクトルを、溶液中にある前記干渉成分の夫々のスペ
クトルと比較するステップを具備する方法。 - 【請求項8】 請求項1に記載の方法であって、前記干渉成分の夫々につい
て、基底セットが連続的且つ反復的に作成される方法。 - 【請求項9】 請求項1に記載の方法であって:更に、 前記サンプル中の前記干渉成分の夫々を特徴付けするステップと; 前記干渉成分の夫々を、問題の周波数で作成されたスペクトルから差し引くス
テップを具備する方法。 - 【請求項10】 請求項8に記載の方法であって:更に、 前記基底セットを数学的に組合せて、分析の際に使用するための参照表に保存
できる変換の組を形成するステップを具備する方法。 - 【請求項11】 請求項1に記載の方法であって:更に、 前記基底セットを前記多重スペクトル分析の際に生じた信号に適用して、前記
アナライトを表す信号を同定するステップと; 前記信号に多重分析を適用するステップとを具備する方法。 - 【請求項12】 請求項11に記載の方法であって、前記多重分析は、部分
的最小二乗分析と、これに続く主要成分分析とを具備する方法。 - 【請求項13】 多重スペクトル分析を使用したサンプル中の標的アナライ
トの濃度の測定に適用するための、少なくとも一つの基底セットを作成する方法
であって: 前記アナライトの周波数と同じ周波数における、前記サンプルの少なくとも一
つの関連の干渉成分を同定するステップと; 前記少なくとも一つの関連の干渉成分を他の周波数において同定して、該他の
周波数において前記干渉成分の吸光度を定量するステップと; 前記アナライトの周波数において、前記少なくとも一つの干渉成分を除去する
ステップとを具備する方法。 - 【請求項14】 請求項13に記載の方法であって、前記少なくとも一つの
干渉成分の夫々について前記方法の各ステップが繰り返されて、アナライトにつ
いての複数の基底セットが作成される方法。 - 【請求項15】 請求項13に記載の方法であって:更に、 分光分析装置を用いてスペクトルデータを収集し; 前記分光分析装置により収集された前記スペクトルデータを、デジタルデータ
に変換し、 かかるデジタル入力データを、一以上の参照表(LUTs)に保存された種々
の変換に従って演算し、前記LUTsは前記基底セットを組み込んだ変換を含み
、また前記変換は前記基底セットを使用して干渉成分を同定し、且つこれを前記
スペクトル分析器により生じたスペクトル信号から除去することにより; 前記基底セットを用いて、前記サンプル中の前記標的アナライトの濃度を測定
するステップを具備する方法。 - 【請求項16】 請求項13に記載の方法であって:更に、 前記基底セットを参照表に保存するステップを具備する方法。
- 【請求項17】 請求項13に記載の方法であって:前記基底セットは、 興味ある異なった生理学的濃度における、前記アナライトの一連のスペクトル
を具備する方法。 - 【請求項18】 請求項15に記載の方法であって:更に、 前記基底セットは、散乱、経路長および温度の何れかを含む物理的因子を干渉
のために補正する物理モデルよりも前に、またはこれと関連して適用される方法
。 - 【請求項19】 請求項13に記載の方法であって:更に、 液体サンプル中のアナライトを定量するために使用される複数の基底セットを
提供するステップを具備する方法。 - 【請求項20】 請求項13に記載の方法であって:更に、 各スペクトル窓のために異なった経路長を選択するステップを具備する方法。
- 【請求項21】 請求項20に記載の方法であって:前記経路長が、 組合せバンド領域のための約1mmと; 第一オーバートーン領域のための約2〜8mmと; 第二オーバートン領域のための約10mm以上とを含む方法。
- 【請求項22】 請求項13に記載の方法であって、分析の際に一以上の基
底セットがスペクトル信号に適用されて正確なスペクトル表現を生じ、これから
アナライト濃度が正確に決定され得る方法。 - 【請求項23】 請求項13に記載の方法であって、前記基底セットは前記
サンプル中に存在する全ての干渉成分を含む方法。 - 【請求項24】 多重スペクトル分析を使用して標的アナライトの濃度を測
定する装置であって: 前記サンプル中の少なくとも一つの干渉成分を含む、少なくとも一つの基底セ
ットを具備し; 前記サンプルを表すスペクトル信号が、前記基底セットに適用され; 前記アナライトに対応する前記サンプルの成分が、前記基底セットの適用によ
り同定される装置。 - 【請求項25】 請求項24に記載の装置であって、前記基底セットは、水
、温度/水素効果、結合効果、アルブミン、グロブリン、タンパク質、トリグリ
セリド、コレステロール、尿素、散乱補正、屈折率補正、侵入深さ、並びに有機
物、身体および物理的成分の何れかを含む干渉成分を具備する方法。 - 【請求項26】 請求項24に記載の装置であって、前記基底セットは前記
アナライトの検出に干渉しない成分を含まない装置。 - 【請求項27】 請求項24に記載の装置であって:前記基底セットは更に
、 全ての関連した干渉成分を具備する装置。 - 【請求項28】 請求項27に記載の装置であって:前記基底セットは、 前記干渉成分の夫々が如何にして相互作用するかを決定することにより作成さ
れる装置。 - 【請求項29】 請求項28に記載の装置であって:前記基底セットは更に
、 前記干渉成分の夫々を抽出することにより作成される装置。 - 【請求項30】 請求項29に記載の装置であって:前記基底セットは更に
、 前記干渉成分の夫々のスペクトルを、溶液中にある前記干渉成分の夫々のスペ
クトルと比較することにより作成される装置。 - 【請求項31】 請求項24に記載の装置であって、前記基底セットは前記
干渉成分の夫々のためのものである装置。 - 【請求項32】 請求項24に記載の装置であって:前記基底セットは、前
記サンプル中の前記干渉成分の夫々を特徴付けし;更に、前記干渉成分を問題の
周波数において生じたスペクトルから差し引くことによって作成される装置。 - 【請求項33】 請求項31に記載の装置であって:前記基底セットは更に
、 分析の際に使用するための参照表に保存できる数学的に作成された変換の組を
具備する装置。 - 【請求項34】 請求項24に記載の装置であって:前記基底セットは前記
多重スペクトル分析の際に生じた信号に適用されて、前記アナライトを表す信号
を同定し;また該信号に多重分析が適用される装置。 - 【請求項35】 請求項34に記載の装置であって、前記多重分析は部分的
最小二乗分析と、これに続く主要成分分析とを具備する装置。 - 【請求項36】 多重スペクトル分析を使用したサンプル中の標的アナライ
トの濃度の測定に適用するための、少なくとも一つの基底セットであって: 前記アナライトの周波数と同じ周波数における、前記サンプルの少なくとも一
つの関連の干渉成分を表すスペクトル情報と; 他の周波数における前記関連の干渉成分の実質的に全てを表し、該他の周波数
において前記干渉成分の吸光度を定量するためのスペクトル情報とを具備し; 前記アナライトの周波数における前記少なくとも一つの干渉成分が、前記アナ
ライトの周波数でのサンプルスペクトルから除去され;。 前記基底セットは、多重スペクトル分析の際にプロセッサが使用するためにメ
モリーに保存される基底セット。 - 【請求項37】 請求項36に記載の装置であって:更に、 アナライトのための複数の基底セットを具備する装置。
- 【請求項38】 請求項36に記載の装置であって:更に、 前記基底セットを用いて、前記サンプル中の前記標的アナライトの濃度を測定
するための計器を具備し;該計器は、 スペクトルデータを収集するための分光分析装置と; 前記分光分析装置により収集された前記スペクトルデータを、デジタルデータ
に変換するためのアナログ/デジタル変換器と; かかるデジタル入力データを、一以上の参照表(LUTs)に保存された種々
の変換に従って演算するためのプロセッサとを具備し; 前記LUTsは前記基
底セットを組み込んだ変換を含み、また前記変換は前記基底セットを使用して干
渉成分を同定し、且つこれを前記スペクトル分析器により生じたスペクトル信号
から除去する装置。 - 【請求項39】 請求項36に記載の装置であって:前記基底セットは参照
表に保存される装置。 - 【請求項40】 請求項36に記載の装置であって:前記基底セットは、 興味ある異なった生理学的濃度における、前記アナライトの一連のスペクトル
を具備する装置。 - 【請求項41】 請求項38に記載の装置であって:前記基底セットは、散
乱、経路長および温度の何れかを含む物理的因子を干渉のために補正する物理モ
デルよりも前に、またはこれと関連して適用される装置。 - 【請求項42】 請求項36に記載の装置であって:更に、 液体サンプル中のアナライトを定量するために使用される複数の基底セットを
具備する装置。 - 【請求項43】 請求項36に記載の装置であって:各スペクトル窓のため
に異なった経路長が選択される装置。 - 【請求項44】 請求項43に記載の装置であって:前記経路長が、 組合せバンド領域のための約1mmと; 第一オーバートーン領域のための約2〜8mmと; 第二オーバートン領域のための約10mm以上とを含む装置。
- 【請求項45】 請求項36に記載の方法であって、分析の際に一以上の基
底セットがスペクトル信号に適用されて正確なスペクトル表現を生じ、これから
アナライト濃度が正確に決定され得る装置。 - 【請求項46】 請求項36に記載の装置であって、前記基底セットは前記
サンプル中に存在する全ての干渉成分を含む装置。 - 【請求項47】 請求項36に記載の装置であって、前記スペクトル情報が
非侵襲的に最終される装置。
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