JP2001504850A - 不安を伴う重抑鬱性障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、他の抗鬱剤または抗不安剤を用いる同時の治療なしに、不安を伴う重抑鬱性疾患を治療または予防するのための経口投与に適した薬剤製造に対する、経口的に有効な、持続性のあるＣＮＳ−透過剤ＮＫ−１受容体拮抗薬の利用、そのようなＮＫ−１受容体拮抗薬を用いた治療方法およびＮＫ−１受容体拮抗薬からなる薬剤組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】不安を伴う重抑鬱性障害を治療するためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用 本発明は、特定の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬の投与によっり、不安を伴って 生じるある抑鬱性障害を治療または予防することに関する。 重症抑鬱エピソード（症状の発現）は、１日の大部分を殆ど毎日、抑鬱気分が あるまたは全てのもしくは殆ど全ての活動における興味または喜びの喪失がある 少なくとも２週間の期間であると定義されている。個人は、食欲または体重、睡 眠および精神運動活動における変化；エネルギー低下；無価値感または罪悪感； 思考、集中または判断の困難；反復的な死の思考または自殺の観念、計画または 試行も経験することがある。１種または２種以上の重抑鬱エピソードは、重抑鬱 障害の診断を生じさせ得る（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉ ｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，Ａ ｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ 年）。 不運にも、重抑鬱性障害に苦しむ人の状態は、その人がまた不安に苦しんでい るという事実によって時々複雑になる。そのため、それらの抑鬱性の病気の症状 に加えて、患者は、過度のまたは制御できない心配、短気、緊張感、恐怖、情動 不安および不眠症、集中することの困難、ならびに痛みやうづき、攣縮、硬直、 間代性筋痙攣性の筋反射、耳鳴り、視力障害、ホットフラッシュおよびコールド フラッシュ等のような複雑な身体上の愁訴の徴候を示し、それらのすべては、個 人の社会的および職業的な障害を増すであろう。 抑鬱性障害に対する治療処理法は、一般に、３環系抗鬱薬(ＴＣＡ)、モノアミ ンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、いくつかの向精神薬、炭酸リチウムおよび 電気痙攣療法（ＥＣＴ）の使用を含んでいる（Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａ ｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅ ｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、第１９章、マグロウヒル、１９９６年の中のＲ． Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉを参照。）より最近では、選択的セロトニン再取 り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)、特定のモノアミン再取り込み阻害剤、５−ＨＩＴ_1A受 容体作用薬および拮抗薬を含んだ新しい種類の抗鬱性の薬が開発されて いる。 ベンゾジアゼピン系鎮静剤−抗不安薬剤で不安状態を治療することは必要であ ろう。しかしながら、薬物依存に関連する危険のため、３又は４週以上、効能の あるベンゾジアゼピン類を処方してはならない。３環系抗鬱薬も、また抗不安薬 活性を持っている。 抑鬱性の病気の治療に最も確立されている薬物療法は、３環式抗鬱薬である。 例えば、顕著な睡眠妨害と不安を伴う抑鬱の患者は、アミトリプチリンのような 鎮静作用の３環系抗鬱薬で治療してもよい。また、別の患者には、イミプラミン またはデシプラミンのような、より少量の鎮静化合物を使用してもよい。さらに 、３環式抗鬱薬は、ノルアドレナリンおよび５−ヒドロキシトリプタミンの摂取 を阻害するのはもちろん、ムスカリン様アセチルコリン受容体、α₁−アドレノ セプターおよびＨ₁−ヒスタミン受容体を含む、様々な神経伝達物質受容体で拮 抗薬特性を保有している。これらの受容体拮抗薬は、３環式抗鬱薬の多くの副作 用の側面があり、特にそれらの抗コリン作用薬の副作用は、前立腺肥大又は緑内 障を患う患者において特に面倒である。他の副作用としては、口渇、頻脈、視覚 順応困難、便 秘、尿閉、性機能障害、認識障害、***性低血圧症および体重増加を含んでいる 。 ３環式抗鬱薬または電気痙攣療法に反応しなかった患者には、一般にモノアミ ンオキシダーゼ阻害剤を処方する。３環式抗鬱薬を用いた場合、眩暈感、筋肉単 収縮、不眠症、錯乱状態、躁病、頻脈、***性低血圧性、高血圧症、口渇、視力 障害、インポテンス、周辺浮腫、肝細胞性障害および白血球減少症を含む、ＭＡ ＯＩの使用に関連した多くの副作用がある。 新規クラスの抗鬱薬の内、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、特に、３環 系抗鬱薬の使用がその抗コリン性および心臓毒性効果故に忌避される患者におい て処方されることが増加している。フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラ リンおよびパロキセチンのようなＳＳＲＩは通常、非鎮静的である。さらに、Ｓ ＳＲＩは食欲を刺激しないために、体重増加が望ましくない患者において適当で ある。しかしながら、ＳＳＲＩは、悪心、下痢、口内乾燥症、食欲低下、消化不 良、嘔吐、頭痛、神経質、不眠、不安感、震え、眩暈、疲労、***減退、咽頭炎 、呼吸困難、皮膚発疹および性的機能不全を含むそれ自体の副作用がないわけで はない。 薬物依存の危険とは別に、また、ベンゾジアゼピンは、敵意および短気増大、 鮮明な夢あるい不安にするような夢、体重増加、皮膚発疹、悪心、頭痛、性機能 障害、眩暈および意識もうろうを含む多くの副作用と関係している。 一般に、いかなる薬を使用しても、治療の結果が観られるまでに、通常２、３ 週間あるいは４週間までもの遅延がある。遅延のこの期間は、不安を伴う重抑鬱 性障害に苦しむ患者にとっては特に困難であろう。 ニューロキニン１（ＮＫ−１；物質Ｐ）受容体拮抗薬は、タキキニン、特に物 質Ｐの過剰または不均衡に係わる多くの生理学的疾患の治療のために開発されて いる。物質Ｐが関係する症状の例は、不安、抑鬱および精神病のような中枢神経 系の疾患を含む（例えば、国際（ＰＣＴ）特許出願番号ＷＯ９５／１６６７９、 ＷＯ９５／１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８を参照）。 一方、ヨーロッパ特許明細書第０２８６９２８号には、酵素プロリル−エンド ペプチターゼの阻害剤についての記述があり、その酵素は、物質Ｐのような神経 ペプチドを分解し、その酵素阻害剤は抗精神病作用、抗不安作用および抗鬱作用 を持つ。し たがって、物質Ｐを分解すること、または好ましいＮＫ−１受容体の拮抗作用の ような他のある方法で物質Ｐの作用を縮小することは、不安を伴う鬱病の治療に 有害であると予想されるであろう。 より最近では、国際（ＰＣＴ）特許明細書番号ＷＯ９６／２４３５３（１９９ ６年８月１５日公開）は、精神障害のより効果的かつ安全な治療が、タキキニン 拮抗薬とセロトニン作用薬または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ ）を組み合わせて用いることにより達成されることを示唆している。しかしなが ら、そのような方法は、セロトニン作用薬またはＳＳＲＩが原因となる副作用が ないわけではない。 ＮＫ−１受容体拮抗薬は、公開された欧州特許明細書番号０ ３６０ ３９０， ０ ３９４ ９８９，０ ４２９ ３６６，０ ４４３ １３２，０ ４８２ ５３９， ０ ５１２ ９０１，０ ５１２ ９０２，０ ５１４ ２７３，０ ５１４ ２７５， ０ ５１７ ５８９，０ ５２０ ５５５，０ ５２２ ８０８，０ ５２８ ４９５， ０ ５３２ ４５６，０ ５３３ ２８０，０ ５３６ ８１７，０ ５４５ ４７８， ０ ５７７ ３９４，０ ５９０ １５２，０ ５９９ ５３８，０ ６１０ ７９３， ０ ６３４ ４０２，０ ６８６ ６２９，０ ６９３ ４８９，０ ６９４ ５３５， ０ ６９９ ６５５，０ ６９９ ６７４，０ ７０７ ００６，０ ７０８ １０１， ０ ７１４ ８９１，０ ７２３ ９５９，０ ７３３ ６３２および０ ７６６ ８９ ３；および国際特許明細書番号９０／０５５２５,９０／０５７２９，９１／０ ９８４４，９１／１８８９９，９２／０１６８８，９２／０６０７９，９２／１ ２１５１，９２／１５５８５，９２／１７４４９，９２／２０６６１，９２／２ ０６７６，９２／２１６７７，９３／００３３０，９３／００３３１，９３／０ １１５９，９３／０１１６５，９３／０１１６９，９３／０１１７０，９３／０ ６０９９，９３／０９１１６，９３／１００７３，９３／１４１１３，９３／１ ８０２３，９３／１９０６４，９３／２１１５５，９３／２１１８１，９３／２ ３３８０，９３／２４４６５，９４／０１４０２，９４／０２４６１，９４／０ ３４２９，９４／０３４４５，９４／０４４９４，９４／０４４９６，９４／０ ５６２５，９４／０７８４３，９４／１０１６５，９４／１０１６７，９４／１ ０１６８，９４／１０１７０，９４／１１３６８，９４／１３６３９，９４／１ ３６６３，９４／１４７６７， ９４／１５９０３，９４／１９３２０，９４／１９３２３，９４／２０５００， ９４／２６７３５，９４／２６７４０，９４／２９３０９，９５／０２５９５， ９５／０４０４０，９５／０４０４２，９５／０６６４５，９５／０７８８６， ９５／０７９０８，９５／０８５４９，９５／１１８８０，９５／１４０１７， ９５／１５３１１，９５／１６６７９，９５／１７３８２，９５／１８１２４， ９５／１８１２９，９５／１９３４４，９５／２０５７５，９５／２１８１９， ９６／２２５２５，９５／２３７９８，９５／２６３３８，９５／２８４１８， ９５／３０６７４，９５／３０６８７，９６／０５１９３，９６／０５２０３， ９６／０６０９４，９６／０７６４９，９６／１０５６２，９６／１６９３９， ９６／１８６４３，９６／２０１９７，９６／２１６６１，９６／２９３０４， ９６／２９３１７，９６／２９３２６，９６／２９３２８，９６／３１２１４， ９６／３２３８５，９６／３７４８９，９７／０１５５３，９７／０１５５４， ９７／０３０６６，９７／０８１４４，９７／１４６７１，９７／１７３６２， ９７／１８２０６，９７／１９０８４，９７／１９９４２および９７／２１７０ ２；および英国特許明細 書番号２ ２６６ ５２９，２ ２６８ ９３１，２ ２６９ １７０，２ ２６９ ５ ９０，２ ２７１ ７７４，２ ２９２ １４４，２ ２９３ １６８，２ ２９３ １ ６９および２ ３０２ ６８９に記載されている。 抗抑鬱性剤／抗不安剤療法の存在の欠点を考慮すると、不安を伴う重抑鬱性障 害に対する新しく、安全で、有効な治療法が必要である。 本発明は、不安を伴う重抑鬱性障害の治療のための、日に１回の経口的な薬剤 であるＣＮＳ（中枢神経系）透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。従 来の抗鬱剤／抗不安剤と比較した場合、この種類の化合物は、作用の迅速な開始 と副作用の側面の軽減を有利に示している。 特に、本発明は、不安を伴う重抑鬱性障害の治療のための、日に一回の経口的 薬剤における効果的なＮＫ−１受容体拮抗薬の同定手段を提供する。ＮＫ−１受 容体拮抗薬について記述された前記の特許明細書は、そのような化合物を同定す る確実な方法は提供していない。 本発明で利用するＮＫ−１受容体拮抗薬類の特別な薬理学は、３環式抗鬱薬ま たはモノアミンオキシダーゼ阻害剤を使用する 同時の治療を必要としないで、あるいは特にセロトニン作用薬又はＳＳＲＩの同 時の使用を必要としないで、不安を伴う重抑鬱性障害の治療を可能にすることで ある。 さらに、本発明において使用されるクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬の例外的薬 理学的作用は迅速な作用発現をもたらす。 従って、本発明は、他の抗鬱剤または抗不安剤を用いて同時の治療なしに、不 安を伴う重抑鬱性障害の治療又は予防を行うための経口投与に適した薬剤製造に おいて、経口的に有効な、長期作用性の、下記に定義するＣＮＳ−透過性ＮＫ− １受容体拮抗薬の使用を提供する。 さらに、本発明は、同時の治療なしに、不安を伴う重抑鬱性障害の治療または 予防の方法を提供するものであって、その方法は、経口的に有効な、長期作用性 の、下記に定義するＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量をそのような 処置の必要な患者に経口投与することからなる。 本発明のさらなる局面は、不安を伴う重抑鬱性障害の治療用の経口薬剤組成物 を提供することであり、それは、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とともに、 経口的に有効な、長期作用性の、（下記に定義するような）ＣＮＳ−透過性ＮＫ −１受容 体拮抗薬から本質的になる薬剤組成物である。 既存の抗鬱剤治療で不充分に治療を受け不安を伴う重抑鬱性障害の状態にある 患者集団が存在する。さらに、いくらかの患者は、既存の抗鬱剤の副作用を逆に 受けているかもしれない。 本発明は、他の抗鬱剤あるいは抗不安剤を用いる同時の治療なしに、ヘテロ環 式抗鬱薬（ＴＣＡ、四環式など）、ＳＳＲＩ、セロトニンとノルエピネフリン混 合の選択的再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＩに非 反応性の患者に、あるいは、ヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ、四環式など）、ＳＳＲ Ｔ、セロトニンとノルエピネフリン混合の選択的再取り込み阻害剤、ドーパミン 再取り込み阻害剤又はＭＡＯＩに忌避を示す患者に対して、不安を伴う重抑鬱性 障害の治療または予防を行うための経口投与に適した薬剤製造において、経口的 に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する 。 本発明は、さらに、他の抗抑制剤あるいは抗不安作用物質を用いた同時の治療 なしに、ヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ、四環式など）、ＳＳＲＩ、セロトニンとノ ルエピネフリン混合選択的再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤また はＭＡＯ Ｉに非反応性の患者に、あるいは、ヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ、四環式など）、 ＳＳＲＩ、セロトニンとノルエピネフリン混合選択的再取り込み阻害剤、ドーパ ミン再取り込み阻害剤又はＭＡＯＩに忌避を示す患者に対し、不安を伴う重抑鬱 性障害の処置又は予防を行う方法を提供するものであって、その方法は、経口的 に作用し、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の効果的な量をそ のような処置が必要な患者に経口投与することからなる。 さらに、ＳＳＲＩあるいはセロトニン作用薬又は拮抗薬で不充分に治療を受け て不安を伴う重抑鬱性障害の状態にある患者集団が存在する。また、いくらかの 患者は、ＳＳＲＩあるいはセロトニン作用薬又は拮抗薬の副作用を逆に受けてい るかもしれない。 従って、本発明は、他の抗鬱剤または抗不安剤を用いる同時の治療なしに、Ｓ ＳＲＩあるいはセロトニン作用薬又は拮抗薬に非反応性の患者に、又はＳＳＲＩ 、セロトニン作用薬又は拮抗薬に忌避を示す患者に対して、不安を伴う重抑鬱性 障害の治療または予防を行うための経口投与に適した薬剤製造において、経口的 に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体 拮抗薬の使用を提供する。 また、本発明は、他の抗鬱剤または抗不安剤を用いる同時の治療なしに、ＳＳ ＲＩあるいはセロトニン作用薬又は拮抗薬に非反応性の患者に、あるいはＳＳＲ Ｉ、セロトニン作用薬または拮抗薬に忌避を示す患者に対して、不安を伴う重抑 鬱性障害の治療または予防を行う方法を提供するものであって、その方法は、経 口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量をそ のような処置が必要な患者に経口投与することからなる。 ここで使用した、重抑鬱性障害に関する「非反応性」という用語は、（例えば 、従来の抗鬱剤の１つ以上の臨床経過による治療の後に、患者の基線スコアから 、ハミルトン鬱病等級（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ 、ＨＡＭ−Ｄ）において５０％減少を認めるような）適正な臨床反応がなかった 患者を意味する。同様に、不安に関する「非反応性」という用語は、（例えば、 従来の抗不安薬の１つ以上の臨床経過による治療の後に、患者の基線スコアから 、ハミルトン不安等級（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ）（Ｈ ＡＭ−Ａ）において５０％減少を認めるような）適正な臨 床反応がなかった患者を意味する。 ここで用いられる「重抑鬱障害」という用語は、精神病的特徴、緊張的特徴、 憂鬱的特徴、非定型的特徴または分娩後発現を伴うまたは伴わない単一または再 発性重抑鬱エピソードを含み、再発性エピソードの場合には、挿入間回復を伴う または伴わない季節的パターンを伴うまたは伴わないエピソードを含む。 「重抑鬱障害」という用語内に含まれる他の気分障害は、初期または晩期発現 を伴い非定型的特徴を伴うまたは伴わない気分変調障害；初期または晩期発現を 伴い抑鬱気分を伴うアルツハイマー型痴呆；抑鬱気分を伴う血管性痴呆；アルコ ール、アンフェタミン、コカイン、幻覚発現剤、吸入薬、オピオイド、フェンシ クリジン、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される気分障害 ；抑鬱型の***情動性障害；および抑鬱気分を伴う適応障害を含む。 重抑鬱障害は、限定はされないが心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを含 む一般的医学的症状からも生じ得る。 「重抑鬱エピソード」は、他の抑鬱症状を伴い得る少なくとも２週間の抑鬱気 分または興味喪失と定義される。症状は、１日の大部分（すなわち、少なくとも 、患者がおきている時間の ２／３）を、殆ど毎日（すなわち、１４日のうち少なくとも１０日）、少なくと も２週間続かなければならない。「抑鬱気分」は、患者によりさびしい気分、望 みが無い、救いが無い、または価値が無いと感じると表現されることが多い。患 者は、例えば、顔の表情、姿勢、声および涙脆さによっても観察者にさびしく見 える。子供および若者において、気分は過敏であり得る。「興味の喪失」は、患 者によって趣味の興味が少ないと感じる、以前は楽しいと思っていた活動の喜び を感じないと表現されることが多い。 重抑鬱エピソードは、非ダイエット時の著しい体重低下または体重増加（例え ば、１ケ月で体重の５％を超える変化）または食欲の低下もしくは増加；不眠症 または睡眠過剰；精神運動昂揚または抑制；疲労またはエネルギー損失；無価値 感または過剰もしくは不適切な罪悪感；思考または集中能力低下；または決心不 能；および再発性の死の思考、特定の計画を伴うまたは伴わない再発性自殺観念 、または自殺試行を含む他の抑鬱症状も伴い得る。 ここでは、「不安」という用語を、概括された不安を意味するように一般的に 用いているが、この用語にはまた、恐慌性障 害、恐怖症およびストレス障害を含みうる。 「概括された不安」は、概して、拡張期間（例えば少なくとも６ヶ月）のほと んどの日において症状があった過度の不安または心配の拡張期間として定義され る。情動不安、容易な疲労、集中困難、過敏性、筋肉緊張又は情緒障害のある睡 眠によって、不安または心配をコントロールすることは困難である。 「パニック障害」は、別のパニック発作を持つことについて、少なくとも１ヶ 月持続的な関係をもつことによって結果として得られた再発性パニック発作の存 在として定義される。「パニック発作」は、不連続の期間であり、その間に、極 度の不安、心配または恐怖の突然の発症がある。パニック発作中に、人は、動悸 、発汗、振せん、息切れ、胸痛、吐気及び眩暈感を含む様々な徴候を経験するで あろう。パニック障害は、群集恐怖症を伴って生じるかもしれいないし、伴わな いで生じるかもしれない。 「恐怖症」は広場恐怖症、特殊恐怖症及び社会恐怖症を含んでいる。「群集恐 怖症」は、そこからの回避が困難であるか、やっかいであったり、そこでパニッ ク発作があった際に助けてもらえないかもしれないという、場所や状況にいるこ とに関する不安によって特徴づけられる。群集恐怖症は、パニック発作 の既往歴なしで生じるかもしれない。特殊恐怖症は、特定の恐怖対象物又は状況 に接することによって引き起こされる臨床的に重要な不安として特徴付けられる 。特殊恐怖症は、動物又は昆虫がきっかけとなる動物タイプ、例えば暴風、高所 及び水などの自然環境中の対象がきっかけとなる自然環境タイプ、血液又は注射 の光景によって、あるいは注射や観血的な医療手順を見たり受けたりすることが きっかけとなる血液−注射−外傷タイプ、公共交通機関、トンネル、橋梁、エレ ベータ、飛行、ドライブ又は閉鎖空間のような特定の状況がきっかけとなる状況 タイプ、他の刺激がきっかけとなって恐れが生じるその他のタイプ、のようなサ ブタイプを含んでいる。また、特殊恐怖症を単純恐怖症と呼んでもよい。「社会 恐怖症」は、あるタイプの社会環境あるいは実行環境にさらされることによって 刺激された、臨床的に重要な不安として特徴づけられる。また、社会恐怖症を社 会不安障害と呼んでもよい。 他の不安障害は、「不安」という用語の中に、アルコール、アンフェタミン、 カフェイン、***、コカイン、幻覚剤、吸入剤、フェンシクリジン、鎮静剤、催 眠薬、抗不安薬及び他の物質によって引き起こる不安障害、および不安を伴うか 、不安と 鬱病の混合を伴う調節障害を含んでいる。 ここで用いられる「治療」という用語は、前記症状の治療と、防止または予防 的治療との両方に言及する。 本発明で用いるための好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許明細書番号 ０ ５７７ ３９４、国際特許明細書番号９５／０８５４９，９５／１８１２４ ，９５／２３７９８および９６／０５１８１および国際特許出願番号ＰＣＴ／Ｇ Ｂ９７／０１６３０に記載のクラスの化合物から選択される。そのような化合物 の調製は、前述の公報に充分に記載されている。 本発明で用いるのに特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下のものを含む ： ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾロキシ）−３（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２， ４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ） メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ） −フェニル−モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシ ホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）モルホリン； (３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ ン； (３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ ン； または、薬学的に許容できるその塩。 本発明で用いることができるＮＫ−１受容体拮抗薬の調製のための詳しい記載 をここに記載の引例に見ることができる。 本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の適当な薬学的に許容できる塩は、 例えば、化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエ ン酸、酒石酸、炭酸、燐酸または硫酸のような薬学的に許容できる非毒性酸の溶 液と混合することにより形成することのできる酸付加塩を含む。アミン基の塩は 、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を有 する４級アンモニウム塩も含む。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を有する 場合、本発明は、その塩、好ましくは非毒性の薬学的に許容できるその塩、例え ば、そのナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩も含む。 好ましくは、本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬を含む組成物は、錠剤 、ピル、カプセル、ウエハース等のような単位投与形態である。さらに、本発明 で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬は、即時製剤用の顆粒または粉末として、体 積の決まった溶液または懸濁液として存在することができる。また、本発明で用 いられるＮＫ−１受容体拮抗薬は、既製の体積の決まった溶液または懸濁液とし て存在することができる。好ましい形態は錠剤およびカプセルである。 錠剤のような固形組成物の調製のためには、主活性成分を薬学的キャリア、例 えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステ アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはガムのような従 来の錠剤化成分、および他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化 合物または非毒性の薬学的に許容できるその塩の均質混合物を含む固形予備調製 組成物を形成する。これらの予備調製組成物が均質であると言う場合、組成物を 、錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく効果的な単位投与形態に容易に分割 し得るように活性成分が組成物中に均一に分散していることを 意味する。次に、この固形予備調製組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５ ００ｍｇ含む前記種類の単位投与形態に分割する。新規組成物の錠剤またはピル は、被覆または他の方法で配合して、長期作用の利点を提供する投与形態を提供 することかできる。例えば、錠剤またはピルは、内部投与および外部投与化合物 を含むことができ、後者が前者を包む形態である。２つの成分は、冑内部での分 解に抵抗性を示し、内分成分を無傷で十二指腸内を通過させる、または放出遅延 させるのに役立つ膓溶性層により分離することができる。そのような腸溶性層ま たは被覆のために種々の材料を用いることができ、そのような材料は多くのポリ マー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロ ースのような材料との混合物を含む。 本発明の新規組成物を経口投与のために組み込むことのできる液体形態は、水 溶液、適当に風味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、および、綿実油、 ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油または大豆油のような食用油との風味付エマルジ ョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルを含む。水性懸濁液のた めの適当な分散または懸濁剤は、トラガカント、アカ シア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成および 天然ガムを含む。 本発明の組成物は、従来の技術、例えば、吸収性ウエハーを用いて口腔前庭を 通して投与することもできる。 経口投与用の錠剤、ピル、カプセルまたはウエハースの形態の組成物が特に好 ましい。 ＮＫ−１受容体拮抗薬のための最少投与水準は約１ｍｇ／日、好ましくは約５ ｍｇ／日、特に約１０ｍｇ／日である。ＮＫ−１受容体拮抗薬のための最高投与 水準は約１５００ｍｇ／日、好ましくは約１０００ｍｇ／日、特に約５００ｍｇ ／日である。 化合物は、１日１回投与される。 不安を伴う重抑鬱性障害の治療または予防においての利用に要求されるＮＫ− １受容体拮抗薬の量は、特定の化合物又は選択された化合物で変わるだけでなく 、投与経路、治療されている条件の性質及び患者の年齢や状態に応じても変わり 、また、最終的には、患者の医師や薬剤師の判断によるものであるということが 認識されるであろう。 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０に記載の本 発明で用いられる２つの化合物は、以下の方法により調製することができる。 調製１ （２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３− オン ジクロロメタン（７５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（２０．８０ｍｌ，２ ２．９０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中に塩化オ キサリル（１３．９５ｍｌ，２０．３０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を含む冷却（−７ ０℃）溶液に滴下した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次にジクロロメタ ン（１５０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３ −ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（欧州特許明細書番号０ ５２８ ４９ ５−Ａに記載の方法により調製；３６．９１ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を滴下した。 混合物を−７０℃で２０分間攪拌し、次に−３０℃まで暖めた。混合物を−５０ ℃に冷却し、トリメチルアミン（５５．９５ｍｌ，４０．４５ｇ，４００ｍｍｏ ｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃まで暖め、氷冷ジクロロメタン（２５０ ｍｌ）で希釈した。混合物を氷冷クエン酸水溶液（５％，２×３００ｍｌ）お よび水（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させ て表記化合物を黄色油状物（４２．３ｇ）として得、それをさらに精製すること なく直ちに用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７．３（５Ｈ，ｍ），５． ８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），２． ６（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），および１．５４（９Ｈ，ｓ） 調製２ （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−（ ２−メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フェニルピペリジン ＴＨＦ中に３−（クロロマグネシオ）−２−（フェニルメチル）−１−プロペ ンを含む溶液（０．９１Ｍ，３ｍｌ）（Ｌｏｕｗら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ，第４８巻，６０８７頁〜６１０４頁，１９９２年，３−クロロ−２−（フェニ ルメチル）−１−プロペン２．７４ｍｍｏｌから調製）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中 に（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３ −オン（調製１）を含む溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し 、次に飽和塩化アンモニウ ム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。 有機相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。 残さを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチ ル（１００：０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合 物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ），７．３５〜７．２（６Ｈ，ｍ），６．９〜６．８８（３Ｈ，ｍ），５．４ （１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．６６および２．５９（ ２Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ ，ｍ），および１．３６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４２４（Ｍ＋１） 調製３ （５Ｒ，６Ｓ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルホニル−３−ヒドロキシ−３−（２−メチレン−３−フェノキシプロ ピル）−２−フェニルピペリジン（調製２，１．５３ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を 含む冷却（−８０℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１． ４５ｍｌ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０． ５Ｍ，７．２４ｍｌ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、テ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ，０．２ｍ ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素を吹き込むことにより脱気し、還流下に１６ 時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを酢酸エチル と２Ｍ水酸化ナトリウムとに分けた。有機相を飽和ブラインで洗い、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、シリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィー（酢酸エチルの割 合を０％から５％に増加させて含むヘキサンで溶離）により精製した。フラクシ ョンを蒸発させて（６Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ− ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ），７．３２〜７．２１（３Ｈ，ｍ）， ５．２３（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．３ ９（２Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３． ３，４．４８Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．７（ １Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．９３Ｈｚ），２．５（１Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１５ ．４Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｍ ），および１．４６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３２９（Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕＯ ＣＯ） 調製４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）− ３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製３；０．６６５ｇ）を含む冷却（−８ ０℃）溶液に、オゾンと酸素との混合物を４５分間吹き込んだ。溶液を窒素でパ ージした後、硫化ジメチル（０．５ｍｌ）を添加し、次に、窒素雰囲気下に室温 で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下 に除去し、残さを酢酸エチルと水とに分けた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 蒸発させ、残さをシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（ 酢酸エチルの割合を０％から１０％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。フ ラクションを蒸発させて表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ ｚ），７．３７〜７．２６（３Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｓ），４．１５および ４．０９（２Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｍ），２． ８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ），２．７４および２．４８（２ Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．６３ （２Ｈ，ｍ），および１．４４（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３３２（Ｍ＋１ ） 調製５ （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニロキシ−６−フェニル−１− オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク− ３−エン ＴＨＦ中に１Ｍナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．３８ｍｌ，０．３８ ｍｍｏｌ）を含む冷却（−８０℃）溶液に、Ｔ ＨＦ（３ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製４； ０．１０５ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。溶液を−８０℃ で１時間攪拌し、次に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオ ロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（０．１６３ｇ，０．４１ ５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。溶液を−８０℃で３０分間攪拌し、次に室 温で３０分間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの添加 によりクエンチした。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した有機相をシリカゲルを含むカラム 上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から５％に増加さ せて含むヘキサンで溶離）した。フラクションを蒸発させて表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ），７．３〜７．２２（３Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ） ，５．１３（１Ｈ，ｓ），４．５６および４．２６（２Ｈ，ＡＢｄｄ，Ｊ＝１２ ．４，１．９７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．２２Ｈｚ） ，３．００（１Ｈ，ｍ），２．２８〜２．０４ （２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．７６（２Ｈ，ｍ），および１．３７（９Ｈ，ｓ） ．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４６４（Ｍ＋１） 調製６ （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニロ キシ−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デク−３−エン（調製５；０．４８２ｇ，１．０４ｍｍｏｌ ）、塩化リチウム（０．２６４ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（０．０ ７６ｇ）およびヘキサメチルジスタンナン（０．９６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を含 む脱気した溶液に、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６ｇ）を 添加した。溶液を脱気し、次に窒素雰囲気下に６０℃で５時間加熱した。水（２ ０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、乾燥した有機相をシリカゲル を含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から ５％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。フラクションを蒸発させて表記化 合物を結晶 性固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ），７．１〜７．０（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ４．７８（１Ｈ，Ｓ），４．４８および４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９， ２．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１３．４Ｈｚ），２．９ ５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６ ８（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．１９（９Ｈ，ｓ），および０．０ （６Ｈ，ｓ） 調製７ ( ２Ｓ，３Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−(３−ヒドロキシプロ ピン−１−イル)−２−フェニルピペリジン−３−オール Ｏ−トリメチルシリルプロパルギルアルコール（２４．５１ｍｌ，２０．４７ ｇ，１６０ｍｌ）を、臭化エチルマグネシウムの冷却（−１０℃）溶液（テトラ ヒドロフラン中１Ｍ，１６０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。混合 物を０℃で２０分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。混合物を−１０℃に冷 却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に（２Ｓ）− １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（調製 １；42．３ｇ）を含む溶液を３０分間かかって滴下した。（内部温度−５℃未満 ）。混合物を室温で１４時間攪拌し、水（３００ｍｌ）および飽和塩化アンモニ ウム水溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。 併せた有機フラクションをブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄） し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、フ ッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，１６０ｍｌ，１６０ｍｍ ｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、水（３００ｍｌ）を添加し 、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、併せた有機フ ラクションを水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させて粗い表記化合物をオレンジ色油状物（ ４５ｇ）として得た。粗い物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ フィーに付してヘキサン／酢酸エチル(９０：１０から２５：７５に増加)で溶離 することにより精製して表記化合物を琥珀色油状物（３２．２ｇ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５３〜７．５５（２Ｈ，ｍ）， ７．１９〜７．３５（３Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ ），３．９９〜４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７７ 〜２．８１（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２〜２．２０（ １Ｈ，ｍ），１．９１〜１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８３（１Ｈ，ｍ ），および１．３９（９Ｈ，ｓ） 調製８ ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール クロロホルム（２８０ｍｌ）中に４−トリフルオロメトキシフェノール（３５ ．６ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、クロロホルム（５０ｍｌ） 中に臭素（３２ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。溶液を０℃で１時間 攪拌し、室温で２時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（４０ ０ｍｌ）を添加し、有機相をさらに水（４００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ） で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去し、残さを減圧下に蒸留すること により精製して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１， ２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），および５．５３（１Ｈ ，ｓ） 調製９ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製８；５ｇ，２０ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウ ム(５．４ｇ，４０ｍｍｏｌ)を添加し、続いて臭化ベンジル（３．５ｍｌ，３０ ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で１５時間攪拌した。反応液を水（１５ ０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）中に抽出した。併せた有機フラ クションを水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、減圧下に蒸発させた。シリカ上でヘキサン中の２％および５％酢酸エチ ルで溶離することにより精製して表記化合物を透明油状物（６．７ｇ，９６％） として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．４７（２Ｈ，ｓ），７．２３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ）， および７．７５（６Ｈ，ｍ）調製１０ Ｚ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキ シプロプ−１−エン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール 鉛（リンドラー触媒、２ｇ）で毒した炭酸カルシウム上パラジウムを、酢酸エ チル（３００ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オ ール（調製７；３２ｇ，９６．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を水素 雰囲気（１気圧）下に４時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発さ せて表記化合物を油状物（３２ｇ，１００％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ），７．３５〜７．２５（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈ ｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ， ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ）， ３．１３（１Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０２（１ Ｈ，ｍ），１．９２〜１．７８（３ Ｈ，ｍ），および１．３２（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３３４（Ｍ＋１） 調製１１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカル ボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１８．２ｍｌ， １１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７００ｍｌ）中にＺ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル ）−２−フェニルピペリジン−３−オール（調製１０；３２ｇ，９６ｍｍｏｌ） およびトリフェニルホスフィン（３０．２ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴 下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し次に室温で１.５時間攪拌した。溶媒を 減圧下に蒸発させ、残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー に付してヘキサン／酢酸エチル（９５：５から８０：２０に増加）で溶離するこ とにより精製して表記化合物を無色固形物（２３．４ｇ，７７％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．４Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ），５．６８（１ Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１， ２．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｍ），および１．３７（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺ ）３１６（Ｍ＋１） 調製１２ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン 臭化ベンジル（６６．１７ｍｌ，９５．３５ｇ，０．５６ｍｏｌ）を、ジメチ ルホルムアミド（１６０ｍｌ）中に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（ ９０．２６ｇ，０．５１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０．９７ｇ，１．２ ｍｏｌ）を含む混合物に添加し、混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を水 （１．５１）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。併せた有機フ ラクションを炭酸ナトリウム水溶液（飽和，５００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を無色固形物（１３３．５ｇ， ９９％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３９（５Ｈ，ｍ），７．１４（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），および ５．０５（２Ｈ，ｓ） 調製１３ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン クロロホルム中のヨウ素（７１．９６ｇ，０．２８ｍｏｌ）を、ジクロロメタ ン中に２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（調製１２， ７３．０６ｇ，０．２７ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸銀（７１．５７ｇ，０ ．３２ｍｏｌ）を含む混合物に滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合 物をセライトを通して濾過し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，２×１）で洗 い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上の フラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチルで溶離する ことにより精製して表記化合物を、１１％の未反応２−ベンジロキシ−５−（ト リフルオロメトキシ）ヨードベンゼンを含む無色油状物（１０８．０３ｇ）とし て得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ ｚ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），および５．１４（２Ｈ，ｓ）調製１４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェ ニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア ザ−スピロ［４．５］デク−３−エン トルエン（２５ｍｌ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタニル−６−フ ェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４ ．５］デク−３−エン（調製６；６．４３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６ ３ｇ）、ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製９；７ ．７ｍｍｏｌ）を脱気してから、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０ ．３７ｇ）を添加した。溶液を完全に脱気してから、１１０℃で１４時間加熱し た。溶液を水と酢酸エチルとに分け、乾燥した有機相をシリカゲルを含むカラム 上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から４％に増加さ せて含むヘキサンで溶離）して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６５（ １Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ， ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝ ２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５． ０８（１Ｈ，ｓ），５．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ， ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３ ８（５Ｈ，ｍ） 調製１５ （２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フ ェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調 製１４）（３．８８ｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ ）に溶解させた。炭素上水酸化パラジウム（１．００ｇ）を添加し、懸濁液を水 素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に７２時間振とうした。混合物を濾過し、溶媒を減圧 下に蒸発させた。残さをシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーに付して、ヘキ サン／酢酸エチル（７５：２５）で溶離することにより精製して（３Ｒ，５Ｒ， ６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ ［４．５］デカン(１９１ｍｇ)：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７ ．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３ＨＺ） ，７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６． ９６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ， ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ）， ３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．８ ７〜１．５８（４ Ｈ，ｍ）；および１．５０（９Ｈ，ｓ）および（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２ −ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１− オキサ−７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル)アザ−スピロ[４．５]デカン(２ ．３ｇ)：¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（９Ｈ，ｓ）， １．７３（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５ ０（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．２ ３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），お よび７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）を得た。 調製１６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に２−ベンジロキシ −５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（調製１３，２１．８ｇ，５５ ．２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒ− ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製１１， ７．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６．１ ８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（９．３５ｇ，０．２２ｍｏｌ）およ び蟻酸カリウム（５．６４ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を耐火石材弁で 脱気（５×）した。酢酸パラジウム（４９１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、 混合物を耐火石材弁で脱気（５×）した。混合物を６０℃で１５時間攪拌し、次 に、２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（調製１ ３，４．３２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、蟻酸カリウム（２．７８ｇ，３３．５ｍ ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をさらに添加し た。混合物を６０℃で２２時間攪拌し、冷却し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発 させ、水（６００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽 出した。併せた有機フラクションをブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッ シュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ジクロロメタン（７５：２５ から０：１００に増加）で溶離し、続いてジクロロメタン／酢酸エチル（９５： ５）で溶離することにより精製して表記化合物（９．４２ｇ，７３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ），７．４０〜７．２０（８Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．２７（ １Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ， ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ）， １．６７（３Ｈ，ｍ），および１．４２（９Ｈ，ｓ）調製１７ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカン 炭素上パラジウム（１０％，０．５９ｇ）を、メタノール− 水（９９：１，２００ｍｌ）中に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキ シ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１６ ，６．１０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を水素雰囲気（ ５０ｐｓｉ）下に７２時間攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、溶 媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ フィーに付してジクロロメタン／酢酸エチル（９９：１から９０：１０に増加） で溶離することにより精製して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４ ．０１（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３ （２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．５８（４Ｈ，ｍ），およ び１．５０（９Ｈ，ｓ）調製１８ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル ）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキ サ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１５）（２９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏ ｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、炭酸銀（１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ） を一度に添加した。次に（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフ ィド（Ｃｏｈｅｎ Ｔ．およびＭａｔｚ Ｊ．Ｒ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．１９８０年，第１０２巻，６９０２頁）（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ ）を室温で１分間かかって添加した。混合物を５５℃で４時間攪拌し、次に炭酸 銀のさらなる部分（１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および（１−ヨードシクロ プロプ−１−イル）フェニルスルフィド（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添 加した。混合物を５５℃でさらに３時間攪拌し、冷却し、濾過し、溶媒を 減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して ヘキサン／酢酸エチル(９０:１０から８０：２０に増加)で溶離することにより 精製して表記化合物を無色油状物（１２０ｍｇ，３２％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５５〜７．４４（４Ｈ，ｍ）， ７．３６〜７．２３（７Ｈ，ｍ），７．１３〜７．０２（２Ｈ，ｍ），５．１６ （１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０３〜３．９２ （１Ｈ，ｍ），３．６７〜３．４９（２Ｈ，ｍ），２．９４〜２．７９（１Ｈ， ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．９Ｈｚ），２．１５〜２．０ １（２Ｈ，ｍ），１．７６〜１．５９（３Ｈ，ｍ），１．５３〜１．４５（４Ｈ ，ｍ），および１．３６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）６４２（Ｍ＋１） 調製１９ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル ）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキ サ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン 調製１８の方法に従って（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２− ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オ キサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（ 調製１７）から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５７（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６〜７ ．１９（７Ｈ，ｍ），７．１６〜７．０６（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１３（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｂ ｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ， ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７．９Ｈｚ）， ２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３，４．６Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １２，９．８Ｈｚ），１．７５〜１．３８（７Ｈ，ｍ），および１．４４（９Ｈ ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）６４２（Ｍ＋１） 調製２０ ( ３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（１ ．５ｍｌ）に溶解し、新しく切断した金属リチウム（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍ ｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で２０分間超音波処理してリチウムナフ タレニドの暗緑色溶液を生成した。この溶液を−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ（ ０．５ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−(１−フェニルチオシクロ プロプ−１−イル)オキシ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル］−６−フェ ニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４． ５］デカン（調製１８）（１２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を１分間かかって 添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次に水（５ｍｌ）およびエーテル（１ ０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。併 せた有機フラクションを乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さ をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９ ０；１０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無 色油状物（５８．６ｍｇ，５９％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８〜７．５２ （２Ｈ，ｍ），７．３６〜７．１７（４Ｈ，ｍ），７．１０〜７．０１（２Ｈ， ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ４．０５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７６〜３．５５（３Ｈ，ｍ），２．９２ 〜２．７９（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ） ，２．１８〜２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８０〜１．６７（３Ｈ，ｍ），１．３ ８（９Ｈ，ｓ），および０．８６〜０．７３（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５ ３４（Ｍ＋１） 調製２１ ( ３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（１ ．５ｍｌ）に溶解し、新しく切断した金属リチウム（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍ ｏｌ）を添加した。次に混合物を室温で２０分間超音波処理してリチウムナフタ レニドの暗緑色溶液を生成した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）− ３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イ ル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オ キサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（ 調製１９，１３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下に−７８ ℃に冷却し、ＴＨＦ中にリチウムナフタレニドを含む溶液を、濃い緑色が消えな くなるまで滴下した。次に反応混合物を１分間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、 混合物を室温まで暖めた。エーテル（１０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相 をエーテルのさらなる部分（１０ｍｌ）で抽出し、併せた有機相を乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のカラムクロマトグ ラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）で溶離することにより精 製して表記化合物を無色油状物(８７ｍｇ，７８％)として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５９（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７〜７ ．１８（２Ｈ，ｍ），７．１１〜７．０３（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９〜４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１ ３Ｈｚ），３．８３〜３．６８（３Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝１３，４．１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７．２Ｈｚ ），２．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，５．２Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１３，９．９Ｈｚ），１．８０〜１．６３（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ， ｓ），および０．８２〜０．７６（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５３４（Ｍ＋ １） 化合物Ａ ( ３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ ン塩酸塩 トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に（３Ｓ ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製２０，４９２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ） を含む冷却（０℃）溶液に攪拌下に滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。混 合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）でｐＨを１０． ０に調節し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機 フラクションを乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカ ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／メタノ ール／アンモニア（水溶液）（９６：４：０．４から９４：６：０．６に増加） で溶離することにより精製した。残さをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷中 で冷却し塩化水素エーテル溶液（１Ｍ，１．８ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下し た。混合物を０℃で５分間攪拌し、次に、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをエ ーテル（２０ｍｌ）／エタノール（０．５ｍｌ）から結晶化し、固形物を集め、 減圧下に乾燥して表記化合物を無色固形物（３５４ｍｇ，８９％）として得た。 融点：２１４〜２１６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５２（ ３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．８５ （２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４３（１Ｈ，Ｓ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｍ） ，３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９〜１．７８（６Ｈ， ｍ），０．８０（２Ｈ，ｍ），お よび０．６６（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４３４（Ｍ＋１）。 実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．０８：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₃．Ｈ Ｃｌとしての必要値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，２．９８％ 化合物Ｂ ( ３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ ン 化合物Ａについて用いた方法により調製２１の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５０〜７．４２（２Ｈ，ｍ）， ７．３６〜７．２６（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６ ．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３ ．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６２〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３． ５０（１Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４．２Ｈｚ），２．７７ （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，２．８Ｈｚ），２．３０〜１．９３（４Ｈ，ｍ），１ ．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７１〜１．４９（３Ｈ，ｍ），０．７６〜０． ６５（２Ｈ， ｍ），および０．６５〜０．５４（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４３４（Ｍ＋ １） 本発明で用いられるさらなる化合物およびそのジアステレオマーは以下の方法 により調製することができる： 説明１ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンズアルデヒド 炭酸銀（１．２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中に２−ヒ ドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５ｇ，２．４ ３ｍｍｏｌ）および（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド （Ｃｏｈｅｎ Ｔ．およびＭａｔｚ Ｊ．Ｒ．著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ．１９８０年，第１０２巻，６９０２頁）（１．２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を含 む溶液に添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル で希釈し濾過し、酢酸エチルで充分に洗った。混合物を水酸化ナトリウム水溶液 で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル 上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ(９５：５ )で溶離することにより精製し て表記化合物を黄色油状物（１９１ｍｇ，２７％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５１〜１．５６（２Ｈ，ｍ）， １．４４〜１．４８（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），および１０．２６（１Ｈ，ｓ） 説明２ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド 新しく切断した金属リチウム（９７ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ ０ｍＬ）中にナフタレン（１．７７ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し 、混合物を室温で３０分間超音波処理して、リチウムナフタレニドの暗緑色溶液 を生成した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１− イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明１，９６ ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に リチウムナフタレニドを含む溶液を、濃い緑色が消えなくなるまで滴下した。次 に、反応液を５分間攪拌し、水（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。 混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機フラク ションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル 上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０： ２０）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（４ｍｇ，６％） として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２〜 ３．９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ），および１０．３６（１Ｈ，ｓ） 説明３ ２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール 硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（１．９７ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール （２０ｍＬ）中に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２ｇ，１１．２４ ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を還流下に一晩加熱した。混合物を室温 まで冷却させ、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し た。併せた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させ た。残さをシリカゲル上の短いカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ（７０：３０）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色油状物 として （２．２５ｇ，８９％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．５３（１Ｈ，ｓ），８．０１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈ ｚ），および７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ） 説明４ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ニトロベンゼン 説明１の方法に従って説明３の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ ｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０〜７．２４（６Ｈ，ｍ ），１．５７〜１．５３（２Ｈ，ｍ），および１．４４〜１．４０（２Ｈ，ｍ） 説明５ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン 説明２の方法に従って説明４の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ ，６．７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｍ）， ３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７４（１Ｈ，ｍ），および０．７９（４Ｈ， ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋１） 説明６ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンゼンアミン 鉄粉末（１３．５ｇ，２４１ｍｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）および酢酸（７ ５ｍＬ）中に２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（ トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼン（説明４，１１．２７ｇ，３０．１ｍｍ ｏｌ）を含む懸濁液に添加し、混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し 、セライトを通して濾過し、エーテルで洗った。濾液をエーテルで抽出し、併せ た有機フラクションを水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムク ロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（９０：１０から８０：２０に増 加）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色固形物（８ｇ，７８％）と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３４〜 ７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ），６．６０〜６．５６（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ， ｂｒ ｓ），１．４９〜１．４６（２Ｈ，ｍ），および１．３９〜１．３５（２ Ｈ，ｍ）説明７ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン 説明２の方法に従って説明６の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ ，６．７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７ ４（１Ｈ，ｍ），および０．７９（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋ １） 説明８ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン 水（１０ｍＬ）中に亜硝酸ナトリウム（３．５５ｇ，５１ｍｍｏｌ）を含む氷 ***液を、塩酸水溶液（５Ｍ，３００ｍＬ）中に２−シクロプロポキシ−５−（ トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（説明７，４．８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ ）を含む冷却（０℃）溶液に、内部温度を０℃に維持しつつ、攪拌下に 滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）中のヨウ化カリ ウム（８．５５ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃に維持しつつ、滴下 した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、室温まで暖め、窒素発生が停止す るまで攪拌した。混合物をエーテルで抽出し、有機フラクションをチオ硫酸ナト リウム水溶液（１０％）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発さ せた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキ サン／Ｅｔ₂Ｏ(９８：２から９５：５に増加)で溶離することにより精製して表 記化合物を無色油状物（６．２３ｇ，８８％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ ｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），および０．８３（４Ｈ，ｍ） 説明９ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド トルエン（２．５ｍＬ）中に２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）ヨードベンゼン（説明８，０．３４４ｇ， １ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒素を吹き込むことにより１０分間脱気した。テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）を添加し、混 合物を窒素を吹き込むことによりさらに５分間脱気し、次に一酸化炭素を１０分 間混合物に吹き込んだ。混合物を５０℃に暖め、トルエン（５ｍＬ）中に水素化 トリブチル錫（０．３ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、一酸化炭素を吹き 込みつつ、シリンジポンプを通して２ｍＬ／時間の割合で添加した。混合物を冷 却し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、フッ化カリウム水溶液（５０％）を添加 した。混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、層を分離した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラ ムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶離するこ とにより精製して表記化合物を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２〜 ３．９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ），および１０．３６（１Ｈ，ｓ）説明１０ （±）−（２ＲＳ）−１−ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペ リジン−３−オン ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３２．０ｍＬ，３ ５．３g，０．４５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に塩化オキ サリル（１８．７ｍＬ，２７．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）を含む冷却（−７０℃） 溶液に滴下した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次にジクロロメタン（１ ５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒド ロキシ−２−フェニルピペリジン（欧州特許明細書番号０ ５２８ ４９５−Ａ に記載の方法により調製；５０ｇ，０．１８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７ ０℃で１時間攪拌し、次にトリメチルアミン（１２５．８ｍＬ，９１．３ｇ，０ ．９ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、水（２５０ｍ Ｌ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２５０ｍＬ）を添加し、混合物を 室温で一晩攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で 抽出した。併せた有機フラクションをブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリ カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ＥｔＯＡｃ （９０：１０）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色油状物（４５． ０ｇ，９１％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７．３（５Ｈ，ｍ），５． ８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），２． ６（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），および１．５４（９Ｈ，ｓ） 説明１１ （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２ −フェニルピペリジン−３−アミン 水（１５０ｍＬ）中にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｇ，０．２４ｍｏｌ） および酢酸ナトリウム（５５．６７ｇ，０．４１ｍｏｌ）を含む溶液を、エタノ ール（３００ｍＬ）中に（±）−（２ＲＳ）−１−ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボ ニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（説明１０，４５ｇ，０．１６ｍｏｌ ）を含む溶液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発さ せ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションをブライン で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをエタノール （４００ｍＬ） に溶解し、ラニーニッケル（５０ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（４０ｐ ｓｉ）下に一晩振とうし、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲ ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１ ００：０から８５：１５に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無 色油状物（１０．９ｇ，２４％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ），７．３０（３Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０ ０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），１．９０〜１．６４（４Ｈ，ｍ），１ ．３６（９Ｈ，ｓ），および１．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ） 化合物Ｃ （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリ フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン 二塩酸塩 ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説 明９，５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（５ｍＬ）中の（±） −（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェ ニルピペ リジン−３−アミン（説明１１，５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、クエン酸（８ ９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および３Å分子ふるいに添加し、混合物を室温で１ ．５時間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を添加し、混合物を室温 で２時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を塩酸水溶液（０．１Ｍ，２× ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を 減圧下に蒸発させた。残さをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し 、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌 し、溶媒を減圧下に蒸発させ、酢酸エチルを添加した。混合物を炭酸水素ナトリ ウム水溶液（飽和、２×２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュ カラムクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水溶液）（ ９６：４：０．４）で溶離することにより精製した。残さをエタノール（２ｍＬ ）に溶解し、氷中で冷却し、塩化水素エーテル溶液（１Ｍ，０．２４ｍＬ，０． ２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをエタノールから再 結晶して表記化合物を無色固形物（２０ｍｇ、２０％）として得た。 融点：１６９〜１７１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．６４（１Ｈ，ｍ），０．８０（ ３Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ， ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ）， ３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（３Ｈ，ｍ），および７．６７（２Ｈ，ｍ ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０７（Ｍ＋１） 本発明で用いられる特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、性能のあるＮＫ− １受容体拮抗薬である化合物、すなわち、１０ｎＭ未満、望ましくは２ｎＭ未満 、好ましくは１ｎＭ未満のＮＫ−１受容体親和性（ＩＣ₅₀）を有する化合物であ る。 本発明で用いられるクラスの経***性で長期間活性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１ 受容体拮抗薬は、以下のアッセイを組み合わせて用いることにより特定される：アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合 Ｃａｓｃｉｅｒｉら著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９ ９２年，第４２巻，４５８頁に記載のアッセ イ条件を変性して用いてヒトＮＫ−１受容体を発現する無傷チャイニーズハムス ター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてＮＫ−１受容体結合アッセイを行う。典型的に は、受容体は、細胞当たり３×１０⁵個の受容体の水準で発現される。細胞は、 単層培養で培養され、酵素非含有分離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．製）を用いてプレートから分離され、アッセイで用いる前に洗う。^{12 5} Ｉ−Ｔｙｒ⁸−物質Ｐ（０．１ｎＭ，２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇ ｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ製）を、試験化合物(ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ ５μｌ中に溶解)の存在または不存在下に５×１０⁴ＣＨＯ細胞と共にインキュベ ートする。リガンド結合は、５ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０． ０２％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）、５０μｇ／ｍｌキモスタチン（ Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ製）、０．１ｎＭフッ化フェニルメチルスルホニル、２μｇ ／ｍｌペプスタチン、２μｇ／ｍｌロイペプシンおよび２．８μｇ／ｍｌフロイ ルサッカリンを含む、ｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ０．２５ｍｌ中 で行う。平衡が達成されるまで（＞４０分）、室温でインキュベーションを行い 、Ｔｏｍｔｅｋ９６ウエルハーベスターを用いて、０．１％ポリエチレン イミン中に予め浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより受容体− リガンド複合体を収穫する。過剰の物質Ｐ(１μＭ)を用いて非特異的結合を測定 すると、全結合の１０％未満が示される。アッセイ２：ジャービル足タッピング 本発明で用いられるＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、不安誘起剤（例 えば、ペンタガストリン）により、もしくはＧＲ７３６３２のようなＮＫ−１受 容体作用薬の中枢注入により誘発される、または足衝撃のような不快な刺激によ り、もしくは単一ハウス閉込により引き起こされるジャービルにおける足タッピ ングを抑制する性能により、Ｒｕｐｎｉａｋ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４年，第２６５巻，１７９頁の方法に基づい て、特定することができる。 雄または雌のモンゴリアンジャービル（３５〜７０ｇ）を、イソフルラン／酸 素混合物の吸入により麻酔して、試験化合物またはビヒクルを静脈内注入体積５ ｍｌ／ｋｇで投与するように頚静脈を露出させる。また、試験化合物は経口また は皮下あるいは腹腔内経路で投与することができる。次に、頭骨を露出 させるために頭部の中心線において皮膚切開を行う。不安誘起剤（例えば、ペン タガストリン）または選択的ＮＫ−１受容体作用薬（例えば、ＧＲ７３６３２（ ｄ Ａｌａ［_L−Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１））を、ブレ グマ下４．５ｍｍの深さまでカフ付２７ゲージ針を垂直に挿入することにより脳 室内に直接注入する（例えば、試験物質により、皮内静脈５μｌ中３ｐｍｏｌ） 。頭部切開を閉じ、透明パースペックス観察箱（２５ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ ）において麻酔から回復させる。次に後足の足タッピングの時間および／または 強度を、約５分間連続的に記録する。また、試験化合物が、足衝撃または単一ハ ウス閉込のような不快な刺激により引き起こされる足タッピングを抑制する性能 を、同様の定量試験を用いて研究することができる。アッセイ３：シロイタチ嘔吐 個々に閉じ込めた雄シロイタチ（１．０〜２．５ｋｇ）に、試験化合物と一緒 に強制餌を経口で与える。１０分後、約１００ｇの缶詰キャットフードを与える 。経口投与から６０分後、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を、短時間のハロタ ン麻酔下に挿入された頚静脈カテーテルを介して静脈内投与する。次に、 カテーテルを除去し、頚静脈をつなぎ、皮膚切開を閉じる。シロイタチは麻酔か ら迅速に回復し、１０〜２０分で動き回る。麻酔からの回復中、およびシスプラ チン注入から４時間の間、動物を連続的に観察し、その時間後、動物を人道的に 殺す。シスプラチン投与後４時間中において起こる吐き気および嘔吐の数を、熟 練観察者により記録する。アッセイ４：分離誘発発声 雄および雌のモルモットの子供を、研究時間中、母親および同腹子と共に家族 群で閉じ込める。子供が２週齢になり離食した後、実験を始める。実験開始前、 子供を、母親分離に続く激しい発声反応が再生されることを確認するためにスク リーニングする。子供を個々に、ホーム籠から物理的に単離された室内の観察籠 （５５ｃｍ×３９ｃｍ×１９ｃｍ）に１５分間入れ、このベースライン期間中の 発声時間を記録する。５分より長く発声する動物のみを、薬剤チャレンジ研究に 用いる（入手される子供の約５０％がこの基準に達することができない）。試験 の日に、各子供は、試験化合物またはビヒクルを経口投与または皮下または腹腔 内投与され、次に、直ちに母親および兄弟と共にホーム籠に３０〜６０分間（試 験化合物の経口薬物動態に 依存して、経口投与後４時間まで）戻してから、前述のように１５分間、集団か ら単離する。薬剤治療日における発声時間を、各動物の予備処理ベースライン値 の百分率として表す。同じ被検体を、週１回で６週間まで再試験する。６〜８匹 の動物は、各試験化合物を各試験投与量で受け取る。 ここで用いられる「ＣＮＳ−透過性」という用語は、以下に定義されるジャー ビルにおけるＮＫ−１受容体拮抗薬誘発足タッピングを抑制することのできるＮ Ｋ−１受容体拮抗薬を意味する。 本質的に、麻酔下にＮＫ−１受容体作用薬ＧＲ７３６３２(ｄＡｌａ［_L−Ｐｒ ｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１）)を脳室に直接注入することによ りジェービルにおいて誘発される後足の足タッピングは、ＣＮＳ−透過性ＮＫ− １受容体拮抗薬をＧＲ７３６３２チャレンジの直前に静脈内投与すると抑制され 、麻酔からの回復に続いて５分問の後足の足タッピングはＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋ ｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１ｍｇ／ｋｇにより抑制される。 別の方法において、ＧＲ７３６３２チャレンジの１時間前にＮＫ−１受容体拮 抗薬を経口投与し、麻酔からの回復に続いて ５分間の足タッピングはＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ ／ｋｇにより抑制される。 本発明において用いられるＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下に定 義するモルモットの子供による分離誘発発声の弱化にも有効である。 本質的に、母親および同腹子からの分離により誘発されるモルモットの子供に おける発声反応は、単離３０分前にＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を皮下 投与すると弱化され、単離の最初の１５分中の発声はＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、 好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋｇにより弱化され る。 別の方法において、ＮＫ−１受容体拮抗薬は単離前４時間に経口投与され、単 離の最初の１５分中の発声はＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋｇにより弱化される。 本発明で用いられるＮＫ₁拮抗薬の好適な一連の選択を以下に示す： （ｉ）放射性リガンド結合研究（アッセイ１）におけるヒトＮＫ₁受容体につ いての親和性の決定；ＩＤ₅₀≦１０ｎＭ、好 ましくはＩＤ₅₀≦２ｎＭ、特にＩＤ₅₀≦１ｎＭの化合物を選択する。 （ｉｉ）ＮＫ₁作用薬の中枢注入（アッセイ２）により誘発されるジャービル の足タッピングを抑制する性能により化合物がＣＮＳを透過する性能を決める; 中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジの直前に投与する場合は、静脈内ＩＤ₅₀≦３ｍｇ／ ｋｇ、好ましくは静脈内ＩＤ₅₀≦１ｍｇ／ｋｇ、またはチャレンジ１時間前には 経口ＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇで足タッ ピングを抑制する化合物を選択する。 (ｉｉｉ)中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジ２４時間前での静脈内投与後のジャービ ル足タッピングアッセイにおける化合物の作用の中枢継続時間を決定する；前期 工程（ｉｉ）で決めたＩＤ₅₀と比べて２５倍以下の性能損失を示す化合物を選択 するが、２４時間の予備処理後は静脈内ＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは静 脈内≦５ｍｇ／ｋｇである。 （ｉｖ）薬物動態分析、すなわち経口投与後のジャービル足タッピングアッセ イの活性によりおよび／またはシロイタチにおけるシスプラチン誘発嘔吐（アッ セイ３）を抑制する性能により化合物の経口生物学的利用性を決める;経口ＩＤ_{9 0} ≦３ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは経口ＩＤ₉₀≦１ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。 本発明において用いられる特に好ましい化合物は、工程（ｉ）〜（ｉｖ）を用 いて、その後に工程（ｖ）を行うことにより確認される： （ｖ）従来の抗精神病薬に感受性であるアッセイにおける化合物の活性（モル モットの子供における窮迫発声の抑制）（アッセイ４）を決める；ＩＤ₅₀≦２０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。 本発明で用いられるさらに好ましい化合物は、さらに、非特異的タンパク結合 を示すようにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の存在下にインキュベートしたとき に親和性において５倍以下のシフトを示す工程（ｉ）のＮＫ−１受容体結合基準 を満たす化合物から選択することができる。 本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の一例は化合物２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１ ，２，４−トリアゾロ）メチル）−モルホリンであり、その調製は国際 特許明細書番号ＷＯ９５／１６６７９に記載されている。前述のアッセイにおい て、この化合物は以下の活性を有する： ヒトＮＫ−１受容体結合： ID₅₀=0.1nM ジャービル足タッピング(５分間)： 静脈内ID₅₀=0.36mg/kg ジャービル足タッピング(24時間)： 静脈内ID₅₀=0.33mg/kg シロイタチ嘔吐： 経口ID₉₀<3mg/kg モルモット発声： 経口ID₅₀=0.73mg/kg （４時間予備処理） 以下の実施例は、本発明による薬剤組成物を説明する。実施例１ ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇを含む錠剤 量 ｍｇ ＮＫ−１拮抗薬 50.0 100.0 300.0 微結晶性セルロース 80.0 80.0 80.0 変性植物コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 189.5 139.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 活性成分、セルロース、ラクトースおよび一部のコーンスターチを混合し、１ ０％コーンスターチペーストを用いて造粒す る。得られる粒子をふるいにかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステア リン酸マグネシウムとブレンドする。次に、得られる粒子を、錠剤当たり５０ｍ ｇ、１００ｍｇおよび３００ｍｇのＮＫ−１受容体拮抗薬を含む錠剤になるよう に圧縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 209/54 Ｃ０７Ｄ 209/54 211/56 211/56 265/32 265/32 413/06 413/06 (31)優先権主張番号 ９７１３７１５．２ (32)優先日 平成９年６月27日(1997．6．27) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７１６４７２．７ (32)優先日 平成９年８月４日(1997．8．4) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７２１１７７．５ (32)優先日 平成９年10月７日(1997．10．7) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カーテイス，ネイル・ロイ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 エリオツト，ジエイソン・マシユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ハリソン，テイモシー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ハリングワース，グレゴリー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ジヤクソン，フイリツプ・ステイーブン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 クラゴウスキー，ヤヌス・ヨセフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ルプニヤツク，ナデイア・メラニイ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スオード，アイリーン・メリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ウイリアムズ，ブライアン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 他の抗鬱剤又は抗不安剤を用いる同時の治療なしに、不安を伴う重抑鬱性 障害を治療または予防するのための経口投与に適した薬剤製造のための、経口的 に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ２． ヘテロ環式抗鬱薬、ＳＳＲＩ、セロトニンとノルエピネフリン混合の選択 的な再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＴに非反応性 の患者に、あるいはヘテロ環式抗鬱薬、ＳＳＲＩ、セロトニンとノルエピネフリ ンの混合選択的再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＩ に忌避に示す患者に対し、他の抗鬱剤または抗不安剤を用いる同時の治療なしに 、不安を伴う重抑鬱性障害を治療または予防するための経口投与に適した薬剤製 造のための、経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗 薬の使用。 ３． ＳＳＲＩ、セロトニン作用薬または拮抗薬に非反応性の患者に、あるいは ＳＳＲＩ、セロトニン作用薬又は拮抗薬に忌避に示す患者に対し、他の抗鬱剤ま たは抗不安剤を用いた同時 の治療なしに、不安を伴う重抑鬱性障害を治療または予防するための経口投与に 適した薬剤製造のための、経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ− １受容体拮抗薬の使用。 ４． 薬学的に許容し得る担体または賦形剤と、経口的に有効な、長期作用性の ＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬とから本質的になる、不安を伴う重抑鬱性 障害治療用の経口薬剤組成物。 ５． 経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有 効量を、抑鬱性症状の治療が必要な患者に経口投与することからなる、他の抗鬱 剤または抗不安剤を用いての同時の治療なしに、不安を伴う重抑鬱性障害を治療 または予防する方法。 ６． 経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有 効量を、抑鬱性症状の治療が必要な患者に経口投与することからなる、ヘテロ環 式抗鬱薬、ＳＳＲＩ、セロトニンとノルエピネフリン混合の選択的再取り込み阻 害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＩに非反応性の患者に、あるい はヘテロ環式抗鬱薬、ＳＳＲＩ、セロトニンとノルエピネフリン混合の選択的再 取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込 み阻害剤またはＭＡＯＩに忌避に示す患者に対し、他の抗鬱剤または抗不安剤を 用いる同時の治療なしに、不安を伴う重抑鬱性障害を治療または予防する方法。 ７． 経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有 効量を、抑鬱性症状の治療が必要な患者に経口投与することからなる、ＳＳＲＩ 、セロトニン作用薬または拮抗薬に対し非反応性の患者に、あるいはＳＳＲＩ、 セロトニン作用薬または拮抗薬に忌避に示す患者に対し、他の抗鬱剤または抗不 安剤を用いる同時の治療なしに、不安を伴う重抑鬱性障害を治療または予防する 方法。 ８． 経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬が、 ＥＰＡ−０５７７３９４、ＷＯ−Ａ−９５０８５４９、ＷＯ−Ａ−９５１８１２ ４、ＷＯ−Ａ−９５２３７９８、ＷＯ−Ａ−９６０５１８１および国際特許出願 ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０に記載された化合物の種類から選択される、請求 項１、２または３による使用、請求項４による化合物、請求項５、６または７に よる方法。 ９． 経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬が、 ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ） −フェニル−モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシ ホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）モルホリン； (３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ ン； (３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ ン； （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリ フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン ； 又は薬学的に許容しうるその塩 である、請求項１、２または３による使用、請求項４による化合物、または請求 項５、６または７による方法。 １０． 重抑鬱障害が、精神病的特徴、緊張的特徴、憂鬱的特徴、非定型的特徴 または分娩後発現を伴うまたは伴わない単一または再発性重抑鬱エピソードから 選択され、再発性エピソードの場合には、挿入間回復を伴うまたは伴ないおよび 季節的パターンを伴うまたは伴わないエピソードから選択される請求項１〜３の いずれかに記載の使用、請求項４に記載の組成物、ま たは請求項５〜７のいずれかに記載の方法。 １１． 重抑鬱性の病気が、初期発症の気分変調の病気または遅い発症の気分変 調の病気、異型性の特徴を伴う気分変調の病気または異型性の特徴を伴わない気 分変調の病気、抑制された生理的気分を伴う初期または遅い発症のアルツハイマ ー病型の痴呆、抑制された生理的気分を伴う血管系痴呆、アルコール、アンフェ タミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、 催眠薬、抗不安薬、および他の物質によって誘発される生理的気分障害、抑制さ れた型の***情動性の病気および抑制された生理的気分を伴う適応障害、から選 択される、請求項１、２または３による使用、請求項４による化合物、または請 求項５、６または７による方法。 １２． 重抑鬱性の病気が、一般的な医療条件に起因する、請求項１、２または ３による使用、請求項４による化合物、または請求項５、６または７による方法 。 １３． 一般的医学的症状が心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎から選択される 請求項１２に記載の使用、組成物または方法。 １４． 不安が概括された不安である、請求項１、２または３による使用、請求 項４による化合物、請求項５、６または７に よる方法、あるいは請求項１０、１１、１２または１３に請求された使用、化合 物または方法。 １５． 概括された不安がさらにパニック障害、恐怖症またはストレス障害を含 む、請求項１４による使用、化合物または方法。