JP2001514259A - アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体 - Google Patents

アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体

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JP2001514259A JP2000508681A JP2000508681A JP2001514259A JP 2001514259 A JP2001514259 A JP 2001514259A JP 2000508681 A JP2000508681 A JP 2000508681A JP 2000508681 A JP2000508681 A JP 2000508681A JP 2001514259 A JP2001514259 A JP 2001514259A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、少なくとも１個の橋頭窒素および場合により、酸素、硫黄および窒素より選択される追加の１−３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環、このような５員ヘテロアリール環を含有する二環式ベンゾ系、または二環式若しくは三環式ヘテロアリール環系であり；Ｒ1は、例えば、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロアリール環またはヒドロキシＣ1-4アルキルであり；ｎは０−６であり；Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはフルオロであり；Ｒ4は、例えば、Ｃ1 -4アルキルである）を有する化合物；それらの薬学的に許容しうる塩およびｉｎｖｉｖｏで加水分解可能なエステル；それらの製造方法；それらを含有する医薬組成物および抗細菌薬としてのそれらの使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抗生物質化合物、特に、オキサゾリジノン環を含有する抗生物質化
合物に関する。本発明は、更に、それらの製造方法、それらの製造において有用
な中間体、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に
関する。
【０００２】 国際微生物学会は、抗生物質耐性の進化によって、現在入手可能な抗細菌薬が
無効になる菌株が生じることがありうるという重大な問題を発表し続けている。
概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原菌として分類しう
る。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原菌に対して有効な活性を有する抗生
物質化合物は、概して、広範囲の活性を有すると考えられる。本発明の化合物は
、グラム陽性病原菌に対する特に良好な活性のために、主としてこのような病原
菌に対して有効であると考えられる。
【０００３】 グラム陽性病原菌、例えば、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、腸
球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）およ
びミコバクテリアは、治療することが難しいし、いったん定着した病院内環境か
ら根絶することも難しい耐性菌株の発生のために、特に重要である。このような
菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラ
ーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多剤耐
性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ
）である。
【０００４】 このような耐性グラム陽性病原菌の治療に臨床的に有効な主要な抗生物質は、
バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性および耳毒
性に関係している。更に、そして最も重要なことには、バンコマイシンおよび他
の糖ペプチドへの抗細菌耐性も認められている。この耐性は、一定速度で増加し
つつあり、これら物質をグラム陽性病原菌の治療において次第に有効でなくさせ
ている。
【０００５】 本発明者は、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳを含めたグラム陽性病原菌に対して、
特に、バンコマイシンに耐性を示す種々の菌株に対して、およびアミノ配糖体お
よび臨床的に用いられるβ−ラクタム双方に耐性のＥ．フェシウム菌株に対して
有用な活性を有する、オキサゾリジノン環を含有する抗生物質化合物のグラスを
発見している。
【０００６】 本発明者は、現在、最も一般的に用いられる抗生物質に耐性であることが知ら
れている微生物を含めた広範囲のグラム陽性病原菌に対して充分な活性を有する
ある範囲の化合物を発見している。当該技術分野において記載された化合物と比
較すると（Ｗａｌｔｅｒ Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
９９０，３３，２５６９−２５７８およびＣｈｕｎｇ−Ｈｏ Ｐａｒｋら，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１１５６−１１６５）、それら化合物は
、好ましい毒物学的プロフィールも有する。
【０００７】 したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化２２】
【０００９】 （式中、Ａは、環炭素原子によって結合していて、１個の窒素原子および場合に
より、酸素、硫黄および窒素より選択される１−３個の追加のヘテロ原子を含有
する５員ヘテロアリール環、またはこのような５員ヘテロアリール環を含有する
二環式ベンゾ系であり、該５員ヘテロアリール環中の環炭素原子によって結合し
ていて、或いは、Ａは、少なくとも１個の橋頭窒素および場合により、酸素、硫
黄および窒素より選択される追加の１−３個のヘテロ原子を含む二環式または三
環式ヘテロアリール環系であり、橋頭窒素を含有する環中の環炭素原子によって
結合していて； Ｒ1は、環炭素原子に結合していて、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シ アノ、カルボキシ、チオール、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アル
ケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｒ5−、Ｒ5−Ｏ−、Ｒ5−Ｃ1-4ア
ルキル−、Ｒ5−Ｃ1-4アルコキシ−、Ｒ5−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−［但し、Ｒ5は、置換
されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロアリ
ール環、置換されていてもよい５員若しくは６員複素環、または置換されていて
もよい二環式ヘテロアリール環である］、ヒドロキシＣ1-4アルキル、カルバモ イル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カル バモイル、チオカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）チオカルバモイル、Ｎ， Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2チオカルバモイル、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルカ ノイルアミノ［但し、Ｃ1-4アルカノイル基は、ヒドロキシで置換されていても よい］、Ｒ6−チオ、Ｒ6−スルフィニル、Ｒ6−スルホニル［但し、Ｒ6は、Ｃ1- 4 アルキルであって、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1-4アルコキシより独立して選
択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいものである］、Ｃ1-4 アルカノイル、スルホンアミド、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、カルバモイルＣ1-4アルキルまたはシア ノアミノであり、またはＲ1は、このような置換によって第四級化しない環窒素 原子に結合していて、Ｒ7−、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−［但し、Ｒ7は、Ｃ1-4アルキルで
あって、シアノ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいも のである］またはＣ1-4アルコキシＣ（Ｏ）−より選択され； ｎは０−６であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはフルオロであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、クロロメチル、ジ クロロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチルメチル、メチルアミノ
およびジメチルアミノである） を有する化合物；または その薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを
提供する。
【００１０】 本明細書中、‘アルキル’という用語は、直鎖構造、分岐状構造および環系を
含む。例えば、Ｃ1-4アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ｔ−ブチル、シクロプロパンおよびシクロブタンが含まれ；Ｃ1-6アルキルに は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロパンお
よびシクロヘキサンが含まれる。しかしなから、‘プロピル’のような個々のア
ルキル基の意味は、直鎖型だけに関して特定的であり、‘イソプロピル’のよう
な個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけに関して特定的であり、
そしてシクロプロパンのようなシクロ基の意味は、環状基だけに関して特定的で
ある。
【００１１】 同様の慣例が他の基に当てはまり、例えば、“ヒドロキシＣ1-4アルキル”に は、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００１２】 “ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。 “アリール”は、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００１３】 “ヘテロアリール”は、他に更に特定がなされない限り、窒素、酸素および硫
黄より選択される最大５個までの環ヘテロ原子を含むある程度の不飽和を含有す
る単環式、二環式または三環式の５−１４員環を意味する。“ヘテロアリール”
の例には、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピ
リジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イ
ソキノリニル、キサンテン、フェノキサチイン（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎ）お
よびクロメンが含まれる。１個の窒素原子および場合により酸素、硫黄および窒
素より選択される１−３個の追加のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環
の例には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾールおよびイソオキ
サゾールが含まれる。１個の窒素原子および場合により酸素、硫黄および窒素よ
り選択される１−３個の追加のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環を含
有する二環式ベンゾ系の例には、インドール、ベンゾチアゾールおよびベンゾイ
ミダゾールが含まれる。少なくとも１個の橋頭窒素および場合により酸素、硫黄
および窒素より選択される追加の１−３個のヘテロ原子を含む二環式または三環
式ヘテロアリール環系の例には、３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−ピロール、ピロ
ロ［２，１−ｂ］チアゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロール、１Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミ
ダゾール、９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール、５Ｈ−イミダゾ［２，１
−ａ］イソインドール、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール、１Ｈ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピロール、１Ｈ−イミダゾ［３，４−ａ］インドール
、ピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、インドリジン、ピロロ［ａ］キノリン、
２，３−ピロロイソキノリン、ピロロ［ａ］イソキノリン、イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］キノリン、イミダゾ［２，１−ａ］イソ
キノリン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］キノリン
、イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピ
ロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１
，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリド［２，１−ｃ］
−ｓ−トリアゾール、ｓ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［２
，１−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−
ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン、ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ
］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールおよびイミダゾ［２，１−
ｂ］オキサゾール；およびそれらの部分飽和型が含まれる。用いられる命名法は
、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔ
ｈ ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ ｎｉｔｒｏｇｅｎ），Ｗ．Ｌ．Ｍｏｓｂｙ（Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，ニューヨーク），１９
６１，１部および２部で見出されるものである。上の環系のいくつかを以下に詳
しく説明する。
【００１４】 “複素環”は、窒素、酸素および硫黄より選択される最大５個までの環ヘテロ
原子を含む完全に飽和している単環式または二環式の５−１０員環を意味する。
このような複素環の例には、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、イミダゾリ
ンおよびピペリジンが含まれる。
【００１５】 Ｒ5に適した任意の置換基には、Ｒ1が基Ｒ5を含む場合を除くＲ1の意味の全て
が含まれる。
【００１６】 “Ｃ1-4アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ1-4アルコキシ
カルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−および
ｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。“Ｃ1-4アルキル”の例には、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。“Ｃ2-4アルケニ ル”の例には、エテニルおよび１−プロペニルが含まれる。“Ｃ2-4アルキニル ”の例には、エチニルおよび２−プロピニルが含まれる。“Ｃ1-4アルコキシ” の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。ヒドロキシＣ1-4 アルキルの例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
“Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル”の例には、Ｎ−メチルカルバモイル、 Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイルが含まれる。“Ｎ，Ｎ
−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル”の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
およびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルが含まれる。“Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）チ オカルバモイル”の例には、Ｎ−メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチルチオカル
バモイルおよびＮ−プロピルチオカルバモイルが含まれる。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4 アルキル）2チオカルバモイル”の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル およびＮ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイルが含まれる。“Ｃ1-4アルカノイルア ミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含ま
れる。“Ｃ1-4アルキルチオ”（但し、このＣ1-4アルキルは、シアノ、ヒドロキ
シまたはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい）の例には、メチルチオ、２ −ヒドロキシエチルチオ、２，３−ジヒドロキシプロピルチオおよびメトキシエ
チルチオが含まれる。“Ｃ1-4アルキルスルフィニル”（但し、このＣ1-4アルキ
ルは、シアノ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい）の 例には、メチルスルフィニル、２−ヒドロキシエチルスルフィニルおよびメトキ
シエチルスルフィニルが含まれる。“Ｃ1-4アルキルスルホニル”（但し、この Ｃ1-4アルキルは、シアノ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されていて
もよい）の例には、メチルスルホニル、２−ヒドロキシエチルスルホニルおよび
メトキシエチルスルホニルが含まれる。“Ｃ1-4アルカノイル”の例には、プロ パノイルおよびエタノイルが含まれる。“Ｃ1-4アルキルアミノ”の例には、メ チルアミノおよびエチルアミノが含まれる。“ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ”の 例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−
Ｎ−メチルアミノが含まれる。“Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル”の例には、メ
トキシメチルおよびプロポキシエチルが含まれる。“カルバモイルＣ1-4アルキ ル”の例には、メチルカルボキサミドおよびエチルカルボキサミドが含まれる。
【００１７】 当業者は、本明細書中の第四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）が、例え
ば、アルキルまたはアミノによる追加の置換によって正に荷電した状態になる置
換可能な水素を含まない環窒素原子を意味するということを理解するであろう。
【００１８】 適当な薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸および硫酸を用いて
形成される塩などの酸付加塩が含まれる。もう一つの態様において、適当な塩は
、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシ
ウムまたはマグネシウム、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、またはアミノ酸、例えば、リシンなど
の塩基塩である。荷電した官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に
よって２種類以上の陽イオンまたは陰イオンが存在しうる。好ましい薬学的に許
容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００１９】 しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするためには、薬学的に許容しうる
にせよしえないにせよ、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩が好ましいか
もしれない。
【００２０】 カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖ
ｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され
て元の酸またはアルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。
【００２１】 カルボキシに関して適当な薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ1-6アルコキ シメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチル エステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シク ロアルコキシ−カルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロ ヘキシルカルボニルオキシエチル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエ
ステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル、およ
びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカ ルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基でも
形成されうる。
【００２２】 ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能な
エステルには、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアル
キルエーテル、およびエステル分解のｉｎ ｖｉｖｏ加水分解の結果として元の
ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテ
ルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメ
トキシが含まれる。ヒドロキシに関する基を形成するｉｎ ｖｉｖｏで加水分解
可能なエステルの選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、
および置換したベンゾイルおよび同フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（
アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−
（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じ
る）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾ
イル上の置換基の例には、そのベンゾイル環の３位または４位にメチレン基によ
って環窒素原子から結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００２３】 本発明のもう一つの特徴として、式（Ｉ）の化合物の適当なＮ−オキシドを提
供する。このようなＮ−オキシドは、例えば、元の化合物とメタクロロ過安息香
酸などの酸化剤との反応によって利用可能な環窒素原子上に形成することができ
る。
【００２４】 もう一つの態様において、上記の通りであるが、Ｒ1が、Ｃ1-4アルカノイルア
ミノである場合、そのＣ1-4アルカノイル基においてヒドロキシにより置換され ていなくてもよく；Ｒ6が、シアノ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換さ
れていてもよいＣ1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】 もう一つの態様において、上のいずれかに記載の通りであるが、Ｒ1がジメチ ルアミノメチレンアミノカルボニルではない式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】 本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａおよびｎが、本明細
書中の前に開示された意味または次の意味のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエス
テルを含む。
【００２７】 好適には、Ｒ5は、Ｒ1の意味（Ｒ1が基Ｒ5を含む場合を除く）のいずれかによ
って一置換されている。好ましくは、Ｒ5は置換されていない。
【００２８】 Ｒ1は、好ましくは、ハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモである。 Ｒ1は、好ましくは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノ イルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、ベンジルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル、
ヒドロキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキル
チオ（１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）
アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルまたはヒドロキシ−（
１−４Ｃ）アルキルでもある。
【００２９】 本発明の一つの態様において、好ましくは、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は
水素であり、特に、Ｒ2またはＲ3の一方は水素であり且つもう一方はフルオロで
ある。本発明のもう一つの態様において、好ましくは、Ｒ2およびＲ3は両方とも
フルオロであるかまたは両方とも水素である。
【００３０】 Ｒ4は、好ましくは、水素またはＣ1-4アルキル、特に、Ｃ1-4アルキル、好ま しくは、メチルおよびエチル、特に、メチルである。
【００３１】 Ａが二環式または三環式環系である場合、それは、好ましくは、１個の橋頭窒
素および場合により、硫黄および窒素、特に窒素より選択される追加の１−３個
のヘテロ原子を有する。
【００３２】 環Ａは、好ましくは、少なくとも１個の橋頭窒素を含む５，５−または５，６
−縮合環系である。環Ａが５，６−環系である場合、それは、好ましくは、イミ
ダゾピリジン環系、具体的には、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンまたはイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリジン、特に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。他
に好ましいのは、イミダゾピリミジン環系、例えば、イミダゾ［１，２−ｃ］ピ
リミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよびイミダゾ［１，５−ａ］ピ
リミジン、特に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンである。好ましくは、この
ような環系は、３位でカルボニル基に結合している。Ａが５，５−環系である場
合、それは、好ましくは、イミダゾオキサゾールまたはイミダゾチアゾール環系
、具体的には、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チ
アゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］
オキサゾール、特に、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールまたはイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾールである。
【００３３】 好ましくは、ｎは１または０、特に１である。 したがって、好ましいクラスの化合物は、式（Ｉ′）
【００３４】
【化２３】
【００３５】 （式中、Ｒaは、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノ イルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、ベンジルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル、
ヒドロキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキル
チオ（１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）
アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ−（１−
４Ｃ）アルキル、［特に、ハロ］であり； Ｒbは、水素またはフルオロであり； Ｒcは、水素またはフルオロであり； ＲdはＣ1-4アルキルであり； Ｂは、少なくとも１個の橋頭窒素を含む５，５−または５，６−縮合環系であ
り； ｘは０または１または２［特に、０または１］である） を有する化合物；または その薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルで
ある。
【００３６】 上の式（Ｉ′）の化合物の中で、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｂおよびｘの好ましい
意味は、次の通りである。
【００３７】 好ましくは、Ｒaはハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモである。 本発明の一つの態様において、好ましくは、ＲcおよびＲbの少なくとも一方は
水素であり、特に、ＲcまたはＲbの一方は水素であり且つもう一方はフルオロで
ある。本発明のもう一つの態様において、好ましくは、ＲcおよびＲbは両方とも
フルオロであるかまたは両方とも水素である。
【００３８】 好ましくは、Ｒdはメチルである。好ましくは、ｘは０または１、特に１であ る。
【００３９】 Ｂが、１個の橋頭窒素を含む５，６−縮合環系である場合、それは、好ましく
は、イミダゾピリジン環系、具体的には、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンまた
はイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、特に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンで
ある。他に好ましいのは、イミダゾピリミジン環系、例えば、イミダゾ［１，２
−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよびイミダゾ［１，５
−ａ］ピリミジン、特に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンである。好ましく
は、このような環系は、３位でカルボニル基に結合している。Ｂが、１個の橋頭
窒素を含む５，５−縮合環系である場合、それは、好ましくは、イミダゾ環によ
って、好ましくは橋頭窒素に対してオルト位に結合したイミダゾオキサゾールま
たはイミダゾチアゾール環系、具体的には、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールま
たはイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール、特に、イミダゾ［５，１−ｂ］チア
ゾールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールである。
【００４０】 本明細書中に挙げられるヘテロアリール環の命名および番号付け方式は、“Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔｈ ｂ
ｒｉｄｇｅｈｅａｄ ｎｉｔｒｏｇｅｎ），Ｗ．Ｌ．Ｍｏｓｂｙ（Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，ニューヨーク），１９６１，
１部および２部で見出されるものであり、次に詳しく説明されるが、それに制限
されるわけではない。
【００４１】
【化２４】
【００４２】
【化２５】
【００４３】 本明細書中に挙げられるヘテロアリール環の命名および番号付け方式を次に更に
詳しく説明するが、それに制限されるわけではない。
【００４４】
【化２６】
【００４５】
【化２７】
【００４６】 式（Ｉ）を有する好ましい化合物には、次のものが含まれる（以下で用いられ
る命名は、オキサゾリジノン環のＮ位に結合しているフェニル残基に関係し；別
の均等の命名は、オキサゾリジノン環の３位に結合しているフェニル残基に関係
する）。
【００４７】 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［インドリジン−３−イルカルボニル］フェニ
ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−メチルインドリジン−３−イルカルボニ
ル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド
； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−シアノインドリジン−３−イルカルボニ
ル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド
； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−
６−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチ
ル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
カルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセ
トアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イ
ルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）ア
セトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リミジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノール−３−
イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）
アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イ
ルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）ア
セトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−シアノインドリジン−３−イルカルボニ
ル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド
； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
カルボニル］｛３−フルオロフェニル｝）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−メトキシカルボニルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−メトキシカルボニルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
］メチル）アセトアミド；または その薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【００４８】 式（Ｉ）を有する更に好ましい化合物には、 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−
イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）
アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピロール
−５−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［ピロール−２−イルカルボニル］フェニル）
−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−ヒドロキシメチルカルボニルピロール−
２−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチ
ル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾール−２−イルカルボニル］フェニ
ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−ヒドロキシメチルカルボニルイミダゾー
ル−２−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
カルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセ
トアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イ
ルカルボニル］｛３−フルオロフェニル｝）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メチル）アセトアミド；または その薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが
含まれる。
【００４９】 式（Ｉ）を有するなお更に好ましい化合物には、 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］イミダゾ
ール−５−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チ
アゾール−５−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−｛ジメチルアミノメチレンアミノカルボ
ニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２
−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［チアゾール−２−イルカルボニル］フェニル
）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル］フ
ェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド；また
はその薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００５０】 式（Ｉ）を有するなお更に好ましい化合物には、 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（ヒドロキシアセトアミド）イミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾ
リジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−メチルチオイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（メチルスルフィニル）イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（２−ヒドロキシエチルチオ）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５
−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリダジ
ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル
カルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセ
トアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジ
ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［ピロール−２−イルカルボニル］フェニル）
−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−メチルピロール−２−イルカルボニル］
フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾール−２−イルカルボニル］フェニ
ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−メチルイミダゾール−２−イルカルボニ
ル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド
；または その薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００５１】 式（Ｉ）を有する特に好ましい化合物は、 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド；または その薬学的に許容しうる塩である。
【００５２】 式（Ｉ）を有する更に特に好ましい化合物は、 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル
カルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセ
トアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジ
ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（２−ヒドロキシエチルチオ）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
カルボニル］｛３−フルオロフェニル｝）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イ
ルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）ア
セトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
チル）アセトアミド である。
【００５３】 更に特に好ましいのは、 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミ
ジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
］メチル）アセトアミド である式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】 本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位にキラル中心を有する。薬
学的に活性な鏡像異性体は、式（ＩＡ）
【００５５】
【化２８】
【００５６】 を有する。 本発明は、上に示された純粋な５Ｓ鏡像異性体または５Ｒおよび５Ｓ鏡像異性
体の混合物、例えば、ラセミ体混合物を含む。医薬組成物中において、鏡像異性
体混合物を用いる場合、同重量の薬学的に活性な鏡像異性体と同様の作用を得る
ためには、（鏡像異性体の比率によって）より多くの量を必要とするであろう。
【００５７】 式（Ｉ）の若干の化合物は、他のキラル中心を有することがありうる。本発明
が、式（Ｉ）の化合物のこのような光学異性体およびジアステレオ異性体を全て
包含するということは理解されるべきである。
【００５８】 本発明は、更に、抗細菌活性を有する式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体に
関する。
【００５９】 式（Ｉ）の若干の化合物が、例えば、水和した形のような溶媒和の形、更には
非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるべきである。本発明がこのよ
うな溶媒和の形を全て包するということは理解されるべきである。
【００６０】 本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4およびｎは、式（Ｉ）について定義した通りである）を製造する方法であっ て、次の工程（ａ）−（ｉ） （ａ）式（ＩＩ）
【００６１】
【化２９】
【００６２】 （式中、Ｌは脱離基である） を有する化合物と、式（ＩＩＩ）
【００６３】
【化３０】
【００６４】 （式中、Ｙ1は、（ＩＩ）と一緒に第四級化することができる少なくとも１個の 窒素原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリール環であり、基Ｍｅは、こ
の窒素に対してオルトである） を有する化合物とを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ
）（ＩＶ）
【００６５】
【化３１】
【００６６】 の存在下で反応させて、式（Ｖ）
【００６７】
【化３２】
【００６８】 を有する化合物を生じること； （ｂ）式（ＩＩ）を有する化合物と、式（ＶＩ）
【００６９】
【化３３】
【００７０】 （式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、基ＮＨ2は、（ＩＩ）と一緒に第四級化す
ることができる窒素に対してオルトである） を有する化合物とを、ＤＭＦＤＭＡ（ＩＶ）の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ
）
【００７１】
【化３４】
【００７２】 を有する化合物を生じること； （ｃ）式（ＩＩ）を有する化合物と、式（ＶＩＩＩ）
【００７３】
【化３５】
【００７４】 （式中、Ｙ2は、（ＩＩ）と一緒に第四級化することができる少なくとも１個の 窒素原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリール環である） を有する化合物とを反応させた後、式（ＩＸ）の化合物または式（ＩＸａ）のア
セチレン
【００７５】
【化３６】
【００７６】 （式中、Ｘは、式（Ｉ）のＲ1の定義の範囲内の電子吸引基（シアノ、ニトロま たはＣ1-4アルカノイルなど）であり、Ｑaは、水素、またはＲ1の定義の範囲内 の基である） と反応させて、式（Ｘ）
【００７７】
【化３７】
【００７８】 を有する化合物を生じること； （ｄ）式（ＸＩ）
【００７９】
【化３８】
【００８０】 （式中、Ｌは上に定義の通りである） を有する化合物と、式（ＶＩ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩＩ）
【００８１】
【化３９】
【００８２】 を有する化合物を生じること； （ｅ）式（ＸＩＩＩ）
【００８３】
【化４０】
【００８４】 を有する化合物と、式（ＸＩＶ）
【００８５】
【化４１】
【００８６】 （式中、Ｙ3は、窒素含有５員ヘテロアリール環、または橋頭窒素を含まない二 環式ヘテロアリール環系を一緒に形成するベンゾ環に縮合した窒素含有５員ヘテ
ロアリール環であり、またはＹ3は、少なくとも１個の橋頭窒素を含み、場合に より、酸素、硫黄および窒素より選択される追加の１−３個のヘテロ原子を含む
二環式または三環式ヘテロアリール環系である） を有する化合物とを反応させて、式（ＸＶ）
【００８７】
【化４２】
【００８８】 を有する化合物を生じること； （ｆ）式（ＸＶＩ）
【００８９】
【化４３】
【００９０】 （式中、Ｙ4は、窒素に結合しているＮＨ2基と一緒に第四級錯体を形成すること
ができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリー
ル環であり、Ｑは対イオンである） を有する化合物と、式（ＸＶＩＩ）
【００９１】
【化４４】
【００９２】 を有する化合物とを反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）
【００９３】
【化４５】
【００９４】 を有する化合物を生じること； （ｇ）式（ＸＩＸ）
【００９５】
【化４６】
【００９６】 （式中、Ｙ5は、第四級化できる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式ま たは二環式ヘテロアリール環であり、結合基−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−は、該ヘテロ アリール環中のこの窒素に対してオルトである） を有する化合物と、ｐ−トルエンスルホニルアジドとを反応させて、式（ＸＸ）
【００９７】
【化４７】
【００９８】 を有する化合物を生じること； （ｈ）式（ＸＩ）の化合物と、式（ＸＶＩ）の化合物とを反応させて、式（Ｘ
ＸＩ）
【００９９】
【化４８】
【０１００】 を有する化合物を生じることを含む；または （ｉ）Ａがチアゾールであるかまたはチアゾール残基を含有し、該チアゾール
の２位によって結合している式（Ｉ）の化合物に関して、式（ＩＩ）の化合物と
、元のチアゾール化合物との反応により目的化合物を得る；ここにおいて、 Ｌは、脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシラ
ートであり、好ましくは、Ｌはブロモであり； Ｙ1は、第四級化することができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環 式または二環式ヘテロアリール環であり、Ｙ1が２個以上の窒素原子を含有する 場合、好ましくは、その分子は対称であり、好ましくは、Ｙ1は、ピリジン、ピ リミジン、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、オキサゾールまたはＮ−置換イ
ミダゾールであり； Ｙ2は、第四級化することができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環 式または二環式ヘテロアリール環であり、好ましくは、Ｙ2は、ピリジン、ピリ ミジン、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、オキサゾールまたはＮ−置換イミ
ダゾールであり； Ｙ3は、窒素含有５員ヘテロアリール環、またはフェニル環に縮合した窒素含 有５員ヘテロアリール環であり、またはＹ3は、少なくとも１個の橋頭窒素を含 み、場合により、酸素、硫黄および窒素より選択される追加の１−３個のヘテロ
原子を含む二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、好ましくは、Ｙ3は 、ピロール、イミダゾール、インドール、チアゾール、オキサゾールまたはＮ−
置換イミダゾールであり； Ｙ4は、第四級化することができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環 式または二環式ヘテロアリール環であり、好ましくは、Ｙ4は、ピリジン、ピリ ミジン、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、オキサゾールまたはＮ−置換イミ
ダゾールであり； Ｙ5は、第四級化することができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環 式または二環式ヘテロアリール環であり、好ましくは、Ｙ5は、ピリジン、ピリ ミジン、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、オキサゾールまたはＮ−置換イミ
ダゾールであり； Ｑは対イオンであり、好ましくは、Ｑは、クロロ、ブロモまたはヨードであり
； Ｘは電子吸引基であり、好ましくは、Ｘはシアノであり； Ｑaは、水素、またはＲ1の定義の範囲内の基であり、好ましくは、Ｑaは水素 であり；そして次に、必要ならば、 （ｉ）薬学的に許容しうる塩を形成し、 （ｉｉ）ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成し、または （ｉｉｉ）適当なＮ−オキシドを形成する上記方法を提供する。
【０１０１】 当該技術分野における熟練した読者は、ヘテロアリール環を含有する全ての窒
素が、第四級化できる窒素を含有するわけではない、例えば、ピロール中の窒素
は第四級化できないということを理解するであろう。
【０１０２】 上の反応に具体的な反応条件は、次の通りである。 （ａ）式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物を、不活性溶媒（Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンまたはジオキサンなど）の存在下において
５０−２００℃、好ましくは１００−１３０℃の温度で互いに反応させる。次に
、ＤＭＦＤＭＡ（ＩＶ）を加え、その混合物を５０−２００℃、好ましくは、１
５０−１８０℃の温度で加熱する。
【０１０３】 ＤＭＦＤＭＡ（ＩＶ）は商業的に入手可能であり、式（ＩＩＩ）の化合物は既
知であり、すなわち商業的に入手可能であるか、またはそれらは、商業的に入手
可能なまたは既知の材料の標準的な操作によって製造することができる。複素環
式化合物に関するこれら手順の例は、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｍ ｃ
ｈｉｍｅ，Ｈｅｔｅｒａｒｅｎｅ ＩＩＩ Ｔｅｉｌ ３，Ｅ．Ｓｃｈａｕｍａ
ｎｎ監修（１９９４）によって発表された“Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”に記載されている。
【０１０４】 Ｎ−（５Ｓ）−３−（４−［ブロモアセチル］フェニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イルメチルアセトアミド（ＸＸＩＩ）
【０１０５】
【化４９】
【０１０６】 は、既知の化合物である（Ｂｒｉｔｅｌｌｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９
９０，３３，２５６９−２５７８）。
【０１０７】 Ｎ−（５Ｓ）−３−（４−［ブロモアセチル］−３−フルオロフェニル）−２
−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミドは、Ｎ−（５Ｓ）−３−
（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチルアセトアミド（ＸＸＩＩＩ）
【０１０８】
【化５０】
【０１０９】 を、触媒（メタンスルホン酸など）を含む有機酸（酢酸など）中において臭素と
一緒に５−５０℃、好ましくは、１５−３０℃の温度で撹拌することによって製
造することができる。化合物（ＸＸＩＩＩ）は既知の化合物である（Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（６），１１５６−６５）。
【０１１０】 Ｎ−（５Ｓ）−３−（４−［ブロモアセチル］−３，５−ジフルオロフェニル
）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミドは、Ｎ−（５Ｓ）
−３−（４−アセチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリ
ジン−５−イルメチルアセトアミド（ＸＸＩＶ）
【０１１１】
【化５１】
【０１１２】 を、触媒（メタンスルホン酸など）を含む有機酸（酢酸など）中において臭素を
用いて５−５０℃、好ましくは、１５−３０℃の温度で臭素化することによって
製造することができる。
【０１１３】 Ｎ−（５Ｓ）−３−（４−アセチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オ
キソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミドは、Ｎ−（５Ｓ）−３−（４
−ヨード−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチルアセトアミド（ＸＸＶ）
【０１１４】
【化５２】
【０１１５】 と、ブチルビニルエーテルおよびパラジウム触媒とを、標準的な条件下で反応さ
せることによって製造することができる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１
９９２，５，１４８１−１４８６）。化合物（ＸＸＶ）は既知の化合物である（
ＷＯ９４／１３６４９Ａ１号）。
【０１１６】 （ｂ）式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒（トルエンなど）中においてＤＭＦ
ＤＭＡ（ＩＶ）と一緒に加熱する。その不活性溶媒を除去し、その残留物を、式
（ＩＩ）の化合物とともに極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミドまたはアルコール（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）など）中に
溶解させ、４０−１２０℃（例えば、６０−１２０℃）、好ましくは、８０−１
００℃で加熱する。
【０１１７】 式（ＶＩ）の化合物は既知であり、すなわち商業的に入手可能であるか、また
はそれらは、商業的に入手可能なまたは既知の材料の標準的な操作によって製造
することができる。複素環式化合物に関するこれら手順の例は、Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｍ ｃｈｉｍｅ，Ｈｅｔｅｒａｒｅｎｅ ＩＩＩ Ｔｅｉｌ
３，Ｅ．Ｓｃｈａｕｍａｎｎ監修（１９９４）によって発表された“Ｔｈｅ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”
に記載されている。
【０１１８】 （ｃ）式（ＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物を、アルコール（Ｅ
ｔＯＨなど）の存在下において５０−１００℃、好ましくは、８０℃またはその
付近の温度で一緒に加熱する。得られた化合物を、式（ＩＸ）の化合物と一緒に
酸化触媒（二クロム酸テトラピリジルコバルトなど；Ｘｕｄｏｎｇら，Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，２４８７）を用いて、または酸化触媒の不存在下で
式（ＩＸａ）の化合物および触媒量の弱塩基（ピリジンなど）と一緒に不活性溶
媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中において７０−１１０℃、好ましく
は、８０−１００℃の温度で加熱する。
【０１１９】 式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＩＸａ）の化合物は、既知であり、すなわ
ち商業的に入手可能であるか、またはそれらは、商業的に入手可能なまたは既知
の材料の標準的な操作によって製造することができる。複素環式化合物に関する
これら手順の例は、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｍ ｃｈｉｍｅ，Ｈｅｔ
ｅｒａｒｅｎｅ ＩＩＩ Ｔｅｉｌ ３，Ｅ．Ｓｃｈａｕｍａｎｎ監修（１９９
４）によって発表された“Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”に記載されている。工程（ｃ）において、式
（ＩＸ）の化合物がシス−またはトランス配向でありうることは理解されるであ
ろう。
【０１２０】 （ｄ）式（ＸＩ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物を一緒に、標準的な条件
下で（例えば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，２９３；Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１（６），１２２０−６）、例えば、塩基（炭酸ナ
トリウムまたはトリエチルアミンなど）の存在下に溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドまたはＴＨＦ／ＥｔＯＨなど）中においてその溶媒の沸点またはその付
近の温度で一緒に加熱して反応させる。
【０１２１】 式（ＸＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＸＶＩ）
【０１２２】
【化５３】
【０１２３】 の化合物を標準的な条件下で（例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９４３，４８
０）臭素化することによって製造できる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸ
ＶＩＩ）
【０１２４】
【化５４】
【０１２５】 の化合物を標準的な条件下で（例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９７７，６９５
）酸化することによって製造できる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶ
ＩＩＩ）
【０１２６】
【化５５】
【０１２７】 の化合物を標準的なフリーデル−クラフツ条件下で、ルイス酸としてメタンスル
ホン酸と一緒に無水プロピオン酸を用いてアシル化することによって製造できる
（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１６７３）。式（ＸＸＶ
ＩＩＩ）の化合物は既知の化合物である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，
３２，１６７３）かまたはその参考文献で開示されたのと同様の方法によって製
造することができる。
【０１２８】 （ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物および式（ＸＩＶ）の化合物を、標準的な条件
下で（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１９
８３，１８（４），３３９−３４６）一緒に反応させる。
【０１２９】 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）
【０１３０】
【化５６】
【０１３１】 の化合物を標準的な条件下で塩素化することによって製造できる。式（ＸＸＩＸ
）の化合物は、参考文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，
２５６９−７８）で知られている対応するアルキルエステル化合物の加水分解に
よって製造できるか、またはそれらは、その参考文献で開示されたのと同様の方
法によって製造できる。式（ＸＩＶ）の化合物は、既知であり、すなわち商業的
に入手可能であるか、またはそれらは、商業的に入手可能なまたは既知の材料の
標準的な操作によって製造することができる。複素環式化合物に関するこれら手
順の例は、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｍ ｃｈｉｍｅ，Ｈｅｔｅｒａｒ
ｅｎｅ ＩＩＩ Ｔｅｉｌ ３，Ｅ．Ｓｃｈａｕｍａｎｎ監修（１９９４）によ
って発表された“Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”に記載されている。
【０１３２】 適当な置換基Ｒ1を含む式（ＸＶ）の化合物は、場合により、当該技術分野に おいて知られている方法によって更に操作して、ＡがＦ，Ｐ−環系であり、但し
、Ｆは単環式または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐは、その置換基Ｒ1の適 当な操作によるピロール環である式（Ｉ）の別の化合物を形成することができる
。したがって、単環式ピロール環は、例えば、二環式環系、例えば、ピロロチア
ゾールに変換することができる。
【０１３３】 （ｆ）式（ＸＶＩ）の化合物および式（ＸＶＩＩ）の化合物を、標準的な条件
下で（例えば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，２５，３２７）一緒に反応
させる。
【０１３４】 式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）
【０１３５】
【化５７】
【０１３６】 の化合物を酸化することによって製造できる。 式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）
【０１３７】
【化５８】
【０１３８】 の化合物と臭化エチニルマグネシウムとを標準的なグリニャール条件下で（例え
ば、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９３，４，２８１−２）反応させることによって製
造できる。
【０１３９】 式（ＸＸＸＩ）の化合物は、参考文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
９９０，３３，２５６９−７８）で知られているか、またはその参考文献で開示
されたのと同様の方法によって製造することができる。式（ＸＶＩ）の化合物は
、既知であり、すなわち商業的に入手可能であるか、またはそれらは、商業的に
入手可能なまたは既知の材料の標準的な操作によって製造することができる（例
えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９７２，４１３３）。
【０１４０】 （ｇ）式（ＸＩＸ）の化合物およびｐ−トルエンスルホニルアジド（Ｓｙｎｔ
ｈ Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，１７，１０１５）を、標準的な条件下で（例え
ば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６６，９９，２９１８）一緒に反応させる。
【０１４１】 式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）若しくは（ＸＸＩ
Ｖ）の化合物または類似の化合物と、式（ＸＸＸＩＩ）
【０１４２】
【化５９】
【０１４３】 （式中、Ｌは、上に定義の脱離基であり、第四級化可能な環窒素に対してオルト
である） を有する化合物とを、標準的な条件下で（例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９
４，５１８５）反応させることによって製造できる。化合物（ＸＸＸＩＩ）は、
既知であり、すなわち商業的に入手可能であるか、またはそれらは、商業的に入
手可能なまたは既知の材料の標準的な操作によって製造することができる。複素
環式化合物に関するこれら手順の例は、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｍ
ｃｈｉｍｅ，Ｈｅｔｅｒａｒｅｎｅ ＩＩＩ Ｔｅｉｌ ３，Ｅ．Ｓｃｈａｕｍ
ａｎｎ監修（１９９４）によって発表された“Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏ
ｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”に記載されている。
【０１４４】 （ｈ）式（ＸＩ）の化合物および式（ＸＶＩ）の化合物を、標準的な条件、例
えば、（ｆ）に開示されたのと同様の条件下で反応させる。
【０１４５】 （ｉ）式（ＩＩ）の化合物および工程（ｉ）に記載の元のチアゾール化合物を
、ＤＭＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの溶媒中において周囲温度−１００℃の
範囲の温度で反応させて第四級化合物を生じた後、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど
の溶媒中で２モル当量またはその付近の水性水酸化ナトリウム（約８％）を用い
て処理する（Ｒｅｆ．Ｓｉｎｇｈら，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３１Ｂ，２１７
（１９９２）。この反応にはＤＭＦＤＭＡは必要がない。
【０１４６】 上の工程は、式（ＩＩ）および（ＸＩ）に定義のＬが臭素であり、式（Ｉ）に
定義のＲ4がメチルである場合について詳しく説明された。ＬおよびＲ4がこれら
の意味以外である化合物の場合、それら該当する化合物を、通常の有機化学者の
技術の範囲内の慣用的な官能基修飾（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｍｏ
ｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）によって製造することができるということは読者に理
解されるであろう。ＬおよびＲ4が他の意味を有する上記工程（ａ）−（ｉ）は 、本発明のもう一つの特徴である。更に、上の工程に記載された若干の中間体化
合物は新規であり、本発明のもう一つの特徴として提供される。
【０１４７】 置換基Ｒ4は、式（ＸＸＸＩＩＩ）
【０１４８】
【化６０】
【０１４９】 の化合物から、次の方法で導入することができる。 （ｉ）Ｒ4がＣ1-4アルキルである場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル基は、標 準的なアセチル化法によって式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物中に導入することがで
きる。例えば、そのアミノ基を、ショッテン−バウマン法（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−
Ｂａｕｍａｎｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いて、すなわち、式（ＸＸＸＩＩＩ
）の化合物と無水酢酸とを水性水酸化ナトリウムおよびＴＨＦ中において０℃−
周囲温度の温度範囲で反応させてアセチル化して、アセトアミド基を生じること
ができる。好ましくは、そのアシル化は、無水酢酸の存在下で水素化を行なうこ
とによる式（ＸＸＸＩＶ）
【０１５０】
【化６１】
【０１５１】 （式中、Ｍはアジドである） を有する化合物の接触水素化の後にその反応系内で（ｉｎ ｓｉｔｕ）行なわれ
る。
【０１５２】 （ｉｉ）Ｒ4が水素である場合、−ＣＨＯ基は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物 中に、その化合物とギ酸酢酸無水物（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄ
ｒｉｄｅ）とを不活性有機溶媒（ＴＨＦなど）中において０℃−周囲温度の温度
範囲で反応させることによって、またはそれとギ酸エチルとを不活性有機溶媒中
において５０−１００℃の温度範囲で反応させることによって導入することがで
きる。
【０１５３】 （ｉｉｉ）Ｒ4がＣ1-4アルコキシである場合、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル基は、式
（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物中に、その化合物とクロロギ酸Ｃ1-4アルキルとを有 機塩基（トリエチルアミンなど）の存在下においてジクロロメタンなどの有機溶
媒中および０℃−周囲温度の温度範囲で反応させることによって導入することが
できる。
【０１５４】 （ｉｖ）Ｒ4がアミノである場合、−ＣＯＮＨ2基は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化
合物中に、その化合物とシアン酸カリウムとを水性酸（塩酸など）中において周
囲温度−４０℃の温度範囲で反応させるかまたは、それとカルバミン酸フェニル
とをグリム（ｇｌｙｍｅ）中で還流しながら反応させることによって導入するこ
とができる。
【０１５５】 （ｖ）Ｒ4が、クロロメチル、ジクロロメチル、シアノメチルまたはメトキシ メチルである場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4基は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物中に、そ の化合物と適当な酸塩化物とを標準条件下で反応させることによって導入するこ
とができる。その酸塩化物は、適当な酸から製造することができる。Ｒ4がアセ チルメチルである場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4基は、アミノ化合物中に、その化合物と ジケトンとを不活性溶媒（ＴＨＦなど）中において０℃−周囲温度の温度範囲で
反応させることによって導入することができる。或いは、式（ＸＸＸＩＩＩ）の
化合物と適当な酸無水物とを、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中においてトリエチ
ルアミンなどの有機塩基の存在下および０℃−周囲温度の温度範囲で反応させる
ことができるし、またはアミノ化合物と適当な酸とを、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および有機塩基（トリエチルア
ミンなど）の存在下に有機溶媒（ジクロロメタンなど）中において０℃−周囲温
度の温度範囲で反応させることができる。
【０１５６】 （ｖｉ）Ｒ4がメチルアミノである場合、−ＣＯＮＨＭｅ基は、式（ＸＸＸＩ ＩＩ）の化合物中に、その化合物とイソシアン酸メチルとを有機溶媒（ＴＨＦま
たはアセトニトリルなど）中において０℃−周囲温度の温度範囲で反応させるこ
とによって導入することができる。
【０１５７】 （ｖｉｉ）Ｒ4がジメチルアミノである場合、−ＣＯＮＨＭｅ2基は、式（ＸＸ
ＸＩＩＩ）の化合物中に、その化合物と塩化ジメチルカルバモイルおよびトリメ
チルアミンとを有機溶媒（ＴＨＦまたはアセトニトリルなど）中において０℃−
周囲温度の温度範囲で反応させることによって導入することができる。
【０１５８】 式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から、標準条件
下で酸を用いるアセトアミドの開裂によって製造することができる。
【０１５９】 適当なＲ4が導入されている式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、標準的な化学修飾を 用いて引続き修飾されて、工程（ａ）−（ｉ）で必要とされる中間体を生じるこ
とができる。
【０１６０】 上記のようなＲ4の操作手順を、（ａ）−（ｉ）の手順で用いられるまたは合 成される他の化合物に、必要な場合は官能基を保護して用いて、式（Ｉ）の他の
化合物を製造することもできるということは読者に理解されるであろう。
【０１６１】 工程（ａ）−（ｉ）には、合成の最終段階として環Ａの組立て（ａｓｓｅｍｂ
ｌｙ）が記載される。環Ａは、初期の段階で適当な複素環と、例えば、塩化４−
ニトロベンゾイルとの反応によって組立てられることもでき、その後、ニトロ基
をアミノ基に還元した後、それを、既知の化学（例えば、ＷＯ９７／３７９８０
号およびそこに引用された参考文献を参照されたい。それら内容は本明細書中に
援用される）を用いて適当な５−置換オキサゾリジン−２−オン環にすることが
できるということは理解されるであろう。
【０１６２】 本発明の化合物中の様々な任意の置換基Ｒ1のいくつかは、上述の工程の前か または直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入されることができるしまた
は慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そのままで本発明の方法態様
に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には
、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキ
ル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条
件は、当該化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には
、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデル−クラフツ条件下で、例えば、ア
シルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いるアシル基の導
入；フリーデル−クラフツ条件下でアルキルハライドおよびルイス酸（三塩化ア
ルミニウムなど）を用いるアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれ
る。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒を用いる接触水素化または塩
酸の存在下で加熱しながら鉄を用いる処理によるニトロ基のアミノ基への還元；
アミノのアルカノイルアミノへの変換；アルキルチオのアルキルスルフィニルま
たはアルキルスルホニルへの酸化；ハロの水素への水素化が含まれる。
【０１６３】 式（Ｉ）に定義の環Ａが部分飽和環系である場合、それは、当該技術分野にお
いて知られている技法による該当する不飽和環系の水素化、例えば、遷移金属触
媒の存在下の接触水素化また例えばナトリウムおよびアンモニアを用いる化学水
素化によって得ることができる。
【０１６４】 本明細書中で述べられる反応のいくつかにおいて、それら化合物中のいずれか
の感受性の強い基を保護することが必要である／望ましいことがありうるという
ことも理解されるであろう（例えば、所望の中心で確実に反応が起こるように保
護基が用いられる実施例４７および４９を参照されたい）。保護が必要であるま
たは望ましい状況および適当な保護方法は、当業者に知られている。したがって
、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書
中で述べられる反応のいくつかにおいてその基を保護するのが望ましいことがあ
りうる。
【０１６５】 アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例え
ば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリー
ルメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル
基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によ
って必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイル基若しくはアルコキシ
カルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化
物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を用いる
加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基の
ようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸またはトリフルオロ酢酸
などの適当な酸を用いる処理によって除去することができ、ベンジルオキシカル
ボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムな
どの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロア
セテート）ホウ素を用いる処理によって除去することができる。第一アミノ基に
適した別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピ
ルアミンを用いるかまたはヒドラジンを用いる処理によって除去することができ
るフタロイル基である。
【０１６６】 ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどの
アルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、
例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必
然的に異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基などのアシル基ま
たはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムま
たは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を用いる加水分解によって除去すること
ができる。或いは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上パ
ラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１６７】 カルボキシ基に適した保護基は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用い
る加水分解によって除去することができるエステル形成基、例えば、メチル基若
しくはエチル基、または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸を
用いる処理によって除去することができるｔ−ブチル基、または例えば、炭素上
パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基であ
る。
【０１６８】 保護基の例に関しては、その問題についての多数の教本の一つ、例えば、Ｔｈ
ｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）による“Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ”を参照されたい。それら保護基は、当化学技術分野で周知の慣用的な技法を
用いて合成中のいずれか好都合な段階で除去することができ、このような方法は
、その分子内の他の基の妨げになることを最小限にして保護基の除去を行なうよ
うに選択される。
【０１６９】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例え
ば、その化合物と、適当な酸（生理学的に許容しうる陰イオンを与える）または
適当な塩基（生理学的に許容しうる陽イオンを与える）との反応によって、また
はいずれか他の慣用的な塩形成法によって得ることができる。
【０１７０】 式（Ｉ）の化合物の光学活性体が必要とされる場合、それは、例えば、前述の
手順の一つを光学活性な出発物質を用いて行なうことによって、または慣用法を
用いてその化合物のラセミ体を分割することによって得ることができる。
【０１７１】 本発明のもう一つの特徴により、治療法によるヒトまたは動物の治療方法で用
いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖ
ｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【０１７２】 本発明のもう一つの特徴により、抗細菌作用を生じる処置を必要としているヒ
トなどの温血動物において抗細菌作用を生じる方法であって、この動物に、有効
量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで
加水分解可能なエステルを投与することを含む上記方法を提供する。
【０１７３】 本発明は、ヒトなどの温血動物において抗細菌作用を生じさせる場合に用いる
薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若し
くはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル；およびその薬剤の製造における
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉ
ｖｏで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１７４】 ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置のために、特に、感染を治療する場合に式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水
分解可能なエステルを用いるには、通常、それを、標準的な製薬上の慣例（ｓｔ
ａｎｄａｒｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）にしたがっ
て医薬組成物として製剤化する。
【０１７５】 したがって、もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルおよ
び薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】 本発明の医薬組成物は、治療することが望まれる疾患状態について標準的な方
式、例えば、経口、直腸または非経口投与によって投与することができる。これ
らの目的には、本発明の化合物を、当該技術分野において知られている手段によ
って、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状液剤または懸濁剤、（脂質）
乳剤、分散性散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤および滅菌注射用水性また
は油状液剤または懸濁剤の形に製剤化することができる。
【０１７７】 本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗細菌
薬より選択される１種類またはそれ以上の既知の薬物（例えば、β−ラクタムま
たはアミノ配糖体）を含有してもよいしまたは一緒に同時投与することもできる
。これらには、治療的有効性を広げるペニシリン類、例えば、オキサシリンまた
はフルクロキサシリンおよびカルバペネム類、例えば、メロペネムまたはイミペ
ネムが含まれうる。本発明の化合物は、グラム陰性細菌および抗微生物薬に耐性
の細菌に対する活性を向上させる殺細菌性／透過性増進性タンパク質産物（ＢＰ
Ｉ）または流出ポンプ阻害剤（ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
）を含有してもよいしまたは一緒に同時投与することもできる。
【０１７８】 本発明の適当な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したもの、例えば、
１００ｍｇないし１ｇの本発明の化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である
。
【０１７９】 もう一つの態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内
注射に適したものである。
【０１８０】 それぞれの患者は、例えば、毎日５ｍｇｋｇ-1ないし２０ｍｇｋｇ-1の１日静
脈内、皮下または筋肉内用量の本発明の化合物を与えられることができ、その組
成物は１日に１−４回投与される。その静脈内、皮下および筋肉内用量は、ボー
ラス注射によって与えられてもよい。或いは、その静脈内用量は、一定期間にわ
たる連続注入によって与えられてもよい。或いは、それぞれの患者は、１日非経
口用量にほぼ等しい１日経口用量を与えられ、その組成物は１日に１−４回投与
される。
【０１８１】 次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容しうる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する典型的な医薬剤形を詳
しく説明する。
【０１８２】
【表１】
【０１８３】
【表２】
【０１８４】
【表３】
【０１８５】
【表４】
【０１８６】
【表５】
【０１８７】 緩衝剤、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールま
たはＥｔＯＨなどの薬学的に許容しうる補助溶媒、またはヒドロキシプロピルβ
シクロデキストリンなどの錯化剤を用いて、製剤化を助けることができる。
【０１８８】 注記 上の製剤は、当薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる
。錠剤（ａ）−（ｃ）は、慣用的な手段によって腸溶コーティングして、例えば
、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えることができる。
【０１８９】 抗細菌活性 本発明の薬学的に許容しうる化合物は、病原性細菌に対する活性についてスク
リーニングするのに用いられる標準的なグラム陽性微生物に対してｉｎ ｖｉｔ
ｒｏで充分な活性スペクトルを有する有用な抗細菌薬である。特に、本発明の薬
学的に許容しうる化合物は、腸球菌、肺炎球菌、および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａ
ｕｒｅｕｓ）およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌のメチシリン耐性菌株に対して
活性を示す。具体的な化合物の抗細菌スペクトルおよび効力は、標準的な試験シ
ステムで測定することができる。
【０１９０】 本発明の化合物の抗細菌性は、慣用的な試験においてｉｎ ｖｉｖｏで示すこ
ともできる。
【０１９１】 次の結果は、標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏ試験システムで得られた。その活性は
、１０4ＣＦＵ／スポットの接種材料寸法を用いた寒天希釈技術によって測定さ れる最小阻止濃度（ＭＩＣ）によって記載される。
【０１９２】 ブドウ球菌は、寒天上で、１０4ＣＦＵ／スポットの接種材料および３７℃の インキュベーション温度で２４時間、すなわち、メチシリン耐性の発現に関する
標準試験条件を用いて試験された。
【０１９３】 連鎖球菌および腸球菌は、５％脱線維素ウマ血清を補足した寒天、１０4ＣＦ Ｕ／スポットの接種材料、および５％二酸化炭素の雰囲気中において３７℃のイ
ンキュベーション温度で４８時間を用いて試験されたが、若干の試験微生物の成
長には血液が必要である。
【０１９４】 上のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で試験された場合、本発明の化合物は、０．００１
−２５６μｇ／ｍｌの範囲のＭＩＣを生じる。
【０１９５】 次のデータは、実施例１０について得られた。
【０１９６】
【表６】
【０１９７】 実施例 本発明をここで、次の実施例によって詳しく説明するが、それに制限されるわ
けではなく、ここにおいて、特に断らない限り、 （ｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行なわれ、処理
手順は、濾過による残留固体の除去後に行なわれた； （ｉｉ）作業は周囲温度で、すなわち、典型的には１８−２６℃の範囲で且つ
特に断らない限りまたは当業者が他の状況において不活性雰囲気下で作業すると
考えられる場合を除いて空気中で行なわれた； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、特に断らな
い限り、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行なわ
れた； （ｉｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成しうる最大値では
ない； （ｖ）式Ｉの最終産物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル技術に
よって確認された。プロトン磁気共鳴スペクトルは、特に断らない限り、ジュウ
テリウム置換ジメチルスルホキシド中において、３００ＭＨｚ（特に断らない限
り）の磁場強さで操作するＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００スペクトロメ
ーター、または２５０ＭＨｚの磁場強さで操作するＢｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０ス
ペクトロメーターを用いて測定された；化学シフトは、内部標準としてのテトラ
メチルシランからのｐｐｍダウンフィールド（δスケール）で報告され、ピーク
多重性は、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；
ｔ，三重線；ｍ，多重線で示され、質量分析法は、ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ上の
エレクトロスプレイによって行なわれる； （ｖｉ）中間体は、概して充分に特性決定されなかったが、純度は、概して、
薄層クロマトグラフィー、赤外（ＩＲ）、質量スペクトル（ＭＳ）またはＮＭＲ
分析によって判定された；そして （ｖｉｉ）以上または以下に、次の略語を用いることがありうる。
【０１９８】 （登録商標）は登録商標である； ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである； ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである； ＴＨＦはテトラヒドロフランである； ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである； ＣＤＣｌ3はジュウテリウム置換クロロホルムである； ＭＳは質量分析法である； ＥｔＯＨはエタノールである； ＭｅＯＨはメタノールである； ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである； ＤＭＦＤＭＡはジメチルホルムアミドジメチルアセタールである； １ＰＳは（Ｗｈａｔｍａｎ）相分離紙である；そして ｍＭはミリモル（ｍｍｏｌ）である。
【０１９９】 実施例１：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［インドリジン−３−イルカルボニ ル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド ２−ピコリン（０．１２６ｇ，１．３５ｍＭ）およびＮ−（５Ｓ）−３−（４
−［ブロモアセチル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル
アセトアミド（Ｂｒｉｔｅｌｌｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３
，２５６９−２５７８；０．４８ｇ，１．３５ｍＭ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合
物を、１５０℃で３０分間加熱し、冷却させた。ＤＭＦＤＭＡ（０．２４ｇ，１
．２ｍＭ）を加え、その混合物を１６０℃で２０分間加熱した。更に（０．２ｇ
）ＤＭＦＤＭＡを加え、加熱を更に１時間続けた。その混合物を蒸発させ、その
残留物を、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ．７７３６）上のドライカラムクロ
マトグラフィーによって、最初にジクロロメタンで、そして次に最大５％まで増
加する量のＭｅＯＨで溶離して精製して、標題化合物（２８ｍｇ）を生じた。
【０２００】
【化６２】
【０２０１】 実施例２：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−メチルインドリジン−３−イ ルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）ア セトアミド ２，５−ジメチルピリジン（０．１３ｇ，１．２ｍＭ）およびＮ−（５Ｓ）−
３−（４−［ブロモアセチル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ルメチルアセトアミド（０．３５５ｇ，１ｍＭ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を
、１２０℃で８０分間加熱し、冷却させた。ＤＭＦＤＭＡ（０．２ｇ，１．６ｍ
Ｍ）を加え、その混合物を１７０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、
水（約２０ｍｌ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせ
た抽出物を濾過し（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ紙）、蒸発させた。その残留物を、
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中
の１０％ＭｅＯＨで溶離して精製し、アセトニトリルから再結晶させて、標題化
合物（５１ｍｇ）を生じた。
【０２０２】
【化６３】
【０２０３】 実施例３：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−シアノインドリジン−３−イ ルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）ア セトアミド 実施例２と同様であるが、２−シアノ−６−メチルピリジンから出発して、標
題化合物をＭｅＯＨから再結晶した固体として２％収率で製造した。
【０２０４】
【化６４】
【０２０５】 実施例４：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［３−メチルピロロ［１，２−ａ］ ピラジン−６−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イル］メチル）アセトアミド 実施例２と同様であるが、２，５−ジメチルピラジンから出発して、標題化合
物を固体として５％収率で製造した。
【０２０６】
【化６５】
【０２０７】 実施例５：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ チル）アセトアミド ２−アミノピリジン（０．９４ｇ，１０ｍＭ）およびＤＭＦＤＭＡ（１．３１
ｇ，１１ｍＭ）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を還流しながら２時間加熱した。
溶媒を蒸発させ、残留物の一部分（０．２２ｇ，１．５ｍＭ）をＤＭＦ（２ｍｌ
）中に溶解させた。Ｎ−（５Ｓ）−３−（４−［ブロモアセチル］フェニル）−
２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミド（０．３５５ｇ，１ｍ
Ｍ）を加え、その混合物を８０℃で１時間加熱した。水（約２０ｍｌ）をその溶
液に加え、沈殿した固体を遠心分離によって単離し、水、アセトン（２×）およ
びエーテルを用いる遠心分離によって洗浄して、標題生成物を固体（０．１５６
ｇ）として生じた。
【０２０８】
【化６６】
【０２０９】 実施例６：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジ ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］ メチル）アセトアミド 実施例５と同様であるが、２−アミノピリミジンから出発して、標題化合物を
固体として４５％収率で製造した。
【０２１０】
【化６７】
【０２１１】 実施例７：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［５，７−ジメチルイミダゾ［１， ２−ａ］ピリミジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例５と同様であるが、２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジンから出発
して、標題化合物を（シリカゲル上においてジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ
で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびアセトンを用いる研和の
後）固体として１５％収率で製造した。
【０２１２】
【化６８】
【０２１３】 次の実施例８−１１、１３−２５および２７−２９は、実施例５と同様である
が、適当な２−アミノヘテロアリールから出発して製造した。水の添加によって
固体が得られた場合、それを、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルを用いる遠心洗
浄によって精製した。粗生成物が油状物であるまたは水溶性である場合、それを
ＥｔＯＡｃ中に充分に抽出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによってジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶離して精製した。
【０２１４】 実施例８：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５ −イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として２９％収率で得た。
【０２１５】
【化６９】
【０２１６】 実施例９：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノ ール−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル ］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として１８％収率で得た。
【０２１７】
【化７０】
【０２１８】 実施例１０：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ ール−５−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル ］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として１％収率で得た。
【０２１９】
【化７１】
【０２２０】 実施例１１：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６，８−ジクロロイミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として１４％収率で得た。
【０２２１】
【化７２】
【０２２２】 実施例１２：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−シアノインドリジン−３− イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル） アセトアミド ピリジン（０．０８ｇ，１ｍＭ）およびＮ−（５Ｓ）−３−（４−［ブロモア
セチル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミド
（０．３５５ｇ，１ｍＭ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中混合物を、８０℃で２時間加
熱した。生じた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して第四ピリジニウム塩（０．２
１１ｇ）を生じ、これを、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびピリジン（０．１ｍｌ）中の
アクリロニトリル（０．１０３ｇ，０．３２ｍＭ）および二クロム酸テトラピリ
ジルコバルト（Ｘｕｄｏｎｇら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，２４８７
；０．２ｇ，０．３２ｍＭ）と一緒に、アルゴン下において９０℃で２．２５時
間加熱した。その混合物を蒸発させ、その残留物を、シリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶離し
て精製して固体を生じ、これをＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄して、標題生成物
（０．１１２ｇ）を生じた。
【０２２３】
【化７３】
【０２２４】 実施例１３：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［７−メチルイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン− ５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として４４％収率で得た。
【０２２５】
【化７４】
【０２２６】 実施例１４：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン− ５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として１４％収率で得た。
【０２２７】
【化７５】
【０２２８】 実施例１５：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ニトロイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン− ５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として３７％収率で得た。
【０２２９】
【化７６】
【０２３０】 実施例１６：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−ニトロイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン− ５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として１１％収率で得た。
【０２３１】
【化７７】
【０２３２】 実施例１７：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［５，７−ジメチルイミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として１５％収率で得た。
【０２３３】
【化７８】
【０２３４】 実施例１８：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［５−メチルイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン− ５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として１％収率で得た。
【０２３５】
【化７９】
【０２３６】 実施例１９：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−ブロモ−６−メチルイミダ ゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキ サゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として３１％収率で得た。
【０２３７】
【化８０】
【０２３８】 実施例２０：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−ベンジルオキシイミダゾ［ １，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として５８％収率で得た。
【０２３９】
【化８１】
【０２４０】 実施例２１：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−トリフルオロメチルイミダ ゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキ サゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として４０％収率で得た。
【０２４１】
【化８２】
【０２４２】 実施例２２：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ ン−３−イルカルボニル］｛３−フルオロフェニル｝）−２−オキソオキサゾリ ジン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例５と同様であるが、Ｎ−（５Ｓ）−３−（４−［ブロモアセチル］−３
−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミ
ドから出発して、標題生成物を固体として１５％収率で製造した。
【０２４３】
【化８３】
【０２４４】 Ｎ−（５Ｓ）−３−（４−［ブロモアセチル］−３−フルオロフェニル）−２ −オキソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミド は、次のように製造した
。
【０２４５】 臭素（０．１８ｍｌ）を、酢酸（９ｍｌ）およびメタンスルホン酸（０．７７
ｍｌ）中のＮ−（５Ｓ）−３−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２−
オキソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９９２，３５（６），１１５６−６５）（１ｇ，３．４ｍＭ）の撹拌溶液に
加えた。撹拌を３時間続け、その溶液を水（５０ｍｌ）中に注いだ。研和後に分
離した固体を濾過し、乾燥させて０．８２ｇのモノブロモケトンおよびジブロモ
ケトンの混合物を生じ、これを更に精製することなく用いた。 ＭＳ；３７４，４５４（ＭＨ+）。
【０２４６】 実施例２３：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−メトキシカルボニルイミダ ゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキ サゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として１８％収率で得た。
【０２４７】
【化８４】
【０２４８】 実施例２４：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−メトキシカルボニルイミダ ゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキ サゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として４７％収率で得た。
【０２４９】
【化８５】
【０２５０】 実施例２５：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［７−フェニルイミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン −５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として４７％収率で得た。
【０２５１】
【化８６】
【０２５２】 実施例２６：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［８−ヒドロキシイミダゾ［１， ２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イル］メチル）アセトアミド ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の実施例２０の標題化合物（０．１２ｇ，０．２４８
ｍＭ）を、炭素上１０％パラジウム（０．０６ｇ）を用いて処理し、その混合物
を水素の雰囲気下で４．５時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、その濾液
を蒸発させた。その固体残留物を、Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）
シリカカラム上のクロマトグラフィーによって、最初にジクロロメタンで、そし
て次に４％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶離して精製して固体を生じ、これを、
少量のＭｅＯＨを含有するエーテルで研和して、標題化合物を固体として生じた
。Ｍｐ２５３−２５５℃（分解）。
【０２５３】
【化８７】
【０２５４】 実施例２７：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−フルオロイミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン −５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として３２％収率で得た。
【０２５５】
【化８８】
【０２５６】 ２−アミノ−５−フルオロピリジン出発物質は、Ｈａｎｄら，Ｓｙｎｔｈ，１
９８９，９０５で記載のように得られた。
【０２５７】 実施例２８：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−シアノイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン− ５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として３２％収率で得た。
【０２５８】
【化８９】
【０２５９】 実施例２９：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−メチルイミダゾ［１，２− ａ］イミダゾール−５−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物を固体として５％収率で得た。
【０２６０】
【化９０】
【０２６１】 実施例３０：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［２，３−ジヒドロイミダゾ［２ ，１−ｂ］チアゾール−５−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例５に記載の方法を、１００℃で加熱中の第二段階反応混合物を用いて行
なって、極性生成物を生じた。その溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（５ｍｌ
）および重炭酸ナトリウム（０．３２ｇ，３ｍＭ）を用いて処理し、その混合物
を１００℃で４時間加熱した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。その残
留物を、カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の７％ＭｅＯＨで
溶離して精製して固体を生じ、これをアセトンで研和し、濾去して、標題化合物
を固体として８％収率で生じた。
【０２６２】
【化９１】
【０２６３】 実施例３１：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−｛ジメチルアミノメチレン アミノカルボニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フ ェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 標題生成物は、実施例５の場合と同様の方法を用い、２−（ジメチルアミノメ
チレンアミノ）−５−（ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル）ピリジンを
出発物質として用いて、固体として３９％収率で得られた。
【０２６４】
【化９２】
【０２６５】 出発物質として用いられた２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−５−（ジ
メチルアミノメチレンアミノカルボニル）ピリジンは、２−アミノ−５−カルバ
モイルピリジンおよびＤＭＦＤＭＡのトルエン中において１３０℃での反応から
得られた。
【０２６６】 実施例３２：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［チアゾール−２−イルカルボニ ル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド Ｓｉｎｇｈら，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３１Ｂ ２１７（１９９２）の方法
と同様の方法を用いて、チアゾール（０．０８５ｇ，１ｍＭ）およびＮ−（５Ｓ
）−３−（４−［ブロモアセチル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５
−イルメチルアセトアミド（０．３５５ｇ，１ｍＭ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合
物を撹拌し、１００℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をアセト
ンで研和し、濾過して第四級塩（０．３４８ｇ）を生じ、これをＭｅＯＨ（１０
ｍｌ）中で撹拌し、８％水性水酸化ナトリウム（０．８ｍｌ，１．５８ｍＭ）を
用いて処理した。２０時間後、その溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
で３回抽出した。合わせた抽出物を濾過し（１ＰＳ紙）、蒸発させた。その残留
物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ジクロロメ
タンで溶離して精製して、標題生成物を固体（０．０３１ｇ）として生じた。
【０２６７】
【化９３】
【０２６８】 実施例３３：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［ベンゾチアゾール−２−イルカ ルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセト アミド 実施例３２に記載の方法を行なうが、ベンゾチアゾールから出発して、標題化
合物を固体として６％収率で生じた。
【０２６９】
【化９４】
【０２７０】 実施例３４：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−アミノイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン− ５−イル］メチル）アセトアミド 実施例１５の標題化合物（１．７５ｇ，４．１４ｍＭ）および５０％の水を含
有する木炭上１０％パラジウム（０．３７ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）中混合物を、
周囲温度および大気圧において水素吸収が完了するまで水素化した。その触媒を
濾過によって除去し、その濾液を蒸発させた。その残留物を、フラッシュカラム
クロマトグラフィーによって１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離して精製し
て、標題生成物を固体（０．４ｇ）として生じた。
【０２７１】
【化９５】
【０２７２】 実施例３５：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−アセトアミドイミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例３４を製造するのに用いられた方法を繰返し、その水素化された生成物
の酢酸中の溶液を蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒に共沸させ、エーテ
ルを用いた研和後に固体を生じ、それをカラムクロマトグラフィーにより、ジク
ロロメタン−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンまで極性が増加する勾配溶離によ
って精製して、標題生成物を１１％収率で生じた。
【０２７３】
【化９６】
【０２７４】 実施例３６：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（ヒドロキシアセトアミド ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オ キソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例３４からの標題生成物（０．１４２ｇ，０．３６ｍＭ）を、５０％水性
アセトン（８ｍｌ）中で撹拌した。重炭酸ナトリウム（０．３０２ｇ，３．６ｍ
Ｍ）を加えた後、塩化アセトキシアセチル（０．１９ｍｌ，１．７７ｍＭ）を加
え、その混合物を１８時間撹拌した。その固体を濾過し、水、ＭｅＯＨおよびエ
ーテルで洗浄して、Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（アセトキシアセトア
ミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２
−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド（０．１ｇ）ＭＳ：
４９４（ＭＨ+）を生じた。この物質（０．０９ｇ，０．１８３ｍＭ）を、Ｍｅ ＯＨ（４ｍｌ）中の飽和アンモニア溶液中の懸濁液中で２０時間撹拌した。その
固体を濾過し、ＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄して、標題生成物（０．０６６ｇ
）を生じた。
【０２７５】
【化９７】
【０２７６】 実施例３７：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−メチルチオイミダゾ［１， ２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例８−１１、１３−２５および２７−２９で用いられたのと同様の方法お
よび処理を用いて、標題生成物を固体として１１％収率で得た。
【０２７７】
【化９８】
【０２７８】 実施例３８：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（メチルスルフィニル）イ ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソ オキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 過ヨウ素酸ナトリウム（０．０６７ｇ，０．３１３ｍＭ）の水（２．５ｍｌ）
中溶液を、実施例３７からの標題生成物（０．１２ｇ，０．２８３ｍＭ）のＭｅ
ＯＨ（１０ｍｌ）中の撹拌懸濁液に加え、その混合物を静かに還流しながら３時
間加熱した。その混合物を熱いうちに濾過し、冷却させた。沈殿した固体を濾過
し、水およびエーテルで洗浄し、ＢｏｎｄＥｌｕｔシリカカラム上のクロマトグ
ラフィーにより、ジクロロメタン−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンまで極性が
増加する勾配溶離を用いて精製して、標題化合物（０．０７ｇ）を生じた。
【０２７９】
【化９９】
【０２８０】 実施例３９：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（メチルスルホニル）イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオ キサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド オクソン（Ｏｘｏｎｅ）（０．３５６ｇ，０．５７９ｍＭ）の水（２．５ｍｌ
）中溶液を、実施例３７からの標題生成物（０．１１７ｇ，０．２７６ｍＭ）の
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の撹拌懸濁液に加え、その混合物を静かに還流しながら
２．７５時間加熱した。その混合物を冷却させた。沈殿した固体を濾過し、水お
よびエーテルで洗浄して、標題化合物（０．１０９ｇ）を生じた。
【０２８１】
【化１００】
【０２８２】 実施例４０：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（２−ヒドロキシエチルチ オ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２− オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例８−１１、１３−２５および２７−２９で用いられたのと同様の方法お
よび処理を用いて、標題生成物を固体として８．５％収率で得た。
【０２８３】
【化１０１】
【０２８４】 出発物質２−アミノ−５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ピリジンは、次
のように製造した。２−アミノ−５−ヨードピリジン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊａｐａｎ，６１ １６８３（１９８８）；０．８８６ｇ，４．０３ｍＭ
）、ナトリウムメトキシド（０．４３５ｇ，８．０５ｍＭ）、塩化第一銅（０．
０８ｇ，０．８１ｍＭ）、２−メルカプトエタノール（０．１５ｍｌ，２．１４
ｍＭ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下において１２０℃で２
時間加熱した。その混合物を冷却し、水中に注ぎ、水性炭酸カリウムを用いて塩
基性にした。その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を濾過し
、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。その残留物を、ジクロロ メタン中のＢｏｎｄＥｌｕｔカラム上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン−３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンまで極性が増加する勾配溶離を用いて精製
して、その標題出発物質を固体（０．１９４ｇ）ＭＳ：１７１（ＭＨ+）として 生じた。
【０２８５】 実施例４１：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（２，３−ジヒドロキシプ ロピルチオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル ）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例８−１１、１３−２５および２７−２９で用いられたのと同様の方法お
よび処理を用いて、標題生成物を固体として０．４％収率で得た。
【０２８６】
【化１０２】
【０２８７】 出発物質２−アミノ−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）チオ］ピリジ
ンは、出発物質の製造に関して製造例４０に記載の方法を用いるが、３−メルカ
プト−１，２−プロパンジオールから出発して、ＤＭＦ（１．４６ｇ）を含有す
る油状物として製造された。ＭＳ：２０１（ＭＨ+）。
【０２８８】 実施例４２：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ヒドロキシメチルイミダゾ ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド 実施例８−１１、１３−２５および２７−２９で用いられたのと同様の方法お
よび処理を用いて、標題生成物を２−アミノ−５−ヒドロキシメチルピリジン（
Ｂａｌｋｏｖｅｃ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４４，１１７２（１９９１））から
３％収率で得た。
【０２８９】
【化１０３】
【０２９０】 実施例４３：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ブロモイミダゾ［１，２− ａ］ピラジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン− ５−イル］メチル）アセトアミド 実施例８−１１、１３−２５および２７−２９で用いられたのと同様の方法お
よび処理を用いて、標題生成物を固体として１８％収率で得た。
【０２９１】
【化１０４】
【０２９２】 実施例４４：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２− ａ］ピリダジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン −５−イル］メチル）アセトアミド 実施例８−１１、１３−２５および２７−２９で用いられたのと同様の方法お
よび処理を用いて、標題生成物を固体として１３％収率で得た。
【０２９３】
【化１０５】
【０２９４】 実施例４５：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピラジ ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］ メチル）アセトアミド 実施例８−１１、１３−２５および２７−２９で用いられたのと同様の方法お
よび処理を用いて、標題生成物を固体として１１％収率で得た。
【０２９５】
【化１０６】
【０２９６】 実施例４６：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２− ａ］ピリミジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン −５−イル］メチル）アセトアミド 実施例８−１１、１３−２５および２７−２９で用いられたのと同様の方法お
よび処理を用いて、標題生成物を固体として６２％収率で得た。
【０２９７】
【化１０７】
【０２９８】 実施例４７：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［ピロール−２−イルカルボニル ］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル
）ピロール−２−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５
−イル］メチル）アセトアミド（０．７９ｇ，１．７２ｍＭ）の乾燥ＴＨＦ（１
５ｍｌ）中溶液を窒素下で撹拌し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム
溶液（１Ｍ，８．６ｍＭ）を１滴ずつ用いて処理した。その溶液を２．５時間撹
拌後、還流しながら４時間加熱した。その溶液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ
と水とに分配した。その有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発さ せた。その残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、２％−１０％ＭｅＯＨ
／ジクロロメタンまで極性が増加する勾配を用いて溶離して精製して、標題生成
物を固体（０．１６ｇ）として生じた。
【０２９９】
【化１０８】
【０３００】 実施例４７の出発物質は、下記のように製造した。 ２−（４−ニトロベンゾイル）ピロール（Ｗｈｉｔｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，４２ ４２８４［１９７７］；２ｇ，９．２６ｍＭ）のＤＭＦ（５ｍｌ）
中溶液を、水素化ナトリウム（０．４２ｇの鉱油中６０％分散液，１．０５ｍＭ
）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の撹拌懸濁液に滴加した。１０分後、その混合物を５
℃まで冷却し、塩化２−トリメチルシリルエトキシメチル（１．７ｍｌ）を滴加
し、その混合物を１０分間撹拌した。冷却浴を除去し、撹拌を１．５時間続けた
。その混合物を炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。その
有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。その残留物を、ジ クロロメタン中のカラムクロマトグラフィーにより、２％−５％ＭｅＯＨ／ジク
ロロメタンまで極性が増加する勾配を用いて溶離して精製して、２−（４−ニト
ロベンゾイル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロールを油状
物（２．３ｇ）として生じた。
【０３０１】
【化１０９】
【０３０２】 鉄粉（０．５２ｇ）を、２−（４−ニトロベンゾイル）−１−（２−トリメチ
ルシリルエトキシメチル）ピロール（０．５９ｇ，１．７ｍＭ）の酢酸中の６５
℃撹拌溶液に３回に分けて加えた。加熱を２時間続け、溶媒を蒸発させ、そして
残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。その有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、蒸発させて、２−（４−アミノベンゾイル）−１−（２−トリメチ ルシリルエトキシメチル）ピロールを油状物（０．５ｇ）として生じた。
【０３０３】
【化１１０】
【０３０４】 クロロギ酸エチル（０．２１ｇ，１．９５ｍＭ）を、２−（４−アミノベンゾ
イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール（０．５ｇ，１
．５８ｍＭ）のピリジン（５ｍｌ）中の５℃撹拌溶液に滴加した。５分後、冷却
浴を除去し、撹拌を１．７５時間続けた。その混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を
用いて処理し、蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液とに分
配した。その有機層を水、水性クエン酸で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸 発させて、２−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−１−（２−トリ
メチルシリルエトキシメチル）ピロールを油状物（０．５８ｇ）として生じた。
【０３０５】
【化１１１】
【０３０６】 ｎ−ブチルリチウム（４．６ｍｌのＴＨＦ中１．６Ｍ溶液，７．３６ｍＭ）を
、ｔ−ブタノール（０．５０５ｇ）の乾燥ＴＨＦ中の撹拌溶液に窒素下において
−２０℃加え、その混合物を２０分間撹拌した。その温度を−６０℃まで低下さ
せ、そして２−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−１−（２−トリ
メチルシリルエトキシメチル）ピロール（２．２ｇ，５．６７ｍＭ）を１５分間
にわたって加えた。その混合物を５０分間撹拌し、そしてＲ−（−）酪酸グリシ
ジル（０．９ｇ，６．２５ｍＭ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加えた。その
混合物を周囲温度まで暖め、２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、
その溶液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。その有機層を水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。その残留物を、カラムクロマト グラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離剤として用いて精製し
て、５（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−［１−（２−トリメチルシリルエ
トキシメチル）ピロール−２−イルカルボニル］フェニル）オキサゾリジン−２
−オンを油状物（０．７７ｇ；ＭＳ：４１７（ＭＨ-））として生じた。
【０３０７】 この生成物を、トリエチルアミン（０．３３ｇ）を含有するジクロロメタン溶
液（１５ｍｌ）中において５℃で、滴加される塩化メタンスルホニル（０．１８
ｍｌ）と反応させた。撹拌を周囲温度で１時間続け、その溶液の水を用いる洗浄
、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発の後、５（Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチ ル−Ｎ−（４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−２−
イルカルボニル］フェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．９５ｇ；ＭＳ：４
９５（ＭＨ+））を生じた。
【０３０８】 ＤＭＦ（５ｍｌ）中のこの物質（１．９２ｍＭ）を、アジ化ナトリウム（０．
２６ｇ，０．４ｍＭ）を用いて撹拌しながら処理した。その混合物を７５℃で３
時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。その有機層を水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、５（Ｒ）−アジドメチル−Ｎ−（４−［ １−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−２−イルカルボニル］
フェニル）オキサゾリジン−２−オンを油状物（０．９２ｇ；ＭＳ：４４２（Ｍ
Ｈ+））として生じた。
【０３０９】 ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中のそのアジド（０．１９２ｍＭ−前の反応からの１
００％収率に基づく）および無水酢酸（０．１８ｍｌ，０．１９２ｍＭ）を、５
０％水を含有する木炭上１０％パラジウム（０．２９ｇ）の存在下で２．５時間
水素化した。その混合物を濾過し、その濾液を５％重炭酸ナトリウム水溶液（３
０ｍｌ）と一緒に撹拌し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）
ピロール−２−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メチル）アセトアミド（０．９５ｇ）を油状物として生じた。
【０３１０】
【化１１２】
【０３１１】 実施例４８：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−メチルピロール−２−イル カルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセ トアミド ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中の実施例４７の標題化合物（０．１４ｇ，０．４３ｍ
Ｍ）を窒素下で撹拌し、５℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．０１９ｇの
鉱油中６０％分散液，０．４７ｍＭ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。
ヨードメタン（３０μｌ）を加え、その混合物を５℃で１０分間および周囲温度
で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し
た。その有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。その残留 物を、ジクロロメタン中のカラムクロマトグラフィーにより、２％−１０％Ｍｅ
ＯＨ／ジクロロメタンまで極性が増加する勾配を用いて溶離して精製して、標題
生成物を油状物（０．１３ｇ）として生じた。
【０３１２】
【化１１３】
【０３１３】 実施例４９：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾール−２−イルカルボ ニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミ ド Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル
）イミダゾール−２−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イル］メチル）アセトアミドから出発して、実施例４７の方法と同様の方
法により、標題化合物を固体として５３％収率で製造した。
【０３１４】
【化１１４】
【０３１５】 必要な出発物質は、実施例４７に出発物質の製造に関して記載されたのと同様
の手順によるが、２−（４−ニトロベンゾイル）イミダゾール（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，６７５（１９７８））から出発して製造した。
【０３１６】 実施例５０：Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［１−メチルイミダゾール−２− イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル） アセトアミド 実施例４９の標題生成物を出発物質として用い且つ実施例４８の方法と同様の
方法を用いて、標題生成物を固体として３１％収率で得た。
【０３１７】
【化１１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5025 Ａ６１Ｋ 31/5025 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 417/10 Ｃ０７Ｄ 417/10 471/04 １０８ 471/04 １０８Ｅ １０８Ａ 487/04 １３８ 487/04 １３８ １４０ １４０ １４４ １４４ 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 233:54 233:54 239:24） 239:24） (Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 207:44 207:44 241:10） 241:10） (Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 233:54 233:54 241:10） 241:10） (Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 237:06 237:06 233:54） 233:54） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB05 CC08 EE02 EE03 FF02 FF03 FF05 GG01 GG02 GG03 GG04 HH04 4C063 AA01 BB06 CC52 CC62 DD04 DD06 DD25 DD52 EE01 4C065 AA03 AA18 BB06 CC09 DD02 EE02 HH08 JJ01 JJ02 JJ03 JJ06 KK01 LL01 PP16 4C072 AA01 BB02 CC01 CC11 CC16 EE03 EE13 FF03 FF05 GG01 GG06 GG09 HH08 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC69 CB03 CB05 CB22 CB27 GA07 MA01 NA14 ZB35

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは、環炭素原子によって結合していて、１個の窒素原子および場合に
    より、酸素、硫黄および窒素より選択される１−３個の追加のヘテロ原子を含有
    する５員ヘテロアリール環、またはこのような５員ヘテロアリール環を含有する
    二環式ベンゾ系であり、該５員ヘテロアリール環中の環炭素原子によって結合し
    ていて、或いは、Ａは、少なくとも１個の橋頭窒素および場合により、酸素、硫
    黄および窒素より選択される追加の１−３個のヘテロ原子を含む二環式または三
    環式ヘテロアリール環系であり、橋頭窒素を含有する環中の環炭素原子によって
    結合していて； Ｒ1は、環炭素原子に結合していて、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シ アノ、カルボキシ、チオール、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカル
    ボニル、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アル
    ケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｒ5−、Ｒ5−Ｏ−、Ｒ5−Ｃ1-4ア
    ルキル−、Ｒ5−Ｃ1-4アルコキシ−、Ｒ5−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−［但し、Ｒ5は、置換
    されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロアリ
    ール環、置換されていてもよい５員若しくは６員複素環、または置換されていて
    もよい二環式ヘテロアリール環である］、ヒドロキシＣ1-4アルキル、カルバモ イル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カル バモイル、チオカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）チオカルバモイル、Ｎ， Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2チオカルバモイル、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルカ ノイルアミノ［但し、Ｃ1-4アルカノイル基は、ヒドロキシで置換されていても よい］、Ｒ6−チオ、Ｒ6−スルフィニル、Ｒ6−スルホニル［但し、Ｒ6は、Ｃ1- 4 アルキルであって、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1-4アルコキシより独立して選
    択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいものである］、Ｃ1-4 アルカノイル、スルホンアミド、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
    ミノ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、カルバモイルＣ1-4アルキルまたはシア ノアミノであり、またはＲ1は、このような置換によって第四級化しない環窒素 原子に結合していて、Ｒ7−、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−［但し、Ｒ7は、Ｃ1-4アルキルで
    あって、シアノ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいも のである］またはＣ1-4アルコキシＣ（Ｏ）−より選択され； ｎは０−６であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはフルオロであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、クロロメチル、ジ クロロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチルメチル、メチルアミノ
    およびジメチルアミノである） を有する化合物；または その薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】 Ａが、少なくとも１個の橋頭窒素を含む５，５−または５，
    ６−縮合環系であり； Ｒ1が、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルア ミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
    チル、ベンジルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル、ヒドロ
    キシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル；（１−４Ｃ）アルキルチオ（
    １個または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルキ
    ルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルまたはヒドロキシ−（１−４
    Ｃ）アルキルであり； ｎが０−２であり； Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素またはフルオロであり； Ｒ4がＣ1-4アルキルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；または その薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
  3. 【請求項３】 Ａが、少なくとも１個の橋頭窒素を含む５，５−または５，
    ６−縮合環系であり； Ｒ1がハロであり； ｎが０または１であり； Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素またはフルオロであり； Ｒ4がＣ1-4アルキルである請求項１および２に記載の式（Ｉ）の化合物；また
    はその薬学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 Ａが、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５
    −ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］チア
    ゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾ
    ールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである請求項１、２または３の
    いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンまたはイミダゾ［１
    ，２−ａ］ピリミジンである請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピ
    ラジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
    ル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジ
    ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
    メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−（２−ヒドロキシエチルチオ）イミダゾ
    ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサ
    ゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
    ン−３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
    メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
    カルボニル］｛３−フルオロフェニル｝）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
    ル］メチル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    −３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
    チル）アセトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イ
    ルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル）ア
    セトアミド； Ｎ−（［（５Ｓ）−Ｎ−（４−［６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    −３−イルカルボニル］フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
    チル）アセトアミド より選択される請求項１および２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは
    ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎ
    は、式（Ｉ）について請求項１に定義の通りである）を製造する方法であって、
    次の工程（ａ）−（ｉ） （ａ）式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｌは脱離基である） を有する化合物と、式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｙ1は、（ＩＩ）と一緒に第四級化することができる少なくとも１個の 窒素原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリール環であり、基Ｍｅは、こ
    の窒素に対してオルトである） を有する化合物とを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ
    ）（ＩＶ） 【化４】 の存在下で反応させて、式（Ｖ） 【化５】 を有する化合物を生じること； （ｂ）式（ＩＩ）を有する化合物と、式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、基ＮＨ2は、（ＩＩ）と一緒に第四級化す
    ることができる窒素に対してオルトである） を有する化合物とを、ＤＭＦＤＭＡ（ＩＶ）の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ
    ） 【化７】 を有する化合物を生じること； （ｃ）式（ＩＩ）を有する化合物と、式（ＶＩＩＩ） 【化８】 （式中、Ｙ2は、（ＩＩ）と一緒に第四級化することができる少なくとも１個の 窒素原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリール環である） を有する化合物とを反応させた後、式（ＩＸ）の化合物または式（ＩＸａ）のア
    セチレン 【化９】 （式中、Ｘは、式（Ｉ）のＲ1の定義の範囲内の電子吸引基（シアノ、ニトロま たはＣ1-4アルカノイルなど）であり、Ｑaは、水素、またはＲ1の定義の範囲内 の基である） と反応させて、式（Ｘ） 【化１０】 を有する化合物を生じること； （ｄ）式（ＸＩ） 【化１１】 （式中、Ｌは上に定義の通りである） を有する化合物と、式（ＶＩ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩＩ） 【化１２】 を有する化合物を生じること； （ｅ）式（ＸＩＩＩ） 【化１３】 を有する化合物と、式（ＸＩＶ） 【化１４】 （式中、Ｙ3は、窒素含有５員ヘテロアリール環、または橋頭窒素を含まない二 環式ヘテロアリール環系を一緒に形成するベンゾ環に縮合した窒素含有５員ヘテ
    ロアリール環であり、またはＹ3は、少なくとも１個の橋頭窒素を含み、場合に より、酸素、硫黄および窒素より選択される追加の１−３個のヘテロ原子を含む
    二環式または三環式ヘテロアリール環系である） を有する化合物とを反応させて、式（ＸＶ） 【化１５】 を有する化合物を生じること； （ｆ）式（ＸＶＩ） 【化１６】 （式中、Ｙ4は、窒素に結合しているＮＨ2基と一緒に第四級錯体を形成すること
    ができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリー
    ル環であり、Ｑは対イオンである） を有する化合物と、式（ＸＶＩＩ） 【化１７】 を有する化合物とを反応させて、式（ＸＶＩＩＩ） 【化１８】 を有する化合物を生じること； （ｇ）式（ＸＩＸ） 【化１９】 （式中、Ｙ5は、第四級化できる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式ま たは二環式ヘテロアリール環であり、結合基−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−は、該ヘテロ アリール環中のこの窒素に対してオルトである） を有する化合物と、ｐ−トルエンスルホニルアジドとを反応させて、式（ＸＸ） 【化２０】 を有する化合物を生じること； （ｈ）式（ＸＩ）の化合物と、式（ＸＶＩ）の化合物とを反応させて、式（Ｘ
    ＸＩ） 【化２１】 を有する化合物を生じることを含む；または （ｉ）Ａがチアゾールであるかまたはチアゾール残基を含有し、該チアゾール
    の２位によって結合している式（Ｉ）の化合物に関して、式（ＩＩ）の化合物と
    、元のチアゾール化合物との反応により；ここにおいて、 Ｌは、脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシラ
    ートであり、 Ｙ1は、第四級化することができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環 式または二環式ヘテロアリール環であり、 Ｙ2は、第四級化することができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環 式または二環式ヘテロアリール環であり、 Ｙ3は、窒素含有５員ヘテロアリール環、またはフェニル環に縮合した窒素含 有５員ヘテロアリール環であり、またはＹ3は、少なくとも１個の橋頭窒素を含 み、場合により、酸素、硫黄および窒素より選択される追加の１−３個のヘテロ
    原子を含む二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、 Ｙ4は、第四級化することができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環 式または二環式ヘテロアリール環であり、 Ｙ5は、第四級化することができる少なくとも１個の窒素原子を含有する単環 式または二環式ヘテロアリール環であり、 Ｑは対イオンであり、 Ｘは電子吸引基であり、 Ｑaは、水素、またはＲ1の定義の範囲内の基であり；そして次に、必要ならば
    、（ｉ）薬学的に許容しうる塩を形成し、（ｉｉ）ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可
    能なエステルを形成し、または（ｉｉｉ）適当なＮ−オキシドを形成し；そして
    式（Ｉ）の化合物の光学活性体が必要である場合、それを、光学活性出発物質を
    用いて前述の手順の一つを行なうことによってまたは慣用法を用いる該化合物の
    ラセミ体の分割によって得ることができる上記方法。
  8. 【請求項８】 請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物また
    はその薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル
    および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 ヒトなどの温血動物において抗細菌作用を生じさせる場合に
    用いるための薬剤の製造における請求項１−６のいずれか１項に記載の本発明の
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加
    水分解可能なエステルの使用。
  10. 【請求項１０】 ヒトなどの温血動物において抗細菌作用を生じさせる方法
    であって、該動物に、請求項１−６のいずれか１項に記載の本発明の式（Ｉ）の
    化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能
    なエステルの有効量を投与することを含む上記方法。
JP2000508681A 1997-08-29 1998-08-25 アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体 Pending JP2001514259A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
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GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20040044886A (ko) 2001-09-11 2004-05-31 아스트라제네카 아베 항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린
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BR0308018A (pt) 2002-02-28 2005-01-04 Astrazeneca Ab Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster hidrolisável in vivo, pró-droga, método para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster hirolisável in vivo, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster hidrolisável in vivo
IL163688A0 (en) 2002-02-28 2005-12-18 Astrazeneca Ab 3-Cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and theiruse as antibacterial agents
CN1681813A (zh) * 2002-09-13 2005-10-12 辛塔医药品有限公司 中氮茚的合成
WO2007000240A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase
BRPI0614063A2 (pt) 2005-07-26 2011-03-09 Sanofi Aventis derivados de cicloexilamina isoquinolona
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CA2673920C (en) 2006-12-27 2015-03-24 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
TWI498115B (zh) * 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
ES2541827T3 (es) 2008-06-24 2015-07-27 Sanofi Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa
US8524737B2 (en) 2008-06-24 2013-09-03 Sanofi Bi- and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
KR101607090B1 (ko) 2008-06-24 2016-03-29 사노피 6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents

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