JP2001511445A - 外科手術による癒着を予防するための選択性ｒ×ｒアゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 外科手術による癒着形成の予防または最小限化に有用な成分を提供する。 【解決手段】 ある種のレチノイド誘導体（それらの大部分または全てが選択的ＲＸＲレチノイドアゴニストである）を外科手術のよる癒着形成の予防および最小限化に用いうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明はＲ×Ｒレチノイドレセプターのアゴニストを用いて外科手術後の癒着
形成を最小限とするか、または予防する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術とその課題】

レチノイン酸およびその天然および合成類似体は広い範囲の生物学的効果を奏
する。これらのものは細胞増殖および分化に影響することがわかっていて、種々
の皮膚病および悪性腫瘍状態に有用である。

【０００３】 米国特許第５，５３４，２６１号には、レチノイド、特に全トランスレチノイ
ン酸が外科手術後の癒着形成を最小限または予防するのに使用し得ることが開示
されている。しかしながら、選択性Ｒ×Ｒアゴニストがこの同じ有用性を有して
いることについて何も開示がなく、また本発明の特別なレチノイド誘導体につい
て何も開示されていない。

【０００４】 Ｒ×Ｒレチノイドレセプターの選択性アゴニストは、所定のレチノイド様化合
物が選択性Ｒ×Ｒアゴニストとみなされるか否かを定めるための適当なアッセイ
と共に、文献で知られている。例えば、米国特許第５，４５５，２６５号および
第５，３９９，５８６号には様々なこのような化合物がまたレチノイドが有用で
ある同一の疾病または状態での有用性が開示されている。米国特許第５，４５５
，２６５号には、Ｒ×Ｒ選択性アゴニストが細胞増殖および分化の調節剤として
有用であり、そして例えばアクネ、ダリエ病、乾癬、魚りん癬、湿疹、およびア
トピー性皮膚病のような皮膚病を治療する薬剤、例えば上皮がん、乳がん、前立
腺がん、頭部および頸部がんおよび骨髄性白血病のような悪性過剰増殖性疾患の
治療、予防薬剤、新生内膜の過剰増殖から生じるアテローム性動脈硬化症および
再狭窄の逆転、予防剤、例えば子宮内膜肥大、良性前立腺肥大、増殖性ガラス体
網膜症および形成異常症のようなその他の非悪性過剰増殖性疾患の治療、予防薬
剤、自己免疫性疾患および免疫異常（例えばエリテマトーデス）の治療薬剤、例
えば肺線維症のような慢性炎症性疾患の治療薬剤、例えば異脂肪症のような脂質
代謝および輸送に関連した疾患の治療、予防薬剤、創傷治癒促進剤、ドライ・ア
イ症候群の治療薬剤および皮膚に対する日焼け障害効果の逆転、予防の薬剤とし
て特に有用である。米国特許第５，３９９，５８６号には、Ｒ×Ｒアゴニスト、
特に選択性Ｒ×Ｒアゴニストが腫瘍細胞のアポトーシスを誘起することが開示さ
れている。

【０００５】 先行技術はまた選択性Ｒ×Ｒアゴニストが意外にも実質的な催奇形活性を欠除
し、そして皮膚毒性、すなわちその他のクラスのレチノイド化合物による重大な
不利点である特性を実質的低減していることを指示している。

【０００６】 米国特許第５，４５５，２６５号には、Ｒ×Ｒレセプター部位およびＲＡＲレ
セプター部位でのアゴニストとしてのレチノイドまたはレチノイド様化合物の効
力を測定するための適当なアッセイが開示されている。本発明での「選択性」Ｒ
×Ｒアゴニストなる用語を定義するために、本願出願人は、米国特許第５，４５
５，２６５号で使用されているとおりこの用語の定義を採用する。すなわち、「
選択性」Ｒ×Ｒアゴニストは、Ｒ×Ｒレセプター部位次いでＲＡＲレセプター部
位においてアゴニストとして少なくとも約１０倍強力であるアゴニストである。

【０００７】 本発明は、その大部分または全部が選択性Ｒ×Ｒアゴニスト化合物であるよう
なある種のレチノイド誘導体が外科手術後の癒着形成を最小限とするか、または
予防するのに有用である知見に関係するものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】

本発明によれば、組織修復を可能とするのに十分な時間の間器官表面の外科手
術活動部位に対して、その大部分または全部が選択的Ｒ×Ｒアゴニストである以
下に示す一般式Ｉを有するレチノイド誘導体の有効量を投与することからなる器
官表面間の外科手術後の癒着形成を最小限とするか、または予防する方法が提供
される。

【０００９】 本発明の主題であるレチノイド誘導体は次の一般式を有しているか；またはそ
の製薬上許容し得る塩である：

【００１０】

【化１０】

【００１１】 〔式中、Ｚは

【００１２】

【化１１】

【００１３】 または

【００１４】

【化１２】

【００１５】 であり、ここでＱ，ＸおよびＹはそれぞれ独立してＯ，ＳまたはＣＨ_２ であり ；Ａは−（ＣＲ_２ ）_ｎ −であり、ここでｎは１−３であり； ＢおよびＣはそれぞれ独立してＯ，Ｓ，ＣＨ_２ またはＣ（ＣＨ_３ ）_２ であり ；そして Ｒ_１ およびＲ_２ は水素または（Ｃ_１ −Ｃ_６ ）アルキルである〕

【００１６】

【発明の実施の形態】

癒着、特に腹膜外科手術後の癒着は術後の罹病率および死亡率の主要な原因で
ある。虫垂切除術および婦人科学の外科手術は臨床上重要な癒着形成に関係する
最もひんぱんな外科的手法である。腹腔内癒着の最も重篤な合併症は腸閉塞症で
ある。さらには、癒着は慢性または再発性骨盤疼痛を伴い、また婦人では不妊症
を伴っている。

【００１７】 癒着形成の予防のための様々なアプローチが開発されているが、有効な治療的
アプローチは現在まで発見されていない。 癒着形成の予防のためのレチノイドの使用は米国特許第５，５３４，２６１号
に開示されている。この特許で使用されている「レチノイド」なる用語はいくつ
かの方法で定義されているが、選択性Ｒ×Ｒアゴニストについては何ら触れると
ころがなく、またこのアゴニストがこの特性を有することも指示されていない。

【００１８】 意外にも、出願人は、その大部分または全部が選択性Ｒ×Ｒアゴニストである
ようなある種のレチノイド誘導体が癒着形成を予防するか、または最小限とする
のに格別に強い活性を有することを見い出した。先行技術で選択性Ｒ×Ｒアゴニ
ストについて開示されている催奇形性および皮膚刺激性の低下または不存在（例
えば、次のものを参照されたい：Ｈ Ｊｉａｎｇ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ ５０，６６９−６７６（１９９５）；ＤＭ Ｋｏｃｈｈａｒ等，Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒａｃ
ｔｉｏｎｓ Ｖｏｌ １００，１−１２（１９９６）；Ｃ Ｗｉｌｌｈｉｔｅ等
，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｖｏｌ ２８，１０５−
１１９（１９９６）；ＳＭ Ｔｈａｔｃｈｅｒ等，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ ２
８２，５２８−５３４（１９９７）；ＲＬ Ｂｅａｒｄ等，Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ ３９，３５５６−６３（１９９６））によ
り、このようなアゴニストがこの用途において米国特許第５，５３４，２６１号
に開示されているレチノイドよりもさらに有用なものとしている。

【００１９】 それで、本発明によれば、組織修復を可能とするのに十分な時間の間器官表面
の外科手術活動部位に対して有効量の上記一般式Ｉを有するレチノイド誘導体を
動物宿主に投与することからなる器官表面の間での外科手術後の癒着形成を最小
限とするかまたは予防する方法が提供される。

【００２０】 一般式Ｉの好ましい化合物はＢおよびＣが共にＣ（ＣＨ_３ ）_２ である化合物
、すなわち次の式ＩＡの化合物である。

【００２１】

【化１３】

【００２２】 （式中、ＺおよびＲ_１ は式Ｉの化合物について先に定義したとおりである） 式ＩおよびＩＡの最も好ましい化合物はＲ_１ が水素である化合物である。 本発明の化合物はカルボン酸官能基を有し、それ故に適当な塩基と塩を形成す
ることができる。本発明では、通常の塩基、すなわち無機および有機双方の塩基
で形成される式Ｉの化合物の製薬上許容し得る塩を包含することが企図されてい
る。適当な塩の例には、アンモニウム、アルカリ金属塩、特にナトリウムおよび
カリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウムおよびマグネシウムとの塩、お
よび適当な有機塩基例えば低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、
シクロヘキシルアミン等）または置換低級アルキルアミン（例えばヒドロキシ置
換アルキルアミン例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）との塩、または例えばピペリジンまたは
モルホリンのような塩基との塩が包含される。 本発明の化合物の例を次に示す。

【００２３】

【化１４】

【００２４】

【化１５】

【００２５】

【化１６】

【００２６】 化合物Ｉ−Ｖ，ＶＩＩおよびＩＸはＭＩ Ｄａｗｓｏｎ等；Ｊ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，３８，３３６８−３３８３に報告され
ていて、そこにはこれらの化合物は選択性Ｒ×Ｒアゴニストとして記載されてい
る。化合物ＶＩ，ＶＩＩＩ，ＸおよびＸＩは次のスキームを用いて製造すること
ができる：

【００２７】

【化１７】

【００２８】 ジアリールケトン−エステル１をジオール、ジチオールまたは混合アルコール
／チオールと酸性条件下に縮合させて環状ケタール−エステル２を生成させ、そ
のエステル基を次に加水分解して最終化合物３を得る。

【００２９】

【実施例】

実施例１： ４−〔４−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６ ，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジオキソラン− ２−イル〕安息香酸、化合物ＶＩ ケト−エステル１（Ｒ＝Ｈ，ＭＩ Ｄａｗｓｏｎ等；Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５，３８，３３６８−３３８３から）７５０ｍｇ
（２．１ミリモル）および１，２−プロパンジオール１．６ｍｌ（１．６６ｇ；
２１．９ミリモル）をベンゼン４０ｍｌに溶解し、次にｐ−トルエンスルホン酸
−水和物５０ｍｇを加えた。得られた混合物を次に室温に冷却し、５％ＮａＨＣ
Ｏ_３ 水溶液、水（×２）およびブラインで洗った。有機層をＭｇＳＯ_４ で乾燥
し、濾過し、次に直接シリカに真空蒸発させた。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、無色粘稠な油と
して生成物８７０ｍｇ（９９％）が得られた。ＮＭＲにより、所望の化合物プラ
スその異性体：４−〔５−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジオキソラン
−２−イル〕安息香酸メチルエステルが存在していることがわかった。各異性体
は一対の鏡像体として存在している。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ）：１．２４（ｄ，１２Ｈ），１
．３７（ｄｄ，３Ｈ），１．６５（ｄ，４Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ
），３．９（ｄ，３Ｈ），４．０５−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２
５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．０５（
ｍ，２Ｈ）；ＩＲ：２９５９，１７２７，１２７７，１１１０ ｃｍ^−１；ＭＳ
（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ．

【００３０】 ４−〔５−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕−ジオキソラン−２−イル
〕−安息香酸メチルエステル８７０ｍｇ（２．１ミリモル）をＭｅＯＨの１０ｍ
ｌプラスＴＨＦの１０ｍｌに溶解した。１．０Ｎ ＮａＯＨ ８．０ｍｌ（８．
０ミリモル）を加え、そして得られた混合物を室温で２４時間かくはんした。反
応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ ８．０ｍｌ（８．０ミリモル）で中和し、水で希
釈し、そしてＥｔＯＡｃで数回洗った。合した有機抽出液を水（×２）、ブライ
ンで洗い、ＭｇＳＯ_４ で乾燥し、濾過し、次に真空蒸発させるとジオキソラン 酸７７５ｍｇ（９２％）が白色固体として得られた。生成物をヘキサン／ＣＨ_２ Ｃｌ_２ から再結晶すると白色固体ＶＩ ５７０ｍｇが得られた。ＮＭＲにより
、所望の化合物プラスその異性体：４−〔５−メチル−２−（５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１
，３〕ジオキソラン−２−イル〕安息香酸（化合物ＶＩ）の存在がわかった。各
異性体は一対の鏡像体として存在している。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ）：１．２４（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ），１．３６（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，６．０Ｈｚ），１．
６５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０
５−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｍ
，２Ｈ）；ＩＲ：２９６２，１６８９，１４２３，１２９１，１０８４，１０２
０ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（Ｍ−Ｈ）^＋ ；分析値：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｏ _４ に対する計算値：Ｃ，７６．１１；Ｈ，７．６６．実測値：Ｃ，７６．０１ ；Ｈ，７．７１．

【００３１】 実施例２： ４−〔５，５−ジメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジオキサ ン−２−イル〕安息香酸、化合物ＶＩＩＩ ケトエステル１（Ｒ＝Ｈ，ＭＩ Ｄａｗｓｏｎ等；Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５，３８，３３６８−３３８３から）７５０ｍｇ（
２．１ミリモル）および２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール２．２ｇ
（２１．１ミリモル）をベンゼン４０ｍｌに溶解し、次にｐ−トルエンスルホン
酸−水和物５０ｍｇを加えた。得られた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ
下に２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、５％ ＮａＨＣＯ_３ 水溶液（２×）、水およびブラインで洗った。有機層をＭｇＳＯ_４ で乾燥し、 濾過し、次にシリカに直接真空蒸発した。３％〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾
配を用いてシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、無色油として
４−〔５，５−ジメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジオキサン−２−イル
〕安息香酸メチルエステル８９０ｍｇ（９５％）が得られた。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ）：１．０（ｄ，６Ｈ），１．２
１（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），３．６（ｑ，
４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）
，７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ）；ＩＲ：２９
５６，１７２７，１２７７，１１０１ ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ
＋Ｈ）^＋ ．

【００３２】 ４−〔５，５−ジメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７
，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジオキサン−２−イ
ル〕安息香酸メチルエステル８９０ｍｇ（２．０ミリモル）をＭｅＯＨ ２５ｍ
ｌプラスＴＨＦ ２５ｍｌに溶解した。１．０Ｎ ＮａＯＨ ８．０ｍｌ（８．
０ミリモル）を加え、そして得られた混合物を室温で２４時間かくはんした。反
応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ ８．０ｍｌ（８．０ミリモル）で中和し、水で希
釈し、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出た。合した有機抽出液を水（２×）、ブライ
ンで洗い、ＭｇＳＯ_４ で乾燥し、濾過し、次に真空蒸発すると白色固体として ジオキサン−酸７９０ｍｇ（９２％）が得られた。生成物をヘキサン／ＣＨ_２ Ｃｌ_２ から再結晶すると４−〔５，５−ジメチル−２−（５，５，８，８−テ トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，
３〕−ジオキサン−２−イル〕安息香酸、化合物ＶＩＩＩ ７０５ｍｇが得られ
た。

【００３３】 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６ −ＤＭＳＯ）：０．８８（ｓ，３Ｈ），
０．９３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），３．
５５（ｓ，４Ｈ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７
．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
，７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）；ＩＲ：２９６１，２８６８，１６８５，１２９０，１０９９ｃｍ^−１；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ；分析値：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｏ_４ に対する計算
値：Ｃ，７６．７５；Ｈ，８．１１． 実測値：Ｃ，７６．５３；Ｈ，８．２２
．

【００３４】 実施例３：４−〔２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８− テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジチオラン−２−イル〕安 息香酸、化合物Ｘ ケトエステル１（Ｒ＝ＣＨ_３ ，ＭＩ Ｄａｗｓｏｎ等；Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５，３８，３３６８−３３８３から）７５０
ｍｇ（２．０５ミリモル）および１，２−エタンジチオール０．５２ｍｌ（０．
５８ｇ；６．２ミリモル）を乾燥窒素雰囲気下にＣＨ_２ Ｃｌ_２ ３ｍｌに溶解し
た。混合物を氷浴中で０−５℃に冷却し、次にシリンジを通してＢＦ_３ Ｅｔ_２
Ｏ １．０ｍｌ（１．１５ｇ；８．１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に
加温し、そして２日間かくはんした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に５％Ｎ
ａ_２ ＣＯ_３ 水溶液、５％ＮａＨＣＯ_３ 水溶液、水およびブラインで洗った。 有機層をＭｇＳＯ_４ で乾燥し、濾過し、そしてシリカに直接真空蒸発した。５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカを通してフラッシュクロマトグラフィー
によって、白色固体、４−〔２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジチオラン−２
−イル〕安息香酸メチルエステル８５５ｍｇ（９４％）が得られた。

【００３５】 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ）：１．２４（ｓ，６Ｈ），１．
３６（ｓ，６Ｈ），１．７（ｓ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３
．５５（ｍ，４Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．９３（
ｄ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ：２９５９，１７２４，１２７７ｃｍ^{− １} ；ＭＳ（ＤＣＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ．

【００３６】 ４−〔２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジチオラン−２−イル〕安息香酸メチ
ルエステル８５５ｍｇ（１．９ミリモル）をＭｅＯＨ １０ｍｌプラスＴＨＦ２
５ｍｌに溶解した。１．０Ｎ ＮａＯＨ８．０ｍｌ（８．０ミリモル）を加え、
そして得られた混合物を室温で２４時間かくはんした。反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ８．０ｍｌ（（８．０ミリモル）で中和し、そして室温でかくはんした。
５分後、白色結晶が溶液から出てきた。混合物を１時間フリーザーでさらに冷却
し、そして得られた結晶を濾去し、豊富な量の水で洗い、高真空（＜１ｍｍＨｇ
）で乾燥すると４−〔２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジチオラン−２−イル
〕安息香酸、化合物Ｘ、８２０ｍｇ（９９％）が得られた。

【００３７】 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６ −ＤＭＳＯ）：１．２３（ｓ，６Ｈ），
１．３１（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），３．３
５−３．５５（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
；ＩＲ：２９５６，１７１８，１６８２，１６０４，１２５９ｃｍ^−１；ＭＳ（
ＥＳＩ）：４２５（Ｍ−Ｈ）^＋ ；分析値：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｓ_２ Ｏ_２ に対する計 算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，７．０９；Ｓ，１５．０３． 実測値：Ｃ，６９．
６５；Ｈ，７．４５；Ｓ，１２．８３．

【００３８】 実施例４：４−〔２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８− テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジチアン−２−イル〕安息 香酸、化合物ＸＩ ケトエステル１（Ｒ＝ＣＨ_３ ，ＭＩ Ｄａｗｓｏｎ等；Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５，３８，３３６８−３３８３から）７５０
ｍｇ（２．０５ミリモル）および１，３−プロパンジチオール０．６２ｍｌ（０
．６７ｇ；６．２ミリモル）を乾燥窒素雰囲気下にＣＨ_２ Ｃｌ_２ ３ｍｌに溶解
した。混合物を氷浴中で０−５℃に冷却し、次にＢＦ_３ ・Ｅｔ_２ Ｏ １．０ｍ
ｌ（１．１５ｇ；８．１ミリモル）をシリジンを通して加えた。反応混合物を室
温に加温し、そして２日間かくはんした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に５
％Ｎａ_２ ＣＯ_３ 水溶液、５％ＮａＨＣＯ_３ 水溶液、水およびブラインで洗っ
た。有機層をＭｇＳＯ_４ で乾燥し、濾過し、そしてシリカに直接真空蒸発した 。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカを通してフラッシュクロマトグラフ
ィーによって極性がより低いフラクションを単離すると、無色粘稠性の油として
４−〔２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジチアン−２−イル〕安息香酸メチル
エステル４９０ｍｇ（５２％）が得られた。

【００３９】 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ）：１．２０（ｓ，６Ｈ），１．
２５（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．９（４Ｈ
，ｑ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７
．９３（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ）；ＩＲ：２９２６，１７２０，１２
８２，１１１３ｃｍ^−１；ＭＳ（ＤＣＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ．

【００４０】 ４−〔２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジチアン−２−イル〕安息香酸メチ
ルエステル４９０ｍｇ（１．１ミリモル）をＭｅＯＨ １０ｍｌプラスＴＨＦ２
５ｍｌに溶解した。１．０Ｎ ＮａＯＨ ５．０ｍｌ（５．０ミリモル）を加え
、そして得られた混合物を室温で２４時間かくはんした。反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ ５．０ｍｌ（５．０ミリモル）で中和し、水で希釈し、そしてＥｔＯ
Ａｃで数回抽出した。次に真空蒸発させると白色固体としてジチアン−酸４６５
ｍｇ（９８％）が得られた。生成物をヘキサン／ＣＨ_２ Ｃｌ_２ から再結晶す
ると白色固体、４−〔２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３〕ジチアン−２−イル〕
安息香酸、化合物ＸＩ ３００ｍｇが得られた。

【００４１】 ^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６ −ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，１２Ｈ）
，１．６１（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，５Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ
，４Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．
７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＩＲ：２９６０，
２９１８，１６８８，１４２２，１２８７ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（
Ｍ−Ｈ）^＋ ；分析値：Ｃ_２６Ｈ_３２Ｓ_２ Ｏ_２ に対する計算値：Ｃ，７０．８ ７；Ｈ，７．３２；Ｓ，１４．５５． 実測値：Ｃ，６９．８９；Ｈ，７．２９
；Ｓ，１３．８８．

【００４２】 生物活性 外科手術による癒着を防止するために、本発明のレチノイド誘導体は様々な全
身的および局所的方法により投与することができる。化合物は経口により、静脈
内注射により、筋肉内注射により、または腔内点滴により投与することができる
。一般的な用量範囲は化合物の効能および企図された経路によって左右されるが
、約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇにあるものと予想され、好ましい
範囲は約１乃至／約２５ｍｇ／ｋｇである。 投与なる用語は、当業者に容易に理解される数多くの要因に基づいて変化し得
る。一般に、本発明のレチノイド誘導体の投与は外科手術時の前１２−４８時間
および外科手術後少なくとも２４−４８時間実施しなければならない。一般には
、レチノイド誘導体は外科手術前７２時間から投与し、そして外科手術後２週間
まで続けることができ、好ましくは外科手術前１２時間の間、また外科手術後４
８時間続行する。

【００４３】 腔内投与のためには、本発明のレチノイド誘導体を適当なビヒクル例えばｐＨ
を調節して完全な塩形成を確実とする水中の５％デキストロース中で投与するこ
とができる。しかし、多くのその他の一回量送達システムが当業者には企図する
ことができることは明らかであり、マイクロカプセル、小球、リポソーム、粘稠
性点滴剤およびポリマー性送達材料が包含される。 本発明の方法はいずれの動物（哺乳動物）宿主での外科手術による癒着を防止
するのに使用し得るが、ヒト宿主の使用に特に好ましい。

【００４４】 外科手術による外傷によって誘起される腹膜癒着のモデルは多数の市販の抗癒
着バリアー器具の臨床活性を予測するのに使用されている。このようなモデルの
一つがラットでの外傷誘起盲腸癒着モデルである。上掲の化 〜 に開示されて
いる本発明の代表的なレチノイド誘導体をこのモデルに用いて効能を実証した。

【００４５】 成熟Ｗｉｓｔａｒ雌ラットを本発明での検討に使用した。外傷誘起はＩＰ投与
したＫｅｔａｍｉｎｅ（１００ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｕｎ（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）の混合物で麻酔した動物で無菌状態を用いて実施した。２ｃｍの腹部正中切
開を行い、盲腸を外部に露出した。盲腸の両側を小はん点性出血の形跡があるま
で乾いたガーゼですりむいた。器官を腹腔内にもどした後、切開部を閉じた。盲
腸に対する外傷は繊維状瘢痕組織を生じるか、または隣接器官、腹腔壁または網
に癒着する。動物は、供試化合物で経口によりまたは静脈内注射によりまたは腹
腔への直接点滴により腹腔内で処置した。経口処置は７日間までの間１日１回投
与した。腹腔内処置は外傷後１回および創傷閉鎖の直前に適用した。

【００４６】 手術後７日目に、動物をと殺し、そして腹腔を露出させ、癒着を調べた。癒着
を評価するのに用いた三種の判定基準は次のとおりである：各々の動物で形成さ
れた癒着の程度、癒着に関連する盲腸の範囲また領域および癒着の数。データの
統計学的解析はステューデントのｔ検定を用いて行った。以下の採点システムを
使用した：

【００４７】 等級 解説 ０ ＝ 癒着なし； １．０ ＝ 盲腸の２５％に及ぶ容易にはく離可能な、 非血管化癒着 ２．０ ＝ 鋭い切開ではく離され、かつ盲腸の５０％を 含む稠密な癒着； ３．０ ＝ 鋭利な切開を必要とし、かつ盲腸の７５％に及ぶ 稠密な、繊維状の血管化された癒着； ４．０ ＝ 隣接する膜の断裂なしにはく離不可能で、かつ 盲腸の７５％を超えて及んでいる重篤な、稠密な、 血管化された癒着。 供試化合物についてのデータを以下の表に示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】 上述の如く、式Ｉのレチノイド誘導体は外科手術による癒着の予防に有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 41/00 Ａ６１Ｐ 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 317/30 Ｃ０７Ｄ 317/30 319/06 319/06 339/06 339/06 339/08 339/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 組織修復を可能にするのに十分な時間の間器官表面の外科手
   術活動部位に対して有効量のレチノイド誘導体を動物宿主に投与することからな
   る器官表面の間での外科手術後の癒着形成を最小限とするかまたは予防する方法
   において、前記レチノイド誘導体が式 【化１】 〔式中、Ｚは 【化２】 または 【化３】 であり、ここでＱ，ＸおよびＹはそれぞれ独立してＯ，ＳまたはＣＨ_２ であり ；Ａは−（ＣＲ_２ ）_ｎ −であり、ここでｎは１−３であり； ＢおよびＣはそれぞれ独立してＯ，Ｓ，ＣＨ_２ またはＣ（ＣＨ_３ ）_２ であり ；そして Ｒ1 は水素または（Ｃ_１ −Ｃ_６ ）アルキルである〕の化合物またはその製薬上
   許容し得る塩であることを特徴とする上記の方法。
2. 【請求項２】 組織修復を可能とするのに十分な時間の間器官表面の外科手
   術活動部位に対して有効量のレチノイド誘導体を動物宿主に投与することからな
   る器官表面の間での外科手術後の癒着形成を最小限とするかまたは予防する方法
   において、前記レチノイド誘導体が式 【化４】 〔式中、Ｚは 【化５】 または 【化６】 であり、ここでＱ，ＸおよびＹはそれぞれ独立してＯ，ＳまたはＣＨ_２ であり ；Ａは−（ＣＲ_２ ）_ｎ −であり、ここでｎは１−３であり；そして Ｒ1 は水素または（Ｃ_１ −Ｃ_６ ）アルキルである〕の化合物またはその製薬上
   許容し得る塩であることを特徴とする上記の方法。
3. 【請求項３】 組織修復を可能とするのに十分な時間の間器官表面の外科手
   術活動部位に対して有効量のレチノイド誘導体を動物宿主に投与することからな
   る器官表面の間での外科手術後の癒着形成を最小限とするかまたは予防する方法
   において、前記レチノイド誘導体が次の式の化合物またはその製薬上許容し得る
   塩であることを特徴とする上記の方法。 【化７】 【化８】 【化９】