JP2001515029A - 粒状分散形態の固形医薬剤形 - Google Patents

粒状分散形態の固形医薬剤形

Info

Publication number
JP2001515029A
JP2001515029A JP2000509400A JP2000509400A JP2001515029A JP 2001515029 A JP2001515029 A JP 2001515029A JP 2000509400 A JP2000509400 A JP 2000509400A JP 2000509400 A JP2000509400 A JP 2000509400A JP 2001515029 A JP2001515029 A JP 2001515029A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
drug
water
particulate
polymer
peg
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2000509400A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001515029A5 (ja
Inventor
イサーク・ゲイバー−セラシエ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JP2001515029A publication Critical patent/JP2001515029A/ja
Publication of JP2001515029A5 publication Critical patent/JP2001515029A5/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

(57)【要約】 良好な水溶解性を示す水溶性ポリマーのマトリックス中における医薬物質の固形粒状分散剤では生物学的利用性が増大する。本発明の方法は担体として水溶性ポリマーたとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用する。本発明は、ポリマーが軟化または溶融さえするが、薬剤は固体または結晶のままの温度で、固形粒状形態の活性成分をポリマー担体と混合または押出す方法を提供する。薬剤粒子は、このようにして被覆され、マトリックスで被覆された生成物、すなわち粒状分散剤が製造される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、水溶性が不十分な医薬物質の経口生物利用性を示す固形剤形に関す
る。
【０００２】
【背景技術】
多くの医薬物質は、水に不溶性であるか、またはわずかしか溶解しない非常に
複雑な化学構造を有する。このため、経口投与用に設計された慣用の剤形は、溶
解性が全く無いか、または極めて低い溶解性しかない。低い溶解速度は活性化学
物質の生物学的利用性を全く生じないか、または極めてわずかしか生じないので
、経口送達は治療的に無効であり、有益な治療結果を達成するためには非経口投
与が必要になる。非経口送達に限定される薬物製品は、高い製造経費、送達に要
求される補助剤の経費の増大、および多くの場合、適正な投与（たとえば滅菌静
脈内送達）を保証するための患者の入院により、医療費の増大を招くことになる
。
【０００３】 溶解速度律速の胃腸管吸収を受ける水溶性の不十分な薬物は、一般に溶解速度
が改良されれば生物学的利用性は増大する。水溶性が不十分な薬物の溶解性およ
び生物学的利用性を上昇させるために、多くの戦略および方法が提案され使用さ
れてきた。それらには、粒子サイズの低下、塩の選択、分子複合体および固形分
散剤の形成、ならびに転移可能な多形、共溶媒および界面活性剤の使用が包含さ
れる。これらの方法の中で、界面活性剤の使用は、水溶性の不十分な薬物の湿潤
性を主として改良し、最終的には溶解速度の上昇をもたらす。
【０００４】 本発明者らは今般、水溶性が不十分な医薬物質の固形粒状剤形の製造方法を発
見し、それらを経口投与に理想的に適合させ、水中における溶解速度を増大させ
、そしてそれ故に経口生物学的利用性を改善させた。本発明の方法は、水溶性ポ
リマーたとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、または
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを担体として利用するものである。これら
の水溶性担体の使用は、水溶性が不十分な結晶性医薬物質の湿潤性を改良し、し
たがって投与後のそれらの溶解速度を改良し、最終的には、生物学的利用性およ
び治療結果を改善する。本発明は、ポリマーが軟化または溶融するが薬剤は固体
または結晶のままである温度において固体粒状形態の活性成分をポリマー担体と
ともに混合または押出す方法を提供する。このようにして薬物粒子はコートされ
、マトリックスで被覆された製品、すなわち粒状の分散物が製造される。
【０００５】
【発明の開示】
本発明は、水溶性が不十分な医薬物質の固形剤形を提供する。さらに詳しくは
、本発明は水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのマトリックス中に分
散した粒状医薬成分の固形粒状分散物の形態の医薬組成物である。
【０００６】 好ましい実施態様においては、粒状医薬成分は水溶性ポリマー中に、約１０％
〜約９０％の活性成分対約９０％〜約１０％のポリマーの重量比で分散される。
好ましい製剤は約２０％〜約８０％の活性成分と約８０％〜約２０％のポリマー
から構成される。最も好ましい組成物は約５０％〜約８０％の固形活性成分と、
約２０％〜約５０％のポリマーまたは他の賦形剤からなる。
【０００７】 他の好ましい実施態様においては、医薬成分はヒドロキシプロピルセルロース
またはヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散される。特に好ましい組成
物は、４０〜８０重量％の活性成分からなる。マトリックス中のポリマー対薬物
の正確な比は粒子サイズ、したがって結晶性薬剤物質の表面積により指示される
。他の慣用の賦形剤たとえばグリセリン、プロピレングリコール、Ｔween、ステ
アリン酸塩、ポリビニルピロリドン等も添加できる。
【０００８】 特に好ましい実施態様においては、使用する溶解性が不十分な医薬物質は、グ
リタゾン類として知られるクラスから選択される。グリタゾンは、チアゾリジン
ジオン抗糖尿病薬たとえばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エ
ングリタゾンおよび BRL 49653 である。
【０００９】 本発明の最も好ましい組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース中におけるト
ログリタゾンの固形分散剤である。
【００１０】
【発明の詳述】
本発明により提供される組成物は、水溶性ポリマーたとえばヒドロキシプロピ
ルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース中における溶解性が不
十分な医薬物質の粒状分散剤である。
【００１１】 ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロース ２−ヒドロキシプロピルエー テル、オキシプロピル化セルロースおよびＨＰＣとしても知られている。それは
セルロースの非イオン性水溶性エーテルであって、灰色がかった白色の粉末とし
て存在する。一方、ヒドロキシプロピルセルロースは多くの極性有機溶媒に溶解
するが、それは約４０℃で水から容易に沈殿する。それは医薬分野において、乳
化剤、安定剤、泡立剤、保護コロイド、ならびに食品の分野でフィルム形成剤ま
たは増粘剤として利用されてきた熱可塑性材料である。
【００１２】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、セルロース ２−ヒドロキシプロピ ルメチルエーテルまたはＨＰＭＣである。それはメチルセルロースの非イオン性
水溶性エーテルであり、熱水に不溶であるが、冷水には徐々に溶解する。それは
メチルセルロースより溶解性であり、乳化剤、安定剤、懸濁剤、錠剤賦形剤およ
び最も著名には眼用滑沢剤として広範囲に使用されてきた。それは Ｕltra Ｔea
rs、Ｔearisol および Ｇoniosol として市販されている。
【００１３】 本発明の組成物は溶解性の不十分な医薬物質を使用する。「溶解性の不十分な
医薬物質」なる語は、１ｇが２５℃で３０〜１００ｇの水に溶解する固形または
結晶性の薬物物質を意味する。多くの薬剤が、本明細書で用いられる「溶解性の
不十分な医薬物質」であり、本発明の粒状分散剤の調製に使用できる。上述のよ
うに、このような薬剤の好ましいグループはグリタゾン類であり、特に「CI−99
1」としても知られているトログリタゾンである。グリタゾンについてはより詳 細に米国特許第5,478,852号に記載されている。この記載は参照により本明細書 に組み入れる。使用できる他の薬剤には、抗生物質たとえばセファロスポリン類
およびペニシリン類、フルオロキノリノン類たとえばクリナフロキサシン、ナフ
チリジノン類たとえば CI−990、ならびにエリスロマイシルアミン型化合物が包
含される。抗高血圧剤たとえばクロロチアジドおよびＡＣＥ阻害剤（キナプリル
、バソテック）も本発明に従って製剤化することができる。抗癌剤たとえばメト
トレキセート、スラミンおよびビンカアルカロイドも使用することができる。
【００１４】 粒状分散剤として製剤化できる他の医薬には、それらに限定されるものではな
いが、アセトヘキサミド、アジャマリン、アミロバルビトン、ベンドロフルアジ
ド、ベンズブロマロン、ベンゾナテート、ベンジルベンゾエート、ベータメタゾ
ン、クロラムフェニコール、クロロプロパミド、クロロチアリドン、クロフィブ
レート、コルチコステロイド、ジアゼパム、ジクメロール、ジギトキシン、ジヒ
ドロキシプロピルテオフィリン、エルゴットアルカロイド、エトトイン、フルセ
ミド、グルテチミド、グリセオフルビン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチ
ゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロキノン、ヒドロキシアルキルキサンチン、
インドメタシン、イソクスプリン塩酸塩、ケトプロフェン、ケーリン、メプロバ
メート、ナビロン、ニコチンアミド、ニフェジピン、ニトロフラントイン、ノバ
ルギン、ナイスタチン、パパベリン、パラセタモール、フェニルブタゾン、フェ
ノバルビトン、プレドニソロン、プレドニソン、プリマドン、レセルピン、ロム
グリゾン、サリチル酸、スピラノラクトン、スルファベンズアミド、スルファジ
アマジン、スファメトキシジアジン、スルファメラジン、スクシニルスルファチ
アゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール
、スルフィソキサゾール、テストステロン、トラゾリン、トルブタミド、トリフ
ルオペラジン、トリメタプリムおよび他の水不溶性薬剤が包含される。
【００１５】 粒状分散剤の担体としては任意の数の水溶性ポリマーを使用することができる
。要求されるすべては、固形薬剤物質が融解しない温度でポリマーが軟化または
溶融できることであり、したがって、粒状薬剤物質上にマトリックスのコートが
形成できることである。ポリマーはまた、所望の経口生物学的利用性およびその
結果としての治療的利益が提供される速度での粒状分散剤の溶解を可能にするの
に十分な水溶性を示さねばならない。使用される代表的ポリマーには、ポリビニ
ルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、予めゼラチン化したデンプン
、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ア
ルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、レシチン、Ｔwe
en、マルトデキストリン、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）、酢酸ビニルコポリマー、Ｅudragit（登録商標）アル リル酸ポリマー、Ｅ−100 およびそれらの混合物が包含される。担体の選択はも
ちろん分散される薬剤に依存するが、一般的には選択された担体は医薬的に不活
性であり、固体状態の薬物と化学的に適合性でなければならない。それらは、強
い会合定数で高度に結合した複合体を形成してはならず、また最も重要な点は、
固有の迅速な溶解性で自由に水に溶解しなければならない。
【００１６】 大部分の分散剤に選択される他のポリマーはＰＶＰであり、これは水および有
機溶媒の両者に可溶性の流動性の高い無定形の粉末である。それは本質的に吸水
性で、広範囲の親水性および疎水性樹脂と適合性である。他の好ましい担体は、
エチレングリコールの縮合ポリマーである高分子量ポリエチレングリコールたと
えば PEG 6000 である。ポリエチレングリコールは一般に、透明、無色、無臭の
粘稠な液体ないしは蝋状の固体で、水に溶解性または水と混和性である。
【００１７】 本発明の驚くべき予期されなかった結果は、水性溶媒または有機溶媒の使用を
必要としない上述の水不溶性薬物と担体からなる固形粒状医薬分散剤の創成であ
る。さらに他の態様においては、粒子状薬物と水溶性ポリマーの混合時の可塑剤
／可溶化剤の添加はそれ自体が粒状分散形態になりやすい化学環境を与える。
【００１８】 本発明の実施に有用な適当な可塑剤／可溶化剤には、低分子量ポリエチレング
リコール、たとえば PEG 200、PEG 300、PEG 400 および PEG 600 が包含される
。他の適当な可塑剤には、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチンお
よびクエン酸トリエチルが包含される。任意に、界面活性剤、たとえばＴween 8
0 を製剤内の湿潤性促進のために添加することができる。
【００１９】 関与する水不溶性薬剤は、最初に所望の粒子サイズ、一般的には約１ミクロン
〜約２０ミクロンに粉砕することができる。ついでそれを適当なミキサーまたは
ブレンダーを用いて、重量％に基づいて薬剤／担体比それぞれ約１：９〜約５：
１でポリマー担体に配合する。薬剤／担体比はそれぞれ約３：１〜約１：３とす
ることが好ましい。配合物をついでミキサーたとえば低もしくは高剪断力ミキサ
ーまたは流動床顆粒製造機に移し、他の賦形剤、たとえば PEG 400 のような可 塑剤を所望によりＴween 80 のような界面活性剤とともに水に溶かして添加する
ことができる。他の適当な界面活性剤には、Ｔween 20 および Ｔween 60、Ｓpa
n 20、Ｓpan 40、プルロニクス、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、モ
ノグリセリド、ポリオキシエチレン酸、ポリオキシエチレンアルコールおよびそ
れらの混合物が包含される。すべての成分が十分に溶解または懸濁されたならば
、溶液を特定の条件下に流動床顆粒製造機中の粉末ブレンド上にスプレーする。
混合物は低もしくは高剪断力ミキサー中で顆粒化し、乾燥し、成型して顆粒化製
品を産生させることもできる。得られた顆粒化物を容器に移し、少なくとも１箇
所好ましくは２箇所以上の加熱帯を有するツインスクリュー押出器のような強力
なミキサーに供給する。ついで混合物を薬剤の熱安定性に応じて適当な温度で押
出し、押出物として粒状分散物を収集し、これをついで粉砕器のドラムに移す。
粉砕された粒状医薬分散物を次に粉末状の塊に粉砕し、カプセル封入または錠剤
への打錠に先立って他の賦形剤とさらに配合する。最終剤形は所望により、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースのようなフィルムで任意に被覆することができ
る。
【００２０】 好ましい実施態様においては、本発明の粒状分散物は医薬物質および約１０〜
９０重量％のポリマー、たとえばＨＰＣの溶融押出しによって調製される。溶融
押出しは成分を約５０℃〜約２００℃、ポリマーを溶融または軟化させるのに十
分高いが薬物粒子を溶融させるほどは高くない温度で均一に混合することにより
実施することができる。溶融または軟化した混合物は、市販のツインスクリュー
押出器を通過させる。得られた押出物はそのまま使用できるし、またはさらに処
理してたとえば所望の整合性にミルまたはグラインドし、さらに慣用の担体、た
とえばデンプン、スクロース、タルク等と混合し、錠剤に打錠するかカプセルに
封入することができる。最終的な剤形は、一般に約１mg〜約1000mg、より通常に
は約300mg〜約800mgの活性成分を含有する。
【００２１】
【実施例】
以下の詳細な実施例は本発明をさらに例示するものである。実施例は単に例示
的なもので、いかなる意味でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００２２】 実施例 １クロロチアジドの粒状分散剤 ５４ｇのクロロチアジドおよび６ｇのヒドロキシプロピルセルロースの混合物
を乳鉢と乳棒を用いて２４℃で均一に配合した。混合物を回転混合ボウルに移し
、１５０℃に加熱し、５０ｒｐｍで回転させた。トルクを２０００メーター・グ
ラムに維持した。混合物を凝結させ、２４℃に冷却すると固体で均質となった。
生成物を砕き、粉砕し、錠剤に圧縮した。各錠剤はクロロチアジドの固形粒状製
剤であった。
【００２３】 実施例２ ５４ｇのクロロチアジドおよび６ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースの
混合物を乳鉢と乳棒を用いて24℃で均一に配合した。混合物を回転混合ボウルに
添加し、１７０℃、５０ｒｐｍで１時間ブレンドした。混合物を冷却し、粉砕し
、錠剤に圧縮すると、これはクロロチアジドの固形粒状分散剤であった。
【００２４】 実施例３ 非インスリン依存性糖尿病の処置に開発された新しい薬剤であるトログリタゾ
ン（CI−991）は、胃腸のｐＨ範囲１.０〜７.５で事実上水に不溶性の薬剤であ る。CI−991 は、その溶解速度および経口生物学的利用性を上昇させるため現在
まで結晶性薬剤物質が熱溶融押出法により無定型形態に変換される固形分散剤と
して調製されてきた。本研究では、水溶性ポリマーのマトリックス中に粒状分散
剤を形成するアプローチにより水溶性が貧弱な薬剤の溶解速度を上昇させること
ができるかどうかを試験するためのモデル薬剤として CI−991 を使用した。
【化１】
【００２５】 材 料 CI−991 バルク薬剤（ロット XX 020195）ならびにＨＰＣ、PVP Ｋ28−32 お よび PEG−8000 を包含する選択された水溶性賦形剤はすべて Centralized RawM
aterials（Morris Plains, NJ）から入手した。溶解メジウムの調製に使用した 化学物質、例えばリン酸水素二ナトリウム（Na2HPO4)、リン酸水素二カリウム（
K2HPO4）および85％リン酸（H3PO4）は J.T.Baker Co.（Phillisburg, NJ）から
入手し、一方、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）は Centralized Raw Materials から入手した。
【００２６】 CI−991 粒状分散剤（PD）の調製 CI−991 粒状分散剤は混合ボウル法により調製した。適当な重量のCI−991 お
よび賦形剤を、回転ねじ付きキャップをした瓶に取り、タービュラミキサー（Gl
en Mills Co., Maywood, NJ）で１５分間配合して粉末ブレンド（または物理的 混合物）を得た。粉末ブレンド約６５ｇを、次に Brabender のツインスクリュ ー混合ボウル（C.W.Brabender Instruments, South Hackensack, NJ）中１１０ ℃または１３０℃で５分間混合した。得られた生成物（CI−991 PD）を収集し、
粉砕し、篩過した。粒子サイズ８０〜１００メッシュのサンプルを溶解試験およ
び他の試験に使用した。
【００２７】 CI−991 粒状分散剤のＨＰＬＣアッセイ CI−991 のアッセイに使用したＨＰＬＣ法には、RTD−0991−TAC−5（5〜12頁
）を採用した。ＨＰＬＣ分析は、Hewlett-Packard 1050 吸収検出器および Allt
ech Hypersil C18 カラム（4.6×100mm, ３μm）を付した Hewlett−Packard 10
90 ＨＰＬＣシステム上で実施した。移動相はpＨ３（0.05Ｍ）トリエチルアミン
の緩衝液およびアセトニトリルの５０：５０（％v／v）混合物から構成された。
流速は１.５ml／分、ＵＶ検出波長は２２５ｎｍ、注入容量は２０μl、操作時間
は１５分とした。CI−991 ピークの保持時間は約５.６分であることが見いださ れた。データの取得および集積の実施には、Hewlett-Packard ChemStation ソフ
トウエア（Rev. A. 02.00）を使用した。
【００２８】 結晶性の特徴 CI−991 粒状分散剤の結晶性はＸ線粉末回折法によって特徴を調べた。Ｘ線粉
末の回折パターンは、４〜４０°/２θの間隔でＮi−フィルターＣu−Ｋα照射 （λ＝1.5418Å）で Rigaku Geiger-Flex Ｘ線回折計を用いて記録した。一部の
場合は偏光顕微鏡を用いてＸ線粉末回折の結果を確認した。顕微鏡検査はポラロ
イドカメラを装着した Leitz Labolux 12 偏光顕微鏡で実施した。
【００２９】 溶解試験 溶解メジウムの調製 ０.５％（ｇ／ml）ＳＬＳ含有ｐＨ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液 （0.1Ｍ）リン酸溶液はＮa2ＨＰＯ4の計算量を米国薬局方（USP）の水に溶解 して調製した。次に（0.1Ｍ）リン酸溶液のｐＨ値を８５％のリン酸により８.０
±０.０２に調整してｐＨ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液を得た。適当量のＳＬＳをｐ
Ｈ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液中に添加して溶解させ、０.５％（ｇ／ml）ＳＬＳ含
有ｐＨ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液を得た。
【００３０】ｐＨ９（0.05Ｍ）リン酸緩衝液 （0.05Ｍ）リン酸溶液は（0.025Ｍ）Ｎa2ＨＰＯ4と（0.025Ｍ）Ｋ2ＨＰＯ4の 水溶液を１：１の比で混合することによって調製した。（0.05Ｍ）リン酸溶液の
ｐＨ値はついで８５％リン酸により９.０±０.０２に調整してｐＨ９（0.05Ｍ）
リン酸緩衝液を得た。
【００３１】 溶解試験 溶解試験は、３７℃に維持した溶解メジウム９００ml中、ＵＳＰ装置II（Dist
ek 2100A 溶解システム、North Brunswick, NJ）を使用し、パドル速度７５ｒｐ
ｍで実施した。１００mgの CI−991 含有サンプルを溶解メジウム中に分散した のち、約１０mlの溶液を周期的にサンプリングし、Gelman Nylon Acrodisc ０. ４５μmのフィルターでろ過して、澄明なろ液を得た（最初の２mlのろ液は捨て る）。溶解メジウム中に溶解した薬剤の程度をλ＝２８４ｎｍにおけるＵＶ分光
測定法により測定した。分析中、賦形剤による干渉は観察されなかった。実験は
二重に実施し、結果は平均した。
【００３２】 結果および考察 CI−991 粒状分散剤の調製およびＨＰＬＣアッセイ サンプルのサイズに応じて、粒状分散剤は混合ボウルまたは押出法によって調
製できた。使用する CI−991 バルク薬剤の量を最小にするため、この予備的試 験では CI−991 粒状分散剤は混合ボウル法を用いて調製した。CI−991 の溶融 範囲は１６５℃〜１７５℃として記録されていたので、混合過程に適用する温度
は薬剤の溶融を防止するため CI−991 の溶融温度より低く、ただし使用する水 溶性賦形剤が十分に軟化もしくは溶融するように高くなければならない。この混
合ボウル法を用いることにより、６種の CI−991 粒状分散剤、すなわち CI−99
1／PEG−8000／PVP（80：10：10)、CI−991／PEG−8000／HPC（80：10：10)、CI
−991／PEG−8000／PVP（75：10：15)、CI−991／PEG−8000／HPC（75：10：15)
、CI−991／PEG−8000／HPC（75：5：20）および CI−991／HPC（75：25）ＰＤ が１１０℃または１３０℃で調製された（表１）。
【００３３】 混合過程時の CI−991 の化学的安定性を検討するため、６種の CI−991 粒状
分散剤についてＨＰＬＣ法を用いてアッセイした。表１に示すように、６種の C
I−991 粒状分散剤から測定した薬剤の含量はすべてそれらの理論値とよく一致 し、薬剤をＰＥＧ、ＨＰＣおよび／またはＰＶＰと１１０℃または１３０℃で混
合しても CI−991 は有意に分解しなかったことを示唆した。
【００３４】
【表１】
【００３５】 Ｘ線粉末回折試験 混合温度（110〜130℃）は CI−991 の溶融範囲（165〜175℃）より十分に低 いので、CI−991 粒状分散剤の製剤化の間に薬剤が溶融したりまたは無定型に変
換されることは期待されない。CI−991 バルク薬剤および６種の CI−991 粒状 分散剤のＸ線粉末回折パターンをそれぞれ図１および図２〜７に示す。バルク薬
剤の結晶の性質は回折図（図１）における数個の主要な５.５、１１.８、１７. ６、１９.６および２３.７゜(２θ）付近の回折ピークを特徴とするものである 。１１０℃において調製された CI−991／PEG／PVPと CI−991／PEG／HPC（80：
10：10）ＰＤについては、それらのＸ線回折パターン（図２および３）は、ほと
んど CI−991 バルク薬剤の場合と同一である。８.５〜０.５ ２θの領域におけ
る数個の弱い回析ピークを除いて、１３０℃で調製された CI−991／PEG／PVP（
75：10：15）、CI−991／PEG／ＨＰＣ（75：10：15）、CI−991／PEG／HPC（75 ：５：20）、および CI−991／HPC（75：25）ＰＤの回折図には大部分の CI−99
1 と同一の回折ピークが観察される（図４〜７）。図１〜７はまた、CI−991 粒
状分散剤、特に１３０℃で調製された粒状分散剤が CI−991 バルク薬剤の場合 より広い回折ピークを示すことを明らかにしている。これらのデータによれは、
結晶性バルク薬剤が部分的に無定型に変換されたことおよび／または CI−991 粒状分散剤の調製の際の高められた温度での混合過程時に使用したポリマーと相
互作用することが指摘され得る。
【００３６】 溶解試験 CI−991／ポリマー粒状分散剤の溶解挙動を、２つの異なる溶解メジウム、す なわち 0.5％ＳＬＳ含有ｐＨ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液およびｐＨ９（0.05Ｍ） リン酸緩衝液中で試験した。各種 CI−991／PEG−8000／HPC 粒状分散剤の０.５
％ＳＬＳ含有ｐＨ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液ならびにｐＨ９（0.05Ｍ）リン酸緩 衝液中における溶解像は、それぞれ図８および９に示す。CI−991 バルク薬剤（
または純粋な CI−991）および CI−991／HPC（75：25）の物理的混合物の溶解 像も比較のために図８および９に示す。
【００３７】 すべての４種の CI−991／HPC 粒状分散剤は、これらの２種の溶解メジウム中
において、純粋な薬剤および物理的混合物よりも CI−991 の大きな溶解速度と 溶解範囲を示すことが明らかに指示されている。CI−991 の溶解速度の上昇は、
CI−991 粒状分散剤の形成時に薬剤がＨＰＣおよび／または PEG−8000（水溶性
ポリマー）によって被覆されたので、主として CI−991 の湿潤度が増大したこ とによるものと考えられる。水溶性ポリマーの被覆に加え、CI−991 の溶解速度
は、薬剤が混合過程に際してポリマーのマトリックス混合物中に微細に分散した
ので、粒子サイズの低下によって上昇した可能性も考えられる。
【００３８】 試験した４種の粒状分散剤の中で、CI−991／HPC（75：25）ＰＤが最高の溶解
速度を示した。これは、この粒状分散剤が最高のＨＰＬＣ濃度を有し、得られた
粒子は４種類の CI−991／HPC 粒状分散剤中で最良の湿潤性をもつと思われるこ
とから理解できるところである。CI−991／HPC（75：25）ＰＤは、０.５％ＳＬ Ｓ含有ｐＨ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液における初期溶解速度（最初の５分間にわ たる溶解により計算）が純粋な CI−991（表２および図８）よりも１２倍大きか
った。ｐＨ９（0.05Ｍ）リン酸緩衝液中でも、CI−991／HPC（75：25）ＰＤは、
純粋な CI−991 よりはるかに大きい初期溶解速度を生じた（表２および図９)。
１５分後この粒状分散剤は、純粋な薬剤より０.５％ＳＬＳ含有ｐＨ８（0.1Ｍ）
リン酸緩衝液中において７倍大きい溶解速度を、また純粋な薬剤よりｐＨ９（0.
05Ｍ）リン酸緩衝液中において２０倍大きい溶解速度を生じた。
【００３９】 CI−991／PEG−8000／PVP（80：10：10）および（75：10：15）ＰＤの、０.５
％ＳＬＳ含有ｐＨ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液およびｐＨ９（0.05Ｍ）リン酸緩衝 液中における溶解像を、それぞれ図１０および１１に表示する。CI−991／PEG−
8000／HPC 粒状分散剤と同様、これらの２種の CI−991／PEG／PVP ＰＤは純粋 な CI−991 よりも早い薬剤放出像を示した。この場合も高い濃度のＰＶＰを有 する CI−991／PEG／PVP ＰＤが粒状分散剤からの薬剤の早い放出を生じた（図1
0および11）。これらの溶解試験ではまた、CI−991／PEG／HPC（80：10：10）お
よび（75：10：15）ＰＤは、相当する CI−991／PEG／PVP ＰＤよりも、特に０.
５％ＳＬＳ含有ｐＨ８（0.1Ｍ）リン酸緩衝液中において高い溶解速度を有する ことを示す（図12）。得られたこれらのデータは、CI−991 粒状分散剤の薬剤の
溶解速度を増大させるために、ＨＰＣがＰＶＰよりも良好な水溶性ポリマーであ
ることを指示しているといえる。これらの差の理由はまだ明らかではないが、Ｈ
ＰＣとＰＶＰの間の物理的および化学的性質の差、たとえばガラス遷移温度（Ｔ
g）、高められた温度における流動学的挙動および／または薬剤−ポリマー相互 作用による可能性がある。しかしながら、この研究は、水に対する溶解性が貧弱
な薬剤、CI−991 の溶解速度は薬剤が高い薬剤負荷において水溶性賦形剤たとえ
ばＨＰＣおよびＰＶＰで被覆（またはその中に微細に分散）された粒状分散剤の
形成によって増大し得ることを明瞭に証明するものである。
【００４０】
【表２】
【００４１】 結 論 ６種の CI−991／ポリマー粒状分散剤（PD）、すなわちCI−991／PEG−8000／
PVP（80：10：10）、CI−991／PEG−8000／HPC（80：10：10）、CI−991／PEG−
8000／PVP（75：10：15）、CI−991／PEG−8000／HPC（75：10：15）、CI−991 ／PEG−8000／HPC（75：5：20）および CI−991／HPC（75：25）ＰＤを、混合ボ
ウル法により１１０℃または１３０℃で調製した。ＨＰＬＣアッセイによりこれ
らの粒状分散剤の薬剤含量はそれらの理論値とほぼ同一であることが明らかにな
り、これは CI−991 が １１０℃または１３０℃における混合過程に際し有意な
分解を受けなかったことを示唆した。Ｘ線粉末回折試験により CI−991 粒状分 散剤中の薬剤物質は大部分が結晶状態で存在することが示唆された。６種類の C
I−991 粒状分散剤は、すべて０.５％（ｇ／ml）ＳＬＳ含有ｐＨ８（0.1Ｍ）リ ン酸緩衝液およびｐＨ９（0.05Ｍ）リン酸緩衝液中において純粋な CI−991 お よび CI−991／HPC（75：25）の物理学的混合物より早い薬剤放出像を示した。 この薬剤の溶解速度の上昇は主として、薬剤が押出し過程時に、高度に水溶性の
ポリマーたとえばＨＰＣおよびＰＶＰによっ被覆されたので、湿潤性および／ま
たは CI−991 の粒子サイズの低下によるものと考えることができる。粒状分散 剤からの CI−991 の溶解速度を上昇させるために、ＨＰＣはＰＶＰよりも良好 な水溶性ポリマーであることが見いだされた。この研究により、高用量の水に対
して不十分な溶解性しか示さない薬剤たとえば CI−991 の溶解速度は、粒状分 散剤の形成により薬剤の湿潤性を改良することによって上昇させ得ることが証明
された。
【図面の簡単な説明】
【図１】 バルクのトログリタゾン（CI−991）のＸ線粉末回折図。
【図２】 CI−991 の、PEG−8000 およびＰＶＰ中重量比８０：１０：１０の粒状分散剤
のＸ線粉末回折図。
【図３】 CI−991 の、PEG−8000 およびＨＰＣ中重量比８０：１０：１０の粒状分散剤
のＸ線粉末回折図。
【図４】 CI−991 の、PEG−8000 およびＰＶＰ中重量比７５：１０：１５の粒状分散剤
のＸ線粉末回折図。
【図５】 CI−991、PEG−8000 およびＨＰＣの重量比７５：１０：１５の粒状分散剤の Ｘ線粉末回折図。
【図６】 CI−991、PEG−8000 およびＨＰＣの重量比７５：５：２０の粒状分散剤のＸ 線粉末回折図。
【図７】 CI−991 とＨＰＣの重量比７５：２５の粒状分散剤のＸ線粉末回折図。
【図８】 CI−991 の各種粒状分散剤についてのｐＨ８における溶解像の比較。
【図９】 CI−991 の各種粒状分散剤についてのｐＨ９における溶解像の比較。
【図１０】 CI−991 のＰＶＰ中における２種の製剤のｐＨ８における溶解像の比較。
【図１１】 CI−991 のＰＶＰ中における２種の製剤のｐＨ９における溶解像の比較。
【図１２】 CI−991 の各種粒状分散剤のｐＨ８における溶解像の比較。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C076 AA55 BB01 CC21 DD24E DD26E EE16H EE23H EE32H FF04 FF21 4C086 AA01 BA08 BC82 GA10 MA34 MA52 NA11 ZC35

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水溶性ポリマーから構成されるマトリックス中に分散された
    わずかに水溶性の粒状医薬物質からなる経口送達に適した固形粒状医薬剤形。
  2. 【請求項２】 医薬物質がグリタゾンである請求項１記載の剤形。
  3. 【請求項３】 グリタゾンがトログリタゾンである請求項２記載の剤形。
  4. 【請求項４】 グリタゾンが BRL 49653 である請求項２記載の剤形。
  5. 【請求項５】 ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである請求項１記
    載の剤形。
  6. 【請求項６】 ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求
    項１記載の剤形。
  7. 【請求項７】 ポリマーがポリビニルピロリドンである請求項１記載の剤形
    。
JP2000509400A 1997-08-21 1998-07-29 粒状分散形態の固形医薬剤形 Abandoned JP2001515029A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5619597P 1997-08-21 1997-08-21
US60/056,195 1997-08-21
PCT/US1998/015693 WO1999008660A1 (en) 1997-08-21 1998-07-29 Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001515029A true JP2001515029A (ja) 2001-09-18
JP2001515029A5 JP2001515029A5 (ja) 2006-01-05

Family

ID=22002810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000509400A Abandoned JP2001515029A (ja) 1997-08-21 1998-07-29 粒状分散形態の固形医薬剤形

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20010048946A1 (ja)
EP (1) EP1011640A1 (ja)
JP (1) JP2001515029A (ja)
KR (1) KR20010023085A (ja)
AR (1) AR018252A1 (ja)
AU (1) AU8600098A (ja)
BR (1) BR9811972A (ja)
CA (1) CA2292586C (ja)
CO (1) CO4960652A1 (ja)
GT (1) GT199800136A (ja)
HN (1) HN1998000115A (ja)
NZ (1) NZ502869A (ja)
PA (1) PA8458101A1 (ja)
PE (1) PE109599A1 (ja)
SV (1) SV1998000104A (ja)
WO (1) WO1999008660A1 (ja)
ZA (1) ZA987551B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005513037A (ja) * 2001-11-20 2005-05-12 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンおよび当該化合物配合の医薬組成物
JP2008525335A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 経口投与できる固体の放出改変型医薬投与形
JP2008540540A (ja) * 2005-05-10 2008-11-20 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 圧縮性に乏しい治療用化合物を有する組成物の製造法
JP2011526928A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 ノバルティス アーゲー 溶融造粒方法
JP2014526508A (ja) * 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
CA2114532A1 (en) * 1991-08-02 1993-02-18 Peter Leonard Aubourg A method and system of tufting
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
CA2395331C (en) 1999-12-23 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
WO2002024168A1 (fr) * 2000-09-25 2002-03-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Procede de production d'une dispersion solide medicinale
ES2240313T3 (es) * 2000-12-07 2005-10-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento y sistema para la liberacion uniforme de un farmaco.
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
CA2474838C (en) 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
GB0205253D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Univ Gent Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
CN1681479A (zh) * 2002-08-12 2005-10-12 辉瑞产品公司 半有序药物和聚合物的药物组合物
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US20050100608A1 (en) * 2003-02-21 2005-05-12 Watson Pharmaceuticals, Inc. Testosterone oral dosage formulations and associated methods
GB0315012D0 (en) * 2003-06-27 2003-07-30 Leuven K U Res & Dev Zeotiles
US8273371B2 (en) * 2003-06-27 2012-09-25 Johan Adriaan Martens Crystalline mesoporous oxide based materials useful for the fixation and controlled release of drugs
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
PT1691787E (pt) * 2003-12-04 2008-09-02 Pfizer Prod Inc Método de formação de multipartículas farmacêuticas
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US20050202079A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 Mylan Pharmaceuticals Inc. Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2007001451A2 (en) 2004-11-09 2007-01-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
US20060147518A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Pierre Fabre Medicament Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it
FR2880274B1 (fr) * 2004-12-30 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Dispersion solide stable d'un derive d'alcaloides de vinca et son procede de fabrication
PL1830817T3 (pl) * 2004-12-30 2013-06-28 Pf Medicament Stała trwała dyspersja pochodnej alkaloidu Vinca i sposób jej wytwarzania
GB0612695D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Univ Gent Process for preparing a solid dosage form
JP2010513324A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 アルファファーム ピーティーワイ リミテッド 医薬化合物および医薬組成物
WO2010136604A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Dsm Ip Assets B.V. Transfer matrix for transferring a bioactive agent to body tissue
KR20140006879A (ko) 2011-02-17 2014-01-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
JPH054919A (ja) * 1990-07-25 1993-01-14 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体の固体分散体
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
CA2124821C (en) * 1991-12-18 2003-10-07 Isaac Ghebre-Sellassie Novel solid pharmaceutical dispersions
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
JPH07324086A (ja) * 1994-05-31 1995-12-12 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体の固体分散体または固体分散体製剤
DE19515972A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Arzneizubereitungen mit kontrollierter Freisetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005513037A (ja) * 2001-11-20 2005-05-12 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンおよび当該化合物配合の医薬組成物
JP2008525335A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 経口投与できる固体の放出改変型医薬投与形
JP2008540540A (ja) * 2005-05-10 2008-11-20 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 圧縮性に乏しい治療用化合物を有する組成物の製造法
JP2011526928A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 ノバルティス アーゲー 溶融造粒方法
JP2014526508A (ja) * 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
JP2017105804A (ja) * 2011-09-14 2017-06-15 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
JP2017178961A (ja) * 2011-09-14 2017-10-05 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2292586C (en) 2006-02-14
NZ502869A (en) 2002-10-25
SV1998000104A (es) 1999-07-02
WO1999008660A1 (en) 1999-02-25
ZA987551B (en) 1999-02-23
HN1998000115A (es) 1999-06-02
GT199800136A (es) 2000-02-11
BR9811972A (pt) 2000-08-15
US20010048946A1 (en) 2001-12-06
KR20010023085A (ko) 2001-03-26
PA8458101A1 (es) 2001-12-14
PE109599A1 (es) 1999-12-19
CA2292586A1 (en) 1999-02-25
AR018252A1 (es) 2001-11-14
EP1011640A1 (en) 2000-06-28
CO4960652A1 (es) 2000-09-25
AU8600098A (en) 1999-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001515029A (ja) 粒状分散形態の固形医薬剤形
JP3722293B2 (ja) 新規な薬学的固体分散物
TWI389691B (zh) 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型
JP3696087B2 (ja) イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）経口用製剤及びその製造方法
EP1487416B1 (en) Drug microparticles
JP5610165B2 (ja) ナテグリニド含有製剤
JP6192244B2 (ja) 改良されたバイオアベイラビリティを有する薬学的組成物
JP2001511156A (ja) 高いバイオアベイラビリティーを有するフェノフィブレート医薬組成物及びそれを調製するための方法
CN107205935A (zh) 用聚乙烯醇作载体聚合物的化合物固体分散体
Bindhani et al. Recent approaches of solid dispersion: a new concept toward oral bioavailability
JP2003516354A (ja) 生物学的利用率が向上し、個人間及び個人内の吸収偏差が狭められたイトラコナゾール含有組成物
MX2007005427A (es) Composicion de dispersion solida de pranlukast con biodisponibilidad mejorada y metodo para preparar la dispersion solida.
WO1996041628A1 (fr) Granules contenant du pranlukast, procede de production des granules et procede de reduction de la cohesion du pranlukast
Tran et al. Solubilization of poorly water-soluble drugs using solid dispersions
Tripathy et al. Solid dispersion: A technology for improving aqueous solubility of drug
MXPA04008137A (es) Preparaciones de liberacion sostenida y procedimiento para producir las mismas.
JP6072705B2 (ja) 固体分散体製剤
JP5980449B2 (ja) 非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体
TWI436765B (zh) 用於治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物
JP5615554B2 (ja) ３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体の組成物
MXPA99011317A (en) Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion
WO2022115052A1 (en) Improved wet granulation processes for apixaban comprising formulations
Verma et al. Available Online Through Review Article www. ijptonline. com

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050721

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050721

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20070316