JP2000502072A - 平滑筋弛緩および／または肥満細胞安定化および／または抗炎症作用を有するインダンダイマー（二量体）化合物 - Google Patents

平滑筋弛緩および／または肥満細胞安定化および／または抗炎症作用を有するインダンダイマー（二量体）化合物

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Abstract

(57)【要約】 一般式５、６もしくは９のインダン二量体化合物および、特に平滑筋弛緩作用および／または肥満細胞安定化作用および I/または抗炎症作用を達成するその調剤上の用途、が述べられている、ここで式５および９においてＲ1およびＲ3からＲ15まで、式６においてＲ1Ｒ2およびＲ4からＲ15まで、は以下の同じもしくは異なったもののうちの一つもしくはそれ以上から選ばれる：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アセトキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、ヒドロカルボニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アミンオキシド基、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノエーテル基、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ニトラート、ニトリート、ニトロソ基、ニトリル、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれた一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環基、アラルキル基、モノおよびポリベンゼノイドアリール基、置換アリール基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、スルホン酸基、スルホキシド基、スルホン基、１から10炭素原子を含むアルキルもしくは３から８炭素原子を含むシクロアルキル基、その基は飽和もしくは不飽和であってもよい、置換アルキルもしくはシクロアルキル基、その基は飽和もしくは不飽和であってもよい。式５、６および９において、ＸはＯ，ＮＲ（ここでＲはアシル、アルキルもしくはスルホナート基である)、Ｓ、SO もしくはSO2である。式５、６おょび９におぃてR1、1R1；R2、1R2；R3、1R3;R9、1R9；R10、1R10およびR14、1R14のいずれか一つもしくはそれ以上は一団となってオキソを表してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 平滑筋弛緩および／または肥満細胞安定化および/または抗炎症作用を有する インダンダイマー（二量体）化合物 本発明はインダン化合物、その製造方法、それらを含む組成物およびその医薬 的用途に関する。 本発明によれば次の式のいずれか一つの化合物が提供される： ここで 式５および９において Ｒ1およびＲ3からＲ15 式６において Ｒ1、Ｒ2およびＲ4からＲ15 は次のうちの同じかもしくは異なったもののうちの一つもしくはそれ以上から 選ばれる:式５、６および９におい水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、 アリーロキシ、 アセトキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、ヒドロカルボニル、アミノ、ア ミド、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アミンオキシド基、アゾ基、シア ノ、ヒドラジノ基、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノエーテル基 、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ニトラート、ニトリート、ニトロソ基、ニト リル、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれた一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む複 素環基、アラルキル基、モノおよびポリベンゼノイドアリール基、置換アリール 基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、スルホン酸基、スルホキシ ド基、スルホン基、１から10炭素原子を含むアルキルもしくは３から８炭素原子 を含む飽和もしくは不飽和であってもよいシクロアルキル基、飽和もしくは不飽 和であってもよい置換アルキルもしくはシクロアルキル基、てＸはＯ，ＮＲ（こ こでＲはアシル、アルキルもしくはスルホナート基である）、Ｓ、SOもしくはSO2 であり 式５において R1、1R1;R3、1R3;R9、1R9;およびR10、1R10のいずれか一つも しくはそれ以上は一団となってオキソを表してもよく 式６においてR1、1R1;R2、1R2;R9、1R9;およびR14、1R14のいずれも一団とな ってオキソを表してもよく、そして 式９においてR1、1R1;R3、1R3;R9、1R9;およびR14、1R14のいずれも一団とな ってオキソを表してもよい、 医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物およびそれらの異性体。 本発明の一具体例においてアルキルもしくはシクロアルキルが、ハロゲン、オ キソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カル ボニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミンオキド基 、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イ ミノエーテル基、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ニトラート、ニトリート、ニ トロソ基、ニトリル、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれた一つもしくはそれ以上のヘ テロ原子を含む複素環基、アラルキル基、モノおよびポリベンゼノイドアリール 基、置換アリール基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、スルホン 酸基、スルホキシド基およびスルホン基、の同じもしくは異なったものの一つも しくはそれ以上で置換されている。 本発明の一具体例において複素環基はＮ，ＯもしくはＳから選ばれる一つもし くはそれ以上のヘテロ原子を含む。 式5、６および９においてR4からＲ7は水素であってもよい。式５においてR11 からR14、そして式６および９においてR10からR13、もまた水素であってもよい 。 式５、６および９において医薬的作用の故に特に好ましいのは、ＸがＮＲを示 し、そのＲがアシル、アルキルもしくはスルホナート基である化合物、である。 抗炎症剤としての作用の故に特に好ましいのはＲがアシルを表す化合物である 。 肥満細胞安定化剤としての作用の故に特に好ましいのはＲがアルキルもしくは スルホナートを表す化合物である。 本発明は、特に平滑筋弛緩剤および／または肥満細胞安定化剤および／または 抗炎症剤としての利用に適した上記化合物に関する。 本発明はまたそれらの化合物を含む薬剤組成物、および特に、平滑筋弛緩作用 および／または肥満細胞安定化作用および／または抗炎症作用を達成するための 予防もしくは治療法におけるその利用、に関する。 本発明はまた付録２に記された化合物それ自体に関する。 本発明はまた請求項に大要を述べたようなインダン二量体を調製するさまざま な方法を提供する。これらの方法は以下に詳細にわたって記述されている。 一般的な反応方法 １.１-アミノおよび２−アミノインダン誘導体の3−ブロモインダノン誘導体へ のカップリング この反応の一般的な反応方法は次の通りである:１-アミノインダンもしくは２ −アミノインダンのいずれか一つを乾燥DCMに溶かしこれに当量の３-ブロモイン ダノンを加えた。ついで反応溶液を０℃に冷やし第三級アミンとしてトリエチル アミンを加えた。溶液は０℃で３時間かき混ぜた。生成物をフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製した。 ２．反応方法１の生成物のＮ-アルキル化 １-もしくは２-アミノインダン二量体をDCMに溶かしこれに第三級アミンとし てトリエチルアミンを加えた。ついで適切なアルキル化剤を加えて溶液を室温に ３時間かき混ぜた。ついで反応混合物をフラッシュシリカカラムに通し生成物を 溶離した。 ３．反応方法１の生成物のＮ-スルホニル化 １-もしくは２-アミノインダン二量体をDCMに溶かしこれに塩化ｐ-トルエンス ルホニルおよびトリエチルアミンを加えた。溶液を０℃で１５分ついで室温でさ らに１時間かき混ぜた。ついでピリジンを反応溶液に加え反応はさらに２時間か き混ぜるに任せた。粗反応混合物をフラッシュシリカカラムに通した。 ４．反応方法１の生成物のＮ-アシル化 １-もしくは２-アミノインダン二量体をDCMに溶かしこれにトリエチルアミン および無水酢酸を加えた。このかき混ぜている溶液にDMAPを加えた。反応は室温 で３時間かき混ぜるに任せた。反応混合物に２Ｍ塩酸水溶液を加えトルエンを用 いて溶媒を除去した。粗生成物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて粗生成物を エーテル抽出し、有機層を合一し溶媒を除去した。ついで粗生成物をフラッシュ シリカカラムに通した。 ５．二量体の水素化ホウ素ナトリウム還元 この還元はこれら化合物のケトン官能基の還元に特に適している。反応方法は 次の通りである。 所要の二量体をエタノールに溶かし水素化ホウ素ナトリウムを反応に少量ずつ １０分間にわたって加えた。ついで反応は室温で３時間かき混ぜられた。反応混 合物を水（20ml）に注ぎジエチルエーテル（3×20m1）中に抽出した。シリカゲ ル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を得た。 ６．二量体のシアノ化水素化ホウ素ナトリウム還元 この還元はこれら化合物のケトン官能基の還元に特に適している。反応方法は 次の通りである。 所要の二量体を室温で1,2-ジクロロエタンに溶かした。この溶液に固体のヨウ 化亜鉛およびシアノ化水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応は２０時間還流下 にかき混ぜられた。生成物を水に加え酢酸エチル抽出した。フラッシュカラムク ロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル、９：１）を用いて純粋 な生成物を単離した。 ７．エステルの加水分解 所要のエステルを THF:メタノール:水(6:3:2)中1.45Mの水酸化ナトリウム溶液 に溶かし、ついでこれを環流した。２０分後TLCはエステルの加水分解が完全で あることを示した。反応混合物を冷やしてのち塩化アンモニウム飽和水溶液、塩 酸水溶液(2M )およびエーテルを加えた。有機層を分離し水層をエーテル抽出し た。合一した有機抽出 液を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を蒸発して酸が残った。 ８．オキシム合成 この方法はケトンに接して水素を有するケトン性インダン二量体のオキシム誘 導体の合成に特に適している。通例、方法は次の通りである。 ケトン性インダン二量体をメタノール：ピリジン(4:1)の溶液に溶かしついで この溶液にヒドロキシラミン塩酸塩を加えた。特定のケトン性インダン二量体次 第で反応は室温もしくは還流条件下のいずれかで行われた。 ９．オキシムのＯ-アルキル化 この方法は合成したオキシム誘導体のＯ-アルキル化に特に適している。通例 、方法は次の通りである オキシムインダン二量体の溶液をエーテル：tert-ブタノール３：１中に溶か した。通例塩化ベンジルをアルキル化剤としてあてそれを反応混合物に加えた。 カリウム tert−ブトキシド１当量を室温でこの溶液に滴下した。塩化アンモニ ウム水溶液およびエーテルを用いて処理を進めてから所望のオキシムエーテルを クロマトグラフィー後単離した。 １０．インダンエーテル二量体 この方法は、二つの１-インダノール分子を自己カップリングして、水を失う とともにインダンエーテル二量体的化合物を得るのに特に適している。 所要の１-インダノール誘導体を０℃でDCMに溶かし当量の塩化メタンスルホニ ルもしくはメタンスルホン酸無水物を反応混合物に加えた。N,N-ジイソプロピル エチルアミンを第三級アミンとして滴下した。反応混合物は個々の１-インダノ ール次第で０℃もしくは室温のいずれかでかき混ぜられた。 １１．ヒドロキシルインダン-二量体のアセチル化 通例この方法は、アセチル化に供する化合物をDCMに溶かし、第三級アミンと してのトリエチルアミンおよびアセチル化触媒としてのDMAPとともにアセチル化 剤として無水酢酸を使用することにになっていた。 5Ｃ3の合成 カップリング反応 3-ブロモインダン-1-オン（2O0mg、0.952mmol）および1-アミノインダン(130m g、0.952mmol）の０℃の乾燥DCM（10ml）溶液にトリエチルアミン（0.19g、0.26 ml、1.90mmol）を加えた。溶液を0℃で３時間かき混ぜた。粗反応混合物をシリ カカラムに通し石油エーテル：酢酸エチル(4:1)で溶離した。5Ｃ3は白色固体（1 5Omg、60％）として単離された。 CHCH2CH2)，4.65(１H，q，J＝3.5Hz ＆ 6.7Hz，CHCH2)，7.21-7.27(3H，m，３ ｘ Ar-H),7.41-7.47(2H，m，２ｘ Ar-H)，7.65 (１H,ｄt，J＝1.2，７.７Ｈｚ ， １ ｘ Ar-H)，７.75 (２H，２ オーバラッピング ｔ，２ｘ Ar-H). 13 C NMF(CDCl3，75.47MHz) δc 30.4，36.0，46.8(3 ｘ CH2),52.2，62.5 (2 ｘ CH)，123.3，124.1, 124.9，126.0，126.3,127.6，128.6，134.8 (8 ｘ Ar-CH)，136.6，143.4，145.3,156.6(4 ｘ Ar-C)，204.6（C＝０）. Ｓ-(+)-１-アミノインダンを3-ブロモインダノンへカップリングして5Ｃ3ボト ムＳおよび5Ｃ3トップＳと呼ばれる5C3の二つのジアステレオマーを生じる。 5Ｃ3ボトム（Ｓ）およびトップ(Ｓ)異性体の合成 立体特異的カップリング反応 3-ブロモインダノン(78Omg、3.73mmol)をDCM(1Oml)とともに乾燥フラスコに入 れた。これにS-(+)-1-アミノインダン(5O0mg、3.78mmol)およびトリエチルアミ ン（750mg）0.96ml、7.42mmol)を加えた。溶液を０℃で２時間かき混ぜた。粗反 応混合物をシリカカラムに通し生成物を石油エーテル：酢酸エチル(7:3)で溶離 した。トップジアステレオマーは溶離液を気化後に得られ、さらに石油エーテル でその固体を洗浄して精製された。ボトムジアステレオマー分画はエーテルに不 溶であることが分かりこれが精製法として用いられた。合一収量は（660mg、68. 9％）と記録された。 ボトム（Ｓ）ジアステレオマー5C3ボトムS1H NMR(CDCl3，300 MHz) δH1.63(1 H，S，NH)，1.76-1.88(1H， q，J= 7.7Hz,CHCH2CH2のＨ )，2.98-3.04 (1H，m，CHCH2CH2 のH )， 3.06 & 3.11（1H,２ x d, J= 6.６ HZ,CHCH2CO のH )，4.42 (1H，t，J=6.7 Hz，CHCH2CH2)，4.61（1H，q，J=3.3 & 6.6 H z，CHCH2CO),7.21-フ.28 (3H，m，３ x Ar-H),7.41−7.46 (２H， スーハ゜インホ ゜ース゛ト゛ ｔ，Ｊ=0.9 & 7.9 Hz，２ ｘ Ar-H）,7.65（1H，2 ｘ t,J=0.9 & 7.9 Hz，1 ｘ Ar-H)，7.72-7.72(2H,m，2 ｘ Ar-H).13 C NMR (CDCl3，75.47 MHz) δc 30.3 (CH2CH2CHNH)， 35.9(CH2 CH2CHN H)， 46.6 (NHCHCH2C0), 55.0 (NHCHCH2CO), 62.4(CH2CH2 CHNH)， 123.0， 123.9， 124.7， 125.9， 126.1， 127.4，128.4，134.6(8 x Ar-CH)，136.4， 143.2，145.2，１56.4（4 ｘAr-C)，204.4(C=0). トップ（Ｓ）ジアステレオマー5C3トップS1 H NMR (CDCl3300 MHz) δ,1.70(1H，S，NH)，1.94-2.00(1H, のＨ ),2.83-2.93(1H，q，J= 7.7Hz,CHCH2CH2のＨ)，3.03(1H,d,J=6.６ Hz,Ｈ of CHCH2CH2)，3.10 (1H，d，J= 6.4 Hz, t,Ｊ =2.8 Hz，CHCH2C0),7.19-7.31 (4H，m，4 ｘ Ar-H),7.44(1H，t，J= 7.4 Hz, 1 ｘ Ar-H),7.58-7.69 (2H,m,2 ｘ Ar-H),7.75-7.82 (1H，d，1 ｘ Ar -H).13 C NMR (CDCl3，75.47 MHz) δc 30.4 (CH2CH2CHNH)， 34.3(CH2 CH2CHNH), 45.8 (NHCHCH2CO), 54.0 (NHCHCH2CO)， 61.6(CH2CH2 CHNH), 123.4, 12 3.9, 124.8, 125.8, 126.5,127.7,128.7,134.9（8 ｘ Ar-CH》，136.9,1415，1 44.8,156.2(4ｘAr-C), 204.7(C=0). R-(+)-1-アミノインダンを3-ブロモインダノンへカップリングして5Ｃ3ボトム Rおよび5Ｃ3トップRと呼ばれる5C3の二つのジアステレオマーを生じる 5Ｃ3ボトムＲおよびトップＲの合成 立体特異的カップリング反応 3-ブロモインダノン(780mg、3.73nlmol)をDCM(10ml)とともに乾燥フラスコに 入れた。 これにR-(-)-1-アミノインダン(500mg、3.73mmol)およびトリエチルアミン(75 0mg、0.96ml、7.46mmol)を加えた。溶液を０℃で２時間かき混ぜた。粗反応混合 物をフラッシュシリカカラムに通し生成物を石油エーテル:酢酸エチル(7:3)で溶 離した。トップジアステレオマーは溶離液を気化後に得られ、さらに石油エーテ ルでその固体を洗浄して精製された。ボトムジアステレオマー分画はエーテルに 不溶であることが分かりこれがボトムスポットの精製法として用いられた。これ らの化合物の合一収量（680mg、68.9％）。 ボトム(Ｒ)ジアステレオマー5C3ボトムR1 H NMR(CDCl3，300 MHz) δ,1.63(1H,s,NH),1.83-1.85(1H,m,CHCH2CH2の1H)，2. 42-2.52 (1H，m,CHCH2CH2の1H)，2.53 のH )， 3.06 & 3.11 (1H， ２ ｘ d， J= 6.6 Hz,CHCH2COのH ), 4.42 (1H,t，J=6.7 Hz，CHCH2CH2)，4.61(1H，q,J=3.3 & 6.6 Hz， CHCH2CO ),7.21-7.28 (3H，m,３ ｘ Ar-H),7.41-7.46 (2H，スーハ゜インホ゜ース゛ト゛ ｔ,Ｊ=0.9 & 7.9 Hz,2 x Ar-H）,7.65（1H，２ ｘ t，J=0.9 & 7.9 Hz，1 ｘ Ar-H),7.72-7.72(2H,m,2 ｘ Ar-H).13 C NMR CDCL3, 75.47 MNz) δc 30.3 (CH2CH2CHNH)， 35.9(CH2 CH2C HNH)， 46.6 (NHCHCH2CO)， 55.0 (NHCHCH2CO)， 62.4(CH2CH2 CHNH),123.0 ，123.9，124.7，125.9，126.1，127.4,128.4，134.6(8 ｘ Ar-CH)，136.4，143 .2，145.2，156.4 (4 ｘAr-C),204.4(C=O). トップ(Ｒ)ジアステレオマー5C3トップR1 H NMR (CDCl3，300 MHz) δB 1.70(1H,s,NH),1.94-2.00(1H,q，J= 7.1 z，CHC H2CH2のH )，2.51-2.58 （1H，m,CHCH 2CH2 のＨ )，4.39(1H，t，J= 6.6 Hz，CHCH2CH2)，4.64(1H，t,Ｊ=2.8Hz,CHCH2CO ),7.19-7.31 (4H,m,4 x Ar-H),7.44(1H,t，J= 7.4 Hz，1 x Ar-H),7.58-7.69 （2H,m，2 x Ar-H),7.75-7.82(1H,d，J=17.SHz,1 ｘ Ar-H).13 C NMR (CDCl3， 75.47 MHz) δc 30.3 CH2CH2CHNH)， 34.2(CH2CH2 CHNH), 45.8 (NHCHCH2,CO)， 53.9 (NHCHCH2CO), 61.6(CH2CH2 CHNH),123 .3, 123.8,124.7, 125.7，126.4，127.6,128.6,134.8(8 x Ar-CH),136.8，143.4 ，144.8，156.2（4 xAr-C),204.6(C=O). 5Ｃ4の合成 5Ｃ3の水素化ホウ素ナトリウム還元 二量体5Ｃ3(100mg、0.38mmol)をエタノール(4ml)および酢酸エチル(8ml)に溶 かした。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.1g、2.63mmol)を少量ずつ１０分 間にわたって加えた。反応は室温で３時間かき混ぜた。溶媒の気化後に白い固体 が残りこれにDCMを加 えた。濾過に続く気化により流動性のオイルが残り、これを最低量のDCMに取り シリカカラムに通し、石油エーテル(b.p.40-60℃):酢酸エチル、98:2)を用いた 溶離により5C4をジアステレオマーの混合物(25mg、25％)として得た。1 H NMR(CDCl3，300 MHz)δl: 2.86(1H，q，J=8.5 Hz，CHCH2のCH ) 2.98-3.01(1H，m,CHCH2CH2のCH ) 4.63(1H，t，J=5.9，CHCH2CH2) 5.02-5.31 (1H,２xm,CH2CHOH) 7.18-7.50 (8H，m,8xAr-H)13 C NMR(CDCl3,75.47MHz)δc 30.3，34.3，45.0，(CH2),59.1，61.5,(CHNH),74. 5，(CHOH),124.0，124.1.124.2，124.3,124.6，124.7，124.8,126.3,126.4,127. 3,127.4，127.5,128.0,128.0,128.1,128.3,128.4,128.5,128.6（8ｘAr-CH),143. 2，143.2,143.3,143.3,143.5,143.5，144.1,144.5,144.5,144.6,144.7,144.8,14 4.8,145.0,145.3,145.4,145.6，145.7(4ｘAr-C). 5Ｃ5の合成 二量体5C3（2OOng、0.76mmol）のDCM(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.O9g)O.13 ml)O.91mmol)およびヨウ化メチル(1.O8g、O.48ml、7.61mmol)を加えた。溶液を室 温で２時間かき混ぜた。溶媒を除去して粗反応混合物をシリカカラムに通し石油 エーテル:酢酸エチル(8:2) で溶離して二量体5C5を黄色オイル(O.8Og、38％)と して得た。1 H NMR(CDCl3,，300 MHz) δm,1.89＆2.27 (3H，2ｘs，CH3),1.98-2.19 (2H,m ，CHCH 2CH2),2.55＆2.69(1H，ddJ=6.9Hz, (1H,２ｘt,J=7.7Hz,NCH3CHCH2CH2),4.55＆4.77 （1H,２ｘdd,J=6.9Hz,CHCHCO), 7.20-7.29 (3H,m,3 ｘ Ar-H), 7.44(1H,m,1ｘAr-H)7.52(1H,m,1ｘAr-H),7.6 7 (1H,d2bq,J=1.2Hz＆ 7.4Hz,1ｘAr-H),7.75(1H,t,J=6.7Hz,1ｘAr-H),7.84 ( 1H,dt,J=0.9Hz＆7.7Hz,1ｘAr-H). 13 C NMR(CDCl3，75.47 MHz)δc26.5,27.1(CH2)，30.4，31.8(CH2), 37.9,38.8(C H2),27.9，34.2，(CH3),58.0,61.7(CH),66.9,69.9(CH),122.7,122.8,124.4,124 .5,124.7,126.1,126.2,126.3,126.3,126.3,127.3,127.3,128.3,128.3，134.7,13 4.7 (8 ｘAr-CH)，136.8,136.9,142.9,143.1,143.7,143.9,156.0,156.3(4ｘAr-C ),204.7,204.7(C=O)・ 5Ｃ6の合成 二量体5Ｃ3(200mg)0.76mmol)のDCM(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.09g、0.13 ml、0.91mmol)および臭化アリル(O.90g、0.65ml、7.61mmol)を加えた。溶液を室温 で２時間かき混ぜた。溶媒を除去して粗反応混合物をシリカカラムに通し石油エ ーテル：酢酸エチル(8:2)で溶離して二量体5C6を黄色オイル(185mg、80％)とし て得た。 NCHCH2CH2),4.65 (1H,m，CHCH2CO)，4.97，5.00,5.10，5.11,514,5.18,5.27，5 .33 (2H,8ｘbr m,CH2CH=CH2),5.80 (1H,br m,CH2CH=CH2),7.20 (3H,br m,3 ｘ Ar-H), 7.40,7.50(2H,2 ｘbr m,2 ｘ Ar-H),7.64（1H,brm,1ｘAr-H),7. 74,7.86(2H，2ｘbr m,2ｘAr-H).13 C NMR(CDCl3，75.47 MHz）δc27.9,29.6 (CH2)，30.1，30.3,30.6(CH2),40. 1,41.3 (CH,)，49.S，49.6 (CH2)，55.8 57.0(CH),63.6,64.6(CH),116.2,116. 8(C=CH2),122.9,123.0,124.1,124.6,124.7, 124.9,126.2,126.2,126.4，126.6, 127.3，127.6，128.4(8 ｘAr-CH ＆ 1xCH=CH2)，134.5，134.9,137.0, 137.2,1 37.4，143.0,143.3,144.0,144.5,156.7 (4xAr-C)，204.9 (C=O). 5Ｃ6ボトムＳジアステレオマーを得る臭化アリルによる5Ｃ3ボトムＲジアステ レオマーのアルキル化 二量体5Ｃ3ボトムＲ(200mg、0.76mmol)を丸底フラスコ中でDCM(2m1)に溶かし これをかき混ぜた。この溶液にトリエチルアミン(O.09g、O.13ml，0.94mmo1)お よび臭化アリル(0.91g、0.65ml、7.38mmol)を加えた。反応は室温で８時間かき 混ぜた。粗反応混合物をフラッシュシリカカラムに通し、石油エーテル:酢酸エ チル７:３で溶離した。溶媒を気化して5Ｃ6ボトムＲの白い固体(193mg、83.5％) が得られた。1 H NMR(CDCl3,300 MHz)δH1.95-2.15(2H,br m,CHCH 2CH2),2.54(2H，2xab q，J=1 8.9＆16.9 Hz，CHCH2)，2.74＆2.94(2H,mCHCH2CH2)，3.10 ＆ 3,23 (2H，2 xab q,J=14.7，16.0,1.5 ＆1.3 Hz,CH 2CHC2),4.50 (1H,t,J= 7.2Hzr,CHCH2CH2 ),4.66(1H,q，J=6.6 Hz,CHCH2CO)，4.97＆5.18（1H，2 x dd, 7.20 (3H，m，3xAr-H)，7.39 (2H，m，2xAr-H)，7.62 (1H,dt,J= 1.32 ＆ 7.26Hz， 1xAr-H),7.74 (2H,m,2xAr-H). 13 C NMR（CDCl3，75.47 MHz)δc30.1，30.5，41.3，49.4，116.1(5xCH2)，57.1, 64.6（2xCH),122.9,124.8,124.8,126.2,126.6,127.5,128.3，134.4,137.4（8 x Ar-CH＆1xCH=CH2),137.1，143.3，144.0,156.6 (4 xAr-C),204.7 (C=O)． 5Ｃ6ボトムＳを得る臭化アリルによる5Ｃ3ボトムＳジアステレオマーのアルキ ル化 5Ｃ3ボトムＳ(200mg、 0.76mmol)を丸底フラスコ中でDCM(2m1)に溶かしこれを かき混ぜた。これにトリエチルアミン(0.09g、O.13ml,0.94mmo1)および臭化アリ ル(O.91g、0.65m1、7.36mmol）を加えた。反応は室温で８時間かき混ぜた。粗反 応混合物をフラッシュシリカカラムに通し、石油エーテル:酢酸エチル７:３で溶 離した。溶媒を気化して5Ｃ6ボトムＳが黄色固体(205mg、88.7％）として得られ た。1 H NMR (CDCl3, 300MHz)δH,1.95-2.15(2H,br m,CHCH 2CH2),2.54(2H,2xab q，J= 18.9＆16.9 Hz，CHCH 2),2.74＆2.94(2H,m,CHCH2CH 2),3.11＆3.25 （2H,2 x ab q,J= 14.5＆14.7Hz,CH 2CHCH2),4.51 (1H，t，J=7.2 Hz,CHCH2CH2),4.67(1H，m ，CHCH2CO),4.99 ＆ 5.15（2H，2 x dd，J=9.9 ＆ 17.1Hz,CH2CH=CH 2),5. 73 (1H,m,CH2CHCH2),7.20 (3H,m,3 xAr-H),7.41 (2H, m, 2 xAr-H),7.63(1 H,t,J=7.2Hz, 1 xAr-H),7.74 (2H,m,2xAr-H).13C NMR(CDCl3，75.47MHz)δC3 0.1，30.5,41.2，49.4，116.1(5 xCH2),57.0,64.6(2 xCH),122.9,124.8,124.8 , 126.2, a126.5， 127.5， 128.3， 134.4， 137.4 （8 x Ar-CH ＆ 1 xCH=CH2) ，137.1,143.2， 143.9， 156.6 (4 x Ar-C)， 204.7(C=0). 5Ｃ6トップＲを得る臭化アリルによる5Ｃ3トップＲジアステレオマーのアルキ ル化 二量体5Ｃ3トップR(2OOmg、0.76mmol)を丸底フラスコ中でDOM(2ml)に溶かしこ れをかき混ぜた。これにトリエチルアミン(O.O9g、O.13ml，0.94mmol)および臭 化アリル(O.91g、 0.65ml、7.35mmol）を加えた。反応は室温で８時間かき混ぜた 。粗反応混合物をフラッシュシリカカラムに通し、石油エーテル:酢酸エチル７: ３で溶離した。溶媒を気化して5Ｃ6トップＲの白い固体が得られた（189mg、81. 8％）。1 H NMR(CDCl3，300 MHz)δH 1.87-2.16(2H，br m,CHCH 2CH2),2.72 (2H，m，CHCH 2 )，2.72 (1H，m，CHCH2CH 2のCH )， 2・93(1H，m,CHCH2CH 2のCH)，2.95-3. 15(2H,m，CHCH2CH2),4.41(1H,t,J= 7.7 Hz，CHCH2CH2)， 4.64 (1H,t，J=5. 0 Hz,CHCH2CO), 5.13-5.29 (2H, 2 x dd, J=10.1 ＆ 17.1 Hz,CH2CH=CH 2 )，5.85(1H，m，CH2CHCH2)，7.23 (3H，m，3 x Ar-H),7.42 (1H,t,J=7.3 Hz，1xAr-H)，7.52（1H,d,J= 7.0 Hz,1xAr-H),7.66(1H,t,J=7.3Hz,1xAr-H),7.7 3(1H,d,J= 7.4Hz,1xAr-H),7.86 (1H,d,J=7.4Hz,1xAr-H).13C NMR(CDCl3,，75. 47MHz)δc27.9，30.3，40.1,49.6，116.8(5xCH2)，55.9，63.7(2xCH)，122.9，1 24.2，124.5，126.2, 126.4,127.4,28.4,134.9,137.0(8xAr-CH＆1xCH=CH2),137.3,143.0，144.5,156.7 （4 xAr-C),204.8 (C=O). 5Ｃ6トップＳジアステレオマーを得る臭化アリルによる5Ｃ3トップＳジアステ レオマーのアルキル化 二量体5Ｃ６トップＳ(200mg、0.76mmol)を丸底フラスコ中でDCM(2m1)に溶かし これをかき混ぜた。これにトリエチルアミン(0.09g、0.13ml，0．94mmol)および 臭化アリル(0.91g、0.65ml、 7.35mmol)を加えた。反応は室温で８時間かき混ぜ た。粗反応混合物をフラッシュシリカカラムに通し石油エーテル:酢酸エチル７: ３で溶離した。溶媒を気化して5Ｃ6トップＳの白い固体が得られた（197mg、85. 3％）。1 H NMR（CDCl3，300 MHz) δ1.91-2.15(2H，br m，CHCH2CH,), CHCH2CO),5.13-5.29 (2H, 2 x dd, J=9.9 ＆ 17.1 Hz,CH2CH=CH 2),5.84 (1H,m，CH2CHCH2),7.19-7.26（3H，br m，３ｘ Ar-H),7.41(1H,t,J=7.2 Hz, 1 x Ar-H),7.73 (1H,d,J=6.8 Hz,1xAr-H),7.73 (1H,d,J=6.8 Hz,1xAr-H),7.86 (1H,d,J=7.6 Hz,1xAr-H).13 C NMR(CDCl3,75.47 MHz) δc 27.9，30.2，40.1，49.6，116.7(5xCH 2 ),55.8,6 3.6(2xCH),122.8,124.1,124.5,126.1,126.4,127.3,128.4,134.8,137.0(8xAr-CH ＆1xCH=CH2),137.2,143.0,144.4,156.7(4xAr-C),204.7 (C=O). 5Ｃ7の合成 二量体5Ｃ3(200mg、0.76mmol)のDCM(2ml)溶液にトリエチルアミン(0.09g、0.1 3ml0.91mmol)および塩化ベンジル(1.30g)0.91ml、7.61mmol)を加えた。溶液を室 温で２時間かき混ぜた。溶媒を除去し粗反応混合物をシリカカラムに通し石油エ ーテル:酢酸エチル(8:2)で溶離して5C7を黄色オイル(175mg、76％）として得た 。1 H NMR（CDCl3，300 MIHz) δH 2.45，2.76 (1H，2 x dd,J=7.1Hz 対のジアステレオマ−,4.37，4.42(1H，2 x ｔ，J=8.2Hz ＆ 7.3Hz,NCHCH2 CH2),4.58,4.64(1H，2 x dd,J=7.0Hz ＆ 4.0Hz, 3.8Hz,7.0Hz,NCHCH2CO),7.35, 7.65(12H,2 xbr m,12 xAr-H),7.83 ＆ 7.98(1H,2 xdd J= 0.9 ＆ 7.7 Hz，1xAr-H).13C NMR(CDCl3,75.47 MHz)δc27.2(29.6),30.3(30.6),39.5(41.3) ，50.6 (50.7)，(4 xCH2)，55.6(56.1)，63.4 (63.2),(2xCH),122.8,124.0,1 24.5,126.2,126.3，126.3,126.8,128.0，128.0，128.2，128.2，128.4,134.7(13 ｘ Ar-CH), 137.2 (137.2), 139.6 (139.3), 143.4 (143.1)， 144.2(143.6)，156.5( 156.2)，(5 x Ar-C)，204.6 (204.8),(C=0). 5Ｃ8の合成 5Ｃ3(2O0mg、0.76mmol)をメタノールに溶かしこれに２Ｍ塩酸水溶液(5ml)を加 えた。ついでトルエンを加え溶媒を蒸発乾固して黄色固体を得た。ついでこの固 体を水に溶かし、酢酸エチルを加えて存在する有機不純物を除いた。水相を抽出 し蒸発乾固した。固体をついで最低量のメタノールに溶かし酢酸エチルを加えた 。ついで生成物を晶出させた。そこで5Ｃ8は白い粉末（205mg、90.31％）として 得られた。 5Ｃ９の合成 5Ｃ3(200mg、0.76mmol)をDCM(5ml)に溶かしこれにトリエチルアミン(1.54g、2 .11 ml、 15.2mmol)および無水酢酸(l.55g、1.43ml、15.2mmol)を加えた。ついでこ のかき混ぜている溶液にDMAP(460mg、 O.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で ３時間かき混ぜた。この反応溶液に２Ｍ塩酸水溶液(5ml)およびDCM 10ml を加え た。有機層を得て水で洗った。有機層に１０％炭酸水素ナトリウム溶液（30ml） を加えた。有機相を採取し水層をDCMで洗浄した。全有機層を合一し硫酸ナトリ ウム上で乾燥した。粗反応生成物をフラッシュシリカカラムに通し石油エーテル 100％で、および石油エーテル：酢酸エチル１：４に向かって勾配を付けて（グ ラディエント）溶離した。生成物５Ｃ９は褐色がかった固体（l45mg、62.7％） として得られた。 ５Ｃ1Oの合成 DCM(1Om)中に 5Ｃ3（200mg、0.76mmol）および塩化p-トルエンスルホニル(1.4 5g、7.60mmol)を溶かしたかき混ぜている溶液にトリエチルアミン(0.09g、0.13ml) 0.91 mmol)を加えた。溶液を0℃で１５分かき混ぜた。溶液を室温でさらに１時 間かき混ぜそれからこの溶液にピリジン(0.26ml)を加え、反応はさらに２時間か き混ぜた。粗反応混合物はフラッシュシリカカラムに通し石油エーテル:酢酸エ チル1:４で溶離した。5Ｃ10が黄色固体(284mg、89.3％)として単離された。 5Ｃ11の合成 化合物5Ｃ6(100mg)を乾燥メタノール(5ml)にとかし、乾燥塩化水素ガスを５分 間溶液に通じた。ついでメタノールを蒸発し去り白い固体が残った。ついで固体 を水とエーテル間に分配した。水層を合一し蒸発乾固した。残った白い結晶5Ｃ1 1は真空ライン上で乾燥した(97％)。 5Ｃ12の合成 １-インダノール(0.25g、1.87mmol)[90.25gは誤り］の0℃のDCM(15ml)溶液に メタンスルホン酸無水物(0.325g、1.87mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (0.24g、1.87 mmol)を加えた。溶液を0℃で５時間かき混ぜた。ついで溶媒を蒸 発し流動性オイルを残した。ついでオイルはシリカカラムを通した。関連した溶 離液の蒸発により一つの化合物が流動性オイルとして得られ、これは一夜を経て ゆっくりと結晶化し白い結晶（0.20g）を与えた。1 H NMR（CDCl3，300 MHz)σs2.21(2H，m,CH 2)，2.53(2H,m,CH 2),2.92(2H,m,CH 2) ,3.21(2H,m,CH 2),5.28(2H,br m,CH2CHOCHCH2), 7.32 (6H,br m,6 x Ar-H),7.51 (1H,d,J=6.8Hz，1xAr-H)，7.55(1H,d，J=7.0Hz，1xAr-H).13C NMR（CDCl3，75 .471MHz）σc29.9，29.9，32.2，33.8(CH,),81.6，82.2 (CH2 CHOCHCH2)，124.6 ,124.6,124.7,124.9,126.2，126.3，127.9，128.0(8 x Ar-H)，143.3，143.3(2 xAr-C)，143.5，143.6(2 x Ar-C). 6Ｃ4 の合成 カップリング反応 3-ブロモインダン-l-オン(200mg、0.952mmol)および2-アミノインダン塩酸塩( 160mg、0.952mmol)の０℃の乾燥DCM(10ml)溶液にトリエチルアミン(0.l9g、0.26 ml、1.90mmol)を加えた。溶液を0℃で３時間かき混ぜた。粗反応混合物はシリカ カラムを通し石油エーテル：酢酸エチル(4:1)で溶離した。塩を形成した 6Ｃ4 を褐色固体(150mg、60％)として単離した。1H NMR（CDCl3，300 MHz）δR 2.54（1H,dd,J=3.2Hz ＆ 18.7Hz, のCH)，2.86(1H，dd,J=6.9Hz＆14.1Hz,CHCH 2のCH),3.0(1H,dd,J=6.7Hz ＆ 18. 5Hz,CHCH 2COのCH),3.18(1H,dd,J=6.9Hz＆19.1Hz,CHCH 2のCH )，3.22(1H，dd，J =6.9Hz＆19.3Hz,CHCH2のCH ),3.81(1H,quin,J=7.0Hz,CHCH2),4.51(1H,q,J=3.1Hz ＆6.7Hz,CHCH2CO), 7.14-7.29(4H,m,4 xAr-H),7.42-7.45(1H,m,1 x Ar-H), 7. 59-7.75(3H,m,3 xAr-H)・13 C NMR（CDCl3，75.47 MHz)δc39.5,40.1,45.0(3xCH2),54.1，57.8(2xCH)，122 .7，124.0，124.1，125.4，125.9,125.9,128.1,134.2 (8 xAr-CH)，136.1，140. 7，140.9,155.5(4xAr-C)，203.9 (C=0)． 6Ｃ5の合成 6Ｃ4の水素化ホウ素ナトリウム還元 二量体 6Ｃ4(100mg、0.38mmol)をエタノール(4ml)および酢酸エチル(8ml)に溶 かした。これに水素化ホウ素ナトリウム(0.lg、2.63mmol)を少量ずつ１０分にわ たって加えた。反応は室温で３時間かき混ぜた。溶媒の蒸発によって白い固体が 残りこれに DCM を加えた。濾過に続く蒸発は流動性のオイルを残し、ついでこ れを最低量の DCM に取りシリカカラムに通し、石油エーテル(b.p.40-60℃)：酢 酸エチル、98：2）で溶離して二量体6Ｃ5(39mg、39％)を得た。1 H NMR(CDCl3,300 MHz)δR1.90 ＆ 194(1H，21 x t,J=3.5Hz,CH2CHOHのCH), 2.5 5＆2.59 (1H' 2 x t，J=5.9Hz,CH2CHOHのCH ),2.77-2.87 (2H,m,CHCH 2), 3. 18-3.29 (2H，m,CHCH 2),3.78-3.85 (1H,quin，J=6.7Hz,CHCH2),4.25 (1H,q,J =3.5Hz ＆ 5.7Hz，CHCH2CH0H),5.03（1H,q，J=3.4Hz ＆ 6.0Hz,CH2CHOH)，7.15- 7.26 (4H,m，4 x Ar-H)，7.29-7.38(3H,m，3x Ar-H)，7.47-7.49 (1H,m,1 x Ar-H)・ 6Ｃ6の合成 二量体6Ｃ5(200mg、0.76mmol)のDCM(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.09g、0.1 3ml、0.91mmol)およびヨウ化メチル(1.08g、O.48ml、7.61mmol)を加えた。溶液を 室温で２時間かき混ぜた。溶媒を除去し粗反応混合物をフラッシュシリカカラム に通して、石油エーテル：酢酸エチル(8:2)で溶離して二量体6Ｃ6を黄色オイル （0.80g、38％）として得た。1 H NMR（CDCl3,300 MHz) δM 2.03 (3H,s,NCH 3),2.57 (1H,dd,J=7.0Hz ＆ 18.9 Hz,CHCH 2のCH ),2.77 (1H，dd,J=3.8Hz,＆18.9Hz,CHCH 2のCH ),2.93-3.17(4H, m,2xCH 2)，3.46-3.57(1H,quin,CHCH2)，4.78 (1H,q，J33.5 Hz,CHCH2),7.13-7. 21(4H，m，4 x Ar-H)，7.43 (1H，t，J=7.0Hz，1x Ar-H)，7.61(1H,dt,J=1.0H z ＆ 7.8Hz, 1 x Ar-H),7.72(2H，t，J=6.0Hz,2 x Ar-H).13 C NMR (CDCl3，75.47 MHz) δc 33.1(CH3)，35.8，37.7，38.0(3xCH2),59.6， 65.1(2xCH)，123.0，124.3, 124.4，126.3,126.4,126.4，129.0，134.7 (8 x Ar -CH)， 137.2，141.2,141.4，155.3(4xAr Ar-C),205.0（C=O）・ 6Ｃ7の合成 6Ｃ4(200mg、0.76mmol)のDCM(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.09g、0.13ml、0.9l mmol)および臭化アリル(0.90g、0.65ml、7.61mmol)を加えた。溶液を室温で２時 間かき混ぜた。溶媒を除去し粗反応混合物をシリカカラムに通して、石油エーテ ル：酢酸エチル(8:2)で溶離して6Ｃ7を黄色オイル(0.80g、％収量）として得た 。1 H NMR （CDCl3，300 MHz) δH 2.58(1H,dd，J=6.7Hz＆18.8Hz, CHCH2COのCH ) , 2.68 (1H,dd,J=4.2Hz＆ 18.8Hz,CHCH 2COのCH ),2.9-3.09(6H,m,3xCH 2), 3.72-3.82(1H,quin,J=7.6Hz,CHCH2),4.67(1H,dd,J=6.7Hz＆4.2Hz,CHCH2CO),5.05 ＆ 5.08 (2H，2 xdd,J=10.2Hz ＆ 1.8Hz ＆ 1.3Hz,CH2CH=CH2),5.80 (1H,m,CH2 CHCH2),7.11-7.21 (4H,m,4 xAr-H), 7.42 (1H,dt,J=7.8Hz,1 x Ar-H),7.64 (1 H'dt,J=7.7H2 ＆ 1.2Hz1xAr-H),7.74 (2H，dt，J=7.6Hz，2 xAr-H)・13 C NMR（CDCl3，75.47 MHz)δc36.0,38.7，39.2，50.2，116.3(5xCH2),57.4,61 .0(2xCH),122.9,124.2,124.6,126.3,126.4, 128.5,134.8，137.2 (8 xAr-CH),12 6.4， 141.4,141.6，156.4(4xAr-C),204.7(C=O)・ 6Ｃ8の合成 二量体6Ｃ4(200mg、0.76mmol)のDCM(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.09g、0.13m l、0.91mmol)および臭化ベンジル(1.30g、0.90ml、7.61mmol)を加えた。溶液を 室温で２時間かき混ぜた。溶媒を除去し粗反応混合物をシリカカラムに通して、 石油エーテル：酢酸エチル(8:2)で溶離して6Ｃ8を黄色オイル(0.80g、30％）とし て得た。1 H NMR（CDCl3，300 MHz)δH 2.63(1H,dd，J=7.0Hz＆18.8Hz,CHCH 2COのCH），2. 81 (1H，dd,J=3.8Hz＆ 18.8Hz,CHCH 2COのCH )，2.95-3.13(4H，m，2xCH 2)，3.5 8-3.71(2H，m,CH 2Ph),3.76 81H,t,J=7.6Hz,CHCH2CO),4.65-4.68（1H,m,CHCH2), 7.14-7.48 (10H,m, 10 x Ar-H),7.67 (1H,dt,J=1.2Hz, 7.68Hz,1x Ar-H),7.76 (1H,d,J=7.7Hz,1xAr-H),7.87 (1H,d,J=7.7Hz,1x Ar-H).13C NMR（CDCl3，75.4 7 MHz) δc35.2，38.6，38.7，50.9(4 xCH2),56.9，60.4 (2xCH),122.8,124.0 ，124.5，126.2,126.3,126.8,128.o,128.2，128.2,128.4,128.6，128.8,134.7 ( 13 x Ar-CH),137.1,139.9,141.2，141.4,156.1 (5xAr-C),204.5(C=O). 6Ｃ9の合成 6C4(100mg、0.38mmol)をメタノールに溶かした。これに２Ｍ塩酸水溶液(5ml) を加え、フラスコを激しくかき混ぜてトルエンをフラスコに加え蒸発乾固した。 ついでこの二量体の塩を水に抽出して水を蒸発すると6Ｃ9を黄色固体として残し た。ついでこれを酢酸エチルと水間に分配した。水層を分離し酢酸エチルで洗浄 した。水層を蒸発すると BRA 128 を白い固体として残し、ついでこれを水とメ タノールから再結晶して6Ｃ9の白い結晶（84mg、72.4％）を得た。1 H NMR（D2O,300 MHz)δ H ,2.89(2H,d,J=19.4Hz,CHCH 2CO),3.07 ＆ 3.14 (1H,d,J =6.2 Hz,CH of CH 2cHcH2),3.18 ＆ 3.26(1H,d,J=5.5 Hz,CH of CH 2CHCH2),3.22( 1H,d,J=8.1 Hz,CH of CH2CHCH 2)， 3.31-3.42 (1H，q，Jm 8.1 Hz， CH ofCH2 CHCH 2),4.26(1H,t，J=6.8 Hz,CH2CHCH2)，5.18(1H,d,J=6.4Hz,CHCH2CO),7.17 ( 2H, m，2 xAr-H),7.59(1H,スーパインポーズド d,J=7.1 & 6.4 Hz,1xAr-H)，7.76 (1H ,d,J=6.8 Hz,1xAr-H).13 CNMR（D2O，75.47 MHz）δc38.4，38.8，42.6(CH2),56.8,60.0 （CH）， 127 .2， 127.6， 127.7， 129.7，130.2， 130.3,134.1,139.4(8xAr-CH),141.5，1 41.6，142.0,150.3(4xAr-C),207.3(C=O). 6Ｃ10の合成 DCM(10m)中に6Ｃ4（200mg、O.76mmol）および塩化 p-トルエンスルホニル(1.45 g、7.60mmol)を溶かしたかき混ぜている溶液にトリエチルアミン(0.09g、0.13ml、 0.91 mmol)を加えた。溶液を０℃で１５分かき混ぜた。溶液を室温でさらに１時 間かき混ぜそれからこの溶液にピリジン(0.26ml)を加え、反応はさらに２時間か き混ぜた。粗反応混合物はフラッシュシリカカラムに通し石油エーテル:酢酸エ チルｌ:４で溶離した。6Ｃ10が黄色固体(284mg、89.3％)として単離された。13 C NMR（CDCl3,75.47 MHz）δc21.2 (CH3), 37.4, 37.4, 38.0(3 x CH2),54.8 ,57.9 (CH),123.1,124.0，124.2，125.0,125.6, 126.5, 126.9, 127.9, 128.7, 128.9, 129.5，134.6 (12xAr-CH), 136.9, 137.5, 138.2, 138.3, 139.7, 139. 9, 143.3,151.9(6xAr-C＆2xqC)，201.8(C=O). 6Ｃ11の合成 6Ｃ4(200mg、0.76mmol)のDCM(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.15g、0.20ml1．48 mmol)および無水酢酸(0.12g、0.11ml 1.17mmol)を加えた。このかき混ぜている 溶液にN,N-ジメチルアミノピリジン(0.10g、0.82mmol)を加えた。反応は室温で ２時間かき混ぜた。追加の無水酢酸(0.12g、0.11ml 1.17mmol)を加え反応は室温 で１時間かき混ぜた。溶媒を除き粗反応混合物をフラッシュシリカカラムに通し 、石油エーテル；酢酸エチル、４:１で溶離した。6Ｃ11は固体(110mg、47.5％） として単離された。1 H NMR（CDCl3，300 MHz） δR 2.09 − 5.50(11H，br m，CH 3,CH 2及び CH),7. 00-7.95(8H,br.m,8x Ar-H)＼13 C NMR（CDCl3，75.47 MHz）δc20.6，20.9(CH3)，23.0，23.8,29.5，35.8，36 .，38.0，42.1，42.3，43.9(3xCH2)，52.3,55.9，57.0,58.7，60.2,(2xCH),123. 3,123.8,124.0,124.2，124.5，124.6，124.8,125.3，126.0，127.2，127.9,129. 5，134.5，135.4，137.6, (Ar-CH),139.6，139.7，141.1,152.2，154.3(Ar-C） 170.1, 171.0 （CH3CON),201.5，202.8(C0) 6Ｃ12の合成 化合物6Ｃ7(100mg)を乾燥メタノール(5ml)にとかし、乾燥塩化水素ガスを５分 間溶液に通じた。ついでメタノールを蒸発し去り白い固体が残った。ついで固体 をを水とエーテル間に分配した。水層を合一し蒸発乾固した。残った白い固体6C 12は真空ライン上で乾燥した(93％)。 これらの化合物が医薬的に許容される塩、エステル、異性体およびそれらの溶 媒和物を含むことが認められるであろう。可能性のあるエステルの一例はその化 合物上の少なくとも一つそして恐らくは幾つかの適した位置にあるサリチル酸エ ステルである。これはインダン二量体とアスピリンを単一の分子中で用いる組合 せ治療の可能性に道を開くものである。塩基インダン二量体のアスピリンに対す る重量比は前記二量体上の多数の選択された位置にサリチル酸エステルを与える ことによって選択することができる。 これらの化合物の多くが一つもしくはそれ以上の不整中心を有し従って対掌体 の対としてもしくはジアステレオマーの混合物として存在することが認められる 。これは医薬的性質にある種の効果を有する。 調剤目的のためには有効作用のある化合物は何らかの適当な賦形剤および／ま たは担体を用いて所望の如何なる形にも処方し得るだろうことが認められる。例 えば、特に抗炎症作用を達成する用途の場合に、前記化合物は局所的／経皮的な 投与に適した製剤組成で処方することができる。 医薬 序文 本発明によるインダン二量体は強力な肥満細胞安定化作用、平滑筋弛緩作用、 および抗炎症作用を有する。このような化合物は従って、気管拡張作用を持つ潜 在的な抗喘息剤である。この化合物の肥満細胞安定化作用はアレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎およびその他のアナフィラキシー性もしくはアレルギー性疾 患の治療におけるそれらの潜在的な効用を示唆している。抗炎症作用は、通風、 リュウマチ性疾患、強直性脊椎炎、リュウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、結節 性多発性動脈炎、多発性筋炎および全身性のルプスアルテリオシス(lupus arter iosis)およびその他の炎症性疾患に用途を持つだろう。局所的な投与は次のよう なものを含むだろう：アトピー性エクセーマ(excema)、滲出性エクセマス プソ リアシス(excemas psoriasis)、慢性円板状エリテマトーデス、限局性神経皮膚 炎、肥厚性扁平苔癖、手掌足底膿庖症。それらはまた若干の悪性疾患の治療にま た免疫抑制剤として潜在力を持つだろう。 これらの化合物の平滑筋弛緩作用は、高血圧症および、間欠性跛行およびレイ ノー症候群のような末梢血管疾患、ならびに、欝血性心不全、狭心症、大脳血管 疾患および肺動脈高血圧症のような他の心臓血管性疾患、の治療に潜在的に効果 を有する。そのような化合物はまた憩室疾患および過敏性腸症候群のようなある 種の胃腸管疾患の治療に潜在的な用途が考えられる。同様にこれらの化合物は、 未熟分娩、失禁、腎臓仙痛および腎結石の通過と結びついた疾患のような尿-生 殖器管の疾患の治療用薬剤としての潜在力を有するだろう。このグループの化合 物のメンバーはまた、利尿剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、中枢神経系抑制剤および低 血糖症剤としての潜在力を持つだろう。 これらの化合物は、インビトロでのその肥満細胞膜安定化能を検定評価された 。これらの化合物で処理した肥満細胞および未処理肥満細胞を刺激してヒスタミ ンを遊離させた。未処理細胞に比較して処理細胞によるヒスタミン遊離の減少は 、膜の安定化を示している。これらの化合物は、インビトロでのその平滑筋弛緩 能を検定評価された。塩化カルシウムを用いて腸管平滑筋 を刺激して収縮させ、引き続いてこれらの化合物で処理して収縮の弛緩を各化合 物について測定した。これらの化合物の効果はまたモルモット気管筋肉の弛緩に ついても研究された。ラットの足浮腫試験において、後脚の足底筋膜下へのカラ ギーナンの注射により炎症を誘起するに先立ち、これら薬物が系統的に投与され た。足の容積を浮腫の指標として処置の前後ともに測定した。マウス耳の浮腫試 験において、これら薬物は、アラキドン酸の局所投与により炎症を誘起するに先 立ち局所的に投与された。耳の幅を浮腫の指標として処置の前後ともに測定した 。 用いた各検定のプロトコルおよび結果のまとめを下記に示す。 略語表示 ＢＳＳ 緩衝塩溶液 CaCl2塩化カルシウム CO2 二酸化炭素 DMSO ジメチルスルホキシド DSCG クロモグリク酸ナトリウム dH2O 蒸留水 HCl 塩化水素酸 HEPESN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタンスルホン酸 KCl 塩化カリウム λem 放射波長 λex 励起波長 M モル数 MgCl2塩化マグネシウム min 分 μl マイクロリットル mM ミリモル数 NaCl 塩化ナトリウム NaHCO3 炭酸水素ナトリウム NaH2PO4 リン酸水素ナトリウム NaOH 水酸化ナトリウム O2 酸素 oPT o-フタルジアルデヒド S.E.M. 平均標準誤差 w/v 容量当たり重量 v/v 容量当たり容量 方法 ヒスタミン遊離検定 緩衝塩溶液（BSS）が予め調製された(NaCl137mM;KC12.7mM;MgCl21.0mM;CaCl2 0.5mM; NaH2P040.4mM;グルコース 5.6mM; HEPES 10mM)。これを試験管に分配し て 37℃に加熱し、各試験管は 4.5ml BSS を入れていた。ブランク溶媒には0.5 ％（v/v）ジメチルスルホキシド（DMSO）もしくは0.5％(v/v)蒸留水(dH20)を追 加した。二つの陽性対照には0.5％（v/v）蒸留水／2×10-5Mクロモグリク酸ナト リウム(DSCG)および0.5％（V/V）DMSO／2×10-5M DSCGを追加した。試験化合物 の培養管は2×10-5 Ｍ試験化合物／0.5％（v/v）DMSOを入れていた。基礎遊離 、最高遊離および全ヒスタミン含有培養管は（そのような）添加物を含有してい なかった。 雌のウイスターラット（200-300ｇ）を飽和二酸化炭素雰囲気中で殺した。予 め暖めたBSS( 10 ml)を腹腔内注射し腹部を３分間マッサージした。正中線切開 に続いて BSS を肥満細胞および他の細胞と共に吸引した。吸引液は５分間 400 ｇで遠心分離し上澄液を除いた。細胞を 4℃で BSS に再懸濁し、前同様遠心分 離した。細胞はこうして全部で３回洗浄した。最終洗浄に続いてペレット化した 細胞はできるだけ早く使用するために 4℃ で貯蔵した。 細胞は 7ml BSS に再懸濁した。これから部分試料0.５ml を各培養管に移した 。37℃で 10 分間ゆっくりかき混ぜた後化合物 48/80 をヒスタミン遊離を刺激 するために最終濃度 2mg/ml になるように添加した。細胞刺激は２分後氷冷 BSS 0.5ml の添加によって停止され、培養管を氷浴に移した。細 胞懸濁物を５分間 400ｇで遠心分離した。“全ヒスタミン含有量”管は遠心分離 に先立ち２分間 100℃ 保った。上澄液はヒスタミン検定のためそのままにして おいた。 各管からの上澄液 2ml に 1Ｍ NaOH 0.4ml およびoPT（メタノール中1％(w/v) ）0.1mlを加えた。これを室温で４分インキュベートした。反応は３Ｍ塩酸0.2・ lの添加によって停止された。各培養管からの上澄液は正副で検定され、l-1000n g/ml の範囲で標準線と同時に検定実施された。反応の螢光産物の存在は Shimaz u RF-1501 分光螢光光度計セットを用いλex=360nm、λem =450nm で測定された 。 各薬物は少なくとも５匹の動物（ｎ＝５）に対して試験された。結果は、化合 物 48/80 で誘起された、溶媒ブランクサンプル中の最大のヒスタミン遊離に対 するパーセンテージとして表示された。各薬物は同じ組織に対して DSCGと比較 された。未処理細胞の基礎ヒスタミン遊離は懸濁液中の細胞の全ヒスタミン含有 量に対するパーセンテージとして表示、記載された。問題溶媒ブランクサンプル において、化合物48/80に応答した細胞により遊離された最高ヒスタミンは同様 の方法で表示された。結局、平均基礎遊離は細胞の全ヒスタミン含量（n＝55） の 9.60％（S.E.M.＝1.02）であった。刺激による最高のヒスタミン遊離は 0.5 ％（v/v）蒸留水の存在下では細胞全ヒスタミン含有量（ｎ＝５５）の67.38％（ S.E.M.＝2.90）および0.5％（v/v）DMSO の存在下では 54.87％（S.E.M.＝2.69 ）であった。 平滑筋効果 雄雌両方のモルモット（約350ｇ）を飽和二酸化炭素雰囲気中で殺した。正中 線切開で腹部を開き、小腸を除去した。気管を除去し軟骨輪の間で切断し、つい でそれを破砕した。 回腸の切片（1-1.5cm）を高カリウム、無カルシウムクレブス緩衝液（NaCl160 .4 mM；KCI 45mM；MgCl2 0.54mM；NaH2PO4 0.89mM；NaH2CO3 24.9mM；グルコー ス 11.1mM）につるした。気管切片を通常のクレブス緩衝液(NaCl236.5mM；KCl 4 .7mM；CACl22.5mM；MgCl2 0.54mM；NaH2PO4 0.89mM；NaHCO3 24.9mM;グルコース 11.lmM）につるした。溶液をジャケット付きの器官浴により 37℃に保ち、酸素95％および二酸化炭素5％のガスを通じた。組織を器官浴の底 に糸で固定し、回腸の場合は約1ｇおよび気管の場合は約４ｇの休止張力下に力 変位トランスデューサーからつり下げた。等張性収縮をチャート3.3.1ソフトウ エアパッケージと繋いだMacLab/4e システムを用いて記録した。余分の組織はク レブス緩衝液中 4℃で最高48時間、保存された。 組織の４切片をつり下げて同時に観察した。収縮は 1ＭCaCl2 25μl（最終濃 度 2.5mM）の添加によって開始された。収縮は時と共に 10-15 分で安定化し、C aCl2 の添加から 45 分に至るまで維持することができた。気管の切片は 30 分 間にかけて自然の休止緊張状態を生じさせた。 薬物の貯蔵溶液は 50 ％(v/v)DMSO 中 10-3Ｍで調製された。これらを希釈し て、5％DMSO 中 10-4ＭおよびO.5％DMSO 中 10-5Ｍを与えた。低溶解度の場合に は 10-3Ｍ貯蔵品はより高濃度の DMSO 中で調製された。溶媒‘ブランク’溶液 は DMSO 50％、5％および 0.5％(v/v)（もしくは適当な濃度で）を含んで調製さ れた。累積用量-応答検定は 5×10-8Ｍから 10-5Ｍの範囲で行われた。第二の累 積用量-応答検定は DMSO‘ブランク’溶液のみを用いて行われた。 各薬物は少なくとも三つの異なった動物（ｎ＝３）に対して正副で、試験され た。結果は回腸組織の場合には CaC12 に誘起された収縮に対する抑制のパーセ ンテージとしてまた気管組織の場合には弛緩のパーセンテージとして、各組織に 対し、DMSO 中の薬物の各濃度で、表わした。各組織に対する各濃度でのDMSO の 効果はDMSO中の薬物の効果から差し引かれ、薬物単独の効果を与えた。 集まった結果に対し平均と平均の標準誤差を用いて各薬物に対して用量の対数 対応答曲線をプロットした。 インビボ炎症モデル マウスの耳浮腫モデルを雄雌両方のラカマウス（25-35ｇ）を用いて実現した 。動物をフェンタニル／フルアニソン（ヒプノルム、ヤンセン）により鎮 静させた。一方の耳を一連の試験化合物、インドメタシンもしくはデキサメタゾ ン（すべて 300 μg アセトンに溶かして耳に）薬物、のうちの一つの局所投与 によって処置した。30分後、アラキドン酸（アセトン中 O.4g/mlで10μl）の局 所投与によって浮腫が誘起された。各々の耳の厚みを、浮腫誘起の前と60分後両 方で、マイクロメータスクリューゲージを用いて測定した。耳浮腫を浮腫誘起の 前後の耳幅を比較して計算し、パーセンテージ基準として表示した。 結果 肥満細胞安定化と平滑筋弛緩 ヒスタミン遊離と平滑筋効果検定の結果は添付した結果表にまとめられている 。化合物の幾つかの結果は添付したグラフに図示されている。結果は、これらの 化合物が広範な平滑筋弛緩および肥満細胞安定化作用を示すこと、およびこれら 二つの効果は関係づけられない（すなわち、良好な肥満細胞安定化剤が必ずしも 良好な平滑筋弛緩剤ではないし、逆もまた同じである）ことを示している。 ヒスタミン遊離検定および平滑筋に対する結果 炎症モデル マウス耳浮腫 アラキドン酸 400 μg の投与に 30 分先だって局所投与された一耳当たり各3 00 μg の投与量での、インドメタシンおよびデキサメタゾンに対する応答に比 較した一連の化合物の単回投与に対するマウス耳の応答。値はアラキドン酸投与 の１時間後の耳の厚みの増加のパーセンテージとして表示されている(すべてｎ ＝4、溶媒対照(ｎ＝８))。結果は抗炎症作用が肥満細胞安定化作用にリンクして いないことを示唆している。 これらの化合物が上に述べた以外の有用な医薬的性質を有するであろうことが 理解される。 本発明は上に述べた具体例に限られるものではなく細部にわたって変更をるこ とができる。 付録１ 使用した略語のリスト AlCl3 835 塩化アルミニウム aq 水の b.p. 沸点 BrCH2C6H4CO2CH3 4-ブロモメチル安息香酸メチル BrCH2CO2CH3 ブロモ酢酸メチル BSS 緩衝塩溶液 CaCl2 塩化カルシウム C2H5I ヨードエタン H6H3(CH3)Br(CH3) ブロモ-m-キシレン C6H5CH2Br 臭化ベンジル CDCl3 クロロホルム-d CF3SO3Si(CH)3トリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSトリフレート) CH(OCH3)3 オルトギ酸トリメチルシリル CH3C6H4S03H・H2O ｐ−トルエンスルホン酸１水和物 CH3I ヨードメタン ClCH2CH2COCl β-クロロプロピオン酸クロリド CO2 二酸化炭素 CS2 二硫化炭素 〔(C6H5)3P〕3RhCl トリス(トリフェニルホスフィン) ロジウム(1)クロリド （ウィルキンソン触媒 ） 〔(CH3)3CO〕3Al アルミニウム トリ-tert-ブトキシド DCM ジクロロメタン dH2O 蒸留水 DMS0 ジメチルスルホキシド DSCG クロモグリク酸ナトリウム Et2O エーテル Et3N トリエチルアミン EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール H2C=CHCH2Br 臭化アリル H2NNH2・H2O ヒドラジンヒドラート水溶液 H20水 H2SO4 硫酸 HCl 塩酸 HEPES N-２-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタンスルホン酸 HOCH2CH2OH エチレングリコール IR 赤外 KCl 塩化カリウム LDA リチウムジイソプロピルアミド M モル MgCl2 塩化マグネシウム min 分 μl マイクロリットル mM ミリモル m.p. 融点 N2 窒素 NABH4 水素化ホウ素ナトリウム NaC1 塩化ナトリウム NaCN(BH3) シアノ化水素化ホウ素ナトリウム NaHCO3 炭酸水素ナトリウム NaHCO3 重炭酸ナトリウム NaH2PO4リン酸水素ナトリウム NaOH 水酸化ナトリウム Na2SO4硫酸ナトリウム NH4Cl 塩化アンモニウム NMR 核磁気共鳴 02 酸素 o-PT o-フタルジアルデヒド Pd パラジウム RT 室温t BuOH tert-ブタノールt BuOK カリウム ｔブトキシド S.E.M．平均標準誤差 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー μl マイクロリットル トリフリック酸トリフロロメタンスルホン酸 TMSトリフレート（トリフリック酸TMS）トリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリル v/v 容量当たり容量 w/v 容量当たり重量 ZnI2 ヨウ化亜鉛 λem 放射波長 λ2ex 励起波長 付録２ 5C3 3-(N-1-インダニルアミノ)-インダン-1-オン 5C4 3-(N-1-インダニルアミノ)-インダン-1-オール 5C5 3-(N-メチル-N-1-インダニルアミノ)-インダン-1-オン 5C6 3-(N-プロプ-2-エニル-N-1-インダニルアミノ)-インダン-1-オン 5C7 3-(N-ベンジル-N-1-インダニルアミノ)-インダン-1-オン 5C8 3-(N-1-インダニルアミノ)-インダン-1-オン・塩酸塩 5C9 N-1-インダニル-N-3-インダン-1-オニルエタナミド 5C1O N-1-インダニル-N-3-インダン-1-オニル-p-トルエンスルホンアミド 5C11 3-(N-プロプ-2-エニル-N-1-インダニルアミノ)-インダン-1-オン・塩酸塩 5C12 1-ジインダニルエーテル 6C4 3-(N-2-インダニルアミノ)-インダン-1-オン 6C5 3-(N-2-インダニルアミノ)-インダン-1-オール 6C6 3-(N-メチル-N-2-インダニルアミノ)-インダン-1-オン 6C7 3-(N-プロプ-2-エニル-N-2-インダニルアミノ)-インダン-1-オン 6C8 3-(N-ベンジル-N-2-インダニルアミノ)-インダン-1-オン 6C9 3-(N-2-インダニルアミノ)-インダン-1-オン・塩酸塩 6C1O N-2-インダニル-N-3-インダン-1-オニル-p-トルエンスルホンアミド 6C11 N-2-インダニル-N-3-インダン-1-オニルエタナミド 6C12 3-(N-プロプ-2-エニル-N-2-インダニルアミノ)-インダン-1-オン・塩酸塩
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 Ｃ０７Ｃ 41/09 Ｃ０７Ｃ 41/09 225/20 225/20 231/02 231/02 233/33 233/33 311/20 311/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バーン，ウィリアム アイルランド国カウンティ・ダブリン，マ ウント・メリオン，マザー・ロード・ノー ス・６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次の式のいずれかの化合物： ここで、 式５および９においてＲ1およびＲ3からＲ15、 式６においてＲ1、Ｒ2およびＲ4からＲ15、 は、 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アセトキシ、カル ボキシ、アルキルカルボニル、ヒドロカルボニル、アミノ、アミド、アルキルア ミノ、ヒドロキシルアミノ、アミンオキシド基、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基 、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノエーテル基、ウレイル基、オ キシム、ニトロ、ニトラート、ニトリート、ニトロソ基、ニトリル、Ｎ、Ｏもし くはＳから選ばれた一つもしくはそれ以上のヘテロ原子 を含む複素環基、アラルキル基、モノおよびポリベンゼノイドアリール基、置換 アリール基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、スルホン酸基、ス ルホキシド基、スルホン基、１から 10炭素原子を含むアルキルもしくは３から ８炭素原子を含む飽和もしくは不飽和であってもよいシクロアルキル基、飽和も しくは不飽和であってもよい置換アルキルもしくはシクロアルキル基、の中の１ つ、または同じもしくは異なったものの２以上から選ばれ、その基は式５、６お よび９においてＸはＯ，ＮＲ(ここでＲはアシル、アルキルもしくはスルホナー ト基である)、Ｓ、SOもしくはSO2であり、 式５においてR1、1R1；R3、1R3；R9、1R9;およびR10、1R10のいずれか一つも しくはそれ以上は一団となってオキソを表してもよく 式６においてR1、1R1；R2、1R2；R9、1R9；およびR14、1R14のいずれも一団と なってオキソを表してもよく、そして 式９においてR1、1R1；R3、1R3；R9、1R9;；よびR14、1R14のいずれも一団と なってオキソを表してもよく、 これらの医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物およびそれらの 異性体である。 ２．前記アルキルもしくはシクロアルキルが、 ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アセトキシ、カ ルボキシ、カルボニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、 アミンオキシド基、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒドラジド基、ヒドラゾン 基、イミド基、イミノエーテル基、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ニトラート 、ニトリート、ニトロソ基、ニトリル、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれた一つもし くはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環基、アラルキル基、モノおよびポリベン ゼノイドアリール基、置換アリール基、チオール、チオウレイル、フェニルチオ ール基、スルホン酸基、スルホキシド基およびスルホン基 の中の１つ又は同じもしくは異なったものの２以上で置換されている、請求項 １に記載の化合物。 ３．前記複素環基がN、OもしくはＳから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘ テロ原子を含む、請求項１もしくは２に記載の化合物。 ４．式５においてR4からR7が水素である、請求項１から３のいずれかに記載の化 合物。 ５．式５においてR11からR14が水素である、請求項１から４のいずれかに記載の 化合物。 ６．式６においてR4からR7が水素である、請求項１から３のいずれかに記載の化 合物。 ７．式６においてR10からR13が水素である、請求項１から３もしくは６のいずれ かに記載の化合物。 ８．式９においてR4からR7が水素である、請求項１から３のいずれかに記載の化 合物。 ９．式９においてR10からR13が水素である、請求項１から３もしくは８のいずれ かに記載の化合物。 10．XがＮＲを示し、そこでＲがアシル、アルキルもしくはスルホナート基であ る、請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物。 11．XがＮＲを示し、そこでＲがアシルである、請求項１乃至１０のいずれかに 記載の化合物。 12．XがＮＲを示し、そこでＲがアルキルもしくはスルホナート基である、請求 項１から10のいずれかに記載の化合物。 13．本明細書中の付録２に記載されている化合物のいずれかから選ばれた化合物 。 14．実質的に本明細書中の実施例に関連して記載されている化合物。 15．請求項１から14のいずれかに記載されているような化合物および製薬上許容 される担体からなる医薬組成物。 16．実質的に本明細書中の実施例に関連して記載されている医薬組成物。 17．平滑筋弛緩作用および／または肥満細胞安定化作用および／または抗炎症作 用を達成するべく、請求項１から14のいずれかで記載される化合物の使用方法。 18．実質的に本明細書中の実施例に関連して記載されている使用方法。 19．平滑筋弛緩作用および／または肥満細胞安定化作用および／または抗炎症作 用を達成するべく、請求項１から14のいずれかに記載される化合物。 20．請求項１から14のいずれかに記載される化合物の有効量を患者に投与するこ とにより平滑筋弛緩作用および／または肥満細胞安定化作用および／または抗炎 症作用を達成するための、予防もしくは治療の方法。 21．1-アミノもしくは2-アミノインダン誘導体を3-ブロモインダノン誘導体にカ ップリングすることにより請求項１の化合物を調製する方法。 22．このようにして得られた１もしくは2-アミノインダン二量体のN-アルキル化 の過程を含む、請求項21に記載の方法。 23．１もしくは2-アミノインダン二量体のN-スルホニル化の過程を含む、請求項 21に記載の方法。 24．塩化p-トルエンスルホニルが１もしくは2-アミノインダン二量体に加える、 請求項23でに記載の方法。 25．１もしくは2-アミノインダン二量体のN-アシル化の過程を含む、請求項21に 記載の方法。 26．水素化ホウ素ナトリウムを用いるケトン官能基の還元により、請求項１の化 合物を調製する方法。 27．シアノ化水素化ホウ素ナトリウムを用いるケトン官能基の還元により、請求 項１の化合物を調製する方法。 28．請求項１の化合物、特にオキシム形成による水溶性の請求項１の化合物を、 特にピリジンもしくは酢酸ナトリウムを塩基としてヒドロキシラミン塩酸塩を使 用することにより、調製する方法。 29．塩基としてのカリウムtert-ブトキシドもしくはリチウムジイソプロピルア ミドによるオキシム官能基のＯ-アルキル化の過程を含む、請求項28に記載の方 法。 30．好ましくは第三級塩基としてN、N-ジイソプロピルエチルアミンを用いて、 二つの１-インダノール分子をカップリングしてインダン エーテル 二量体的化 合物を、生じることにより、請求項１の化合物を調製する方法。 31．アセチル化剤(好ましくは無水酢酸)、第三級塩基(好ましくはトリエチ ルアミン)、および好ましくはアセチル化触媒を用いて、ヒドロキシルインダン 二量体のアセチル化により請求項１の化合物を調製する方法。 32．請求項 21 から 31 のいずれかに記載の方法により調製される請求項１の化 合物。 33．本明細書中に実施例に関連して記載される新規な中間生成物。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6225327B1 (en) 1996-04-18 2001-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Compounds which inhibit human conjunctival mast cell degranulation for treating ocular allergic-type complications
JP2002510300A (ja) * 1997-06-05 2002-04-02 ヴィーナンティアス・リミテッド インダン化合物及びそれらの医薬学的使用
JP2001064202A (ja) * 1999-08-25 2001-03-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 心不全予防治療剤
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142662B4 (de) * 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
EP2734496A1 (en) * 2011-07-22 2014-05-28 Venantius Limited Indene derivatives for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2013014660A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Venantius Limited Indane dimers for use in the treatment of autoimmune inflammatory disease
US9260376B2 (en) 2011-07-22 2016-02-16 Venantius Limited Compounds for use in the treatment of immune related inflammatory disease
WO2013174916A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Venantius Limited Indane dimers for use in the treatment of autoimmune inflammatory disease
US20150141523A1 (en) 2012-05-24 2015-05-21 Venantius Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune inflammatory disease
WO2020205455A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Taiwanj Pharmaceuticals, Co., Ltd. Peripheral alkyl and alkenyl chains extended benzene derivatives and pharmaceutical composition including the same
CN111533764B (zh) * 2020-05-12 2023-06-06 杭州师范大学 一种利用多米诺反应制备硅氧基茚衍生物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1205537B (de) * 1961-08-19 1965-11-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester
US3668258A (en) * 1969-03-17 1972-06-06 Uniroyal Inc Sulfur-containing polyaryl polyphenolic compounds and process
SE421305B (sv) * 1973-10-12 1981-12-14 Merck & Co Inc Forfarande for framstellning av 1-hydroxi-5-indanyloxiettiksyror

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DE69629390D1 (de) 2003-09-11
CA2239694C (en) 2008-05-06
IL124756A (en) 2006-04-10
EP0873301B1 (en) 2004-02-25
GB2322859A (en) 1998-09-09
WO1997020805A1 (en) 1997-06-12
DE69631688T2 (de) 2005-01-20
EP0874800A1 (en) 1998-11-04
GB2323088A (en) 1998-09-16
GB9812215D0 (en) 1998-08-05
KR19990072007A (ko) 1999-09-27
DE69629387T2 (de) 2004-06-24
KR19990071978A (ko) 1999-09-27
ATE260241T1 (de) 2004-03-15
US6297399B1 (en) 2001-10-02
IL124756A0 (en) 1999-01-26
GB9812213D0 (en) 1998-08-05
DE69629390T2 (de) 2004-06-24
JP2000506497A (ja) 2000-05-30
US6300376B1 (en) 2001-10-09
WO1997020802A1 (en) 1997-06-12
AU1169297A (en) 1997-06-27
GB9812216D0 (en) 1998-08-05
AU1169197A (en) 1997-06-27
DE69631688D1 (de) 2004-04-01
CA2239694A1 (en) 1997-06-12
ATE246670T1 (de) 2003-08-15
ATE246668T1 (de) 2003-08-15
DE69629387D1 (de) 2003-09-11
EP0865419B1 (en) 2003-08-06
CA2239853C (en) 2006-11-28
GB2322858A (en) 1998-09-09
IL124795A0 (en) 1999-01-26
EP0865419A1 (en) 1998-09-23
EP0873301A1 (en) 1998-10-28
US6423752B1 (en) 2002-07-23
JP2000502328A (ja) 2000-02-29
AU724648B2 (en) 2000-09-28
WO1997020806A1 (en) 1997-06-12

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