JP2001515522A

JP2001515522A - Polymer carrier

Info

Publication number: JP2001515522A
Application number: JP53697199A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．ドムブ、アブラハム; ゼハヴィ、ゼーヴ
Original assignee: エフラットバイオポリマーズリミティッド
Priority date: 1998-01-14
Filing date: 1999-01-14
Publication date: 2001-09-18
Also published as: CA2283648C; CA2283648A1; IL122933A0; WO1999036100A2; EP0967998A2; WO1999036100A3; IL122933A; AU1888999A

Abstract

(57)【要約】本発明は、少なくとも１つの生体適合性の立体選択性ポリマーと、生理活性なまたは生体反応性の分子からなる立体複合体を含む、生理活性なまたは生体反応性の分子の送達のための、ポリマーキャリアを提供する。 (57) [Summary] The present invention relates to polymers for the delivery of bioactive or bioreactive molecules, including stereo-complexes comprising at least one biocompatible stereoselective polymer and bioactive or bioreactive molecules. Offer a career.

Description

【発明の詳細な説明】ポリマーキャリア技術分野本発明は、生理活性な(bioactive)または生体反応性の(bioreactive)分子の送達のための、ポリマーの立体複合体(stereocomplex)から形成されるキャリアに関する。背景技術多くの研究において、生体適合性で、かつインビボで化学的にまたは酵素により分解して、不活性なまたは生体の正常な代謝物となる材料の開発に重点が置かれている。好ましい材料は、インビボで完全に分解し、従って、治療の最後にデバイスを除去する必要がないものである。薬剤が充填されたデバイスの直接の移入は、最初に通ってしまうような代謝をする薬剤に特に有用である。ラクチドおよびグリコライドの直鎖状ポリエステルは、３０年以上の長きに渡って、薬剤の送達を含む、種々の医学的適用に使用されてきた。Handbook of Biodegradable Polymers，A．Domb，J．Kost and D．Wiseman，Harwood and Brooks(1997)。ヒトおよび動物用の広範囲の生理活性薬剤のコントロールされた薬剤送達用のキャリアとしての、これらのポリマーの使用について鋭意研究がなされている。ラクチド／グリコライドポリマーの微球体を含む注射用製剤は、近年、最も注目されている。ポリマー特性は、モノマータイプおよび組成、ポリマー構成、並びに分子量に影響される。ポリマーの結晶化度は、ポリマーの生分解性に重要なファクターであるが、ポリマーの立体規則性によって変化する。例えば、ラセミのＤ，Ｌポリ（ラクチド）またはポリ（グリコライド）は、ＤまたはＬホモポリマーよりも結晶質でない。ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）およびグリコール酸含量が５０％未満のそのコポリマーは、塩素化炭化水素類、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルのような慣用の溶媒に可溶であり、一方、ポリ（グリコライド）（ＰＧＡ）は、慣用の溶媒に不溶であるが、ヘキサフルオロイソプロパノールに可溶である。ＰＬＡは、その生体適合性および無毒性物への分解性のために、医学において広く適用されている。ＡＢブロックコポリマーである、ポリ（ラクチド）−ｂ− ポリ（エチレングリコール）（ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ）のミセルおよび粒子は、長期の標的薬剤放出のための、静脈注射可能な送達システムでの使用が注目されている。Gref，R．et al.，Protein Delivery-Physical Systems，L．M．Sanders and H．Hendren，Eds，Plenum Press，(1997);およびGref，R．et al.，Advance d Drug Delivery Reviews，16:215-233（1995）。同様に、米国特許第5,578,325 号(Domb et al.)は、１つまたはそれ以上の親水性ポリマーおよび１つまたはそれ以上の疎水性の生休内侵蝕性(bioerodible)ポリマーと共有結合する多官能性化合物を含み、かつ少なくとも３つのポリマーブロックを含む、マルチブロックコポリマーを教示する。微粒子または他のポリマーデバイス上のＰＥＧ−コーティングは、血漿タンパクの吸着および細網内皮系（ＲＥＳ）による速い排除を防止する。この種の医薬デポ剤デバイスは、短い半減期を有する薬剤の送達、コントラスト剤の輸送、化学療法および遺伝子治療に適用可能である。ＡＢブロックコポリマーである、ポリ（スチレン）−ｂ−ポリ（アクリル酸）（ＰＳ−ｂ−ＰＡＡ）は、溶液から単離することのできる小泡タイプの粒子を生ずる。Zhang，L．et al.，Science（1995）268，1728。その小泡は、１ミクロンまでの直径を有し、単一ミセルの直径よりもかなり大きい。これは、ミセルの融解による、小泡の不可逆的形成により説明される。しかし、一旦ミセルが結合すると、ポリ（スチレン）（ＰＳ）の高いＴｇによりその構造が固定される。なぜなら、ＰＳ−ブロックが溶媒ともはや平衡ではなく、その構造が溶媒を除去した後もなお安定だからである。ブロックコポリマーの小泡構成は、医薬的な薬剤デバイス用に将来的な機会を提供するように思える。にもかからわず、ＰＳおよびＰＡＡは、生物媒体中で安定であり分解しないので、生分解性キャリアとして使用できない。生理活性なペプチド類、タンパク類、プラスミド遺伝子類およびアンチセンス分子類のような不安定なおよび／または大きな分子が、特定のターゲット（組織、細胞または核）に送達される、安全で効果的な送達システムに対する大きな必要性が依然として存在する。キャリアがポリカチオンである場合、現在の方法では効果がなく、低い移入収量と毒性を生ずる。ペプチドおよびタンパク類の送達における主な問題は、それらが不安定であることおよびポリマーマトリックスからの放出が速いことである。ペプチド類、タンパク類および核酸類のような巨大分子のための、よりよいポリマーキャリアを持つことが有利である。発明の開示従って、本発明の目的は、コントロールされたおよび／または持続した薬剤送達に望ましい特性を有する、新規なポリマー生理活性組成物および製剤を提供することである。さらに、本発明の目的は、コントロールされた薬剤送達用キャリアとして使用するために、ナノ−またはミクロ−構造に製剤化できる材料を提供することである。さらに、本発明の別の目的は、生理活性な小分子、並びにペプチド類、タンパク類およびポリヌクレオチド類（アンチセンス類および遺伝子類）のような巨大分子の、選択的かつ長期放出投与における、これらの組成物の使用方法を提供することである。発明の要約１つまたはそれ以上の生体適合性ポリマーの立体複合体を含み、かつその複合体上または内に、送達する分子を組み込んだ、生理活性なまたは生体反応性の分子の送達用ポリマーキャリアが提供される。好適な態様においては、生体適合性の立体選択性ポリマーは、立体複合形態の、直鎖状もしくは分枝鎖状のＤ−ＰＬＡホモーおよびブロック−ポリマー、直鎖状もしくは分枝鎖状のＬ−ＰＬＡホモ −およびブロック−ポリマー、それらのコポリマー、またはそれらの混合物である。ある好適な態様においては、ポリマーキャリアは、相補性の立体特異的生理活性分子と複合する。他の態様においては、複合体形成時か、あるいはポリマー材料が粒子、錠剤または医薬適用のための他の形態に製剤化される時に、生理活性分子または生体反応性分子（例えば、診断適用での使用のため）は、立体複合化を含まない、イオン、水素または他の非共有結合反応により複合体に結合するか、あるいは複合体内に物理的にトラップされる。生理活性分子の例としては、ペプチド類、タンパク類、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類、糖類、炭水化物類、および他の合成または天然の有機分子、並びに分子量が３００ダルトンまたはそれ以上の立体選択性薬剤が挙げられる。立体複合体の調製、およびコントロールされたおよび／または持続性放出のためのそれらの使用を、実施例において説明する。発明の詳細な説明生分解性ポリマーへの巨大分子の立体複合化は、巨大分子の送達における新しいアプローチである。ポリマーキャリアと生理活性巨大分子間の、分子レベルでの相互作用は、安定性を付与し、最小限の毒性で、長期的放出および目標の細胞または組織への容易なアクセスを可能にする。鏡像異性形態の(enantiomorphic)ＰＬＡとブレンドの間の立体複合体の形成は、Cramer，K．et al.，Polymer Bulletin 35:457-464(1995);Brizzolara，D．et al.，J．Computer-Aided Meter．Design，3:341-350(1996);およびBrizzolara ，D．et al.，Macromolecules，29:191（1996）により、以前に研究されている。鏡像異性形態のポリ（Ｌ−ラクチド）［Ｌ−ＰＬＡ］およびポリ（Ｄ−ラクチド）［Ｄ−ＰＬＡ］のラセミパッキングを含む立体複合体は、同形のＰＬＡのパッキングを含むキラルな結晶よりも６０℃高い融点を有する。異なるパッキングの結果として、キラルおよびラセミの単一の結晶は異なる形態を示す。その立体複合体は、菱形状結晶の代わりに、ラメラの三角形または丸い形のへドライト(h edrite)タイプの結晶を形成する。これに対し、実施例において述べるように、ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧは、平坦なまたは幅が数百ナノメーターで長さが数ミクロンの管状ロッドのような、分子より大きい集合体となる。両方のブロックの結晶化が、メソスコピックな(mesoscopi c)超構造(suprastructure)の形成のための駆動力であることを、粉末−回折パターンは示す。結晶化したブロックは、あまり長い時間溶媒と平衡ではなく、このことは溶媒を除去した後の構造の安定性を説明する。ＰＬＡ−ブロックのラセミ結晶化に伴って、小泡タイプの粒子は、ジオキサンおよびアセトニトリル溶液から出現する。ＰＥＧ−ｂ−Ｌ−ＰＬＡ／ＰＥＧ−ｂ−Ｄ−ＰＬＡのラセミ粒子は、ＰＳ−ｂ−ＰＡＡ粒子と類似の集合体を有するはずである。ＰＥＧ−ｂ−ＰＬＡのラセミ粒子は、ポリマーおよびその分解生成物が安全であるので、薬剤キャリアシステムとして、非常に高い可能性を有する。小泡内の疎水性成分の含有が、非極性薬剤のカプセル封入を助けるはずである。疎水性／親水性の含有量は、脂質膜を通過するあるタイプのターゲットメカニズムを提供するかもしれない。ＰＬＡがポリエステルであり、ペプチドがポリアミドであることを除いて、ＰＬＡおよびペプチドの構成は類似している。エステルは、ヒドロキシル基がないので、互いに水素結合を形成することができない。有機溶媒中では、ポリ（アミノ酸）は水素結合を形成しない。従って、ポリ（アミノ酸）の結晶化およびパッキングはＰＬＡに匹敵する。ペプチドと合成ポリマーの間の特異的な相互作用をよりよく理解するために、鏡像異性形態のポリ（アラニン）およびＰＬＡをラセミ格子内に結晶化した。今まで、統計上のコポリマーである、ＬＨＲＨを含むポリ（ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコライド）の微粒子のみ、そのホルモンの遊離が遅かった。ポリマーマトリックスへの強い接着の理由は、そのポリマーとＬＨＲＨの間の特異的な相互作用によるものである。ＬＨＲＨのような、効果的にカプセル封入され得る他のペプチドを同定できるように、ペプチドとポリマーの間の相互作用の種類のより深い理解が必要である。力場シミュレーションの初期の結果は有望である。鏡像異性形態のポリ（アラニン）とＰＬＡ間の相互作用エネルギーが、同形のＰＬＡ間よりも大きいことが実証される。力場計算結果に基づくと、ポリ（アラリン）とＰＬＡ間のラセミ結晶化は、別々の結晶化に比較して好ましい。Ｉ．ポリマーキャリアポリマーポリマーキャリアは、生理活性なまたは生体反応性の分子の送達のために準備され、それは少なくとも１つの生体適合性の立体選択性ポリマーを含む。有用なポリマーの例としては、ポリヒドロキシ酸類、ポリヒドロキシアルキル類、ポリアルキレンオキサイド類、ポリエステル類、ポリカーボネート類およびポリ無水物類が挙げられる。好適な態様においては、そのキャリアは、直鎖状または分枝鎖状のＤ−ＰＬＡホモ−またはブロック−ポリマー、直鎖状または分枝鎖状のＬ −ＰＬＡホモ−またはブロック−ポリマー、それらのコポリマーおよびそれらの混合物から形成され、ここで、そのコポリマーとは、ポリ（ヒドロキシアルキル酸）、ポリカーボネートまたはポリ無水物のような成分と共重合した、直鎖状または分枝鎖状のＤ−ＰＬＡまたはＬ−ＰＬＡブロックコポリマーである。ポリマーキャリアは、また、Ｄ−ラクチドのホモ−もしくはブロック−コポリマー、またはＬ−ラクチドのホモ−もしくはブロック−コポリマーと、不活性なポリアミノ酸類（ポリアラニンもしくはポリリシンのような）、ポリペプチド類またはポリサッカライド類との立体複合体から形成されるか、あるいはそれを含んでもよい。鏡像異性の(enantiomeric)セグメントのブロック長さは、１０ラクチド単位またはそれ以上に相当するのが代表的である。立体複合体中の成分として特に有用な、タンパク類またはポリアミノ酸類の例としては、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、フィブリノーゲン、ポリアラニン、ポリグリシンおよびポリリシンが挙げられる。ポリマーおよびポリマー複合体の製造方法ポリマー合成のための、一般的な合成手順は次の通りである。ポリマーを適当な溶媒、およびラクチドに対して０．１から３モル％のような範囲で添加された、ショートアルコール類、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、脂肪アルコールまたはポリアルコール等の適当な重合触媒に溶解する。重合が開始した後、例えば溶媒留去により、溶媒を除去する。モノマーと触媒間のモル比は、ポリマーブロックの分子量を決定する。ブロックの長さおよび数は、添加する各モノマー単位の数および量、並びに使用する触媒の量によりコントロールされる。あるいは、ヒドロキシルおよびカルボン酸と共に予め調製したポリマーブロックを、エステル、リン酸エステル、無水物またはカーボネート結合を介して結合してもよい。そのヒドロキシル末端基は、ジ酸クロライド(diacid chloride)（即ち、アジピン酸クロライド、セバシン酸クロライド）、アルキルホスホジクロリデート(alkyl phosphodichloridate)またはホスゲンのいずれかと反応して、それぞれエステル、リン酸エステルまたはカーボネートブロック結合体を形成する。ＰＬＡカルボン酸末端基を無水酢酸で活性化させることにより、無水物ポリマーを調製し、Domb et al.，J．Poly．Sci．25:3373(1987)に従って、セバシン酸プレポリマーと共重合させる。触媒混合物中で、ペンタエリスリトールまたはグリセロールのようなポリアルコールを用いることにより、ＰＬＡのマルチブロックコポリマーを調製する。その構造およびブロック長さは、Ｈ−ＮＭＲおよびＧＰＣにより決定できる。ポリマーの代表的なＭＷは、５，０００から１００，０００の範囲にある。例えば、Ｄ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを１００℃で乾燥トルエンに溶解し、重合触媒としてのスタンナスオクトエート(stannous octoate)およびアルコールの溶液（トルエンの５％溶液、ラクチドに対して０．１から３モル％）を添加することにより、ＰＬＡのホモポリマーを合成した。３時間後、蒸発乾固させ、粘性の残渣を１３０℃でさらに２時間放置して、ポリマーを得た。ラクチドブロックコポリマーを調製する場合には、第１のブロック、即ち、Ｌ−ラクチドを１００℃でトルエン中で調製し、ラクチドの２番目の部分、即ち、Ｄ−ラクチドを添加し、さらに２時間重合化を続け；次いでラクチドの３番目の部分を添加し、重合化を続けた。環状ヒドロキシアルキル酸類および環状カーボネート類とのブロックコポリマーは同様の方法で調製されるが、第２部分は、ラクチドの代わりに、所望の環状モノマー（カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、グリコライド）である。触媒としてスタンナスオクトエートを用いて、Ｄ−ラクチドを酒石酸ジベンジルと重合させることにより、２つのＤ−ＰＬＡ鎖および２つのＬ−ＰＬＡ鎖からなるテトラブロックコポリマーを調製した。上述のように、１３０℃で重合後、ベンジル保護基を加水分解または水素化により除去した。フリーの酸基を、クロロホルム溶液中のヒドロキシ末端のＬ−ＰＬＡ、およびカップリング剤としてのＤＣＣでエステル化した。そのブロックの長さは、重合に使用するＤ−ラクチドの量およびＬ−ＰＬＡ鎖の長さによって変化した。このポリマーは、立体内および立体間−複合化(intra and inter-stereocomplexation)を形成した。他のマルチブロックポリマーは、Ｄ−ＰＬＡおよびＬ−ＬＰＡのどちらかまたは両方のブロック、並びに他の生分解性ポリマーまたはポリ（オキシアルカン）類を含むか、あるいは粘液酸、ペンタエンスントール、クエン酸およびマロン酸２−メタノールのような他の分枝鎖状分子を含んでいた。立体複合体を形成するために、ポリマーが可溶な溶媒にポリマーを溶解するか、ポリマー成分を一緒に溶融する。ポリマーが複合して溶液から沈殿する条件下、あるいは冷却下で、ポリマー混合物を保存する。混合物の成形時に所望の形状に成形するか、あるいは立体複合体形成後に加工することができる。立体複合体の形成のために、ポリマーを溶解するのに使用できる溶媒としては、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ −メチルピロリドン、乳酸エチルおよび乳酸メチル、酢酸エチル、およびこれらの溶媒の混合物、並びに水、短鎖アルコール類およびカルボン酸類（Ｃ５またはそれ以下）のような他の溶媒が挙げられる。沈殿物の粒径は、選択した溶媒、薬剤およびポリマー濃度、並びに反応条件（温度、混合、容量等）によりコントロールされる。以下の実施例によって証明するように、鏡像異性形態のＰＬＡの立体選択性ブロックを含む一連のコポリマーを合成し使用して、特定の立体複合化に起因するナノスケールの構造を形成した。表１に示す、Ｄ−ラクチドおよびＬ−ラクチドのブロックを含むブロックコポリマーを合成した。６００から１００，０００ダルトンの範囲の分子量のポリマーブロックを調製した；それらの分子量を、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により推定し、１Ｈ−ＮＭＲにより決定した。２０から１００からなるラクチド単位のＬ−ＰＬＡブロックを、生分解性のポリ無水物、ポリカプロラクトンおよびポリヒドロキシ酪酸に、または親水性のポリ（エチレングリコール）もしくはポリ（プロピレングリコール）に結合した。異なる溶液および条件でのこれらのポリマーとＤ−ラクチドの短鎖または長鎖ポリマーとの立体複合化を、原子力顕微鏡検査(atomic force micros copy）（ＡＦＭ）および関連の表面特性表示方法(surface characterization m ethod）（ＳＥＭ、ＴＥＭ、ＸＰＳ）により特徴づけた。自然のナノ粒子を形成する、ポリ（Ｄ−ラクチド）およびそのコポリマーと、ペプチド類およびオリゴヌクレオチド類との相互作用を、組織または細胞への送達システムとして評価した。ジブロックコポリマーであるＤ−ＰＬＡ−コ−Ｌ−ＰＬＡ等の、ＰＬＡの他のブロックコポリマーもまた、適当な溶媒を使用して、上で述べた方法で調製した。表１：ブロックコポリマーの構造ａ．ラクチドコポリマーホモポリマー (D-LA)_xまたは(L-LA)_xｘ＝１０から５，０００ブロックコポリマー [(D-LA)_x-X-(L-LA)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００ブロックコポリマー [(DL-LA)_x-X-(L-LA)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００ブロックコポリマー [(D-LA)_x-X-(DL-LA)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００ブロックコポリマー [(D-LA)_x-X-(DL-LA)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００Ｘ＝エステル、カーボネート、エーテル、リン酸エステル、無水物、オルトエステルまたは分枝鎖状の分子ｂ．ＰＬＡ−ポリ無水物コポリマーブロックコポリマー [(D-LA)_x-コ-(COO-R-CO)_y]_z 表１続きここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００Ｒ＝脂肪族、芳香族または複素環残基ブロックコポリマー [(L-LA)_x-コ-(COO-R-CO)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００Ｒ＝脂肪族、芳香族または複素環残基ｃ．ＰＬＡ−ポリ（ヒドロキシアルキル酸）およびカーボネートコポリマーブロックコポリマー [(D-LA)_x-コ-(CO-R'-O)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００Ｒ’＝(CH₂)_1-5，CH(CH₂-CH₃)CH₂，O-(CH₂)_2-3 ブロックコポリマー [L-LA)_x-コ-(CO-R'-O)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００Ｒ’＝(CH₂)_1-5，CH(CH₂-CH₃)CH₂，O-(CH₂)_2-3 ｄ．ＰＬＡ−ポリ（エチレンおよびプロピレンオキサイド類）コポリマーブロックコポリマー [(D-LA)_x-コ-(O-CH₂-CH₂)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００ブロックコポリマー [(D-LA)_x-コ-(O-CH₂-CH(CH₃))_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００ブロックコポリマー [(L-LA)_x-コ-(O-CH₂-CH₂)_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００ブロックコポリマー [(D-LA)_x-コ-(O-CH₂-CH(CH₃))_y]_z ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびｚ＝０から１００ｅ．ＰＬＡマルチブロックコポリマーマルチブロックコポリマー [(D-LA)_x]_a-X-[(O-CH₂-CH₂)_y]_b ここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびａ、ｂ＝１から６Ｘ＝酒石酸、粘液酸、クエン酸マルチブロックコポリマー [D-LA)_x]_a-X-[L(L-LA_x]_b) 表１続きここで、ｘ、ｙ＝１０から５，０００、およびａ、ｂ＝１から６Ｘ＝ペンタエリスリトール、モノ−およびポリサッカライド類、グリセリンＩＩ．医薬製剤生理活性分子立体複合体は、治療的、予防的または診断的適用のための、生理活性なまたは生体反応性の分子（ここでは一般的に「生理活性分子」という）として広く分類され得る、種々の分子のいずれでも送達するのに使用することができる。ある場合には、立体複合体の１つまたはそれ以上のポリマー成分は、生理活性分子からなるだろう。生理活性分子は、ペプチド類、タンパク類、糖類、炭水化物、脂質類、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類、およびグリコプロテイン類等のそれらの組み合わせの広い化学分類のいずれでもよい。好適な生理活性分子の例としては、ホルモン類、凝固因子類、プロテアーゼ類、増殖因子類；およびワクチン類が挙げられる。ペプチド類の例としては、ＬＨＲＨ、ＧＮＲＨ、エンケフアリン、ＡＣＴＨ、ａ−ＭＳＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、インシュリンおよびそれらのアナログ等のホルモンが挙げられる。タンパク類の例としては、エリスロポエチン、ｔ−ＰＡ、第VIII因子、成長ホルモン、増殖因子類（ＦＧＦ、ＢＭＰおよびＥＧＦ等）；並びに抗原としてブトウ球菌エンテロトキシンＢトキソイド、ＨＧＣ−ＤＴ、ジフテリアトキソイドおよびリボヌクレアーゼＡを含むワクチンのような、細菌またはウィルス病原体に対するワクチンが挙げられる。好適なオリゴヌクレオチド類の例としては、アンチセンス、遺伝子類、プラスミド類およびウィルスベクター類が挙げられる。製剤生理活性分子は、立体複合体上または中に組み込むことができる。イオン結合形成、水素結合形成または共有結合形成を含む他のタイプの結合形成により、それらを立体複合体に結合させることができる。ポリマーを溶液中で一緒に混合するかまたは溶融する時に、生理活性分子は立体複合体中に組み込まれて、ポリマー複合体が沈殿または冷却する時に、その分子はポリマー複合体内にトラップされる。後述するように、立体複合体を錠剤、成型物または粒子に製剤化する時に、生理活性分子を立体複合体と物理的に混合することもできる。あるいは、立体複合体または立体複合体を含む製剤の形成後に、生理活性分子を立体複合体に結合させることができる。立体複合体は、ナノ粒子、ミクロ球体を含む粒子、およびミクロカプセル、ペレット、錠剤、フィルム、ロッドまたはビーズを形成する、標準的なポリマー加工技術を用いて、薬剤送達のためのデバイスに形成されるのが代表的である。あるいは、そのポリマーを、ペースト、軟膏、クリーム、ゲルまたは経皮性パッチに製剤化することができる。ポリマーを凍結乾燥し、次いで使用前に、１マイクログラム／ｍｌから１００ｍｇ／ｍｌの範囲で、水性懸濁剤に製剤化することもできる。好適な賦形剤としては、水、生理食塩水およびリン酸塩で緩衝化した生理食塩水が挙げられる。立体複合体製剤の投与キャリアの放出速度および所望の投与量によって、生理活性なまたは生体反応性の成分は、一度に、あるいは多くのより少量の一回服用量に分けて、異なった間隔で投与してもよい。上記の製剤化の原理は、この技術分野においてはよく知られている。製剤は、種々の経路で、例えば、経口的に、非経口的に、静脈内に、皮膚内に、皮下にまたは局所的に、液体、クリーム、ゲルまたは固体の形態で、送達される薬剤に適したように、患者に投与される。キャリアは、治療に有効量の化合物を患者に送達するのに十分量の、送達される物質を含むべきである。活性化合物およびキャリアの望ましい濃度は、薬剤の吸収性、不活性化および排出速度、並びにキャリアからの化合物の送達速度に依存するだろう。軽減すべき症状の重篤度によっても、投与量は変わる。さらに、どんな特別な患者に対しても、個人の必要性、並びに組成物を投与する人もしくは投与を監督する人の専門的な判断に従って、特別の投薬計画を経時的に調整すべきであることがわかるだろう。本発明を、以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。好適な態様の記載２５４ｎｍにおけるＵＶ検出(Applied Bioscience 759A Absorbency UV detec tor)を伴う、Spectra Physics（Darmstadt，Germany）P1000ポンプから構成されるゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）システムに基づいて、ポリマーの分子量を椎定した。サンプルを、直線状のステロゲル(Styrogel)カラム（１０孔径）に通して、流速１ｍｌ／ｍｉｎでＣＨＣｌ3を用いて溶出した。WIN ner/286コンピュータープログラムを用いて、４００から１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有するポリスチレン基準(Polyscience，Warrington，PA) に対して、分子量を決定した。１Ｈ−ＮＭＲデータから、ＰＥＧ−とＰＬＡ−ブロックの比率を決定した。原子力顕微鏡検査走査型プローブ顕微鏡(scanning probe microscope)「Nan oscope III」(Digital Instruments Inc.)を使用した。直角Ｓｉカンチレバー（ rectangular Si cantilevers）(ナノ−プローブ)をタッピングモード(tapping m ode)実験に適用した。タッピングモードにおいて、像の高さと幅について同時表示を行なった。マイカ上にＡＢ−ブロックコポリマーの０．１％溶液を一滴置き、溶媒を留去することにより、ＡＦＭの標本を調製した。等モル溶液を混合し、低速で１週間攪拌することにより、鏡像異性形態のＰＬＡ−ブロックの立体複合体を調製した。粉末回折ＣｕＫａ放射を用いて、距離１３０ｍｍのＳＴＯＥ（Darmstadt，D ）像平面システム上で、粉末パターンを測定した。ＡＦＭ用に調製した溶液を顕微鏡ガラス上にキャストし、溶媒の留去後、残ったフィルムをＸ線チューブに注いだ。実施例１：沈殿による立体複合体の形成立体複合体を以下のようにして調製した。表２は、出発原料であるホモポリマーの融点と立体複合体の融点との差を例証している。ａ．アセトニトリル中のＬ−ＰＬＡおよびＤ−ＰＬＡＬ−ＰＬＡ（１グラム、Ｍｗ＝３０，０００）およびＤ−ＰＬＡ（１グラム、Ｍｗ＝３０，０００）をアセトニトリル７０ｍｌに６０℃で添加した。透明な溶液は約４−５時間後に混濁し、６０℃で２日後、大量の白色固体が沈殿した。３日後、溶液をろ過し、立体複合体を集め、真空下で一晩乾燥した。粒径分析計(Coulter)およびＡＦＭにより、沈殿物の粒径および形状を分析した。平均粒径は２．１ミクロンで、種々の粒子形状を有し、大半が平らなディスク状であった。複合体の融点は２３４．８℃であった。ｂ．ＣＨＣｌ3中のＬ−ＰＬＡおよびＤ−ＰＬＡＬ−ＰＬＡ（０．５ｇ、Ｍｗ＝３０，０００）およびＤ−ＰＬＡ（０．５ｇ、Ｍｗ＝３０，０００）をＣＨＣｌ3 １０ｍｌに溶解した。実施例ａに実質的に記載のような、沈殿物形成および溶媒留去後、粉末の融点を測定すると２３２℃であった。ｃ．Ｄ−ＰＬＡ−ＰＥＧおよびＬ−ＰＬＡ−ＰＥＧＤ−ＰＬＡ−ＰＥＧおよびＬ−ＰＬＡ−ＰＥＧからなる立体複合体を、実施例ｂに記載の手順に従って調製した。融点を測定すると２２１℃であった。ｄ．Ｄ−ＰＬＡ−コ−ポリ（セバシン酸無水物）およびＬ−ＰＬＡ−コ−グリコライドアセトニトリルとクロロホルムとの混合物（９：１ｖ／ｖ比、アセトニトリル：クロロホルム）５０ｍｌ中、ジブロックの、Ｄ−ＰＬＡ−コ−ポリ（セバシン酸無水物）（０．５ｇ、１：１ｗ／ｗ比、Ｍｗ２２，０００）を、Ｌ−ＰＬＡ− コ−グリコライド（０．５ｇ、１：１ｗ／ｗ比、Ｍｗ２４，０００）と混合した。４０℃で２４時間後、沈殿したポリマーは２２０℃の融点を有し、このことは立体複合体の形成を示す。表２：立体複合体の融点（ＤＳＣ）：ポリマーＴｍ（℃）Ｄ−ＰＬＡまたはＬ−ＰＬＡ鏡像異性体１７９．６ＤＬ−ＰＬＡラセミランダムポリマー無定形ＤＬ−ＰＬＡ−ＰＥＧラセミランダムポリマー無定形Ｄ−ＰＬＡ：Ｌ−ＰＬＡ１：１比立体複合体２３４．８Ｄ−ＰＬＡ−ＰＥＧまたはＬ−ＰＬＡ−ＰＥＧ１７６．０Ｄ−ＰＬＡ−ＰＥＧ：１：１立体複合体２３７．５Ｌ−ＰＬＡおよびＤ−ＰＬＡ（ＣＨＣｌ₃）２３２ＰＬＡ−ＰＥＧおよびＬ−ＰＬＡ−ＰＥＧ（ＣＨＣｌ₃）２２１実施例２：Ｌ−ＰＬＡおよびＤ−ＰＬＡの溶融による立体複合体形成Ｌ−ＰＬＡ（０．５ｇ、Ｍｗ＝３０，０００）およびＤ−ＬＰＡ（０．５ｇ、Ｍｗ＝３０，０００）を混合し、１００℃で２時間加熱し、融点をＤＳＣにより測定した。混合物は２点で融解した：１７６℃（これはＰＬＡの融点である）および２３０℃２つの融点の存在は、２成分が一緒に溶融して立体複合体を形成することを実証する。実施例３：種々の溶媒に懸濁した時の、生理活性分子を含むＤ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ／Ｌ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧの立体複合体の形態Ｄ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧおよびＬ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ（７，０００および３０，０００の分子量）の溶液、並びにＬＨＲＨまたはアルブミンのような親水性生理活性分子を、水性緩衝溶液中で２４時間混合し、沈殿物を単離して分析した。多様な構造が観察された。最も特徴的な構造は、数マイクロメータまでの長さおよび直径を有する、ロッド状およびコイル巻されたコイル(coiled coil)状であった。これに対し、水溶液中の、ラセミのＰＬＡ−ブロックにより形成される形態とキラルな結晶化したＰＬＡ−ブロックにより形成される形態との間に差異は観察されなかった。ロッドの網状組織は、Ｄ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ／Ｌ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧの等モル水溶液から出現した。そのロッドは、９０ｎｍから２００ｎｍまでの長さがあり、丸い形を示さない、平坦状であった。ブロックコポリマーの長さは３０ｎｍであり；ロッドのサイズより小さかった。ロッドまたは糸 (thread)は、長い結晶ラメラに類似していた。ロッドの表面は規則的なパターンを示しており、これはロッド内部のブロックコポリマーの規則的なパッキングに関係するようである。Ｌ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ／Ｄ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧのホモブロックコポリマーまたは等モル混合物を含むジオキサン溶液中で、大きなメソスコピックなコイル巻されたコイルが観察された。コイル巻されたコイルの光学顕微鏡およびＡＦＭ像は、その大きさ（幅４５０ｎｍおよび高さ２５０ｎｍ）が、水溶液中で形成されたコイル巻されたコイルの大きさよりも小さいということを示した。そのロッドは２つのより小さな糸からなり、その糸は規則的な繰り返しのコイル巻されたコイルを形成する。その高さのデータは、コイル巻されたコイルが形成されたことを証明する。なぜならばロッドが互いに交差する時、その高さがより大きくなるからである。Ｌ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ／Ｄ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧの等モルのジオキサン溶液中で、ホモブロックコポリマーの溶液中では観察されなかった、付加的な構造が発現した。これらの溶液はディスクを発現させた。しかしながら、ＰＥＧ−ｂ− Ｌ−ＰＬＡ−１／ＰＥＧ−ｂ−Ｄ−ＰＬＡ−１およびＰＥＧ−ｂ−Ｌ−ＰＬＡ− ２／ＰＥＧ−ｂ−Ｄ−ＰＬＡ−２によって形成されたディスクの大きさは、異なっている（１は低いｍｗであり、２は高いｍｗである）。ＰＥＧ−ｂ−Ｌ−ＰＬＡ−１／ＰＥＧ−ｂ−Ｄ−ＰＬＡ−１のディスクが、２００ｎｍと３ミクロンの間の直径と３０と２００ｎｍの間の高さを有することを、ＡＦＭ分析は示した。ディスクの中心は凹んでいた。これに対し、ブロックコポリマーＰＥＧ−ｂ−Ｌ −ＰＬＡ−２／ＰＥＧ−ｂ−Ｄ−ＰＬＡ−２は、約１ｍｍの直径と９０と２００ｎｍの間の高さを有する単分散系ディスクを形成した。ディスクの大きさは、６０と８０ｎｍの間の直径を有する単一のブロックコポリマーミセルの大きさを超えた。同じ大きさと形状を有するディスクの調製は再現可能であった。これに対し、ロッドおよびコイル巻されたコイルは、異なった大きさで、ランダムに不規則に、少量出現した。ＰＥＧ−ｂ−Ｌ−ＰＬＡのアセトニトリル溶液中で、メソスコピックなコイル巻されたコイルの代わりに、大きな結晶針状物およびロッドが出現した。この結果は、コイル巻されたコイル構造が、水とジオキサン中で、２次元のラメラ集合物から発現したことを示すようである。ディスクは、Ｌ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ／Ｄ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧのアセトニトリル溶液からも出現した。それらの平均の大きさは、直径１．１ｍｍで高さは９０と１２０ｎｍの間であった。これらのディスクは、ジオキサン溶液から製造されたものよりも凝固する傾向が大きかった。ラセミブロックコポリマーディスクは、ホモポリマー立体複合体のディスク様結晶と多くの類似性があった。結晶化により三角形か丸い形のどちらの結晶が形成されるかは、結晶化条件に依存する。丸い形の結晶は、濃縮したアセトニトリル溶液（１％）から優先的に形成される。丸い形の結晶は、加熱した０．１％アセトニトリル溶液の急速な冷却によって得られた。丸い形の結晶は、単一ラメラから球顆状結晶成長への遷移であるヘドライトであるかもしれない。ヘドライトの直径は５ミクロンであり、その高さは２００ｎｍであった。さらに、それらは中央に深いホールを示した。そのホールは、核が臨界の大きさに到達した時に、結晶の各サイドがより早く成長するような、無秩序な核生成の結果かもしれない。ブロックコポリマーディスクとホモポリマーディスクの類似性は、ブロックコポリマーディスクの丸い形状が、主に、ラセミパッキングした鏡像異性形態のＰＬＡ−ブロックのせいであるかもしれないということを実証するものである。溶媒に依存する表面自由エネルギー、および核生成および結晶成長のバランスは、異なった溶媒から形成される構造における差異を理解するための鍵となる問題であると思われる。実施例４：リドカイン送達デバイスの圧縮成形実施例３で分析した、Ｄ−ＰＬＡおよびＬ−ＰＬＡからなる立体複合化したナノディスク、並びに平坦な形状のディスク、ロッドおよび三角形状物のそれらの複合体の微粉末は、薬剤送達デバイスの調製に独特な機会を与えた。薬剤を有するこれらのナノスケール構造の圧縮成形によって、デバイスを調製した。この圧縮成形は、高い均一性と再現性を有する、強くて緻密なデバイスを生ずる。組み込まれた薬剤の緩衝溶液中での崩壊時間および放出は、対応する規則的なポリマーの圧縮成形デバイスよりも遅かった。この規則的なポリマー粉末を得るのは困難であり、かつそれらの特性は不安定である。なぜなら、不規則な粒子サイズおよび形状を与える、非水性溶媒中での沈殿およびガラス転移温度よりも低い温度での粉砕により、調製するからである。立体複合体形成により形成された粒子は、圧縮成形するのが容易な、形の明確な平坦なクリスタリットである。代表的な実験において、Ｄ−ＰＬＡおよびＬ−ＰＬＡ（２００ｍｇ、Ｍｗ＝３０，０００）からなる立体複合体粉末をリドカイン（２０ｍｇ）と混合し、１４ ×２ｍｍサイズのディスクに圧縮成形することによって、ディスク形状（１０× ２ｍｍ）およびロッド形状（４×１０ｍｍ）デバイスを調製した。３７℃でｐＨ７．４の緩衝溶液中に置いた場合、リドカインは３０日間、一定して放出された。実施例５：メトトレキサート（ＭＴＸ）の製剤化および放出製剤製剤：アセトニトリル中での沈殿により調製されたＤ−ＰＬＡ／Ｌ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３０，００立体複台体に、ＭＴＸを組み込んだ。粉末状の薬剤を粉末状の立体複合体と混合し、その混合物を圧縮成形して錠剤を形成した。あるいは、その立体複合体とＭＴＸをジクロロメタンに溶解し、溶媒留去して微粉末を得た。比較のために、ランダムな無定形ＤＬ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３０，０００）およびＭＴＸの溶液を蒸発乾固させ、液体窒素の使用によって粉末に形成できる、透明でフレキシブルな、強い黄色フィルムを得た。代表的な実験において、ＰＬＡ１：１立体複合体３００ｍｇをジクロロメタンに溶解した。ＭＴＸ（５％ｗ／ｗ）をこの溶液に添加し、混合物を２分間攪拌（ vortex）した。溶媒を窒素気流を用いて留去し、非常に微細な粉末を得た。その粉末のＤＳＣ分析は、２２２℃で融点を示し、１７０と１８０℃の間でピークを示さなかった。このことは、ＰＬＡ立体複合体の存在を確認する。ステンレススチール型（内径１０ｍｍ）およびカルバープレス(Carver Press)を１０トンで用いて、ＭＴＸ−立体複合体粉末（１００ｍｇ）の圧縮成形によって、ディスクを調製した。あるいは、３００ｍｇのＰＬＡ１：１立体複合体微粉末（平均粒径２．２ミクロン）を、ＭＴＸ（１５０ｍｇ）と混合し、その均一な粉末をそれぞれ２００ｍｇの錠剤に圧縮した。ＭＴＸの放出３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝液１０ｍｌ中で、１５０ＲＰＭで連続攪拌しながら、ＭＴＸ放出を行なった。両方の製剤は同様のＭＴＸ放出プロフィールを示した。約３０％のＭＴＸが最初の１０日間、ＰＬＡ立体複合体から一定して放出された。実施例６：ＬＨＲＨの製剤化および放出黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）は短いペプチドであり、前立腺癌の治療に用いられる。ＬＨＲＨは、溶液中での立体複合体形成中に、ポリマー立体複合体に組み込まれた。製剤幾つかの手順を用いた：ａ．２５０ｍｇのＬ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３０，０００）および２５０ｍｇのＤ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３０，０００）を６０℃でアセトニトリル７０ｍｌに添加した。この溶液に、１０ｍｇのＬＨＲＨ（２％ｗｗ）を添加し、その溶液を６０℃で３日間混合し、その間に白色沈殿物が蓄積した。その白色沈殿物をろ過し、真空下で一晩乾燥し；ＬＨＲＨが充填された４６０ｍｇのＰＬＡ立体複合体を得た。その粉末の粒径は、１ミクロンの範囲内であった。アセトニトリル溶液をＬＨＲＨ分析用に取っておいた。ｂ．２５０ｍｇのＤ−ＰＬＡおよび５ｍｇのＬＨＲＨを６０℃でアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、反応を３日間放置した。３日後、白色沈殿物をろ過し、真空下で一晩乾燥した；２３０ｍｇのＬＨＲＨ−ＤＰＬＡ立体複合体が生じた。アセトニトリル溶液をＬＨＲＨ分析用に取っておいた。ｃ．２５０ｍｇのＬ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝２，０００）および２５０ｍｇのＤ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３０，０００）を６０℃でアセトニトリル７０ｍｌに添加した。この溶液に、５０ｍｇのＬＨＲＨを添加した；そして、その溶液を６０℃で１日間混合し、その間に白色沈殿物が蓄積した。その白色沈殿物をろ過し、真空下で一晩乾燥した；ＬＨＲＨが充填された４６０ｍｇのＰＬＡ立体複合体が生じた。その粉末の平均粒径は、２．４ミクロンであり、その粒子はディスク状であった。アセトニトリル溶液をＬＨＲＨ分析用に取っておいた。ｄ．５０ｍｇのＬ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３０，０００）および２５０ｍｇのＤ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３０，０００）を６０℃でアセトニトリル７０ｍｌに添加した。この溶液に、３０ｍｇのＬＨＲＨを添加し、そしてその溶液を６０℃で１日間混合し、その間に白色沈殿物が蓄積した。その白色沈殿物をろ過し、真空下で一晩乾燥した；ＬＨＲＨが充填された４６０ｍｇのＰＬＡ立体複合体が生じた。ｅ．２５０ｍｇのＬ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝２，０００）および２５０ｍｇのＤ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３，０００）を６０℃でアセトニトリル７０ｍｌに添加した。この溶液に、５０ｍｇのＬＨＲＨを添加し、そしてその溶液を６０℃で１日間混合し、その間に白色沈殿物が蓄積した。その白色沈殿物をろ過し、分析し、放出を測定した。製剤からのＬＨＲＨの放出以下のＨＰＬＣ法を用いて、ＬＨＲＨの分析を行なった：移動相は、アセトニトリル３０％、０．０１ＭのｐＨ−３のＴＥＡＰ（トリエチルアンモニウムホスフェート）緩衝液７０％を含んでいた。カラムは、Lichrosphere RP-185mm(MERC K)からなっていた；検出器ＵＶ２７８ｎｍおよび流速１ｍｌ／ｍｉｎ。全サンプルを２（フィルターを通してろ過した。注入前に、リン酸１滴をサンプル溶液に添加した。ＬＨＲＨの保持時間は６．５分であり、検量線が生じた（ｒ２＝０．９９９）。アセトニトリル溶液（これは立体複合化反応からとっておいた）中のＬＨＲＨ含量を、次の方法により測定した：３ｍｌのアセトニトリル溶液（上記の手順から）を蒸発乾固させ、残渣をリン酸緩衝液２ｍｌに溶解した。この溶液中のＬＨＲＨ濃度を上記のＨＰＬＣ法により測定した。ＬＨＲＨピークは、溶液ａからｅのクロマトグラム上には示されず、一方８０％を超えるＬＨＲＨが製剤ｆの溶液中で見つかり、その沈殿物はほぼ純粋なＬＨＲＨであった。ＬＨＲＨ放出：立体複合体中のＬＨＲＨの粉末は非常に細かいため、放出媒体にそれを沈める試みは全て失敗した。放出は次の方法で行なわれた：リン酸緩衝液５ｍ１中の１００ｍｇの粉末を、１０ｍｌシリンジに入れた。シリンジの端を封管し、温度３７℃で、１５０ＲＰＭの速度で、連続して振とうした。緩衝液の液面に浮遊している固体および全緩衝液を滴下でシリンジから押し出すために、各時間毎にシリンジを上下逆にした。この技術を用いて、ＰＬＡ立体複合体中のＬＨＲＨ粉末（製剤ａ−ｅ）を、ＰＬＡ立体複合体の対照ブランク（薬剤なし）に対して分析した。製剤ａおよびｂについては、ＬＨＲＨは、同様な放出プロフィールで、約３ヶ月間、これらの粉末から一定して放出された。ＬＨＲＨはブランクポリマー中では検出されなかった。製剤ｅは、低分子量のＰＬＡから調製され、その他の製剤よりも早く、３０日から４０日以内に薬剤を放出した。ロッド製剤は、それらの各粉末製剤よりも長い期間、ＬＨＲＨを放出した。Ｄ−ＰＬＡ−コ−ＰＧＡ（ＰＧＡ＝ポリグリコール酸、比率１：１、Ｍｗ＝２０，０００）のブロックコポリマーは、ＬＨＲＨの存在下で、Ｌ−ＰＬＡまたはＬ−ＰＬＡ−コ−ＰＧＡと立体複合化した。立体複合体は、種々の溶媒中でＤ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧとＬ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧの間で形成された。ナノサイズの複合体は、熱アセトニトリル中での単純な沈殿により、ＬＨＲＨとＤ−ＰＬＡの間で形成された。ＬＨＲＨは、これらのナノ球体から３週間以上一定して放出された。実施例７：アンチセンスの製剤化および放出アンチセンスの製剤化ＬＨＲＨについて記載した３つの方法のうちの１つで、オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ３５２１を立体複合体に組み込んだ。表３：ＩＳＩＳと立体複合体との複合物 L-PLA D-PLA DL-PLA アンチセンスISIS アセトニトリルａ 125mg 125mg ― 5mg 10ml ｂ ― 250mg ― 5mg 10ml ｃ ― 250mg 5mg 10ml ７２時間後に反応（ａ、ｂおよびｃ）を停止し、以下の結果が観察された。ａ．沈殿物２２０ｍｇを得た；アセトニトリルをオリゴヌクレオチド分析用に取っておいた。ｂ．混濁した溶液を得た。０℃で２４時間後、白色の沈殿物を得た。ろ過後、１５０ｍｇの固体を集めた；アセトニトリルをオリゴヌクレオチド分析用に取っておいた。ｃ．透明な溶液を得た。０℃で２４時間後、少量の沈殿物を得た。アセトニトリルの留去、およびｐＨ７．４．１のリン酸緩衝液への再溶解後、アセトニトリル溶液中のＩＳＩＳ３５２１の濃度を２６０ｎｍでのＵＶ吸収により測定した。ＩＳＩＳの放出反応ａについて、０．０４ｍｇのＩＳＩＳ３５２１が検出されたが、これは最初の添加量の１％よりも少ない。反応ｂからのアセトニトリル相はＩＳＩＳを全く含んでおらず、反応Ｃからの少量の沈殿物は１００％ＩＳＩＳ３５２１であった。３７℃、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中でのインビトロでの放出は、製剤ａおよびｂから５週間、一定した放出であった。実施例８：ＴＲＨの製剤化と放出ＴＲＨは、次の構造を有するトリペプチドである：ｐＬ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｈｉｓ −Ｌ−Ｐｒｏ＿ＮＨ2。２５０ｍｇのＤ−ＰＬＡ（Ｍｗ＝３０，０００またはＭｗ＝６，０００）を、アセトニトリル１０ｍｌ中の２５ｍｇのＴＲＨ（１０％ｗ／ｗ）と、６０℃で混合した。その溶液は、１５分後透明になり、７２時間透明のままであり、その時点で沈殿物が形成した。その溶液は非常に混濁していたが、沈殿物の微粒子サイズにより、室温でろ過することができなかった。０℃で一晩冷却後、沈殿物をろ過した。アセトニトリル溶液中および粉末中のＴＲＨ濃度を、ペプチド分析のためのローリー（Lowry）法を用いて、上記のように分析した。90％を超える薬剤が粉末中にあることがわかり、ごくわずかな量の薬剤がアセトニトリル溶液中で見つかった。３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝液に分散させた時、ＴＲＨは６週間一定して放出された。実施例９：アルブミンの製剤化と放出ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ、１００ｍｇ）を、Ｄ−ＰＬＡ（１ｇ、Ｍｗ＝６，０００）およびＬ−ＰＬＡ（１ｇ、Ｍｗ＝６，０００）との混合物またはＤ− ＰＬＡ（２ｇ、Ｍｗ＝６，０００）またはＤＬ−ＰＬＡと、ジオキサン（５０ｍｌ）中で、６０℃で４８時間で立体複合化させた。沈殿物がＤ−ＰＬＡ／Ｌ−ＰＬＡ混合物およびＤ−ＰＬＡ溶液から得られ、一方、ごく少量の沈殿物がＤＬ− ＰＬＡ溶液から検出された。従って、ペプチドおよびタンパク分析のためのニンヒドリン法によって測定されるように、５％朱満のＨＳＡが鏡像異性ポリマーのアセトニトリル溶液中で検出され、一方、大半のアルブミンがＤＬ−ＰＬＡのアセトニトリル溶液中で見つかった。沈殿物を３７℃でリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に分散させた。ＨＡＳは、６週間、沈殿物から一定して放出された。実施例１０：製剤化およびアルブミンからの薬剤の放出立体複合体実施例９で記載したように調製されたＤ−ＰＬＡ−ＨＳＡの沈殿物を、少量の薬剤送達のためのマトリックスキャリアとして使用した。代表的な実験において、イブプロフェン（１００ｍｇ）の微粉末をＤ−ＰＬＡ−ＨＳＡまたはＤ−ＰＬＡ−Ｌ−ＰＬＡ−ＨＳＡ（５００ｍｇ）と混合し、その粉末を各々３００ｍｇの錠剤に圧縮した。３７℃で生理的ｐＨのリン酸緩衝液中に置いた場合、その錠剤はイブプロフェンを１週間放出した。同様の実験において、他のタンパクを、フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲンおよびゼラチンを含むＰＬＡ鏡像異性体と立体複合化させた。実施例１１：薬剤−ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーの立体複合体の製剤化ＡＢブロックコポリマーである、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（エチレングリコール）（Ｌ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ）およびポリ（Ｄ−ラクチド）−ｂ−ポリ（エチレングリコール）（Ｄ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ）の、生理活性分子が存在する溶液中での、鏡像異性形態のＰＬＡ−ブロックのラセミパッキングによる、自己集合を研究した。ＡＦＭ研究により、キラルまたはラセミＰＬＡパッキングについて、数マイクロメータの大きさを有する、ロッドやコイル巻されたコイルのような独特な自己集合構造が同定された。超構造の形成は、両方のブロックの結晶化に強く関連している。低分子量溶媒中でのブロックコポリマーの自己組織化と、両方のブロックの結晶化および特に鏡像異性形態のＰＬＡ−ブロックのラセミ結晶化との組み合わせは、医薬適用に対する興味ある特性を有する単離可能な有限のブロックコポリマー構造に、新しいアクセスを提供する。３つの代表的な生理活性分子である、ＩＳＩＳ（アンチセンスオリゴヌクレオチド）、ＬＨＲＨおよびメトトレキサートは、結晶化および複合体形成中に、あるいはブランク立体複合体粒子を薬剤と混合し、その粉末を錠剤に圧縮することによって、ポリマー中に組み込まれた。複合体形成中の薬剤の組み込みのために、ＬＨＲＨ粉末（３３ｍｇ）を、Ｌ− ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧおよびＤ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ（各ポリマー１００ｍｇ、Ｍｗ＝７，０００、およびＰＥＧＭｗ＝２，０００）のアセトニトリル溶液、またはＤ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ溶液に溶解した。その溶液を３７℃で一晩混合して白色沈殿物を形成し、これをろ過により分離した。その粒子は１と３ミクロンの問の平均粒径を有するディスク形状をしていた。溶液中および沈殿物中の薬剤含有量の分析では、８０％を超えるカプセル封入収率を示した。メトトレキサートは、この方法によるカプセル封入では、低い収率を示した。第２の実験において、Ｌ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ／Ｄ−ＰＬＡ−ｂ−ＰＥＧ立体複合体を錠剤に圧縮成形した。比較的均一な小さい粒径、並びに独特な粒子形態および構造は、このポリマー粉末を、圧縮成形デバイスにとって非常に魅力的なものにする。実施例１２：イブプロフェン立体複合体の製剤化イブプロフェンはキラル中心を含み、次の立体配置のうちの１つとして得られる：「Ｒ」「Ｓ」および「ＲＳ」ラセミ混合物。イブプロフェンがＰＬＡと立体複合体を形成するかどうかが測定された。アセトニトリル中６０℃で反応を行なった。Ｌ−ＰＬＡ（２５０ｍｇ、Ｍｗ＝３０，０００またはＭｗ＝６，０００）を、２５ｍｇ（１０％ｗ／ｗ）のイブプロフェンの３つの異性体のうちの１つと混合した。３日後、その溶液は透明なままであった。さらに２２５ｍｇのイブプロフェンを添加し、その溶液をさらに７２時間反応させたが、まだその溶液は透明なままであった。反応を停止し、０℃で一晩冷却し、沈殿物をろ過した。アセトニトリル溶液中のイブプロフェン濃度を、２５４ｎｍのＵＶにより測定した。９５％を超える薬剤がアセトニトリル溶液中に存在することがわかったが、このことは、イブプロフェンのどの異性体についても、複合体形成が生じないことを示す。同様の実験において、アセトニトリル中で、Ｌ−フェニルアラニンを、Ｄ−ＰＬＡ、またはＤ−ＰＬＡとＬ−ＰＬＡの混合物と反応させたが、複合体は形成されなかった。これらの実験は、低分子量鏡像異性体（３００ダルトン未満）はポリマーと立体複合体を形成しないことを示す。実施例１３：ロイプロリド（leuprolide）−ポリマー立体複合体のインビトロおよびインビボ評価製剤：複合体の調製：酢酸ロイプロリドのアセトニトリル（４ｍｇ）溶液、およびアセトニトリル中のＤ−ＰＬＡ，（５８ｍｇ、Ｍｗ＝１００，０００）およびＬ− ＰＬＡ（３８ｍｇ、Ｍｗ＝３０，０００）を一緒に混合し（全５ｍｌ）、５０℃ で３日間攪拌した。沈殿した粉末をろ過により単離し、９８ｍｇの１ミクロンサイズの多孔粒子を得た。ロイプロリドはアセトニトリル溶液中に残っていなかった。放出：３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝液中でインビトロ放出を行なった。ロイプロリド濃度を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、Ｃ１８カラム、１ｍｌ／ｍｉｎ）により測定した。約３７％の薬剤が、４０日間一定して放出された。１３％のロイプロリドを含む複合体粉末を、同様の方法により調製した。この粉末製剤を、ラットのインビボ研究に用いた。１７匹Ｓａbraラット（２５０ｇ）を３グループに分け、５匹に生理食塩水を注射し、５匹に４％ポリマー製剤中の５ｍｇ／ｋｇのロイプロリド１回分服用量を注射し、５匹に１３％ポリマー製剤中の５ｍｇ／ｋｇのロイプロリド１回分服用量を注射した。２匹のラットにブランクポリマー（５０ｍｇ／ｋｇ）を注射した。予め決めておいた時点で血液を採取し、ヒト血液中のテストステロン測定用の標準的なキットを用いて、テストステロン血中レベルを測定した。実証によると、テストステロンレベルは、４０日間の研究の間、低いままであり、このことは、文献に記載されている、臨床的に用いられる製剤、ルプロン(Lupron)について得られたデータと類似している。この実験は、ペプチド送達のためのこれらの立体複合体の有効性および使用を例証する。実施例１４：遺伝子送達のためのカチオン残基を有する立体選択性ポリマーａ．ＰＥＩ−Ｄ−ＰＬＡポリマーカップリング剤としてＤＣＣを用いて、ポリエチレンイミンへのポリＤ−乳酸の結合により、ポリエチレンイミンおよびＤ−ＰＬＡからなるブロックコポリマーを調製する。代表的な実験において、短鎖ポリエチレンイミン（Ｍｗ＝６００、Polysciences catalog、USA)を、Ｄ−ＰＬＡおよびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（アミノ基に対し１％）のクロロギ酸溶液に添加した。その溶液を室温で３日間攪拌し、濾過して、副生成物のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を除去し、透明な溶液を水で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固した。エーテル：石油エーテルの混合物中での沈殿により、濃縮したジクロロメタン溶液から残渣を精製した。ＮＭＲおよび窒素分析により測定すると、得られたポリマーはＤ−ＰＬＡおよびＰＥＩの両方を含んでいた。３：１から１：３までの範囲のＰＥＩ：Ｄ−ＰＬＡ比のコポリマーが調製される。分子量２，０００、１０，０００のＤ−ＰＬＡが、これらのコポリマーに使用される。あるいは、溶液中または溶融物中で、ＰＥＩとＤ−ＰＬＡの間のアミド交換反応により、ランダムコポリマーを調製する。代表的な実験において、分子量５５，０００のＤ−ＰＬＡを乾燥ジオキサンに溶解し、ＰＥＩ−６００（２：１ｗ／ｗ）をその溶液に添加した。反応溶液を５時間加熱還流し、その溶液を脱イオン水溶液に添加して、ポリマーを沈殿させた。沈殿したポリマーをジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固した。ＮＭＲおよび窒素分析による測定では、得られたポリマーはＰＥＩ残基を含んでいた。ｂ．アミノ基と反応してアミド結合を形成することができるカルボン酸末端基を有するＤ−ＰＬＡは、トルエン中でのＤ−乳酸（Puracから入手可能な市販のＤ −ラクチドの加水分解により調製される）の重縮合、あるいは塩基溶液中でのポリ（ラクチド）の部分加水分解、あるいは酵素分解により、調製される。低分子量のＰＥＩは、水溶液中で、アジリジンの酸触媒開環重合により合成される。２，０００ダルトンまでの短鎖ＰＥＩは、長鎖のものと比較して毒性が低いことが示されているので、遺伝子送達に好ましい[D．Fischer，T．Bieber，Y．Li，H． P．Elsasser，T．Kisse、ポリエチレンイミン：遺伝子輸送のための低分子量ポリカチオンの合成およびインビトロ細胞毒性Eur．J．Cell Biol．75（1998）107 ;T．Bieber，D．Fischer，T．Kissel，H．P．Elsasser、遺伝子送達のための顕著な特性を有する低分子量ポリエチレンイミンEur．J．Cell Biol．75（1998）1 08]。ｃ．ポリリシン−Ｄ−ＰＬＡコポリマーの合成カルボン酸末端のＤ−ＰＬＡをポリリシンと結合して、カチオン能を有する立体選択性ポリマーを形成した。好適なポリリシンは、Ｄ配置で、低分子量であり、これは毒性が少なく、生体から排除するのが容易と考えられる。Ｄ配置は、Ｄ −ＰＬＡと並んで立体複合化能力を増加させるだろう。ポリリシン−ＰＬＡの直鎖状グラフトブロックコポリマーの形成方法は、ＰＥＩについて上記した方法と同様である。Ｄ−ＰＬＡおよびリシンからなるランダムおよびグラフトコポリマーは、Langerにより記載された方法を用いて調製することができる[Langer et a l．Macromolecules，28:4736-4739，1995;JACS 115:11010-11011，1993]。これらのコポリマーのための好適なリシンの立体配置はＤ配置であり、これは、Ｄ− ラクチド残基と均一なＤ配置のポリマー鎖を形成する。ポリリシン−Ｄ−ＰＬＡのＡＢブロックコポリマーを得るために、ポリリシンの側鎖のｇ−アミノ基をベンゾキシカルボニル保護基により保護し、次いでエステル結合により、そのフリーのカルボン酸末端基にＤ−ＰＬＡ鎖を結合する。ＤＮＡとの複合化：緩衝溶液中で、または緩衝液とアセトニトリルもしくはＤＭＳＯとの混合物中で、ヘリング（Herring）ＤＮＡとポリマーを混合することにより、これらのポリマーをそのＤＮＡと複合させ、複合体を形成した。上記の実施例は、遺伝子治療における立体複合化を実証する。カチオン部位を有する立体選択的構造が与えられ、ジアステレオマー形成により、および静電複合化(electrostatic complexation)により、プラスミドを複合化することができる。そのようなポリマーは：ポリエチレンイミン（Ｍｗ＜２，０００）、ポリ（リシン）、スペルミン、スペルミジンのような短いポリアミンを有するＤ−ＰＬＡグラフトおよびブロックコポリマー、並びにＤ−ラクチドおよびＤ−リシンからなるコポリマーである。このように、本発明は、リシン、ポリリシン、スペルミン、スペルミジンおよびポリエチレンイミンを含むカチオン残基を有する立体選択性ポリマーも提供し、これは、遺伝子送達のためのＤＮＡとの複合化を可能にする。ここで引用した刊行物およびそれらが引用された材料は、言及により特に組み入れられるものである。本発明の修正および変更は、前記詳細な記載から当業者に明白であるだろうし、以下のクレームに包含されるものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Polymer carrier Technical field The present invention relates to the delivery of bioactive or bioreactive molecules. , A carrier formed from a stereocomplex of polymers Related. Background art In many studies, biocompatible and chemically or enzymatically in vivo Focus on the development of materials that can be broken down into inactive or normal metabolites in the body. Have been. Preferred materials are completely degraded in vivo, and therefore, It is not necessary to remove the vise. Direct transfer of drug-filled devices Entry is particularly useful for drugs that metabolize first through. Lactide And glycolide linear polyesters have been used in pharmaceuticals for over 30 years. It has been used for a variety of medical applications, including delivery. Handbook of Biodegradable Polymers, A. Domb, J .; Kost and D. Wiseman, Harwood and Brooks (1997). Hi For controlled drug delivery of a wide range of bioactive drugs for medical and animal applications There has been extensive research into the use of these polymers as rear wheels. Easy Injectable formulations containing microspheres of the tide / glycolide polymers have received the most attention in recent years. ing. Polymer properties depend on monomer type and composition, polymer composition, and molecular weight. Affected. Polymer crystallinity is an important factor for polymer biodegradability. Yes, but depends on the tacticity of the polymer. For example, racemic D, L poly (Lactide) or poly (glycolide) are more likely to form than D or L homopolymers. Not crystalline. Poly (lactide) (PLA) and glycolic acid content less than 50% The copolymers of chlorinated hydrocarbons, tetrahydrofuran and ethyl acetate While soluble in conventional solvents such as, poly (glycolide) (PGA) Insoluble in conventional solvents, but soluble in hexafluoroisopropanol. PLA is used in medicine due to its biocompatibility and degradability to non-toxic substances. Widely applied. AB block copolymer, poly (lactide) -b- Poly (ethylene glycol) (PLA-b-PEG) micelles and particles are long For use in intravenous injectable delivery systems for targeted drug release in the early stages I have. Gref, R .; et al., Protein Delivery-Physical Systems, L. et al. M. Sanders and H. Hendren, Eds, Plenum Press, (1997); et al., Advance d Drug Delivery Reviews, 16: 215-233 (1995). Similarly, U.S. Pat. No. (Domb et al.) Describes one or more hydrophilic polymers and one or more hydrophilic polymers. Multifunctionality covalently linked to more hydrophobic bioerodible polymers Multi-block comprising a compound and comprising at least three polymer blocks Teaching copolymers. PEG-coating on microparticles or other polymer devices Prevents plasma protein adsorption and rapid clearance by the reticuloendothelial system (RES). Stop. Pharmaceutical depot devices of this type are used for the delivery of drugs with a short half-life, Applicable to transport of trust agents, chemotherapy and gene therapy. Poly (styrene) -b-poly (acrylic acid) which is an AB block copolymer (PS-b-PAA) produces small bubble-type particles that can be isolated from solution. Cheating. Zhang, L .; et al., Science (1995) 268, 1728. The small bubbles are 1 micron And is much larger than the diameter of a single micelle. This is the melting of micelles. Explained by the irreversible formation of small bubbles by the solution. However, once the micelles bind Then, the structure is fixed by the high Tg of poly (styrene) (PS). why If so, the PS-block is no longer in equilibrium with the solvent and its structure has removed the solvent Because it is still stable afterwards. The foam configuration of the block copolymer is Seems to offer future opportunities for vice. Nevertheless, PS and PAA is a biodegradable carrier because it is stable and does not degrade in biological media. I can't use it. Bioactive peptides, proteins, plasmid genes and antisense Unstable and / or large molecules, such as molecules, may be targeted to specific targets ( , Cells or the nucleus) to deliver safe and effective delivery systems. The need still exists. If the carrier is a polycation, use current methods Is ineffective and results in low transfer yields and toxicity. Delivery of peptides and proteins The main problem in is that they are unstable and whether the polymer matrix Their release is fast. Better ports for macromolecules such as peptides, proteins and nucleic acids It is advantageous to have a reamer carrier. Disclosure of the invention Accordingly, an object of the present invention is to provide controlled and / or sustained drug delivery. To provide novel polymeric bioactive compositions and formulations with desirable properties Is Rukoto. In addition, an object of the present invention is to use a carrier for controlled drug delivery. To provide materials that can be formulated into nano- or micro-structures to You. Further, another object of the present invention is to provide bioactive small molecules, peptides and proteins. Large, such as proteins and polynucleotides (antisense and genes) Provided are methods of using these compositions in the selective and extended release administration of molecules. Is Rukoto. Summary of the Invention A conjugate comprising one or more biocompatible polymers and comprising the conjugate A bioactive or bioreactive component that incorporates the molecule to be delivered on or in the body. A polymeric carrier for delivery of a child is provided. In a preferred embodiment, biocompatible Is a stereo-complex, linear or branched D-PL A homo and block-polymer, linear or branched L-PLA homo -And block-polymers, their copolymers, or mixtures thereof. You. In a preferred embodiment, the polymer carrier is a complementing stereospecific physiology. Complex with active molecule. In other embodiments, at the time of complex formation or at the polymer When the material is formulated into particles, tablets or other forms for pharmaceutical applications, Reactive or bioreactive molecules (eg, for use in diagnostic applications) Conjugates by ionic, hydrogen or other non-covalent reactions that do not contain Or is physically trapped in the complex. Examples of bioactive molecules include Peptides, proteins, nucleotides, oligonucleotides, sugars, carbohydrates And other synthetic or natural organic molecules, and a molecular weight of 300 Daltons Or more stereoselective agents. Preparation of steric complexes and controlled and / or sustained release Their use for the purpose is illustrated in the examples. Detailed description of the invention Stereoconjugation of macromolecules into biodegradable polymers is a new technology in macromolecule delivery It is a good approach. At the molecular level, between polymer carriers and bioactive macromolecules The interaction confers stability, with minimal toxicity, long-term release and targeted cell Or allow easy access to the organization. The formation of a steric complex between the enantiomorphic PLA and the blend Cramer, K .; et al., Polymer Bulletin 35: 457-464 (1995); Brizzolara, D. et al. et al., J. et al. Computer-Aided Meter. Design, 3: 341-350 (1996); and Brizzolara , D. et al., Macromolecules, 29: 191 (1996). . The enantiomeric forms of poly (L-lactide) [L-PLA] and poly (D-lactide) C) The steric complex containing the racemic packing of [D-PLA] is It has a melting point 60 ° C. higher than the chiral crystal containing the locking. Different packing As a result, chiral and racemic single crystals exhibit different morphologies. That solid The complex consists of lamellar triangular or round hedrite (h An edrite) type crystal is formed. In contrast, as described in the examples, PLA-b-PEG is flat. Or a molecule like a tubular rod that is several hundred nanometers wide and several microns long. It becomes a large aggregate. Crystallization of both blocks is mesoscopic (mesoscopi c) The driving force for the formation of the suprastructure is indicated by a powder-diffraction pattern. Shows. The crystallized block is not in equilibrium with the solvent for too long, This explains the stability of the structure after removing the solvent. Racemic PLA-block Due to the crystallization, the particles of the small bubble type are dissolved in dioxane and acetonitrile solution. Appears. Racemic particles of PEG-bL-PLA / PEG-bD-PLA , PS-b-PAA particles. PEG-b-PL Racemic particles of A are drug carriers because the polymer and its degradation products are safe. It has a very high potential as a rear system. The content of hydrophobic components in the small bubbles Should aid in the encapsulation of non-polar drugs. The hydrophobic / hydrophilic content is It may provide some type of targeting mechanism across lipid membranes. Except that PLA is a polyester and the peptide is a polyamide, The composition of LA and peptide is similar. Esters have no hydroxyl groups Therefore, hydrogen bonds cannot be formed with each other. In organic solvents, poly (amido) Acid does not form hydrogen bonds. Therefore, poly (amino acid) crystallization and King is comparable to PLA. Specific interaction between peptide and synthetic polymer For better understanding, the enantiomeric forms of poly (alanine) and PLA Crystallized in the Mi lattice. Until now, statistical copolymers, including LHRH Li (lactide) -b-poly (glycolide) microparticles only, release of hormone Was slow. The reason for the strong adhesion to the polymer matrix is that the polymer and LH This is due to a specific interaction between RHs. Effectively effective LHRH Between the peptide and polymer so that other peptides that can be encapsulated can be identified. A deeper understanding of the types of interactions is needed. Early results of force field simulation are promising. Enantiomeric forms of poly (ara Nin) and the interaction energy between PLA is greater than between Proven. Based on the force field calculation results, the racemic connection between poly (araline) and PLA Crystallization is preferred over separate crystallization. I. Polymer carrier polymer Polymer carriers prepared for delivery of bioactive or bioreactive molecules It comprises at least one biocompatible stereoselective polymer. helpful Examples of polymers include polyhydroxy acids, polyhydroxyalkyls, Alkylene oxides, polyesters, polycarbonates and polyanhydrides Things. In a preferred embodiment, the carrier is linear or branched Linear D-PLA homo- or block polymers, linear or branched L -PLA homo- or block-polymers, their copolymers and their Formed from a mixture, wherein the copolymer is a poly (hydroxyalkyl Acid), copolymerized with components such as polycarbonate or polyanhydride, Or a branched D-PLA or L-PLA block copolymer. The polymer carrier may also be a homo- or block-copolymer of D-lactide. Or a homo- or block-copolymer of L-lactide with an inert Polyamino acids (such as polyalanine or polylysine), polypeptides Or formed from or containing a steric complex with polysaccharides. It may be. The block length of the enantiomeric segment is 10 lac. Typically, it corresponds to a tide unit or more. Examples of proteins or polyamino acids that are particularly useful as components in steric complexes Include albumin, gelatin, collagen, fibrinogen, polyalanine , Polyglycine and polylysine. Method for producing polymer and polymer composite The general synthetic procedure for polymer synthesis is as follows. Suitable for polymer Solvent, and in a range such as 0.1 to 3 mol% based on lactide. , Short alcohols, polyethylene glycol (PEG), fatty alcohol Alternatively, it is dissolved in a suitable polymerization catalyst such as polyalcohol. After the polymerization has started, In this case, the solvent is removed by distilling off the solvent. The molar ratio between monomer and catalyst depends on the polymer Determine the molecular weight of the lock. The length and number of blocks depend on each monomer added. It is controlled by the number and amount of positions and the amount of catalyst used. Alternatively, a polymer block previously prepared with hydroxyl and carboxylic acid Are linked via ester, phosphate, anhydride or carbonate linkages May be. The hydroxyl end group is called diacid chloride ( That is, adipic acid chloride, sebacic acid chloride), alkylphosphodichloride Reacts with either alkyl phosphodichloridate or phosgene, Form an ester, phosphate or carbonate block conjugate, respectively You. By activating PLA carboxylic acid end groups with acetic anhydride, anhydride Were prepared and prepared by Domb et al., J. Am. Poly. Sci. 25: 3373 (1987), sebacine Copolymerize with acid prepolymer. In the catalyst mixture, pentaerythritol or By using a polyalcohol such as glycerol, PLA A black copolymer is prepared. Its structure and block length are determined by H-NMR and It can be determined by GPC. Typical MW of the polymer is between 5,000 and 100, 000 range. For example, D-lactide or L-lactide is dissolved in dry toluene at 100 ° C. , Stannous octoate and alcohol as polymerization catalysts Solution (5% solution in toluene, 0.1 to 3 mol% based on lactide) As a result, a homopolymer of PLA was synthesized. After 3 hours, evaporate to dryness, The viscous residue was left at 130 ° C. for another 2 hours to obtain the polymer. Lactide bro When preparing a block copolymer, the first block, ie, L-lactide, is Prepared in toluene at 00 ° C., the second part of lactide, D-lactide, And continue the polymerization for another 2 hours; then add the third portion of lactide, Polymerization was continued. The reaction with cyclic hydroxyalkyl acids and cyclic carbonates Rock copolymers are prepared in a similar manner, except that the second part replaces lactide. The desired cyclic monomer (caprolactone, trimethylene carbonate, glyco Ride). D-lactide was converted to dibenzyl tartrate using stanna octoate as a catalyst. Polymerized with the two D-PLA chains and two L-PLA chains Was prepared. As described above, after polymerization at 130 ° C., The benzyl protecting group was removed by hydrolysis or hydrogenation. Free acid groups Hydroxy-terminated L-PLA in chloroform solution, and as a coupling agent Esterified with DCC. The length of the block depends on the D-lactide used in the polymerization. And the length of the L-PLA chain. This polymer has a And intra- and inter-stereocomplexation. Other circles Thiblock polymer is a block of either or both D-PLA and L-LPA. Rock, and whether it contains other biodegradable polymers or poly (oxyalkanes) Or mucous acid, pentaenthol, citric acid and malonic acid 2-methanoate Other branched-chain molecules such as Whether to dissolve the polymer in a solvent in which the polymer is soluble to form a steric complex , Melt the polymer components together. Conditions under which polymer composites and precipitates from solution Alternatively, store the polymer mixture under cooling. Desired shape when molding the mixture Or formed after the formation of the three-dimensional composite. Solvents that can be used to dissolve the polymer for the formation of a steric complex include , Dioxane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetone, N -Methylpyrrolidone, ethyl lactate and methyl lactate, ethyl acetate, and these And water, short-chain alcohols and carboxylic acids (C5 or And the like. The particle size of the precipitate depends on the solvent, Depending on the concentration of the agent and polymer, and the reaction conditions (temperature, mixing, Is controlled. As demonstrated by the examples below, the stereoselective form of the enantiomeric form of PLA Synthesize and use a series of copolymers containing locks resulting from a specific steric complexation A nano-scale structure was formed. D-lactide and L-lactide shown in Table 1. A block copolymer containing the following block was synthesized. 600 to 100,000 da Polymer blocks of molecular weight in the range of Rutons were prepared; their molecular weights were Estimated by permeation chromatography (GPC), 1H-NMR Decided. A lactide unit L-PLA block consisting of 20 to 100 To biodegradable polyanhydrides, polycaprolactone and polyhydroxybutyric acid, Is hydrophilic poly (ethylene glycol) or poly (propylene glycol) Bound. Short chains of these polymers and D-lactide in different solutions and conditions Alternatively, steric complexation with long-chain polymers can be performed using atomic force microscopy. copy) (AFM) and related surface characterization methods ethod) (SEM, TEM, XPS). Form natural nanoparticles Poly (D-lactide) and its copolymers, and peptides and oligos Interactions with nucleotides are evaluated as delivery systems to tissues or cells. Was. Other than PLA such as D-PLA-co-L-PLA which is a diblock copolymer The block copolymer of was also prepared in the manner described above using a suitable solvent. Was.Table 1: Structure of block copolymer a. Lactide copolymer Homopolymer (D-LA)_xOr (L-LA)_xx = 10 to 5,000 Block copolymer [(D-LA)_x-X- (L-LA)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 Block copolymer [(DL-LA)_x-X- (L-LA)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 Block copolymer [(D-LA)_x-X- (DL-LA)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 Block copolymer [(D-LA)_x-X- (DL-LA)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 X = ester, carbonate, ether, phosphate, anhydride, ortho Steroidal or branched molecules b. PLA-polyanhydride copolymer Block copolymer [(D-LA)_x-Co- (COO-R-CO)_y]_z Table 1 continued Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 R = aliphatic, aromatic or heterocyclic residue Block copolymer [(L-LA)_x-Co- (COO-R-CO)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 R = aliphatic, aromatic or heterocyclic residue c. PLA-poly (hydroxyalkyl acid) and carbonate copolymer Block copolymer [(D-LA)_x-Co- (CO-R'-O)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 R '= (CH_Two)_1-5, CH (CH_Two-CH_Three) CH_Two, O- (CH_Two)_2-3 Block copolymer (L-LA)_x-Co- (CO-R'-O)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 R '= (CH_Two)_1-5, CH (CH_Two-CH_Three) CH_Two, O- (CH_Two)_2-3 d. PLA-poly (ethylene and propylene oxides) copolymer Block copolymer [(D-LA)_x-Ko- (O-CH_Two-CH_Two)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 Block copolymer [(D-LA)_x-Ko- (O-CH_Two-CH (CH_Three))_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 Block copolymer [(L-LA)_x-Ko- (O-CH_Two-CH_Two)_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 Block copolymer [(D-LA)_x-Ko- (O-CH_Two-CH (CH_Three))_y]_z Where x, y = 10 to 5,000, and z = 0 to 100 e. PLA multi-block copolymer Multi-block copolymer [(D-LA)_x]_a-X-[(O-CH_Two-CH_Two)_y]_b Where x, y = 10 to 5,000 and a, b = 1 to 6 X = tartaric acid, mucus acid, citric acid Multi-block copolymer (D-LA)_x]_a-X- [L (L-LA_x]_b) Table 1 continued Where x, y = 10 to 5,000 and a, b = 1 to 6 X = pentaerythritol, mono- and polysaccharides, glycerin II. Pharmaceutical preparations Bioactive molecule A steric complex is a bioactive or therapeutic compound for therapeutic, prophylactic or diagnostic applications. Broadly classified as bioreactive molecules (generally referred to as "bioactive molecules" here) Can be used to deliver any of a variety of molecules. A place In some cases, one or more polymer components of the steric complex may be derived from a bioactive molecule. It will be. Bioactive molecules include peptides, proteins, sugars, carbohydrates, lipids , Nucleotides, oligonucleotides, and glycoproteins Any of the broad chemical classes of these combinations may be used. Examples of suitable bioactive molecules Hormones, coagulation factors, proteases, growth factors; And the like. Examples of peptides include LHRH, GNRH, Enkehua Phosphorus, ACTH, a-MSH, somatostatin, calcitonin, insulin and And their analogs and other hormones. Examples of proteins include d Lithropoietin, t-PA, factor VIII, growth hormone, growth factors (FGF, BMP and EGF, etc.); and as an antigen B. enterococcus enterotoxin B Including SCG, HGC-DT, diphtheria toxoid and ribonuclease A Vaccines against bacterial or viral pathogens, such as vaccines. Examples of suitable oligonucleotides include antisense, genes, plasmids. And viral vectors. Formulation Bioactive molecules can be incorporated on or in the steric complex. Ionic bond Other types of bond formation, including formation, hydrogen bond formation or covalent bond formation, They can be bound to a steric complex. Mix polymers together in solution When melted or melted, the bioactive molecule is incorporated into a steric complex to form a polymer. -As the complex precipitates or cools, its molecules are trapped in the polymer complex. It is. As described below, when formulating a three-dimensional complex into tablets, molded products or particles Alternatively, a physiologically active molecule can be physically mixed with the steric complex. Or three-dimensional After forming the complex or the preparation containing the steric complex, the bioactive molecule is bound to the steric complex. Can be combined. The three-dimensional complex is composed of nanoparticles, particles including microspheres, microcapsules, Standard polymer fillers to form pills, tablets, films, rods or beads. Typically, they are formed into devices for drug delivery using engineering techniques. Ah Or the polymer, paste, ointment, cream, gel or transdermal patch Can be formulated. The polymer is lyophilized and then, before use, from 1 microgram / ml to 100 It may be formulated in an aqueous suspension in the range of mg / ml. A suitable excipient Water, saline and saline buffered with phosphate. Administration of three-dimensional complex preparation Depending on the release rate of the carrier and the desired dose, a bioactive or biological reaction Sexual components may be different at one time, or divided into many smaller single doses It may be administered at intervals. The above formulation principles are well known in the art. Have been. The formulation may be administered by various routes, for example, orally, parenterally, intravenously. Intradermal, subcutaneously or topically, in liquid, cream, gel or solid form Is administered to the patient as appropriate for the drug being delivered. The carrier is delivered in an amount sufficient to deliver a therapeutically effective amount of the compound to the patient. Material should be included. Desirable concentrations of active compound and carrier are determined by Depending on the rate of absorption, inactivation and elimination, and the rate of delivery of the compound from the carrier Will exist. The dosage also depends on the severity of the condition to be alleviated. further, The personal needs of any particular patient, as well as the person or persons administering the composition Adjusts special regimens over time according to the professional judgment of the dosing supervisor You will see that it should. The present invention is further described by the following non-limiting examples. Description of preferred embodiments UV detection at 254 nm (Applied Bioscience 759A Absorbency UV detec Tor) with Spectra Physics (Darmstadt, Germany) P1000 pump Gel permeation chromatography (GPC) system The molecular weight of the limer was determined. Transfer the sample to a linear Styrogel column. (10 pores) and eluted with CHCl3 at a flow rate of 1 ml / min. WIN 400 to 100,000 g / m using the ner / 286 computer program Polystyrene standards with molecular weights in the ol range (Polyscience, Warrington, PA) , The molecular weight was determined. From the 1H-NMR data, PEG- and PLA- The lock ratio was determined. Nuclear Microscope Inspection Scanning probe microscope `` Nan Scope III "(Digital Instruments Inc.). Right angle Si cantilever ( rectangular Si cantilevers (nano-probe) in tapping mode ode) applied to the experiment. Simultaneous display of image height and width in tapping mode Was performed. Place a drop of a 0.1% solution of AB-block copolymer on mica An AFM specimen was prepared by distilling off the solvent. Mix the equimolar solution, By stirring at low speed for one week, the stereocomplex of the enantiomeric forms of PLA-block The body was prepared. Powder Diffraction Using CuKa radiation, a 130 mm distance STOE (Darmstadt, D ) The powder pattern was measured on the image plane system. Dissolve the solution prepared for AFM After casting on a microscopic glass and evaporating the solvent, pour the remaining film into an X-ray tube. No. Example 1: Formation of a steric complex by precipitation A steric complex was prepared as follows. Table 2 shows the homopolymer as the starting material. 2 illustrates the difference between the melting point of the solid composite and the melting point of the three-dimensional composite. a. L-PLA and D-PLA in acetonitrile L-PLA (1 gram, Mw = 30,000) and D-PLA (1 gram, (Mw = 30,000) was added to 70 ml of acetonitrile at 60 ° C. Transparent melting The liquid became turbid after about 4-5 hours, and after 2 days at 60 ° C., a large amount of white solid precipitated. 3 After a day, the solution was filtered, the steric complex was collected and dried under vacuum overnight. The particle size and shape of the precipitate were analyzed by a particle size analyzer (Coulter) and AFM. Was. The average particle size is 2.1 microns, with various particle shapes, mostly flat disks. The shape was The melting point of the composite was 234.8 ° C. b. L-PLA and D-PLA in CHCl3 L-PLA (0.5 g, Mw = 30,000) and D-PLA (0.5 g, (Mw = 30,000) was dissolved in 10 ml of CHCl3. Substantially described in Example a After the formation of the precipitate and the evaporation of the solvent as described above, the melting point of the powder was measured at 232 ° C. there were. c. D-PLA-PEG and L-PLA-PEG Example 3 A steric complex consisting of D-PLA-PEG and L-PLA-PEG was prepared in Examples. Prepared according to the procedure described in b. The melting point was measured at 221 ° C. d. D-PLA-co-poly (sebacic anhydride) and L-PLA-co-glycol Choride Mixture of acetonitrile and chloroform (9: 1 v / v ratio, acetonitrile : Chloroform) in 50 ml of diblock, D-PLA-co-poly (sebacin) Acid anhydride) (0.5 g, 1: 1 w / w ratio, Mw 22,000) was added to L-PLA- Mixed with co-glycolide (0.5 g, 1: 1 w / w ratio, Mw 24,000) . After 24 hours at 40 ° C., the precipitated polymer has a melting point of 220 ° C., which means that 3 shows the formation of a steric complex. Table 2: Melting point (DSC) of the stereocomposite:polymer Tm (° C) D-PLA or L-PLA enantiomer 179.6 DL-PLA racemic random polymer amorphous DL-PLA-PEG racemic random polymer amorphous D-PLA: L-PLA 1: 1 ratio Stereocomplex 234.8 D-PLA-PEG or L-PLA-PEG 176.0 D-PLA-PEG: 1: 1 steric complex 237.5 L-PLA and D-PLA (CHCl_Three) 232 PLA-PEG and L-PLA-PEG (CHCl_Three) 221 Example 2: Stereocomplex formation by melting of L-PLA and D-PLA L-PLA (0.5 g, Mw = 30,000) and D-LPA (0.5 g, Mw = 30,000) and heated at 100 ° C. for 2 hours, melting point determined by DSC It was measured. The mixture melted at two points: 176 ° C. (this is the melting point of PLA) And the presence of two melting points at 230 ° C, the two components melt together to form a three-dimensional complex Demonstrate that. Example 3: D-PLA-b-P containing bioactive molecules when suspended in various solvents Form of EG / L-PLA-b-PEG steric complex D-PLA-b-PEG and L-PLA-b-PEG (7,000 and 3 (Molecular weight of 000) and hydrophilic like LHRH or albumin The bioactive molecules were mixed for 24 hours in an aqueous buffer solution, and the precipitate was isolated and analyzed. . Various structures were observed. The most distinctive structures are up to a few micrometers in length Rods and coiled coils with a diameter and diameter there were. In contrast, it is formed by racemic PLA-blocks in aqueous solution Difference between the morphology and the morphology formed by the chiral crystallized PLA-block Was not observed. The rod network was D-PLA-b-PEG / L-PL Appeared from an equimolar aqueous solution of Ab-PEG. The rod is 90nm to 20nm It was flat with a length of up to 0 nm and no round shape. Block Khopoli The length of the mer was 30 nm; smaller than the size of the rod. Rod or thread (thread) resembled a long crystalline lamella. Rod surface has regular pattern This shows the regular packing of the block copolymer inside the rod. Seems to be involved. L-PLA-b-PEG / D-PLA-b-PEG homoblock copolymer Or large mesoscopic coils in dioxane solutions containing equimolar mixtures A wound coil was observed. Optical microscope and AFM of coiled coil The image has a size (450 nm wide and 250 nm high) whose size is formed in aqueous solution. It is shown that the size of the wound coil is smaller than the size of the wound coil. That lock Is composed of two smaller threads, which are coiled in a regular repeating manner Form a coil. The height data indicates that the coil was wound. Prove that. Because when the rods cross each other, their height gets bigger This is because that. Equimolar dioxane solution of L-PLA-b-PEG / D-PLA-b-PEG In which no additional structure was observed in the solution of the homoblock copolymer. Expressed. These solutions developed discs. However, PEG-b- L-PLA-1 / PEG-bD-PLA-1 and PEG-bL-PLA- 2 / PEG-bD-PLA-2 produced discs of different sizes. (1 is low mw, 2 is high mw). PEG-b-L-PL A-1 / PEG-bD-PLA-1 discs are 200 nm and 3 micron AFM analysis showed that it had a diameter between 30 and a height between 30 and 200 nm. The center of the disk was concave. In contrast, the block copolymer PEG-b-L -PLA-2 / PEG-bD-PLA-2 has a diameter of about 1 mm and 90 and 200 A monodisperse disk with a height between nm was formed. The size of the disc is 6 Exceeds the size of a single block copolymer micelle having a diameter between 0 and 80 nm I got it. The preparation of disks having the same size and shape was reproducible. Against this Rods and coiled coils are of different sizes and randomly irregular As a rule, a small amount appeared. Mesoscopic coil in acetonitrile solution of PEG-bL-PLA Large crystalline needles and rods appeared instead of wound coils. This result The result is that the coiled coil structure is a two-dimensional lamella assembly in water and dioxane. It appears to be expressed from the product. The disc is L-PLA-b-PEG / It also appeared from a solution of D-PLA-b-PEG in acetonitrile. Their average The size was 1.1 mm in diameter and the height was between 90 and 120 nm. These de Discs had a greater tendency to solidify than those made from dioxane solutions . Racemic block copolymer discs are homopolymer tertiary composite disc-like There were many similarities with the crystals. Crystallization forms either triangular or round crystals Whether it is formed depends on the crystallization conditions. The round crystals are concentrated acetonitrile Solution (1%). Round shaped crystals are Obtained by rapid cooling of the setonitrile solution. Round crystals are hedrites, a transition from single lamellar to spherical condylar growth. might exist. The diameter of the hedrite is 5 microns and its height is 200n m. In addition, they showed a deep hole in the center. The hole has a nuclear When the critical size is reached, the chaos is such that each side of the crystal grows faster. It may be the result of premature nucleation. The similarity between block copolymer discs and homopolymer discs The round shape of the polymer disc is mainly due to the racemic packed enantiomeric form of P Demonstrates that it may be due to the LA-block. Solvent-dependent surface free energy and the balance between nucleation and crystal growth Are key questions to understand the differences in structures formed from different solvents. It seems to be the title. Example 4: Compression molding of lidocaine delivery device The three-dimensional complex consisting of D-PLA and L-PLA analyzed in Example 3 Discs, as well as flat shaped discs, rods and triangular objects The fine powder of the conjugate has provided a unique opportunity for the preparation of drug delivery devices. Have drugs Devices were prepared by compression molding of these nanoscale structures. This pressure Shrinking results in a strong and dense device with high uniformity and reproducibility. The disintegration time and release of the incorporated drug in the buffer solution is Slower than polymer compression molded devices. Get this regular polymer powder Is difficult and their properties are unstable. Because of the irregular particle size Below precipitation and glass transition temperatures in non-aqueous solvents, giving size and shape This is because they are prepared by pulverization at a low temperature. Formed by steric complex formation The particles are well-defined, flat, crystallites that are easy to compact. In a representative experiment, D-PLA and L-PLA (200 mg, Mw = 3 000) was mixed with lidocaine (20 mg), The disk shape (10 × 2 mm) and rod shaped (4 × 10 mm) devices were prepared. When placed in a buffer solution at pH 7.4 at 37 ° C., lidocaine remains constant for 30 days. Was released. Example 5: Formulation and release of methotrexate (MTX) Formulation Formulation: D-PLA / L-PLA prepared by precipitation in acetonitrile ( Mw = 3,00 MTX was incorporated into a three-dimensional composite body. Powdered drug into powder The tertiary complex was mixed and the mixture was compression molded to form tablets. Or, Was dissolved in dichloromethane, and the solvent was distilled off to obtain a fine powder. For comparison, random amorphous DL-PLA (Mw = 30,000) and M The TX solution is evaporated to dryness and can be formed into a powder by the use of liquid nitrogen. A flexible, strong yellow film was obtained. In a typical experiment, 300 mg of the PLA 1: 1 steric complex was added to dichloromethane. Was dissolved. MTX (5% w / w) is added to this solution and the mixture is stirred for 2 minutes ( vortex). The solvent was distilled off using a nitrogen stream to obtain a very fine powder. That DSC analysis of the powder showed a melting point at 222 ° C with a peak between 170 and 180 ° C. Not shown. This confirms the presence of the PLA steric complex. Stainless steel Teal type (inner diameter 10mm) and Carver Press for 10 tons Then, the disk was compacted by compression molding of the MTX-steric composite powder (100 mg). Prepared. Alternatively, 300 mg of PLA 1: 1 steric composite fine powder (average particle size 2 . 2 micron) with MTX (150 mg) and mix the uniform powder Compressed into 200 mg tablets. MTX release Continuous stirring at 150 RPM in 10 ml of pH 7.4 phosphate buffer at 37 ° C. While releasing MTX. Both formulations have similar MTX release profiles Indicated. Approximately 30% of MTX is constantly released from the PLA steric complex for the first 10 days Was issued. Example 6: Formulation and release of LHRH Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) is a short peptide that is Used for the treatment of LHRH reacts with the polymer during formation of the steric complex in solution. Incorporated into the body complex. Formulation Several procedures were used: a. 250 mg of L-PLA (Mw = 30,000) and 250 mg of DP LA (Mw = 30,000) was added at 60 ° C. to 70 ml of acetonitrile. This 10 mg of LHRH (2% ww) is added to the solution of During which time a white precipitate had accumulated. The white precipitate is filtered and under vacuum Drying overnight; 460 mg of PLA stereocomplex packed with LHRH was obtained. That The particle size of the powder was in the range of 1 micron. The acetonitrile solution was subjected to LHRH Reserved for analysis. b. 250 mg of D-PLA and 5 mg of LHRH at 60 ° C. in acetonitrile Dissolved in 10 ml and left the reaction for 3 days. After 3 days, the white precipitate is filtered and vacuum Dry under overnight; 230 mg of LHRH-DPLA steric complex resulted. Ase The tonitrile solution was set aside for LHRH analysis. c. 250 mg L-PLA (Mw = 2,000) and 250 mg D-PL A (Mw = 30,000) was added to 70 ml of acetonitrile at 60 ° C. this To the solution was added 50 mg of LHRH; and the solution was mixed at 60 ° C. for 1 day. During which time a white precipitate accumulated. Filter the white precipitate and overnight under vacuum Dried; 460 mg of PLA stereocomplex packed with LHRH resulted. That The average particle size of the powder was 2.4 microns and the particles were disk-shaped. A The setonitrile solution was set aside for LHRH analysis. d. 50 mg L-PLA (Mw = 30,000) and 250 mg D-PL A (Mw = 30,000) was added to 70 ml of acetonitrile at 60 ° C. this To the solution, 30 mg of LHRH was added and the solution was mixed at 60 ° C. for 1 day. , During which time a white precipitate accumulated. Filter the white precipitate and dry under vacuum overnight 460 mg of the PLA stereocomplex packed with LHRH resulted. e. 250 mg L-PLA (Mw = 2,000) and 250 mg D-PL A (Mw = 3,000) was added at 60 ° C. to 70 ml of acetonitrile. This solution To the liquor, 50 mg of LHRH was added and the solution was mixed at 60 ° C. for 1 day, During that time a white precipitate accumulated. Filter, analyze, and measure the release of the white precipitate did. Release of LHRH from formulation LHRH analysis was performed using the following HPLC method: mobile phase was acetonitrile. Trial 30%, 0.01M pH-3 TEAP (triethylammonium phosphate) Fate) buffer 70%. The column is Lichrosphere RP-185mm (MERC K); detector UV 278 nm and flow rate 1 ml / min. All samples were filtered through 2 (filter. One drop of phosphoric acid was Added to the pull solution. The retention time of LHRH was 6.5 minutes and a calibration curve was generated ( r2 = 0.999). LHRH in acetonitrile solution (this was taken from the stereocomplexation reaction) The content was determined by the following method: 3 ml of acetonitrile solution (procedure above) Was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 2 ml of phosphate buffer. LH in this solution The RH concentration was measured by the HPLC method described above. The LHRH peaks were measured from solutions a to e Is not shown on the chromatogram, whereas more than 80% of the LHRH And the precipitate was almost pure LHRH. LHRH release: The LHRH powder in the steric complex is so fine that it sinks into the release medium All attempts have failed. Release was performed in the following manner: 1 in 5 ml phosphate buffer 00 mg of powder was placed in a 10 ml syringe. Seal the end of the syringe and set temperature 3 Shake continuously at a speed of 150 RPM at 7 ° C. Floating on the surface of the buffer Every hour to allow the solids and all buffer solution to be pumped out of the syringe. The head was turned upside down. Using this technique, the LHRH powder in the PLA steric complex ( Formulations ae) were analyzed against a control blank of PLA steric conjugate (no drug). Was. For Formulations a and b, LHRH has about a 3 During this month there was a constant release from these powders. LHRH in blank polymer Was not detected. Formulation e is prepared from low molecular weight PLA, other formulations Earlier, the drug was released within 30 to 40 days. Rod preparations LHRH was released for a longer period than each powder formulation. D-PLA-co-PGA (PGA = polyglycolic acid, ratio 1: 1, Mw = 2 000) block copolymer in the presence of LHRH, L-PLA or It was sterically complexed with L-PLA-co-PGA. The steric complex was prepared using D-PLA-b-PEG and L-PLA-b-P in various solvents. Formed between EG. Nano-sized composites are simpler in hot acetonitrile A precipitate formed between LHRH and D-PLA. LHRH has these It was constantly released from the sphere for more than 3 weeks. Example 7: Formulation and release of antisense Formulation of antisense In one of the three methods described for LHRH, oligonucleotide I SIS3521 was incorporated into the steric complex. Table 3: Composite of ISIS and steric complex L-PLA D-PLA DL-PLA Antisense ISIS acetonitrile a 125mg 125mg-5mg 10ml b-250mg-5mg 10ml c-250mg 5mg 10ml After 72 hours, the reactions (a, b and c) were stopped and the following results were observed. a. 220 mg of precipitate was obtained; acetonitrile was collected for oligonucleotide analysis. I put it. b. A cloudy solution was obtained. After 24 hours at 0 ° C., a white precipitate was obtained. After filtration, 1 50 mg of solid was collected; acetonitrile was taken for oligonucleotide analysis Oita. c. A clear solution was obtained. After 24 hours at 0 ° C., a small amount of precipitate was obtained. After distilling off the acetonitrile and redissolving in phosphate buffer at pH 7.4.1, The concentration of ISIS3521 in the acetonitrile solution was determined by UV absorption at 260 nm. Measured. Release of ISIS For reaction a, 0.04 mg of ISIS3521 was detected, Less than 1% of initial addition. The acetonitrile phase from reaction b is fully ISIS And a small amount of precipitate from reaction C was 100% ISIS3521. Was. In vitro release in phosphate buffer at 37 ° C., pH 7.4, And a constant release from b for 5 weeks. Example 8: Formulation and release of TRH TRH is a tripeptide having the following structure: pL-Glu-L-His -L-Pro_NH2, 250 mg of D-PLA (Mw = 30,000 or M w = 6,000) with 25 mg of TRH in 10 ml of acetonitrile (10% w / W) at 60 ° C. The solution becomes clear after 15 minutes and clear for 72 hours At which point a precipitate had formed. The solution was very turbid, Due to the fine particle size of the precipitate, it could not be filtered at room temperature. One at 0 ° C After cooling overnight, the precipitate was filtered. TRH concentration in acetonitrile solution and powder Were analyzed as described above using the Lowry method for peptide analysis. Was. Over 90% of the drug was found to be in the powder, and only a small amount Found in setonitrile solution. Dispersed in pH 7.4 phosphate buffer at 37 ° C When released, TRH was released constantly for 6 weeks. Example 9: Formulation and release of albumin Human serum albumin (HSA, 100 mg) was added to D-PLA (1 g, Mw = 6). , 000) and L-PLA (1 g, Mw = 6,000) or D- PLA (2 g, Mw = 6,000) or DL-PLA and dioxane (50 m In 1), stereocomplexation was carried out at 60 ° C. for 48 hours. The precipitate is D-PLA / LP LA mixture and D-PLA solution, while only a small amount of precipitate Detected in PLA solution. Therefore, nin for peptide and protein analysis As measured by the hydrin method, 5% of Shuman HSA was converted to the enantiomeric polymer. Detected in acetonitrile solution, while the majority of albumin was DL-PLA Found in setonitrile solution. The precipitate is washed at 37 ° C. with a phosphate buffer (pH 7.4). ). HAS was constantly released from the precipitate for 6 weeks. Example 10: Formulation and release of drug from albumin Three-dimensional complex The precipitate of D-PLA-HSA, prepared as described in Example 9, was added to a small amount Used as matrix carrier for drug delivery. In a typical experiment , Ibuprofen (100 mg) fine powder was added to D-PLA-HSA or D-PL AL-PLA-HSA (500 mg) and mix the powder with 300 mg each. Compressed into tablets. Tablets when placed in phosphate buffer at physiological pH at 37 ° C. Released ibuprofen for one week. In a similar experiment, other proteins were PLA enantiomers containing fibrin, fibrinogen, collagen and gelatin Three-dimensional complex with the body. Example 11: Formulation of a steric complex of drug-PLA-PEG copolymer AB block copolymer, poly (L-lactide) -b-poly (ethylene Glycol) (L-PLA-b-PEG) and poly (D-lactide) -b-po Bioactive molecule of poly (ethylene glycol) (D-PLA-b-PEG) By racemic packing of the enantiomeric forms of the PLA-block in a solution of We studied self-assembly. Chiral or racemic PLA packing by AFM study About a few micrometers in size, rod or coil wound coil A unique self-assembled structure such as was identified. The formation of the superstructure is Strongly related to crystallization. Self-organization of block copolymer in low molecular weight solvent And crystallization of both blocks and especially the enantiomers of the PLA-block Combination with semi-crystallization isolable with interesting properties for pharmaceutical applications Provides new access to complex finite block copolymer structures. Three representative bioactive molecules, ISIS (antisense oligonucleotides) Tide), LHRH and methotrexate form during crystallisation and complex formation. Or mixing the solid particles with the drug and compressing the powder into tablets Was incorporated into the polymer. For incorporation of drug during complex formation, LHRH powder (33 mg) was added to L- PLA-b-PEG and D-PLA-b-PEG (100 mg of each polymer, M w = 7,000 and PEG Mw = 2,000) in acetonitrile, or Or dissolved in D-PLA-b-PEG solution. Mix the solution at 37 ° C overnight A white precipitate formed, which was separated by filtration. The particles are 1 and 3 microns It had a disk shape with the average particle size in question. Drug in solution and sediment Predominant analysis showed an encapsulation yield of over 80%. Methotrexate Showed low yields when encapsulated by this method. In a second experiment, L-PLA-b-PEG / D-PLA-b-PEG stereo The composite was compressed into tablets. Relatively uniform small particle size and unique particle morphology And the structure makes this polymer powder very attractive for compression molding devices Make things. Example 12: Formulation of ibuprofen steric complex Ibuprofen contains a chiral center and is obtained in one of the following configurations: : Racemic mixture of "R", "S" and "RS". Ibuprofen is PLA and steric It was determined whether a complex was formed. Perform the reaction in acetonitrile at 60 ° C. Was. L-PLA (250 mg, Mw = 30,000 or Mw = 6,000) With 25 mg (10% w / w) of one of the three isomers of ibuprofen Mixed. After 3 days, the solution remained clear. An additional 225mg of ibupu Lofen was added and the solution was allowed to react for an additional 72 hours, but the solution was still transparent. It remained clear. The reaction was stopped, cooled at 0 ° C. overnight, and the precipitate was filtered. Measure ibuprofen concentration in acetonitrile solution by UV at 254nm did. It was found that more than 95% of the drug was present in the acetonitrile solution This means that complex formation does not occur for any isomer of ibuprofen Indicates that In a similar experiment, L-phenylalanine was used in acetonitrile. Was reacted with D-PLA or a mixture of D-PLA and L-PLA, No body was formed. These experiments were performed with low molecular weight enantiomers (300 daltons). Less) indicates that no steric complex is formed with the polymer. Example 13: In vitro and leuprolide-polymer conjugates And in vivo evaluation Formulation: Preparation of the conjugate: leuprolide acetate in acetonitrile (4 mg), D-PLA, (58 mg, Mw = 100,000) and L- in setonitrile PLA (38 mg, Mw = 30,000) was mixed together (5 ml total) and 50 ° C. For 3 days. The precipitated powder was isolated by filtration and 98 mg of 1 micron To obtain porous particles. Leuprolide is not left in the acetonitrile solution Was. release: In vitro release was performed at 37 ° C. in phosphate buffer at pH 7.4. Roypro HPLC concentration (acetonitrile: water, C18 column, 1 ml / min) Was measured by About 37% of the drug was released constantly for 40 days. A composite powder containing 13% leuprolide was prepared by a similar method. this The powder formulation was used for in vivo studies in rats. 17 Sabra rats (250 g ) Was divided into 3 groups, 5 were injected with saline, and 5 were in a 4% polymer formulation 5 mg / kg of leuprolide was injected in one dose, and 5 animals were made of 13% polymer. A single dose of 5 mg / kg leuprolide in the drug was injected. Two rats Rank polymer (50 mg / kg) was injected. Blood at a predetermined point Collect and test using standard kits for testosterone measurement in human blood Steroid blood levels were measured. Testosterone levels have been shown to be 40 Remains low during the course of the day's study, which is Similar to the data obtained for the formulation used for Lupron. This experiment demonstrates the effectiveness and use of these steric complexes for peptide delivery. Illustrate. Example 14: Stereoselective polymers with cationic residues for gene delivery a. PEI-D-PLA polymer Using DCC as a coupling agent, poly-D-lactic acid to polyethyleneimine Block copolymer consisting of polyethyleneimine and D-PLA Prepare In a typical experiment, a short chain polyethyleneimine (Mw = 600 , Polysciences catalog, USA) for D-PLA and dicyclohexylcarbodi. Imide (DCC) and N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) (amino (1% based on group) in chloroformic acid solution. The solution was stirred at room temperature for 3 days, Filtration to remove by-product dicyclohexylurea (DCU) and clear solution Is extracted with water and MgSO_FourAnd evaporated to dryness. Ether: petroleum ether The residue was purified from the concentrated dichloromethane solution by precipitation in the mixture. N The resulting polymer was determined by D-PLA and P Both EI were included. PEI: D-PLA ratio ranging from 3: 1 to 1: 3 Are prepared. D-PLA having a molecular weight of 2,000 and 10,000 is Used for these copolymers. Alternatively, the transamidation reaction between PEI and D-PLA in solution or in the melt In response, a random copolymer is prepared. In a typical experiment, a molecular weight of 55 2,000 D-PLA was dissolved in dry dioxane and PEI-600 (2: 1 w / w) was added to the solution. Heat the reaction solution to reflux for 5 hours and deionize the solution The polymer was precipitated by addition to the aqueous solution. The precipitated polymer is Dissolved in MgSO_FourAnd evaporated to dryness. Measurement by NMR and nitrogen analysis By convention, the resulting polymer contained PEI residues. b. A carboxylic acid terminal group capable of reacting with an amino group to form an amide bond D-PLA having D-lactic acid in toluene (commercially available D-lactic acid available from Purac) -Prepared by hydrolysis of lactide) or polycondensation in base solution. It is prepared by partial hydrolysis or enzymatic degradation of li (lactide). Small molecule Amounts of PEI are synthesized by acid-catalyzed ring-opening polymerization of aziridine in aqueous solution. 2 Short chain PEI up to 2,000 daltons may be less toxic than long chain PEI As shown, it is preferred for gene delivery [D. Fischer, T .; Bieber, Y. Li, H .; P. Elsasser, T .; Kisse, polyethyleneimine: low molecular weight proteins for gene transfer Synthesis and in vitro cytotoxicity of cations Eur. J. Cell Biol. 75 (1998) 107 ; T. Bieber, D .; Fischer, T .; Kissel, H .; P. Elsasser reveals for gene delivery Low molecular weight polyethyleneimine Eur. J. Cell Biol. 75 (1998) 1 08]. c. Synthesis of polylysine-D-PLA copolymer The carboxylic acid terminal D-PLA is bonded to polylysine to form a cationic A body-selective polymer was formed. Preferred polylysines have a low molecular weight in the D configuration It is considered to be less toxic and easier to eliminate from the body. D arrangement is D -Will increase steric combining capacity alongside PLA. Polylysine-PLA The method for forming the linear graft block copolymer is the same as the method described above for PEI. The same is true. Random and graft copolymers comprising D-PLA and lysine Can be prepared using the method described by Langer [Langer et al. l. Macromolecules, 28: 4736-4739, 1995; JACS 115: 11010-11011, 1993]. this The preferred lysine configuration for these copolymers is the D configuration, which is Form polymer chains of uniform D configuration with lactide residues. Polylysine to obtain an AB block copolymer of polylysine-D-PLA The side chain g-amino group is protected by a benzoxycarbonyl protecting group and The D-PLA chain is attached to the free carboxylic acid end group by a tell bond. Complexation with DNA: in buffer solution or with buffer and acetonitrile or D Mixing Herring DNA and polymer in a mixture with MSO Thus, these polymers were complexed with the DNA to form a complex. The above examples demonstrate steric complexing in gene therapy. The cation site Having a stereoselective structure with diastereomeric formation and electrostatic Plasmids can be complexed by electrostatic complexation. You. Such polymers include: polyethylene imine (Mw <2,000), poly ( D-PL with short polyamines such as ricin), spermine, spermidine A-grafts and block copolymers, and D-lactide and D-lysine A copolymer consisting of Thus, the present invention relates to lysine, polylysine, spermine, spermidine and Also provided are stereoselective polymers having cationic residues, including This allows complexation with DNA for gene delivery. Publications cited herein and the materials for which they are cited are specifically incorporated by reference. Can be put in. Modifications and alterations of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the above description. And is encompassed by the following claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/70 Ａ６１Ｋ 31/70 31/7088 31/7088 31/711 31/711 38/00 45/00 45/00 47/42 47/42 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/70 A61K 31/70 31/7088 31/7088 31/711 31/711 38/00 45/00 45 / 00 47/42 47/42 37/02 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL , PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, Z, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK , LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも１つの生体適合性の立体選択性ポリマーからなる立体複合体と、生理活性なまたは生体反応性の分子を含む、生理活性なまたは生体反応性の分子の送達のためのポリマーキャリア。２．ポリマーが、直鎖状および分枝鎖状のポリエステル類、ポリカーボネート類、ポリ無水物類、ポリヒドロキシ酸類、ポリアルキレンオキサイド類、タンパク類またはポリアミノ酸類、ポリサッカライド類、並びにそれらのブロックおよびコポリマーからなる群より選ばれる、請求の範囲１のポリマーキャリア。３．ポリマーが、立体複合形態の、Ｄ−ＰＬＡホモ−およびブロック−ポリマー、直鎖状および分枝鎖状のＬ−ＰＬＡホモ−およびブロック−ポリマー、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求の範囲２のポリマーキャリア。４．生理活性分子が、ペプチド類、タンパク類、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類、糖類、炭水化物類、脂質類、および合成の有機または無機の薬剤からなる群より選ばれる、請求の範囲１のポリマーキャリア。５．ポリマーが、分子量が３００ダルトンまたはそれ以上の立体選択性薬剤である、請求の範囲１のポリマーキャリア。６．オリゴヌクレオチド類が、アンチセンス、遺伝子類、プラスミド類およびウィルスベクター類からなる群より選ばれる、請求の範囲４のポリマーキャリア。７．生理活性分子が、ホルモン類、凝固因子類、プロテアーゼ類、増殖因子類；およびワクチン類からなる群より選ばれる、請求の範囲４のポリマーキャリア。８．生理活性分子が、ポリマ−立体複合体中に分散または溶解している、請求の範囲１のポリマーキャリア。９．請求の範囲１−８のいずれかのポリマーキャリアを、それを必要とする患者に投与するのに適した形態で含む、医薬製剤。１０．粒子、錠剤、ペレット、ロッド、ビーズ、補てつインプラント、軟膏、ペースト、クリームおよびゲルからなる群より選ばれる形態である、請求の範囲９の製剤。１１．医薬的に許容されるキャリアであって非経口的または腸溶性経路による投与に適した剤型である、請求の範囲９の製剤。１２．立体複合体を形成する少なくとも１つポリマーと、それに組み込まれる生理活性なまたは生体反応性の分子を一緒に混合することを含む、請求の範囲１− ８のいずれかのポリマーキャリアを製造する方法。１３．立体複合体が、溶液中でのポリマーの沈殿により形成される、請求の範囲１２の方法。１４．立体複合体が、立体複合体を形成するポリマーを一緒に溶融することにより形成される、請求の範囲１２の方法。１５．生理活性なまたは生体反応性の分子が、形成時に立体複合体内に組み込まれる、請求の範囲１２の方法。１６．生理活性なまたは生体反応性の分子が、立体複合体上に分散または立体複合体に結合している、請求の範囲１２の方法。１７．有効量の請求の範囲９−１１のいずれかの医薬製剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者に生理活性なまたは生体反応性の分子を投与する方法。１８．当該立体選択性ポリマーがカチオン残基を含む、請求の範囲１のポリマーキヤリア。１９．当該立体選択性ポリマーが、リシン、ポリリシン、スペルミン(sperime) 、スペルミジンおよびポリエチレンからなる群より選ばれる、請求の範囲１８のポリマーキャリア。[Claims] 1. A stereocomplex comprising at least one biocompatible stereoselective polymer; Bioactive or bioreactive molecules, including bioactive or bioreactive molecules Polymer carrier for delivery of. 2. Polymers are linear and branched polyesters, polycarbonates , Polyanhydrides, polyhydroxy acids, polyalkylene oxides, proteins Or polyamino acids, polysaccharides, and their blocks and 2. The polymer carrier of claim 1 selected from the group consisting of copolymers. 3. D-PLA homo- and block-polymer in which the polymer is in a stereocomplex form Linear and branched L-PLA homo- and block polymers, 3. The copolymer of claim 2, wherein the copolymer is selected from the group consisting of: Polymer carrier. 4. When bioactive molecules are peptides, proteins, nucleotides, oligonucleotides Otides, sugars, carbohydrates, lipids, and synthetic organic or inorganic drugs The polymer carrier according to claim 1, which is selected from the group consisting of: 5. The polymer is a stereoselective drug having a molecular weight of 300 Daltons or more. The polymer carrier of claim 1. 6. Oligonucleotides are used as antisense, genes, plasmids and 5. The polymer carrier according to claim 4, which is selected from the group consisting of virus vectors. 7. The bioactive molecule is a hormone, a coagulation factor, a protease, a growth factor; 5. The polymer carrier according to claim 4, which is selected from the group consisting of: and vaccines. 8. The claimed invention, wherein the bioactive molecule is dispersed or dissolved in the polymer-steric complex. The polymer carrier of range 1. 9. A polymer carrier according to any one of claims 1-8 and a patient in need thereof. A pharmaceutical formulation comprising a form suitable for administration to a subject. 10. Particles, tablets, pellets, rods, beads, prosthetic implants, ointments, tablets Claim 9 in a form selected from the group consisting of a paste, a cream and a gel. Preparations. 11. A pharmaceutically acceptable carrier that is administered parenterally or by enteric route. The formulation according to claim 9, which is in a dosage form suitable for administration. 12. At least one polymer that forms a steric complex, and Claim 1-comprising mixing together the physiologically active or bioreactive molecules. 8. The method for producing the polymer carrier according to any one of items 8 to 8. 13. Claims wherein the steric complex is formed by precipitation of the polymer in solution. Twelve methods. 14． The tertiary complex is formed by melting together the polymers that form the tertiary complex. 13. The method of claim 12, wherein said method is formed. 15. Bioactive or bioreactive molecules are incorporated into steric complexes during formation 13. The method of claim 12, wherein 16. A bioactive or bioreactive molecule is dispersed or sterically complexed on a steric complex. 13. The method of claim 12, wherein said method is combined. 17． Administering to the patient an effective amount of the pharmaceutical formulation of any of claims 9-11. Administering a bioactive or bioreactive molecule to a patient in need thereof, including Method. 18. 2. The polymer of claim 1, wherein said stereoselective polymer comprises a cationic residue. Carrier. 19. The stereoselective polymer is lysine, polylysine, spermine , Selected from the group consisting of spermidine and polyethylene. Polymer carrier.