JP2001502311A - 抗鬱及び／又は抗不安薬としてのｃｎｓ浸透性ｎｋ―１受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、特定の種類のNK−１受容体拮抗薬および抗欝薬または抗不安薬の組み合わせの投与による、欝病及び／叉は不安の治療または予防に関ずる。本発明は、NK−１受容体拮抗薬の不安緩解および抗欝活性の臨床前選別も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗鬱及び／又は抗不安薬としてのＣＮＳ浸透性ＮＫ−１ 受容体拮抗薬 本発明は、特定の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬と抗鬱または抗不安薬との組み 合わせの投与による、抑鬱及び／又は不安の治療または予防に関する。本発明は 、ＮＫ−１受容体拮抗薬の抗不安および抗鬱活性の、臨床前選別（preclinical screen）も提供する。 大部分の鬱病は、強度の悲しみおよび絶望、精神衰弱および集中力低下、悲観 的心配、動揺、ならびに自己軽視の感情を特徴とする。特に重度のまたは「メラ ンコリー」鬱病においては、身体的変化も生じる。身体的変化は、不眠または睡 眠過剰、食欲不振および体重減少（または、過食の場合もある）、エネルギーお よびリビドーの減少、ならびに活動、体温、および多くの内分泌機能の正常な２ ４時間周期リズムの混乱を含む。 治療法は一般に、三環式抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ある種の向 精神薬、炭酸リチウムの使用、および電気痙攣療法（ＥＣＴ）(Ｒ．Ｊ．Ｂａｌ ｄｅｓｓａｒｉｎｉ ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ，Ｃｈａｐｔｅｒ １９， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６を参照)を含む 。 近年、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、特定のモノアミン再取 り込み阻害薬、ならびに５−ＨＴ_1A受容体作用薬、拮抗薬および半作用薬を含む 新しい種類の抗鬱薬が開発されている。 不安は、頻拍、呼吸増加、発汗および震えのような身体的症状を伴う、不安お よびおそれのような感情を特徴とする感情状態である。それは正常な感情である が、それが重度であり障害になる場合には、病的になる。 不安障害は一般に、ベンゾジアゼピン鎮静−抗不安薬を使用して治療される。 強力なベンゾジアゼピン類は、恐怖障害（ｐａｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）およ び全身性不安障害に有効であるが、薬物依存性に伴う危険性が、それらの長期使 用を制限する。５−ＨＴ_1A受容体半作用薬も、有用な不安緩解活性および他の向 精神活性を有し、鎮静および依存性の可能性が低い（Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａ ｒｉｎｉ ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃａｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ １８，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６を参照）。 ニューロキニン１（ＮＫ−１；物質Ｐ）受容体拮抗薬、タキキニン類が、特に 物質Ｐの過剰または不均衡に伴う多くの生理的障害の治療のために、開発されて いる。そのような症状の例は、不安、鬱病、および精神病のような中枢神経系の 障害を含む（例えば、国際（ＰＣＴ）特許出願第ＷＯ９５／１６６７９号、第Ｗ Ｏ９５／１８１２４号、および第ＷＯ９５／２３７９８号を参照） 従って、タキキニン拮抗薬と、抗鬱及び／又は抗不安薬との組み合わせを使用 して、鬱病及び／又は不安の治療法を研究することが望ましい。実際に、そのよ うな特に必要とされる治療法が、国際（ＰＣＴ）特許出願第ＷＯ９６／２４３５ ３号（公開日：１９９６年８月１５日）に開示されており、タキキニン拮抗薬と 、セロトニン作用薬または選択的セロトニン再取り込み阻害薬の組み合わせを使 用する、精神医学的障害の治療方法を開示している。しかし、第ＷＯ９６／２４ ３５３号の開示に は、開示されている組み合わせが薬効を有するかについての教示がなく、特に個 々の治療薬の抗鬱効果または不安緩解効果を強化する特定の組み合わせについて の教示がない。第ＷＯ９６／２４３５３号は、開示されている組み合わせにおい て、どの種類のタキキニン拮抗薬（例えば、ＮＫ−１、ＮＫ−２、またはＮＫ− ３受容体拮抗薬）が有効であるかについて、および、セロトニン作用薬または選 択的セロトニン再取り込み阻害薬との組み合わせに使用される好適な化合物を、 当業者がどのようにして同定するかについて、明確に記載していない。さらに、 開示されている組み合わせに使用される、経口投与後に持続活性を有する化合物 を、当業者が同定できるようにする何らの教示もなされていない。第ＷＯ９６／ ２４３５３号は、当分野で既に認められている事柄、即ち、タキキニン拮抗薬が 精神医学的障害の治療に有効であり、セロトニン作用薬および選択的セロトニン 再取り込み阻害薬が精神医学的障害の治療に有効であることを述べているに過ぎ ない。 従って、予期されない好都合な抗鬱および不安緩解効果を有する、抗鬱及び／ 又は抗不安薬と、ＮＫ−１受容体拮抗薬との有効な組み合わせが、今なお必要と されている。そのような組 み合わせは、例えば、強化された抗鬱または不安緩解効果を提供する。それらは 、鬱病及び／又は不安と治療するために、作用を急速に開始させることができ、 それによって「必要に応じた」処方を可能にする。 ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬が、抗鬱または抗不安薬との組み合わせに おいて使用される場合に、鬱病及び／又は不安の治療および予防において子期さ れない効果を提供することか見い出された。特定の作用理論に縛られるものでは ないが、動物アッセイにおいて、精神医学的ストレス反応の治療または予防に関 して、薬剤の組み合わせを使用することによって、どちらか一方の薬剤のみから 期待されるよりも強化された効果が観察される。特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ ＩＩＩ）、（ＴＶ）、および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ− １受容体拮抗薬と、選択的セロトニン再取り込み阻害剤あるいは５−ＨＴ_1A受容 体作用薬または拮抗薬との組み合わせ療法が、子モルモットにおける隔離誘発発 声（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎｓ）を 有効に阻止する。これは、鬱病及び／又は不安治療における有効性を示している 。そのような予期されない結果は、当分野における開示 に基づいて予測することができなかった。 従って、本発明は、鬱病及び／又は不安の治療または予防のための医薬の製造 のために、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、および抗鬱または抗不安薬の使 用を提供する。 本発明は、鬱病および／不安の治療または予防方法も提供し、該方法は、一緒 に投与することによって効果的な安心を与えるように、所定量のＣＮＳ浸透性Ｎ Ｋ−１受容体拮抗薬および所定量の抗鬱または抗不安薬を、そのような治療を必 要とする患者に投与することを含んで成る方法である。 本発明の他の局面においては、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、および抗 鬱または抗不安薬、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容される担体または 賦形剤を含んで成る医薬組成物が提供される。 ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安薬が、鬱病及び／ 又は不安の治療または予防のための、同時、分離または逐次使用の組み合わせ製 剤として、存在してもよいことが理解されるであろう。そのような組み合わせ製 剤は、例えば、ツインパックの形態であってもよい。 従って、本発明の追加的または選択的局面においては、鬱病 及び／又は不安の治療または予防における同時、分離、または逐次使用のための 組み合わせ製剤として、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗鬱または抗 不安薬を含んで成る製剤が開示される。 本発明の組み合わせを使用する場合に、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬お よび抗鬱または抗不安薬の両方が、適切な時間内に患者に投与されることが理解 されるであろう。化合物は、医薬的に許容される同じ担体中に存在してもよく、 従って、同時に投与することもできる。それらは、同時に投与される通常の経口 投与形態のように、別々の医薬担体に存在してもよい。「組み合わせ」という用 語は、化合物が別々の投与形態において提供され、逐次的に投与される場合をも 意味する。従って、例えば、抗鬱及び／又は抗不安薬を錠剤として投与し、次に 、適切な時間内に、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬を、錠剤または急速溶解 経口投与形態のような経口投与形態として、投与することもできる。「急速溶解 経口製剤」とは、患者の舌にのせたときに、約１０秒以内に溶解する経口運搬形 態を意味する。 「適切な時間」とは、約１時間を越えない時間を意味する。即ち、例えば、抗 鬱または抗不安薬が錠剤として投与される場 合は、同じ投与形態かまたは薬剤を有効に運搬する他の投与形態において、ＣＮ Ｓ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬が１時間以内に投与されなけらばならない。 本発明の組成物は、鬱病の治療に有効である。本明細書において使用される「 鬱病」という用語は、抑鬱障害、例えば、単独一時的または反復性重度抑鬱障害 、および気分変調性障害、抑鬱性神経症、および神経性鬱病；食欲不振、体重減 少、不眠および早朝覚醒、および精神運動遅滞を含むメランコリー鬱病；食欲増 加、睡眠過剰、精神運動の動揺または興奮性、不安、および恐怖を含む非定型鬱 病（または反応性鬱病）；季節的情緒障害；または二極性障害または躁鬱病、例 えば、二極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、および循環気質障害を包含する。 「鬱病」という用語に包含される他の気分障害は、早期または後期開始（ｏｎ ｓｅｔ）を伴い、非定型特徴を伴うかまたは伴わない気分変調性障害；早期また は後期開始を伴い、抑鬱気分を伴うアルツハイマー性痴呆症；抑鬱気分を伴う血 管性痴呆症；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオ イド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、および他の物質によっ て誘発される気分障害；抑鬱型の***情 緒障害；および抑鬱気分を伴う適応障害を包含する。 本発明の組成物は、不安の治療に有効である。本明細書において使用される「 不安」という用語は、広場恐怖症を伴うかまたは伴わない恐怖障害、恐怖障害の 履歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、例えば、特異的動物恐怖症、社会恐怖 症、強迫障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害 、および全身性不安障害を包含する。 「全身性不安」とは一般に、期間の大部分の日数において症状を伴う、長期間 （例えば、少なくとも６ヶ月間）の過度の不安または心配であると定義される。 不安および心配は、制御が困難であり、落ち着かなさ、疲れやすさ、集中障害、 興奮性、筋肉素張、および睡眠障害を伴う場合がある。 「恐怖障害」は、反復性恐怖攻撃の存在、それに続く少なくとも１ヶ月間の他 の恐怖攻撃に対する持続的心配であると定義される。「恐怖攻撃」は、強度の不 安、恐れ、または非常な恐怖の突然の開始が存在する独立した期間である。恐怖 攻撃の間に、人は、動機、発汗、震え、短い息、胸の痛み、吐き気、および目眩 を含む種々の症状を経験する。恐怖障害は、広場恐怖症を伴って、または伴わず に起こる。 「恐怖症」は、広場恐怖症、特異恐怖症、および社会恐怖症を含む。「広場恐 怖症」は、避難が困難であるかまたは当惑させるものであり、恐怖攻撃の際に助 けが得られない場所または状況に置かれることに対する不安を特徴とする。広場 恐怖症は、恐怖攻撃の履歴かなくても起こる。「特異的恐怖症」は、特定の恐れ の対象または状況に曝されることによって引き起こされる臨床的に重大な不安を 特徴とする。特異的恐怖症は、下記のサブタイプを含む：動物または昆虫によっ て開始される動物型；自然環境の中の物、例えば、嵐、高さ、または水によって 開始される自然環境型；血液または外傷を見ることによって、あるいは注射また は他の侵入的医療手順を見るかまたは受けることによって開始される血液−注射 −外傷型；公共輸送機関、トンネル、橋、エレベーター、飛行、運転、または密 閉空間のような特定の状況によって開始される状況型；および他の刺激によって 恐怖が始される他の型。特異的恐怖症は単純恐怖症とも称される。「社会的恐怖 症」は、ある種の社会的または演技（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）環境に曝される ことによって引き起こされる臨床的に重大な不安を特徴とする。社会的恐怖は、 社会的不安障害とも称される。 「不安」という用語に包含される他の不安障害は、アルコール、アンフェタミ ン、カフェイン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、フェンシクリジン、鎮静剤 、催眠薬、不安緩解剤、および他の物質によって誘発される不安障害、ならびに 、不安、または不安と抑鬱との混合を伴う適応障害を含む。 不安障害と抑鬱障害との混合においては、不安が、鬱病のような他の障害を伴 って、または伴わずに存在する。従って、本発明の組成物は、随伴鬱病を伴うか または伴わない不安の治療に有用である。 本発明の組成物は、抗鬱薬または抗不安薬が一般に処方される鬱病及び／又は 不安の、治療または予防に特に有用である。本発明のＣＮＳ浸透性NK−１受容体 拮抗薬と抗鬱薬または抗不安薬との組み合わせを使用することによって、従来の 抗鬱または抗不安療法が充分に成功しておらず、あるいは抗鬱または抗不安療法 への依存性が広く認められる患者において、鬱病及び／又は不安を治療または予 防することも可能である。 本発明に使用される好適な種類の抗鬱薬は、ノルエピネフリン再取り込み阻害 薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ 阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノ アミンオキシダーゼの可逆阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナ リン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ） 拮抗薬、α−アドレノレセプター拮抗薬、および非定型抗鬱薬を含む。 本発明に使用される他の種類の抗鬱薬は、ノルアドレナリン作動性およひ特異 的セロトニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの好適な例は、ミ ルタザピンである。 本発明に使用される好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬は、三環式第三 級アミンおよび三環式第二級アミンを包含する。三環式第三級アミンの好適な例 は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、およびト リミプラミン、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。三環式第二 級アミンの好適な例は、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリ プチリン、およびプロトリプチリン、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩を 包含する。 本発明に使用される他のノルエピネフリン再取り込み阻害薬は、レボキエチン である。 本発明に使用される好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、フルオキセ チン、フルボキサミン、パロキセチン、およ びセルトラリン、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。 本発明に使用される好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬は、イソカルホキシ アジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、およびセレギリン、ならびに医薬 的に許容されるそれらの塩を包含する。 本発明に使用される好適なモノアミンオキシダーゼの可逆阻害薬は、モタロベ ニド、および医薬的に許容されるその塩を包含する。 本発明に使用される好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害 薬は、ベンラファキシン、および医薬的に許容されるその塩を包含する。 本発明に使用される好適なＣＲＦ拮抗薬は、国際特許出願第ＷＯ９４／１３６ ４３号、第ＷＯ９４／１３６４４号、第ＷＯ９４／１３６６１号、第ＷＯ９４／ １３６７６号、および第ＷＯ９４／１３６７７号に記載されている化合物を包含 する。 本発明に使用される好適な非定型抗鬱薬は、ブプロピオン、リチウム、ネファ ゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン、ならびに医薬的に許容されるそれら の塩を包含する。他の好適 な非定型抗鬱薬は、シブトラミンである。 本発明に使用される他の抗鬱薬は、アジナゾラム、アラプロクレート、アミネ プチン、アミトロプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アチパメゾール 、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、 ビフェナモール、ブロファロミンブプロピオン、カロキサゾン、セリクラミン、 シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミ ン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、 ドロキジドーパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチ ン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピ ン、インデロキサジン、イプリンドール、レホプロチリン、リトキセチン、ロフ ェプラミン、メジフォキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリ ン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム 、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン 、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロ リプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、ス ルピリド、テニロキサジン、ソザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフル カルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリ プリド、ビクアリン、ジメリジン、ゾメタピン、および医薬的に許容されるそれ らの塩、ならびに、Ｓｔ.Ｊｏｈｎウォルトハーブ（ｗｏｒｔ hｅｒｂ）、また はハイペリカムペルホレイタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ） 、あるいはその抽出物を包含する。 本発明に使用される好適な種類の抗不安薬は、ベンゾジアゼピンおよび５−Ｈ Ｔ_1A作用薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ_1A半作用薬、ならびに副腎皮質刺激ホル ミン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬を包含する。ベンゾジアゼピンの他に、他の好適 な種類の抗不安薬は、ゾルピデムのような非ベンゾジアゼピン鎮静−催眠薬；ク ロバザム、ガバペンチン、ラモトリジン、ロレクレゾール、オキシカルバマゼピ ン、スチリペントール、およびビガバトリンのような気分安定薬；ならびに、バ ルビツレートである。 本発明に使用される好適なベンゾジアゼピン類は、アルプラゾラム、クロルジ アゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロ ラゼパム、オキサゼパム、 およびプラゼパム、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。 本発明に使用される好適な５−ＨＴ_1A受容体作用薬または拮抗薬は特に、５− ＨＴ_1A受容体半作用薬ブスピロン、フレシノキサン、ケピロン、およびイプサピ ロン、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。５−ＨＴ_1A受容体拮 抗／半作用活性を有する化合物の例は、ピンドロールである。 本発明に使用される好適なＣＲＦ拮抗薬は、国際特許出願第ＷＯ９４／１３６ ４３号、第ＷＯ９４／１３６４４号、第ＷＯ９４／１３６６１号、第ＷＯ９４／ １３６７６号、および第ＷＯ９４／１３６７７号である。 本発明に使用される他の種類の抗不安薬は、ムスカリン性コリン作動活性を有 する化合物である。この種類の好適な化合物は、欧州特許出願第０７０９０９３ 号、第０７０９０９４号、および第０７７３０２１号、ならびに国際特許出願第 ＷＯ９６／１２７１１号に開示されている化合物のような、ｍｌムスカリン性コ リン作動性受容体作用薬を包含する。 本発明に使用される他の種類の抗不安薬は、イオンチャネルに作用する化合物 である。この種類の好適な化合物は、カルバ マゼピン、ラモトリジン、およびバルプロエート、および医薬的に許容されるそ れらの塩を包含する。 特に好ましいＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願第０５７７ ３９４号に記載されているものであり、即ち、式（Ｉ）： で示される化合物、または医薬的に許容されるそれらの塩であり、 式中： Ｒ¹は、下記のものから成る群から選択され： （１）水素； （２）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 ［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、 および （ｉｖ）フェニル、 から選択される。］、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 （ｎ）下記のものから成る群から選択される複素環： （Ａ）ベンゾイミダゾリル、 （Ｂ）ベンゾフラニル、 （Ｃ）ベンゾチオフェニル、 （Ｄ）ベンゾオキサゾリル、 （Ｅ）フラニル、 （Ｆ）イミダゾリル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）イソオキサゾリル、 （ｌ）イソチアゾリル、 （Ｊ）オキサジアゾリル、 （Ｋ）オキサゾリル、 （Ｌ）ピラジニル、 （Ｍ）ピラゾリル、 （Ｎ）ピリジル、 （Ｏ）ピリミジル、 （Ｐ）ピロリル、 （Ｑ）キノリル、 （Ｒ）テトラゾリル、 （Ｓ）チアジアゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）チエニル、 （Ｖ）トリアゾリル、 （Ｗ）アゼチジニル、 （Ｘ）１，４−ジオキサニル、 （Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、 （Ｚ）オキサニル、 （ＡＡ）ピペラジニル、 （ＡＢ）ピペリシニル、 （ＡＣ）ピロリジニル、 （ＡＤ）テトラヒドロフラニル、および （ＡＥ）テトラヒドロチエニル； および、該複素環が、非置換であるか、または下記から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換され： （ｉ）非置換か、あるいはハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、またはフェニ ルで置換されているＣ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）ヒドロキシ、 （ｖ）チオキソ、 （ｖｉ）−ＳＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）シアノ、 （ｉｘ）フェニル （ｘ）トリフルオロメチル、 （Ｘｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍは０、１または２であり、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｘｉｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。 ］、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である 。］、 （ｘｉｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｘｖ）−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁹［ｍおよびＲ⁹は前記と同意義である。 ］； （３）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_2-6アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 および （ｋ）前記と同様に規定される複素環； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているフェニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍ、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は前記と同意 義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； Ｒ²およびＲ³は独立に、下記のものか成る群から選択され： （１）水素； （２）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、下記から選択される。：］ （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （３）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_2-6アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているフェニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍ、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は前記と同意 義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、お よび （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； および、基Ｒ¹およびＲ²が結合して、下記のものから成る群から選択される複素 環を形成してもよく： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）オキサゾリル、および （ｇ）チアゾリル； および、該複素環が、非置換であるか、または下記から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換され： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ （ｖ）ハロ、および （ｖｉ）トリフルオロメチル； および、基Ｒ²およびＲ³が結合して、下記のものから成る群から選択される炭素 環を形成してもよく： （ａ）シクロペンチル、 （ｂ）シクロヘキシル、および （ｃ）フェニル； および、該炭素環が、非置換であるか、または下記から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換され： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ （ｉｖ）ハロ、および （ｖ）トリフルオロメチル； および、基Ｒ²およびＲ³が結合して、下記のものから成る群から選択される複素 環を形成してもよく： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）オキサゾリル （ｈ）チエニル、および （ｉ）チアゾリル； および、該複素環が、非置換であるか、または下記から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換され： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｖ）ハロ、および （ｖｉ）トリフルオロメチル； Ｘは、下記のものから成る群から選択され： （１）−Ｏ−、 （２）−Ｓ−、 （３）−ＳＯ−、および （４）−ＳＯ₂−； Ｒ⁴は、下記のものから成る群から選択され： （１） （２）アルキルが非置換であるかまたは下記から選択される１つまたはそれ以 上の置換基で置換されている−Ｙ−Ｃ_1-8アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同 意義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （３）アルケニルが非置換であるかまたは下記から選択される１つまたはそれ 以上の置換基で置換されている−Ｙ−Ｃ_2-6アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同 意義である。］、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （４）フェニルが非置換であるかまたはＲ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸の１つまたはそ れ以上で置換されている−Ｏ（ＣＯ）−フェニル； Ｒ⁵は、下記のものから成る群から選択され： （１）非置換か、またはＲ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³の１つまたはそれ以上で置換 されているフェニル； （２）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-8アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （３）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_2-6アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （４）前記と同様に規定される複素環； Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）水素； （２）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （３）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_2-6アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているフェニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍ、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は前記と同意 義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （６）ハロ、 （７）−ＣＮ、 （８）−ＣＦ₃、 （９）−ＮＯ₂、 （１０）−ＳＲ¹⁴［Ｒ¹⁴は、水素またはＣ_1-5アルキルである。］、 （１１）−ＳＯＲ¹⁴［Ｒ¹⁴は前記と同意義である。］、 （１２）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴［Ｒ¹⁴は前記と同意義である。］、 （１３）ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （１４）ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （１５）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （１６）ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （１７）ヒドロキシ、 （１８）Ｃ_1-6アルコキシ、 （１９）ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （２０）ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立に、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義から選択されるか、 または−ＯＸであり； Ｙは、下記のものから成る群から選択され： （１）単結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＣＨ₂−、 （６）−ＣＨＲ¹⁵−、および （７）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−； Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立に、下記のものから成る群から選択され： （ａ）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置 換基で置換されているＣ_1-6アルキル： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｖ）フェニル、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ^1O［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｉｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と 同意義である。］、 （ｘｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｘｉｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （ｂ）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置 換基で置換されているフェニル： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｖ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）−ＮＯ₂、 （ｖｉｉｉ）−ＣＦ₃、 （ｉＸ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍ、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は前記と同 意義である。］、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。 ］、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。 ］、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義であ る。］、 （ｘｉｖ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｘｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； Ｚは、下記から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、および （３）ヒドロキシ； 但し、Ｙが−Ｏ−であるとき、Ｚはヒドロキシ以外であり、または、Ｙが−ＣＨ Ｒ¹⁵−であるとき、ＺおよびＲ¹⁵は結合して二重結合を形成することを条件とす る。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 式中： Ｒ¹は、下記のものから成る群から選択され： （１）下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているＣ_{1- 6} アルキル： （ａ）下記のものから成る群から選択される複素環： （Ａ）ベンゾイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、 （Ｃ）イソオキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）トリアゾリル、および （Ｍ）ピペリジニル； および、該複素環が、非置換であるか、または下記から選択さ れる１つまたはそれ以上の置換基で置換され： （ｉ）非置換か、あるいはハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、またはフェニ ルで置換されているＣ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）チオキソ、 （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ₃、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （Ｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ［式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、 （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_1-6アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル、および （ＩＶ）フェニル、 から成る群から選択される。］、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と 同意義である。］、および （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。 ］； Ｒ²およびＲ³は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および （５）フェニル、 から成る群から選択され； Ｘは、−Ｏ−であり； Ｒ⁴は、 であり； Ｒ⁵は、非置換であるかまたはハロで置換されているフェニルであり； Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）ハロ、および （４）−ＣＦ₃、 から成る群から選択され； Ｙは、−Ｏ−であり；および Ｚは、水素またはＣ_1-4アルキルである； 化合物および医薬的に許容されるそれらの塩である。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ） メチル）モルホリン；または医薬的に許容されるその塩である。 さらに好ましいＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、国際（ＰＣＴ）特許出 願第ＷＯ９５／１８１２４号に記載されているものであり、即ち、式（ＩＩ）： ［式中： Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、 ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル 、Ｃ_2-6アルキニル、またはＣ_1-4アルコキシによって置換されているＣ_1-4アル キル［Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素またはＣ_1-4アルキルを表す。］であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣＦ₃によっ て置換されているＣ_1-6アルコキシであり； Ｒ³は、水素、ハロゲン、またはＣＦ₃であり； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、 ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル 、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシによって置換されているＣ_1-4アルキニル ［Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素またはＣ_1-4アルキルを表す。］であり； Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣＦ₃によっ て置換されているＣ_1-6アルコキシであ り； Ｒ⁶は、＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_1-4アルキル基によって任意に置換され、および式 ＺＮＲ⁷Ｒ⁸で示される基によって任意に置換されている、２個または３個の窒素 原子を有する５員または６員の複素環であり； ［式中： Ｚは、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、あるいはＣ_1-4アルコキシまたはヒドロキシルによって置換さ れているＣ_2-4アルキルであり； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、あるいは、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、およびＮ、Ｏ、 Ｓから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４、５または６員の複素 脂肪環から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているＣ_2-4アルキル であり； または、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびそれらが結合している窒素原子が、 任意にヒドロキシ基で置換され、および任意に二重結合を有する４〜７個の環原 子を有する複素脂肪環を形成し、該環が任意に、酸素または硫黄環原子、基Ｓ（ Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂、あるいはＮＨまたはＮＲ^C成分［Ｒ^Cは、ヒドロキシまた はＣ_1-4アルコキシによって任意に置換されていてもよいＣ_1-4アルキルである。 ］の一部になる第二窒素原子を有し； または、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびそれらが結合している窒素原子が、６〜１２個の環 原子を有する非芳香族アザ二環系を形成し； または、Ｚ、Ｒ⁷、およびそれらが結合している窒素原子が、任意に酸素環原 子を有していてもよい４〜７個の環原子を有する複素脂肪環を形成する。］ Ｒ^9aおよびＲ^9bは独立に、水素またはＣ_1-4アルキルであり、あるいはＲ^9aお よびＲ^9bが結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_5-7環を 形成し； Ｘは、オキソで任意に置換されていてもよい１〜４個の炭素原子のアルキレン 鎖であり；および Ｙは、ヒドロキシル基で任意に置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基であり ； 但し、ＹがＣ_1-4アルキルであるとき、Ｒ⁶は少なくとも、 前記のように定義される式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって置換されることを条件とする 。］ で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである 。 特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）： ［式中： Ａ¹は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり： Ａ³は、弗素または水素であり；および Ｘ、Ｙ、およびＲ⁶は式（ＩＩ）に関する定義と同様である。］で示される化 合物、および医薬的に許容されるそれらの塩である。 特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ） −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（ Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル −１,２,３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）モルホリン；および医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。 さらに好ましいＣＮＳ浸透性ＮＫ−１−受容体拮抗薬は、欧州特許出願第ＷＯ ９５／２３７９８号に開示されているものであり、即ち、式（ＩＩＩ）：で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中： Ｒ²およびＲ³は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）水素； （２）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、 （Ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、 および （ｉｖ）フェニル、 から選択される。］ （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ９およびＲ¹⁰は前記と同 意義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 および （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （３）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_2-6アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ， （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているフェニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂ （ｈ）−ＣＦ₃ （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍ、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は前記と同意 義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と 同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； および、基Ｒ²およびＲ³が結合して、下記のものから成る群から選択される炭素 環を形成してもよく： （ａ）シクロペンチル、 （ｂ）シクロヘキシル、および （ｃ）フェニル； および、該炭素環が、非置換であるか、または下記から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換され： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ （ｉｖ）ハロ、および （ｖ）トリフルオロメチル； および、基Ｒ²およびＲ³が結合して、下記のものから成る群から選択される複素 環を形成してもよく： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）オキサゾリル （ｈ）チエニル、および （ｉ）チアゾリル； および、該複素環が、非置換であるか、または下記から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換され： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意 義である。］、 （ｖ）ハロ、および （ｖｉ）トリフルオロメチル； Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）水素； （２）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （３）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_2-6アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、お よび （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているフェニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍ、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は前記と同意 義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （６）ハロ、 （７）−ＣＮ、； （８）−ＣＦ₃、 （９）−ＮＯ₂、 （１０）−ＳＲ¹⁴［Ｒ¹⁴は、水素またはＣ_1-5アルキルである。］、 （１１）−ＳＯＲ¹⁴［Ｒ¹⁴は前記と同意義である。］、 （１２）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴［Ｒ¹⁴は前記と同意義である。］、 （１３）ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （１４）ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （１５）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （１６）ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （１７）ヒドロキシ、 （１８）Ｃ_1-6アルコキシ、 （１９）ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 （２０）ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、 （２１）２−ピリジル、 （２２）３−ピリジル、 （２３）４−ピリジル、 （２４）５−テトラゾリル、 （２５）２−オキサゾリル、および （２６）２−チアゾリル； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は独立に、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸の定義から選択される か、または−ＯＸであり； Ａは下記のものから成る群から選択され： （１）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであるハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （２）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_2-6アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ9は前記と同意義である。］； （３）Ｃ_2-6アルキニル； Ｂは、下記のものから成る群から選択される複素環であり：および、該複素環が、−Ｘの他に、下記から選択される１つまたはそれ以上の置 換基で置換されていてもよく： （ｉ）非置換か、またはハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、またはフェニル で置換されているＣ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）ヒドロキシ、 （ｖ）チオキソ、 （ｖｉ）−ＳＲ⁹［式中、Ｒ⁹は前記と同意義である。］ （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）シアノ、 （ｉｘ）フェニル、 （ｘ）トリフルオロメチル、 （Ｘｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍは、０、１または２であり、 Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｘｉｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。 ］、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である 。］、 （ｘｉｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ＸＶ）−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁹［ｍおよびＲ⁹は前記と同意義である。 ］； ｐは、０または１であり； Ｘは、下記から選択され： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺［Ｍ⁺は、医薬的に許容される一価の対イオン である。］、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ(Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺［Ｄ²⁺は、医薬的に許容される二価の対イオンで ある。］、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺［Ｒ⁴は水素またはＣ_1-3アルキ ルである。］、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｇ）−ＳＯ₃ ^-・Ｍ⁺、 （ｈ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＳＯ₃ ^-・Ｍ⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵［Ｒ⁵は下記のもの から成る群から選択される： および （ｋ）水素； 但し、ｐが０であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³のどれもが−ＯＸでないとき、Ｘは 水素以外であることを条件とし； Ｙは、下記のものから成る群から選択され： （１）単結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＣＨ₂− （６）−ＣＨＲ¹⁵−、および （７）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶− Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、下記のものから成る群から選択される： （ａ）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｖ）フェニル、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｉｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｘｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ 、 （ｘｉｉ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］； （ｂ）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているフェニル： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉＶ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）−ＮＯ₂、 （ｖｉｉｉ）−ＣＦ₃、 （ｉＸ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍ、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は前記と同 意義である。］、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。 ］、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。 ］、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義であ る。］、 （ｘｉｖ）−ＣＯＲ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］、および （ｘｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹［Ｒ⁹は前記と同意義である。］： Ｚは、下記から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、および （３）ヒドロキシ； 但し、Ｙが−Ｏ−であり、Ｚがヒドロキシ以外であるとき、または、Ｙが−ＣＨ Ｒ¹⁵−であるとき、ＺおよびＲ¹⁵が結合して二重結合を形成すること条件とする 。 特に好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、 式中： Ｒ²およびＲ³が独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および （４）フェニル、 から成る群から選択され： Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸が独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）フルオロ、 （４）クロロ、 （５）ブロモ、 （６）ヨード、および （７）−ＣＦ₃、 から成る群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³が独立に、 （１）フルオロ、 （２）クロロ、 （３）ブロモ、および （４）ヨード、 から成る群から選択され； Ａが、非置換_1-6アルキルであり； Ｂが、 から成る群から選択され； ｐが、０または１であり； Ｘが、 （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺［Ｍ⁺は、医薬的に許容される一価の対イオン である。］、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺［Ｄ²⁺は、医薬的に許容される二価の対イオンで ある。］、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺［Ｒ⁴は水素またはＣ_1-3アルキ ルである。］、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵［Ｒ⁵は下記のものから成る群から選 択される： ］から選択され； Ｙが、−Ｏ−であり； Ｚが、水素またはＣ_1-6アルキルである； 化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩である。 特に好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、 （１） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ） −３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４− トリアゾロ）メチル）モルホリンＮ−オキシド； （２） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ） −３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−（４−（エトキシカルボニルオキシ−１− エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアソロ）メチル）モルホリン； （３） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） −４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ロ）メチル）モルホリン； （４） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１ −モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モル ホリン； （５） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２ −モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モル ホリン； （６） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５ −オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （７） ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１ −モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モル ホリン； および 医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。 さらに好ましいＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願第ＷＯ９ ６／０５１８１号に開示されているものであり、即ち、式（ＩＶ）： ［式中： Ｘは、式ＮＲ⁶Ｒ⁷で示される基、あるいはＣ−またはＮ−結合イミダゾリル環 であり Ｙは、水素、またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ルであり； Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、 ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル 、Ｃ_2-6アルキニル、 またはＣ_1-4アルコキシで置換されているＣ_1-4アルキル［Ｒ^aおよびＲ^bは独立に 、水素またはＣ_1-4アルキルを表す。］であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されている Ｃ_1-6アルコキシ、またはＣＦ₃であり； Ｒ³は、水素、ハロゲン、またはＣＦ₃であり； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_{2- 6} アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、またはＣ_1-4アルコキシで置換されているＣ_1-4 アルキル［Ｒ^aおよびＲ^bは前記と同意義である。］であり； Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されている Ｃ_1-6アルコキシ、またはＣＦ₃であり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、またはＣ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換されて いるＣ_2-4アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、あるいは、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される１個または２個のヘ テロ原子を有する４、５または６員の複素脂肪環から選択される１つまたはそれ 以上の置換基で置換されているＣ_2-4アルキルであり； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４ 〜７個の環原子を有する飽和または部分飽和複素環を形成し、該環が、環中に１ 個の酸素または硫黄原子、あるいはＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂から選択さ れる基を任意に有してもよく、および該環が、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aまたはＣＯ₂Ｒ^a［Ｒ^aは前記と同意 義である。］から選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよく ； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６ 〜１２個の環原子を有する非芳香族アザ二環系を形成し； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコ キシＣ_1-4アルキルであり；および Ｒ^9aおよびＲ^9bは独立に、水素またはＣ_1-4アルキルであるか、あるいは、Ｒ^{9 a} およびＲ^9bが結合し、それらが結合し ている炭素原子と一緒になって、Ｃ_5-7環を形成する。］ で示される化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩である。 特に好ましい式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）：［式中： Ａ¹は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ³は、弗素または水素であり；および ＸおよびＹは、式（Ｉ）と同意義である。］ で示される化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩である。 本発明に使用される式（ＩＶ）の特定の化合物は、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （４−モルホリノブト−２−イン−イル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３ −（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ） −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトギシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−イミダゾリ ルブト−２−イン−イル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（Ｎ−メチ ルピペラジニル）ブト−２−イン−イル）モルホリン； ４−（４−ビス（２−メトキシエチル）アミノブト−２−イン−イル）−２− （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト キシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピロリジノ ブト−２−イン−イル）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−モル ホリノブト−２−イン−イル）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イ ン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル）フェニ ル）エトキシ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ −メチル）アミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル） アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア ミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５ −（トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ブト−２ −イン−イル)−３−(Ｓ)−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ） −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ） −３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（４−Ｎ−ビス（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルアミノ）ブト−２− イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン； ４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ）ブト−２−イン−イ ル）−２−（Ｒ）−(１−（Ｒ）−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−３−(Ｓ) −（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（４−ジイソプロピルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ ）ブト−２−イン−イル)−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン；お よび医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。 さらに好ましいＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許第ＷＯ９６／ ０７６４９号に開示されているものであり、 即ち、式（Ｖ）： ［式中： Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、 ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、またはＣ_1-4 アルコキシで置換されているＣ_1-4アルキル［Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素ま たはＣ_1-4アルキルを表す。］であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されている Ｃ_1-6アルコキシ、またはＣＦ₃であり； Ｒ³は、水素、ハロゲン、またはＣＦ₃であり； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニ ル、またはＣ_1-4アルコキシで置換されているＣ_1-4アルキル[Ｒ^aおよびＲ^bは前 記と同意義である。]であり； Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されている Ｃ_1-6アルコキシ、またはＣＦ₃であり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、あるいは、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換さ れているＣ_2-4アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換されているＣ_2-4 アルキル、あるいは基Ｃ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^b［Ｒ^aおよびＲ^bは前記と同意義 であり、Ｒ^cは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、またはＣＯＲ^aである。］であり ； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４ 〜７個の環原子を有する飽和複素環を形成し、該環が、環中に１個の酸素または 硫黄原子、あるいはＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂から選択される基を任意に 有してもよく、および該環が、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オ キソ、ＣＯＲ^aまたはＣＯ₂Ｒ^a［Ｒ^aは前記と同意義である。］から選択される１ つまたは２つの基で任意に置換されていてもよく； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ス ピロ融合インデンまたはインドリン基で置換されているピペリジノ環を形成し、 各々の基が非置換であるか、あるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロ キシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ^aＲ^b 、ＮＲ^aＣＯＲ^b、またはＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される基によっていずれかの利用 可能な炭素原子上で置換されていてもよく；あるいは、インドリン基の場合は、 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フ ェニルＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＳＯＲ^a、またはＳＯ₂Ｒ^a［Ｒ^a およびＲ^bは前記と同意義である。］から選択される基によって窒素原子上で置 換されていてもよく； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコ キシＣ_1-4アルキルであり； Ｒ^9aおよびＲ^9bは独立に、水素またはＣ_1-4アルキルであり、あるいは、Ｒ^9a およびＲ^9bが結合し、それらが結合して いる炭素原子と一緒になって、Ｃ_5-7環を形成し； Ｘが、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＯ−から選択され； および Ｙが、水素、またはヒドロキシル基で任意に置換されているＣ_1-4アルキルで ある。］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれらの塩である。 特に好ましい式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）： ［式中： Ａ¹は、水素、弗素、またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ³は、弗素または水素であり；および Ｘ、Ｙ、Ｒ⁶およびＲ⁷は、式（Ｖ）と同意義である。］ で示される化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩である。 本発明に使用される式（Ｖ）の特定の化合物は、 ４−（２−アミノエチル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ ル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピロリジノ エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリノ エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（２’−（Ｓ）−カルボキシピロリジノ）エチル）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（２’−（ Ｒ）−ヒドロキシメチルピ ロリジノ）エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（４’−カルボメトキシ−２’−オキソピロリジノ） エチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（Ｎ’−カルボエトキシ）グアニジノ）エチル）−３ −（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ） エチル）モルホリン； ３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２ −（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モ ルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（スピロ（インデン− ３’，４−ピペリジノ））エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリ ジノ）エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−４−（２−（１’−メチルスルホニル−スピロ(インドリ ン−３’，４−ピペリジノ)）エチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−ピペリジノ）エ チル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）モ ルホリン； ４−（２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモ ルホリン； および、医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される好ましい 化合物は、モルホリン環上に、シス配置にお いて、２−および３−置掠基を有し、好ましい立体化学は、下記一般式： ［式中、ベンジルオキシ部位はα−置換であり、α−炭素の好ましい立体化学は 、置換割がアルキル（例えば、メチル）基である場合は（Ｒ）であり、または置 換基がヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）基である場合は（Ｓ） である。］で示される。 本明細書において特に規定されない限り、好適なアルキル基は、１〜６個の炭 素原子を有する直鎖および分岐アルキル基を包含する。一般的な例は、メチルお よびエチル基、および直鎖または分岐プロピルおよびブチル基を包含する。特定 のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。 本明細書において特に規定されない限り、好適なアルケニル基は、２〜６個の 炭素原子を有する直鎖および分岐アルケニル 基を包含する。一般的な例は、ビニルおよびアリル基を包含する。 本明細書において特に規定されない限り、好適なアルキニル基は、２〜６個の 炭素原子を有する直鎖および分岐アルキニル基を包含する。一般的な例は、エチ ニルおよびプロパルギル基を包含する。 本明細書において特に規定されない限り、好適なシクロアルキル基は、３〜７ 個の炭素原子を有する基を包含する。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピ ルおよびシクロヘキシルである。 本明細書において特に規定されない限り、好適なアリール基は、フェニルおよ びナフチル基を包含する。 特定のアリール−Ｃ_1-6アルキル基、例えばフェニル−Ｃ_1-6アルキル基は、ベ ンジルである。 本明細書において特に規定されない限り、好適なヘテロアリール基は、ピリジ ル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラ ニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキ サジアゾリル、およびチアジアゾリル基を包含する。 本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、弗素、塩素、臭素お よび沃素を包含する。 本発明に使用される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有してもよく 、従って、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在することができる。 本発明は、全てのそのような異性体およびそれらの混合物を使用することに関す るものであると理解すべきである。 ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の医薬的に許容される好適な塩は、例えば 、該化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、 酒石酸、炭酸、燐酸または硫酸のような医薬的に許容される非毒性酸の溶液とを 混合することによって形成される酸付加塩を包含する。アミンの塩は、アミノ窒 素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を担持する第四 級アンモニウム塩も含むことができる。該化合物が酸基、例えばカルボン酸基を 有する場合、本発明は、それらの塩、好ましくは、非毒性の医薬的に許容される それらの塩、例えば、それらのナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩をも包 含する。 本発明に使用される、抗鬱または抗不安薬の好適な医薬的に 許容される塩は、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の塩に関して前記に記載し た塩を包含する。 従って、本発明は、鬱病及び／又は不安の治療または予防のための薬剤を製造 するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物 から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、ならびに抗鬱または抗不安 薬の使用を開示する。 さらに本発明は、鬱病及び／又は不安の治療または予防方法であって、該方法 が、そのような治療を必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬 の所定量、および抗鬱または抗不安薬の所定量を、それらが一緒になって効果的 な安心を与えるように投与することを含んで成る方法を提供する。 本発明のさらに他の局面においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ Ｖ）および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、 および抗鬱または抗不安薬、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容される担 体または賦形剤を含んで成る医薬組成物が提供される。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から選択さ れるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、および抗鬱または抗不安薬が、鬱病及 び／又は不安の治療または予防のための、同時、分離、または逐次使用のための 組み合わせ製剤として存在してもよいことが理解されるであろう。そのような組 み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形態であってもよい。 従って、本発明の追加的または選択的局面においては、鬱病及び／又は不安の 治療または予防における同時、分離、または逐次使用のための組み合わせ製剤と して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から選 択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、および抗鬱または抗不安薬を含ん で成る製剤が提供される。 従って、好ましい局面において、本発明は、鬱病及び／又は不安の治療または 予防のための薬剤の製造のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ） および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、なら びにノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、 モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノアミンオキシダー ゼ可逆阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、副腎皮質 刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノレセプター拮抗薬および 非定型抗鬱薬から成る群から選択される抗鬱薬の使用が提供される。 本発明は、鬱病及び／又は不安の治療または予防方法であって、該方法が、そ のような治療を必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ） および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の所定 量、ならびにノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み 阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノアミンオキシダーゼ可逆阻害薬、 セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン放 出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノレセプター拮抗薬および非定型抗鬱薬か ら成る群から選択される抗鬱薬を、それらが一緒になって効果的な安心を与える ように投与することを含んで成る方法も提供する。 本発明の他の局面においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）お よび（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、および ノルエピネフリン再取り込み阻害 薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノ アミンオキシダーゼ可逆阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み 阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノレセプ ター拮抗薬および非定型抗鬱薬から成る群から選択される抗鬱薬、ならびに少な くとも１種類の医薬的に許容される担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物が 提供される。 本発明の追加的または選択的局面においては、鬱病及び／又は不安の治療また は予防における同時、分離または逐次使用のための組み合わせ製剤として、式（ Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から選択されるＣ ＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、ならびにノルエピネフリン再取り込み阻害薬 、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノア ミンオキシダーゼ可逆阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻 害薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノレセプタ ー拮抗薬および非定型抗鬱薬から成る群から選択される抗鬱薬を含んで成る製剤 が提供される。 抗鬱薬の特に好ましい種類は選択的セロトニン再取り込み阻 害薬であり、従って、さらに好ましい局面において本発明は、鬱病及び／又は不 安の治療または予防のための薬剤の製造のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ Ｉ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容 体拮抗薬、ならびに選択的セロトニン再取り込み阻害薬の使用を提供する。 本発明は、鬱病及び／又は不安の治療または予防方法であって、該方法が、そ のような治療を必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ） および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の所定 量、ならびに選択的セロトニン再取り込み阻害薬の所定量を、それらが一緒にな って効果的な安心を与えるように投与することを含んで成る方法も提供する。 本発明の他の局面においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）お よび（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、および 選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容 される担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物が提供される。 本発明の追加的または選択的局面においては、鬱病及び／又は不安の治療また は予防における同時、分離または逐次使用の ための組み合わせ製剤として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）およ び（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、ならびに 選択的セロトニン再取り込み阻害薬を含んで成る製剤が提供される。 抗不安薬の特に好ましい種類は、５−ＨＴ_1A作用薬または拮抗薬、特に５−Ｈ Ｔ₁Ａ半作用薬であり、従って、さらに好ましい局面において、本発明は、鬱病 及び／又は不安の治療または予防のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）、（ ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透 性ＮＫ−１受容体拮抗薬、ならびに５−ＨＴ_1A受容体作用薬または拮抗薬の使用 を提供する。 本発明は、鬱病及び／又は不安の治療または予防方法であって、該方法が、そ のような治療を必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ） および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の所定 量、ならびに５−ＨＴ_1A受容体作用薬または拮抗薬の所定量を、それらが一緒に なって効果的な安心を与えるように投与することを含んで成る方法も提供する。 本発明の他の局面においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、 （ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から選択されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗 薬、および５−ＨＴ_1A受容体作用薬または拮抗薬、ならびに少なくとも１種類の 医薬的に許容される担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物が提供される。 本発明の追加的または選択的局面においては、鬱病及び／又は不安の治療また は予防における同時、分離または逐次使用のための組み合わせ製剤として、式（ Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から選択されるＣ ＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、ならびに５−ＨＴ_1A受容体作用薬または拮抗 薬を含んで成る製剤が開示される。 前記のように、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安薬 は、本発明によって、同時、分離または逐次使用のための単一医薬組成物として 、または個々の医薬組成物として製剤化することができる。 ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬と、２種類以上の抗鬱及び／又は抗不安薬 とを組み合わせることが望ましいことが理解されるであろう。従って「三重組み 合わせ」または「多重組み合わせ」療法、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ Ｉ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬と、 フルオキシエチンのような選択的セロトニン再取り込み阻害薬およびピンドロー ルのような５−ＨＴ_1A拮抗活性を有する化合物との組み合わせ使用が、本発明の 範囲に含まれる。 本発明の組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、ウェハー等の単位投与形態である のが好ましい。さらに、有効成分が、容量規定溶液または懸濁液としての即席製 剤（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）のための、顆粒 または粉末として存在することもできる。または、有効成分が、既製の（ｒｅａ ｄｙ−ｐｒｅｐａｒｅｄ）容量規定溶液または懸濁液として存在することもでき る。好ましい形態は、錠剤およびカプセル剤である。 錠剤のような固体組成物を製造するために、主要有効成分を、医薬担体、例え ば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステア リン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二石灰（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏ ｓｐｈａｔｅ）またはガムのような通常の錠剤形成成分、および他の医薬希釈剤 、例えば、水、と混合して、本発明の化合物または非毒性の医薬的に許容される その塩の均質混合物を含有する製剤前固体組成物を形成する。これらの製剤前組 成物に関して、均質とい う語は、有効成分が組成物全体に均一に分散され、それによって組成物が、錠剤 、丸剤およびカプセルのような均一的に有効な単位投与形態に容易に再分される 状態を意味する。次に、この製剤前固体組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発 明の有効成分を含有する前記型の単位投与形態に再分する。新規組成物の錠剤ま たは丸剤を、被覆することもでき、または、有益な延長作用を付与する投与形態 を得るように配合することもできる。例えば、錠剤または丸剤が、内部投与成分 および外部投与成分を含んで成ることができ、後者は、前者の外被（ｅｎｖｅｌ ｏｐｅ）の形態である。２つの成分は、胃の中での崩壊を防ぐ作用をし、内部成 分がそのままの状態で十二指腸に入るようにするかまたは放出を遅らせる腸溶性 の層によって、分離することができる。種々の物質を、そのような腸溶性の層ま たは被膜に使用することができ、そのような物質は、多くのポリマー酸、および ポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物 質との混合物を包含する。 本発明の新規組成物が、経口投与のために組み込まれる液体形態は、水性液剤 、適切に香味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴ マ油、ヤシ油、ピーナッツ 油または大豆油のような食用油を含有する香味付けされた乳剤、ならびにエリキ シル剤および同様の医薬賦形剤を包含する。水性懸濁剤に好適な分散剤または懸 濁剤は、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナト リムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン またはゼラチンのような合成および天然ゴムを包含する。 本発明の組成物は、従来の技術、例えば、吸収ウェハーを用いて、頬腔から投 与することもできる。 錠剤、丸剤、カプセルまたはウェハーの形態の組成物が、経口投与に特に好ま しい。 本発明はさらに、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安 薬を含んで成る医薬組成物の製造方法であって、該方法が、ＣＮＳ浸透性ＮＫ− １受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安薬を、医薬的に許容される担体または賦 形剤と組み合わせることを含んで成る製造方法も提供する。 単一のまたは分離した医薬組成物として、組み合わせて投与される場合に、Ｃ ＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安薬が、所望の効果が現 れるような割合において存在する。特に、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬と 抗鬱また は抗不安薬との重量比は、０．００１：１〜１０００：１であるのが好ましく、 特に０．０１：１〜１００：１であるのが好ましい。 ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の好適な投与レベルは、約０．０５〜１５ ００ｍｇ／日であり、好ましくは約０．２５〜１５００ｍｇ／日、特に約０．２ ５〜５００ｍｇ／日である。この化合物は、最高６回／日、好ましくは１〜４回 ／日、特に２回／日、とりわけ１回／日の投薬計画において投与することができ る。 抗鬱薬の好ましい投与レベルは、約０．５〜１５００ｍｇ／日、好ましくは約 ２．５〜１０００ｍｇ／日、特に約２．５〜５００ｍｇ／日である。この化合物 は、最高６回／日、好ましくは１〜４回／日、特に２回／日、とりわけ１回／日 の投薬計画において投与することができる。 抗不安薬の好ましい投与レベルは、約０．５〜１５００ｍｇ／日であり、好ま しくは約２．５〜１０００ｍｇ／日、特に約２．５〜５００ｍｇ／日である。こ の化合物は、最高６回／日、好ましくは１〜４回／日、特に２回／日、とりわけ １回／日の投薬計画において投与することができる。 鬱病及び／又は不安の治療または予防に使用するのに必要とされるＣＮＳ浸透 性ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安薬の量は、選択される特定の化 合物または組成物によって変化するだけでなく、投与経路、治療される症状の性 質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には患者の担当医 または薬剤師の判断によって変化することが理解されるであろう。 本明細書において使用される「患者」という用語は、ウシ、ヒツジおよびブタ のような経済的に重要な動物、特に肉を生産する動物、および家庭用動物（例え ば、ネコおよびイヌ）、競技用動物（例えば、馬）、動物園の動物、ならびにヒ トを包含し、後者が好ましい。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は 、ＥＰ−Ａ−０５７７３９４（またはＷＯ９５／１６６７９）、ＷＯ９５／１８ １２４、ＷＯ９５／２３７９８、ＷＯ９６／０５１８１およびＷＯ９６／０７６ ４９にそれぞれ記載されている方法によって製造することができる。 本明細書において使用される「ＣＮＳ浸透性」という用語は、下記に規定され るアレチネズミにおけるＮＫ−１受容体拮抗薬 誘発フットタッピング（ｆｏｏｔ−ｔａｐｐｉｎｇ）を阻止することができるＮ Ｋ−１受容体拮抗薬を意味する。 基本的に、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬をＧＲ７３６３２攻撃の直前に 静脈内に投与した場合に、麻酔下における、ＮＫ−１受容体作用薬ＧＲ７３６３ ２（ｄ Ａｌａ[_L−Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰]−物質Ｐ−（７−１１））の中枢 脳室への直接注入によって誘発されるアレチネズミにおける後ろ足タッピングが 阻止され、その場合、麻酔からの回復後５分間で、後ろ １ｍｇ／ｋｇで阻止される。 別の方法においては、ＧＲ７３６３２攻撃の１時間前に、ＮＫ−１受容体拮抗 薬が経口投与され、その場合は、麻酔からの 本発明において使用されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、下記に規定 される子モルモットによる隔離誘発発声の減少にも有効である。 基本的に、子モルモットにおける発声反応は、母親または同腹子からの隔離に よって誘発され、この反応は、ＣＮＳ浸透性 ＮＫ−１受容体拮抗薬が隔離の３０分前に皮下投与された場合に減少し、この場 合に、隔離してから最初の１５分間で、発声 別の方法においては、隔離の４時間前にＮＫ−１受容体拮抗薬が経口投与され 、その場合に、隔離してから最初の１５分間 多くの前記特許出願において、ＮＫ−１受容体拮抗薬が抗鬱及び／又は不安の 治療に使用できることが理解されるが、鬱病及び／又は不安の治療に有効なＮＫ −１受容体拮抗活性を有する化合物を同定する簡単で信頼のおける方法が今なお 必要とされている。 従って、本発明は、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の抗鬱及び／又は不安 緩解活性の臨床前選別を提供し、この選別は、 ａ） 子モルモットに、ＮＫ−１受容体拮抗薬または賦形剤を、静脈内、皮下、 腹膜内、または経口投与し； ｂ１） 静脈内、皮下または腹膜内投与から３０〜６０分後に、処置した子モ ルモットを母親および同腹子から取り出すこ とによって社会的に隔離するか；または、 ｂ２） 経口投与から最高４時間後に、処置した子モルモットを母親および同 腹子から取り出すことによって、社会的に隔離し；および ｃ） 特定期間の発声（隔離コール）の回数または持続時間を記録し、および 、ＮＫ−１受容体拮抗薬で処置した子モルモットにおける効果を、それら自身の 基線に対して、あるいは試験化合物を投与されていない、または賦形剤を投与さ れた子モルモットに対して比較する； ことを含んで成る。 ＮＫ−１受容体拮抗薬を、皮下注射によって投与するか、またはガバージュに よって経口投与するのが好ましい。 本発明の利点は、モルモットがヒト様ＮＫ−１受容体薬理学を有する哺乳動物 であることである。 本明細書に記載されるモルモット臨床前選別は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の不安 緩解および抗鬱効果に対して感受性であるだけでなく、確定された不安緩解およ び抗鬱薬の効果に対しても感受性である。従って、例えば、バスピロン、ジアゼ パム、フルオキシエチン、およびイミプラミンは、このアッセイにおい て全て活性であった（各々、ＩＤ₅₀＝０．５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．，０．７ｍｇ ／ｋｇ ｓ．ｃ．，２．７ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．および５．４ｍｇ／ｋｇ ｓ． ｃ．） 本発明の他の局面によれば、 ａ） アレチネズミに、ＮＫ−１受容体拮抗薬または賦形剤を、静脈内、皮下 、腹膜内または経口投与し； ｂ） 麻酔下にＮＫ−１受容体作用薬または不安誘発剤（ａｎｘｉｏｇｅｎｉ ｃ ａｇｅｎｔｓ）を注射によって中枢的に（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ）または全身 的に投与し；あるいは、アレチネズミを、単独檻（ｓｉｎｇｌｅ ｈｏｕｓｉｎ ｇ）またはフットショック（ｆｏｏｔ ｓｈｏｃｋ）のようなストレッサーに曝 し； ｃ） 反復性後ろ足タッピングの持続時間を記録し、および、ＮＫ−１受容体 拮抗薬で処置されたアレチネズミにおける効果を、試験化合物を投与されていな い、または賦形剤を投与されたアレチネズミに対して比較する； ことを含んで成るＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の抗鬱及び／又は不安緩解 活性の臨床前選別が提供される。 ＮＫ−１受容体拮抗薬を、静脈注射によって投与するか、ま たはガバージュによって経口投与するのが好ましい。 反復性後ろ足タッピングを誘発させる好ましいＮＫ−１受容体作用薬は、ＧＲ ７３６３２（ｄ−Ａｌａ［Ｌ−Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］物質Ｐ−（７−１１ ））、［Ｓａr⁹，Ｍｅｔ（Ｏ₂）¹¹］物質Ｐおよび物質Ｐを包含する。好適な不 安誘発剤（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ）は、ペンタガストリンおよび アドレナリンを包含する。 ＮＫ−１受容体作用薬または不安誘発剤での攻撃、または有害刺激の、約５分 前に、ＮＫ−１受容体拮抗薬を静脈内投与して、ＮＫ−１受容体拮抗薬の鋭敏な 効果（ａｃｕｔｅ ｅｆｆｅｃｔ）を測定することができる。経口投与が選択さ れる場合は、ＮＫ−１受容体作用薬または不安誘発剤あるいは有害刺激の中枢注 入（ｃｅｎｔｒａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）の少なくとも１時間前に、ＮＫ−１ 受容体拮抗薬を投与するのが好ましい。ＮＫ−１受容体拮抗薬の作用の中枢持続 時間を測定するためには、ＮＫ−１受容体作用薬または不安誘発剤あるいは有害 刺激の中枢注入の約２４時間前に、試験化合物を投与するのが好都合である。 多くの種類のアレチネズミが存在するが、好ましい種類はス ナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ ｇｅｒｂｉｌ）（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ ｕｎｇｕ ｉｃｕｌａｔｕｓ）である。本発明の利点は、スナネズミがヒト様ＮＫ−１受容 体薬理学を有する哺乳動物であることである。 本明細書に記載される臨床前選別は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の不安緩解および 抗鬱効果に対して感受性であるだけでなく、確定された抗鬱薬、イミプラミン（ 物質Ｐによって誘発されるフットタッピングの後、ＩＤ₅₀＝３．８ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）、および不安緩解薬、ブスピロン（ＩＤ₅₀＝３．４ｍｇ／ｋｇ ｓ． ｃ．）に対しても感受性であることが示された。 不安緩解または抗鬱薬として使用されるＣＮＳ浸透性ＮＫ₁受容体拮抗薬の同 定は、下記のように行われる： （ｉ） ラジオリガンド結合試験において、ヒトＮＫ₁受容 合物を選択し； （ｉｉ） 子モルモットにおける苦悩発声（ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｖｏｃａｌｉ ｓａｔｉｏｎｓ）を阻止する能力に関して、化合 ｋｇを有する化合物を選択する。 本発明の選択的局面によれば、不安緩解または抗鬱薬として使用されるＮＫ₁ 受容体拮抗薬の同定が、下記のように行われる： （ｉ） ラジオリガンド結合試験において、ヒトＮＫ₁受容 合物を選択し； （ｉｉ） ＮＫ₁作用薬の中枢注入によって誘発されるアレチネズミにおける フットタッピングを阻止する能力によって、ＣＮＳに浸透する化合物の能力を測 定し（アッセイ３）；中枢 においてフットタッピングを阻止する化合物を選択し； （ｉｉｉ） 中枢ＮＫ₁作用薬攻撃の２４時間前の静脈内投与の後に、アレチ ネズミフットタッピングアッセイにおいて化 合物の作用の中枢持続時間を測定し；上記段階（ｉｉ）で測定 択する。 不安緩解または抗鬱薬として使用されるさらに好ましい化合物は、前記「選択 段階」のいずれかに従って、段階（ｉ）のＮＫ−１受容体結合規準を満足させ、 さらに、ヒト血清アルブミ を有して、非特異的タンパタ質結合を示す化合物から選択することができる。 所望であれば前記「選択段階」を組み合わせてもよいことが理解されるであろ う。従って、不安緩解または抗鬱薬として使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬を同 定する他の方法は、本明細書に規定される選択基準を組み込んでいるアッセイ１ 、アッセイ２、およびアッセイ３の使用を含む。 特に活性なＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、 ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ−３（Ｓ ）−（４−フルオロフェニエル）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４− （３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（ Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキ ソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｅ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−ト リアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｅ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノ ホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）３− （Ｓ）−（４フルオロフェニル）モルホリン； または医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。 本発明の他の局面によれば、前記に規定される鬱病及び／又は不安の治療また は子防のための薬剤の製造のために、本明細書に規定される臨床前選別のいずれ かによって同定されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用が提供される。 同様に、前記に規定されるような鬱病及び／又は不安の治療または予防方法で あって、該方法が、そのような治療を必要とする患者に、本明細書に規定される 臨床前選別のいずれかによって同定されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の 有効量を 投与することを含んで成る方法も提供される。 本発明に使用される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ） で示される特に好ましいＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、強力なＮＫ−１ 受容体拮抗薬である化合物であり、即ち、１００ｎＭ未満のＮＫ−１受容体親和 力（ＩＣ₅₀） るのが好ましい。 ＮＫ−１受容体結合アッセイは、当分野において既知である。 下記アッセイは、生体外での、クローン化したヒトＮＫ−１受容体に結合する^{12 5} Ｉ−Ｔｙｒ⁸−物質Ｐの排除に基づく、１つのそのようなプロトコールである。アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合アッセイ ＮＫ−１受容体結合アッセイは、Ｃａｓｃｉｅｒｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９２，４２，４５８に記載されているアッセイ条 件の改質を使用して、ヒトＮＫ−１受容体を発現する去勢されていない（ｉｎｔ ａｃｔ）チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において行われる。一般に 、この受容体は、１つの細胞につき３×１０⁵受容体の レベルで発現される。細胞を、単層培養において増殖させ、酵素を含有しない分 離溶液（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）(Ｓｐｅｃｉａｌｉｔ ｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．)を用いてプレートから離し、アッセイにおいて使用 する前に洗浄する。¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ⁸−物質Ｐ（０．１ｎＭ、２０００Ｃｉ／ｍｍ ｏ１；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を、５×１０⁴ＣＨＯ細胞と 共に、試験化合物（５μｌ ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯに溶解）の存在ま たは不在において、培養する。５ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０ ．０２％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）、５０μｇ／ｍｌキモスタチン（Ｐ ｅｎｉｎｓｕｌａ）、０．１ｎＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、２μｇ ／ｍｌペプスタチン、２μｇ／ｍｌロイペプチンおよび２．８μｇ／ｍｌフロイ ルサッカリンを含有する０．２５ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５に おいて、リガンド結合が行われる。平衡に達するまで（＞40分）培養が室温で進 め、受容体−リガンド錯体を、Ｔｏｍｔｅｋ９６穴ハーベスターを用いて、０． １％ポリエチレンイミンに前もって浸したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することに よって採収する。非特異的結合が、過剰物質Ｐ（１μＭ） を使用して測定され、全結合の＜１０％を表す。 抗鬱または抗不安活性の調査のための薬理学的アッセイが、当分野において既 知である。その多くは、反復される有害なショック、強制水泳、または他の動物 からの隔離のような、減少した行動反応性（学習された無力（ｌｅａｒｒｎｅｄ ｈｅｌｐｌｅｓｓｎｅｓｓ））に通常導くストレス状況において、動物の行動 を支える抗鬱薬の能力に基づいている。例えば、子モルモットにおける隔離誘発 発声の阻止に関わる下記アッセイを、鬱病及び／又は不安の治療または予防にお いて、本発明の方法を評価するために使用することができる。アッセイ２： 隔離誘発発声 実験期間にわたって、雄および雌の子モルモットを、家族群で、それらの母親 および同腹子と一緒に檻に入れる。少なくとも生後２週目に達したとき、乳離れ した後に、実験を開始する。実験を開始する前に、母親分離後に確実に強い発声 反応が再生的に引き出されるように、子モルモットを選別してもよい。子モルモ ットを一匹ずつ、家族檻から物理的に離れた部屋の中の観察檻（約５５ｃｍ×３ ９ｃｍ×１９ｃｍ）に約１５分間入れ、この基線期間中の発声の持続時間及び／ 又は回数を記録する。 ５分より長い時間発声する子モルモットを、薬剤攻撃試験に使用する（子モルモ ットの約５０％がこの規準に達しない）。試験日に、各子モルモットが、試験化 合物または賦形剤の経口投与あるいは皮下（ｓ．ｃ．）または腹膜内注射を受け 、次に直ぐに母親および同腹子のいる家族檻に、一般に少なくとも３０〜６０分 間（試験化合物の経口薬物動態学に依存して、経口投与から最高４時間）もどさ れ、その後、前記の１５分間の社会的隔離に置かれる。薬剤処置日における発声 の持続時間及び／又は回数を、各子モルモットの処置前の基線数値のパーセンテ ージで表すか、または賦形剤処置の子モルモットにおいて得られる数値と比較す る。同じ対象を、最高６週間にわたって、週に１回再試験することができる。一 般に、６〜８匹のモルモットが、試験される各用量において各試験化合物を投与 される。アッセイ３： アレチネズミのフットタッピング（ＣＮＳ浸透）アッセイ Ｒｕｐｎｉａｋ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｕr．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，１９９４，２６５，１７９の方法に基づいて、不安誘発剤（例えば、ペンタガ ストリン）またはＧＲ７３６３２のようなＮＫ−１受容体作用薬の中枢注入によ って誘発 されるか、あるいはフットショックまたは単独檻のような有害刺激によって引き 起こされるアレチネズミにおけるフットタッピングを阻止する能力によって、本 発明に使用されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬を同定することができる。 イソフルラン／酸素混合物の吸入によって雄または雌のスナネズミ（３５〜７ ０ｇ）に麻酔をかけて頸静脈を露出させて、約５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｖ．の注射容 量において試験化合物または賦形剤を投与する。あるいは、試験化合物を、経口 、皮下、または腹膜内投与することもできる。次に、頭皮の中線を切開して、頭 蓋骨を露出させる。不安誘発剤（例えば、ペンタガストリン）または選択的ＮＫ −１受容体作用薬（例えば、ＧＲ７３６３２（ｄ Ａｌａ［_L−Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ− Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１））が、ブレグマの下方４．５ｍｍの深さに袖 付き２７ケージ針を垂直挿入することによって、脳室に直接注入される（例えば 、５μｌ ｉ．ｃ．ｖ．中３ｐｍｏｌ、試験物質に依存）。頭皮切開を閉じ、透 明パースペタス観察器（約２５ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ）中でスナネズミを麻 酔から回復させる。次に、後ろ足タッピングの持続時間及び／又は強さを、約５ 分間連続的に記録する。あるいは、フットショッ クまたは単独檻のような有害刺激によって誘発されるフットタッピングを阻止す る試験化合物の能力を、同様の定量化法を用いて試験することもできる。 このアッセイによって規定され、およびここで使用されるＣＮＳ浸透は、ＮＫ −１受容体拮抗薬の特性であって、血液−脳バリヤーを一時的に開くようにデザ インされたＮＫ−１受容体拮抗薬と担体または賦形剤との同時投与または同時処 方によっては付与されないことが理解されるであろう。 本発明の臨床前選別において活性な、ＮＫ−１受容体拮抗薬の１つの例は、化 合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オ キソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンであり、これ の製造方法が国際特許出願第ＷＯ９５／１６６７９号に記載されている。前記ア ッセイにおいて、この化合物は下記の活性を有する： ヒトＮＫ−１受容体結合： ＩＣ₅₀＝０．１ｎＭ モルモット発声（前処置から４時間）： ＩＤ₅₀＝０．７３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． アレチネズミフットタッピング（５分）： ＩＤ₅₀＝０．３６ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ． アレチネズミフットタッピング（２４時間）： ＩＤ₅₀＝０．３３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ． 本発明の臨床前選別において活性な、ＮＫ−１受容体拮抗薬の他の例は、化合 物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−ト リアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンであり、これの 製造方法が国際特許出願第ＷＯ９５／１８１２４号に記載されている。前記アッ セイにおいて、この化合物は下記の活性を有する： ヒトＮＫ−１受容体結合： ＩＣ₅₀＝０．２５ｎＭ モルモット発声： ＩＤ₅₀＝０．５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ． アレチネズミフットタッピング（５分）： ＩＤ₅₀＝０．１２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ． アレチネズミフットタッピング（２４時間）： ＩＤ₅₀＝０．１７ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ． ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬と、抗不安および抗鬱薬、バスピロンおよ びフルオキシエチンとの組み合わせが、モルモット発声アッセイにおいて試験さ れた（アッセイ３）： 試験化合物Ａは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２ ，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンである 。 試験化合物Ｂは、試験化合物Ａの低活性鏡像異性体、即ち、２−（Ｓ）−（１ −（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フエニル）エトキシ）−４− （５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル −３−（Ｒ）−フェニルモルホリンである。 試験化合物ＡおよびＢならびにバスピロンを、０．９％生理食塩水に溶解し、 横腹に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。溶解度の制限により、フルオキシエチンを０ ．５％メトセルに懸濁し、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し．た。注射容量は１ｍｌ／ ｋｇであった。結果 母親および同腹子から隔離された子モルモットは、隔離後の初めの１５分間に 、激しい発声反応を示した（この間の総持続時間は、約８分であった）。３０分 前に高ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬、試験化合物Ａ（０．２５ｍｇ／ｋｇ ｓ.ｃ.）、バスピロン（０．２５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）、またはフルオキシ エチン（２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）のみの投与すると、それ以前に同じモルモッ トを使用して測定した基線発声反応と比較して、隔離誘発発声が約２５％減少し た。試験化合物Ａ（０．２５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）と、バスピロン（０．２５ ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）またはフルオキシエチン（２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）の どちらかとの組み合わせ投与によって、事実上、隔離誘発発声が消失した（図１ および図２）。低活性鏡像異性体、試験化合物Ｂ（０．２５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ ．）が、単独で投与された場合に隔離誘発発声を減少させることができないこと によって、またはバスピロン(０．２５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．；図１)の阻害効果 を強化することができないことによって、この効果のＮＫ−１受容体特異性が確 認された。 前記の結果は、モルモットを用いる苦悩発声アッセイにおい て中枢的に作用するＮＫ−１受容体拮抗薬（試験化合物Ａ）と、抗不安および抗 鬱薬、バスピロンおよびフルオキシエチンとの相乗的相互作用を証明するもので ある。同じ投与量における低活性鏡像異性体、試験化合物Ｂの同時投与が、発声 を阻止するバスピロンの能力を強化することができないので、これは特異的ＮＫ −１受容体媒介相互作用を表すものであると考えられる。この発見は、５−ＨＴ_1A 受容体における作用薬または拮抗薬として作用する薬剤（例えば、バスピロン ）および選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、フルオキシエチン）を包 含する臨床使用されている抗不安および抗鬱薬への治療反応を、中枢的に作用す るＮＫ−１受容体拮抗薬が増加させるという第一の実験的証明を与える。 本発明の組み合わせの利点が、そのような組み合わせにおいて使用されるＮＫ −１受容体拮抗薬の経口生物学的利用能であることが、前記の記載から理解され るであろう。ＮＫ−１受容体拮抗薬の経口生物学的利用能を測定する薬物動態学 的分析は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の経口投与後に、アレチネズミにおけるＮＫ− １受容体作用薬誘発フットタッピングを阻止するＮＫ−１受容体拮抗薬の能力を 測定することによって、容易に行うこ とができる。中枢ＮＫ−１受容体作用薬攻撃の１時間前の投与 て経口的に活性であると見なされる。 選択的薬物動態学的分析は、シスプラチン誘発嘔吐を減少させるＣＮＳ浸透性 ＮＫ−１受容体拮抗薬の能力を利用している。経口的に活性なＣＮＳ浸透性ＮＫ −１受容体拮抗薬は、下記アッセイにおいてこの活性を明示している。アッセイ４： ケナガイタチ嘔吐 １匹ずつ檻に入れた雄ケナガイタチ（１．０〜２．５ｋｇ）に、試験化合物を ガバージュによって経口投与する。１０分後、それらに約１００ｇの缶詰キャッ トフードを与える。経口投与から６０分後に、短期間のハロタン麻酔下に挿入さ れる頸静脈カテーテルによって、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与 する。次に、カテーテルを除去し、頸静脈を結紮し、皮膚切開を閉じる。ケナガ イタチが麻酔から急速に回復し、１０〜２０分以内に動けるようになる。このケ ナガイタチを、麻酔から回復する間、およびシスプラチン注入後４時間にわたっ て、連続的に観察する。シスプラチン投与後の４時間において生じ る吐き気および嘔吐の回数を、訓練を受けた観察者によって記録する。 ＮＫ−１受容体拮抗薬の経口生物学的利用能を、経口投与後のケナガイタチに おいて、シスプラチン誘発嘔吐を阻止する能 合物が、本発明によって経口的に活性であると考えられる。従って、例えば、前 記のＮＫ−１受容体拮抗薬２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） −４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モ ルホリンが、ケナガイタチ嘔叶アッセイ（アッセイ４）において＜３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．のＩＤ₉₀を有する。 下記実施例は、本発明の医薬組成物を例示するものである。 これらの製剤は、分離した有効成分を用いて、または１つの組成物中の有効成 分の組み合わせを用いて、製造することができる。そのような組み合わせ製剤に おいては、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬と、抗鬱薬または抗不安薬との割 合が、有効成分の選択に依存する。実施例１ ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇおよびバスピロン５〜１０ｍｇを含 有する錠剤 実施例２ ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇおよびフルオキシエチン２０ｍｇを 含有する錠剤 有効成分、セルロース、ラクロース、およびコースターチの一部を混合し、１ ０％コーンスターチペーストを用いて顆粒状にする。得られる顆粒を篩にかけ、 乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする 。次に、得られる顆粒を圧縮して、１つの錠剤に５０ｍｇ、１００ｍｇおよび３ ００ｍｇのＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬を含有する錠剤を得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月９日（１９９８．１２．９） 【補正内容】 請求の範囲 １． 鬱病及び／又は不安の治療または予防のための医薬の製造のための、ＮＫ −１受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安薬の使用であって、該ＮＫ−１受容体 拮抗薬が、 を有し； （ｉｉ） アレチネズミにおけるＮＫ−１受容体作用薬誘発フットタッピング を阻止する能力によって決定されるようなＣＮＳ浸透性であり、中枢ＮＫ−１受 容体作用薬攻撃の直前に投 たは、中枢ＮＫ−１受容体作用薬攻撃の１時間前に投与された （ｉｉｉ） 長期作用性であり、中枢ＮＫ−１受容体作用薬攻撃の２４時間前 の静脈内投与の後に、アレチネズミにおけるＮＫ−１受容体作用薬誘発フットタ ッピングの阻止において、 し；および ｍｇ／ｋｇで減少させるのに有効である； ことを特徴とする方法であり、 および、該使用において、該薬剤が経口投与のために適合される使用。 ２． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（Ｉ）：［式中： Ｒ¹は、下記のものから成る群から選択され： （１）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ａ）下記のものから成る群から選択される複素環： （Ａ）ベンゾイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、 （Ｃ）イソオキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）トリアゾリル、および （Ｍ）ピペリジニル、 および、該複素環が、非置換であるか、または下記から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換される： （ｉ）非置換か、あるいはハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、またはフェニル で置換されているＣ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｖｉ）チオキソ （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ₃、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （Ｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍは、０、１または２であり、Ｒ⁹お よびＲ¹⁰は独立に、下記から選択される： （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_1-6アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル、および （ＩＶ）フェニル。］、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ ； Ｒ²およひＲ³は独立に、下記のものか成る群から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および （５）フェニル； Ｘは、−Ｏ−であり； Ｒ⁴は、 であり； Ｒ⁵は、非置換かまたはハロで置換されているフェニルであり； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）ハロ、および （４）−ＣＦ₃； Ｙは、−Ｏ−であり；および Ｚは、水素またはＣ_1-4アルキルである。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１に記載の使用 。 ３． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（ＩＩａ）： ［式中： Ａ¹は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ³は、弗素または水素であり； Ｒ⁶は、＝Ｏ、＝Ｓ、またはＣ_1-4アルキル基で任意に置換され、および式ＺＮ Ｒ⁷Ｒ⁸で示される基で任意に置換されている２または３個の窒素原子を有する５ 員または６員の複素環であり、 Ｚは、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、あるいはＣ_1-4アルコキシまたはヒドロキシルで置換されてい るＣ_2-4アルキル であり； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、あるいは、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、またはＮ、Ｏお よびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４、５または６員の 複素脂肪環から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているＣ_2-4アル キルであり； または、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびそれらが結合している窒素原子が、任意にヒドロキ シ基で置換され、および任意に二重結合を有する４〜７個の環原子を有する複素 脂肪環を形成し、該環が任意に、酸素または硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）またはＳ（ Ｏ）₂、あるいはＮＨまたはＮＲ^c成分［Ｒ^cは、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキ シによって任意に置換されていてもよいＣ_1-4アルキルである。］の一部になる 第二窒素原子を有し； または、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびそれらが結合している窒素原子が、６〜１２個の環 原子を有する非芳香族アザ二環系を形成し； または、Ｚ、Ｒ⁷、およびそれらが結合している窒素原子が、任意に酸素環原 子を有していてもよい４〜７個の環原子を有する複素脂肪環を形成し； Ｘは、オキソで任意に置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアル キレン鎖であり；および Ｙは、ヒドロキシル基て任意に置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基であり ； 但し、ＹがＣ_1-4アルキルである場合に、Ｒ⁶は少なくとも、前記のように規定 される式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸で示される基で置換されていることを条件とする。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１に記載の使用 。 ４． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（ＩＩＩ）：［式中： Ｒ²およひＲ³は独立に、下記のものか成る群から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および （４）フェニル； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）フルオロ、 （４）クロロ、 （５）ブロモ、 （６）ヨード、および （７）−ＣＦ₃； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）フルオロ、 （２）クロロ、 （３）ブロモ、および （４）ヨード； Ａは、非置換_1-6アルキルであり； Ｂは、下記のものから成る群から選択され：ｐは、０または１であり； Ｘは、下記のものから成る群から選択され： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺［Ｍ⁺は、医薬的に許容される一価の対イオン である。］、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺［Ｄ²⁺は、医薬的に許容される二価の対イオンで ある。］、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺［Ｒ⁴は水素またはＣ_1-3アルキ ルである。］、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵［Ｒ⁵は下記のものから成る群から選 択される： ］；および Ｙは、−Ｏ−であり；および Ｚは、水素またはＣ_1-6である。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１に記載の使用 。 ５． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（ＩＶａ）：［式中： Ａ¹は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ³は、弗素または水素であり； Ｘは、式ＮＲ⁶Ｒ⁷で示される基、あるいはＣ−またはＮ−結合イミダゾリル環 であり； Ｙは、水素、またはヒドロキシ基で任意に置換されていても よいＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、あるいはＣ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換され ているＣ_2-4アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、あるいは、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ、 ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４、５または６ 員の複素脂肪環から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているＣ_2-4 アルキルであり； または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４ 〜７個の環原子を有する飽和または部分飽和複素環を形成し、該環が、環中に１ 個の酸素または硫黄原子、あるいはＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂から選択さ れる基を任意に有してもよく、および該環が、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aまたはＣＯ₂Ｒ^a［Ｒ^aは、水素また はＣ_1-4アルキルである。］から選択される１つまたは２つの基で任意に置換さ れていてもよ く； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６ 〜１２個の環原子を有する非芳香族アザ二環系を形成し；および Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコ キシＣ_1-4アルキルである。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１に記載の使用 。 ６． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（Ｖａ）： ［式中： Ａ¹は、水素、弗素、またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ³は、弗素または水素であり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、あるいは、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換さ れているＣ_2-4アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換されているＣ_2-4 アルキル、あるいは基Ｃ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^b［Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素 またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ^cは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、またはＣＯ Ｒ^aである。］であり； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４ 〜７個の環原子を有する飽和複素環を形成し、該環が、環中に１個の酸素または 硫黄原子、あるいはＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂から選択される基を任意に 有してもよく、および該環が、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＲ^aまたはＣＯ₂Ｒ^a ［Ｒ^aは前記と同意義である。］から選択される１つまたは２つの基で任意に置 換されていてもよく； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ス ピロ融合インデンまたはインドリン基で置換されているピペリジノ環を形成し、 各々の基が非置換であるか、あるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロ キシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ^aＲ^b 、ＮＲ^aＣＯＲ^b、またはＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される基によっていずれかの利用 可能な炭素原子上で置換されていてもよく；あるいは、インドリン基の場合は、 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フ ェニルＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＳＯＲ^a、またはＳＯ₂Ｒ^a［Ｒ^a およびＲ^bは前記と同意義である。］から選択される基によって窒素原子上で置 換されていてもよく； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコ キシＣ_1-4アルキルであり； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＯ−から選択され； および Ｙは、水素、またはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよいＣ_1-4アル キルである。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求 項１に記載の使用。 ７． 抗鬱薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り 込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノア ミンオキシダーゼの可逆阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリ ン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮 抗薬、α−アドレノレセプター拮抗薬、非定型抗鬱薬、およびノルアドレナリン 作動性および特異的セロトニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）から選択される請求 項１〜６のいずれか１項に記載の使用。 ８． 抗不安薬が、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_1A作用薬、拮抗薬または半作用 薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、およびｍ１ムスカリン性 コリン作動性受容体作用薬から選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載の 使用。 ９． ＮＫ−１受容体拮抗薬、および抗鬱または抗不安薬、ならびに少なくとも １種類の医薬的に許容される担体または賦形剤を含んで成る経口医薬組成物であ って、該ＮＫ−１受容体拮抗薬が請求項１に規定されるＮＫ−１受容体拮抗薬で あることを特徴とする組成物。 １０． 鬱病及び／又は不安の治療または予防における同時、分離または逐次使 用のための組み合わせ製剤として、ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗鬱または抗不 安薬を含んで成る経口投与のために適合される製剤であって、該ＮＫ−１受容体 拮抗薬が、請求項１に規定されるＮＫ−１受容体拮抗薬であることを特徴とする 製剤。 １１． 鬱病及び／又は不安の治療または予防方法であって、該方法が、そのよ うな治療を必要とする患者に、所定量の請求項１に規定されるＮＫ−１受容体拮 抗薬、および所定量の抗鬱または抗不安薬を、それらが一緒になって効果的な安 心を与えるように、経口投与することを含んで成る方法。 １２． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、請求項２〜６に規定される式（Ｉ）、（ＩＩ ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）のいずれか１つによって示される 化合物から選択される請求項１１に記載の方法。 １３． 抗鬱薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取 り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノアミンオキシダーゼの可逆 阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、副腎皮質刺激ホ ルモン放 出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノレセプター拮抗薬、および非定型抗鬱薬 から成る群から選択される請求項１１に記載の方法。 １４． 抗不安薬が、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_1A作用薬、拮抗薬または半作 用薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗薬、およびｍｌムスカリン性コリン作 動性受容体作用薬から成る群から選択される請求項１１に記載の方法。 １５． ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の抗鬱及び／又は不安緩解活性の同 定方法であって、該方法が、 ａ） 子モルモットに、ＮＫ−１受容体拮抗薬または賦形剤を、静脈内、皮下 、腹膜内または経口投与し； ｂ１） 静脈内、皮下または腹膜内投与から３０〜６０分後に、処置した子モ ルモットを母親および同腹子から取り出すことによって社会的に隔離するか；ま たは、 ｂ２） 経口投与から最高４時間後に、処置した子モルモットを母親および同 腹子から取り出すことによって、社会的に隔離し；および ｃ） 特定期間の発声（隔離コール）の回数または持続時間を記録し、および 、ＮＫ−１受容体拮抗薬で処置した子モルモ ットにおける効果を、それら自身の基線に対して、あるいは試験化合物を投与さ れていない、または賦形剤を投与された子モルモットに対して比較する； ことを含んで成る方法。 １６． ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の抗鬱及び／又は不安緩解活性の同 定方法であって、該方法が、 ａ） アレチネズミに、ＮＫ−１受容体拮抗薬または賦形剤を、静脈内、皮下 、腹膜内または経口投与し； ｂ） 麻酔下にＮＫ−１受容体作用薬または不安誘発剤を注射によって中枢的 にまたは全身的に投与し；あるいは、アレチネズミを、単独檻またはフットショ ックのようなストレッサーに曝し；および ｃ） 反復性後ろ足タッピングの持続時間を記録し、および、ＮＫ−１受容体 拮抗薬で処置されたアレチネズミにおける効果を、試験化合物を投与されていな い、または賦形剤を投与されたアレチネズミに対して比較する； ことを含んで成る方法。 １７． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、静脈注射によって投与されるか、またはガバ ージュによって経口投与される請求項１５ま たは１６に記載の方法。 １８． 不安緩解または抗鬱薬として使用されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮 抗薬の同定方法であって、該方法が： （ｉ） ラジオリガンド結合試験において、ヒトＮＫ−１受 る化合物を選択し；および （ｉｉ） 子モルモットにおける苦悩発声を阻止する能力に ｇを有する化合物を選択する； ことを含んで成る方法。 １９． 不安緩解または抗鬱薬として使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬の同定方 法であって、該方法が、 （ｉ） ラジオリガンド結合試験において、ヒトＮＫ−１受 る化合物を選択し； （ｉｉ） ＮＫ−１作用薬の中枢注入によって誘発されるアレチネズミにおけ るフットタッピングを阻止する能力によって、ＣＮＳに浸透する化合物の能力を 測定し、および、中枢ＮＫ−１ ｉ．ｖ．、または中枢ＮＫ−１作用薬攻撃の１時間前に投与さ トタッピングを阻止する化合物を選択し；および （ｉｉｉ） 中枢ＮＫ−１作用薬攻撃の２４時間前の静脈内投与の後に、アレ チネズミフットタッピングアッセイにおいて化合物の作用の中枢持続時間を測定 し、および上記段階（ｉｉ） ／ｋｇ ｉ．ｖ．を有する化合物を選択する； ことを含んで成る方法。 ２０． 段階（ｉ）のＮＫ−１受容体結合規準を満たし、さらに、ヒト血清アル ブミン（ＨＳＡ）の存在下に培養した場合に、 んで成る請求項１８または１９に記載の方法。 ２１． 鬱病及び／又は不安の治療または子防のための医薬の製造のための、請 求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法によって同定されるＣＮＳ浸透性Ｎ Ｋ−１受容体拮抗薬の使用。 ２２． 鬱病及び／又は不安の治療または予防方法であって、該方法が、そのよ うな治療を必要とする患者に、請求項１６ま たは１７の方法によって同定されるＣＮＳ−浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効 量を投与することを含んで成る方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９７１６４６０．２ (32)優先日 平成９年８月４日(1997．8．4) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ルプニヤク，ナデイア・メラニー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 鬱病及び／又は不安の治療または予防のための医薬の製造のための、ＮＫ −１受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安薬の使用であって、該ＮＫ−１受容体 拮抗薬が、アレチネズミにおけるＮＫ−１受容体作用薬誘発フットタッピングを 阻止する能力によって決定されるようなＣＮＳ浸透性であり、および子モルモッ トによる隔離誘発発声の減少に有効であることを特徴とし、該方法において、該 薬剤が経口投与のために適合される使用。 ２． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、中枢ＮＫ−１受容体作用薬攻撃の直前に投与さ れた場合に、アレチネズミにおけるＮＫ−１ ｉ．ｖ．で阻止し；または、中枢ＮＫ−１受容体作用薬攻撃の ｏ．で阻止する；請求項１に記載の使用。 ３． ＮＫ−１受容体拮抗薬がさらに、中枢ＮＫ−１受容体作用薬攻撃の２４時 間前の静脈内投与の後に、アレチネズミにおけるＮＫ−１受容体作用薬誘発フッ トタッピングの阻止におい する請求項２に記載の使用。 ４． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、子モルモットによる隔離誘発 いずれか１項に記載の使用。 −１受容体への親和力を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。 ６． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（Ｉ）：［式中： Ｒ¹は、下記のものから成る群から選択され： （１）非置換か、または下記から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置 換されているＣ_1-6アルキル： （ａ）下記のものから成る群から選択される複素環： （Ａ）ベンゾイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、 （Ｃ）イソオキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）トリアゾリル、および （Ｍ）ピペリジニル、 および、該複素環が、非置換であるか、または下記から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換される： （ｉ）非置換か、あるいはハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、またはフェニル で置換されているＣ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｖｉ）チオキソ （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ₃、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （Ｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰［ｍは、０、１または２であり、Ｒ⁹お よびＲ¹⁰は独立に、下記から選択される： （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_1-6アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル、および （ＩＶ）フェニル。］、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰［Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義である。］ ； Ｒ²およびＲ³は独立に下記のものか成る群から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および （５）フェニル； Ｘは、−Ｏ−であり； Ｒ⁴は、 であり； Ｒ⁵は、非置換かまたはハロで置換されているフェニルであり； Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）ハロ、および （４）−ＣＦ₃； Ｙは、−Ｏ−であり；および Ｚは、水素またはＣ_1-4アルキルである。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１〜５のいずれ か１項に記載の使用。 ７． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（ＩＩａ）： ［式中： Ａ¹は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ³は、弗素または水素であり； Ｒ⁶は、＝０、＝Ｓ、またはＣ_1-4アルキル基で任意に置換され、および式ＺＮ Ｒ⁷Ｒ⁸で示される基で任意に置換されている２または３個の窒素原子を有する５ 員または６員の複素環であり、 Ｚは、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、あるいはＣ_1-4アル コキシまたはヒドロキシルで置換されているＣ_2-4アルキルであり； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、あるいは、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、またはＮ、Ｏお よびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４、５または６員の 複素脂肪環から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているＣ_2-4アル キルであり； または、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびそれらが結合している窒素原子が、任意にヒドロキ シ基で置換され、および任意に二重結合を有する４〜７個の環原子を有する複素 脂肪環を形成し、該環が任意に、酸素または硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）またはＳ（ Ｏ）₂、あるいはＮＨまたはＮＲ^C成分［Ｒ^Cは、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキ シによって任意に置換されていてもよいＣ_1-4アルキルである。］の一部になる 第二窒素原子を有し； または、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびそれらが結合している窒素原子が、６〜１２個の環 原子を有する非芳香族アザ二環系を形成し； または、Ｚ、Ｒ⁷、およびそれらが結合している窒素原子が、任意に酸素環原 子を有していてもよい４〜７個の環原子を有す る複素脂肪環を形成し； Ｘは、オキソで任意に置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアル キレン鎖であり；および Ｙは、ヒドロキシル基で任意に置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基であり ； 但し、ＹがＣ_1-4アルキルである場合に、Ｒ⁶は少なくとも、前記のように規定 される式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸で示される基で置換されていることを条件とする。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１〜５のいずれ か１項に記載の使用。 ８． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（ＩＩＩ）：［式中： Ｒ²およひＲ³は独立に、下記のものか成る群から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および （４）フェニル； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）フルオロ、 （４）クロロ、 （５）ブロモ、 （６）ヨード、および （７）−ＣＦ₃； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立に、下記のものから成る群から選択され： （１）フルオロ、 （２）クロロ、 （３）ブロモ、および （４）ヨード； Ａは、非置換_1-6アルキルであり； Ｂは、下記のものから成る群から選択され：ｐは、０または１であり； Ｘは、下記のものから成る群から選択され： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺［Ｍ⁺は、医薬的に許容される一価の対イオン である。］、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺［Ｄ²⁺は、医薬的に許容される二価の対イオンで ある。］、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴)−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺［Ｒ⁴は水素またはＣ_1-3アルキル である。］、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ−）₂・Ｄ²⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂−・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵［Ｒ⁵は下記のものから成る群から選 択される： ］；および Ｙは、−Ｏ−であり；および Ｚは、水素またはＣ_1-6アルキルである。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求 項１〜５のいずれか１項に記載の使用。 ９． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（ＩＶａ）： ［式中： Ａ¹は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ₃は、弗素または水素であり； Ｘは、式ＮＲ⁶Ｒ⁷で示される基、あるいはＣ−またはＮ−結合イミダゾリル環 であり； Ｙは、水素、またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ルであり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、あるいはＣ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換され ているＣ_2-4アルキル であり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、あるいは、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ、 ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４、５または６ 損の複素脂肪環から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているＣ_2-4 アルキルであり； または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４ 〜７個の環原子を有する飽和または部分飽和複素環を形成し、該環が、環中に１ 個の酸素または硫黄原子、あるいはＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂から選択さ れる基を任意に有してもよく、および該環が、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aまたはＣＯ₂Ｒ^a［Ｒ^aは、水素また はＣ_1-4アルキルである。］から選択される１つまたは２つの基で任意に置換さ れていてもよく； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６ 〜１２個の環原子を有する非芳香族アザ二環系を形成し；および Ｒ⁸は、永素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコ キシＣ_1-4アルキルである。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１〜５のいずれ か１項に記載の使用。 １０． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、式（Ｖａ）： ［式中： Ａ¹は、水素、弗素、またはＣＦ₃であり； Ａ²は、弗素またはＣＦ₃であり； Ａ³は、弗素または水素であり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、あるいは、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換さ れているＣ_2-4アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換されているＣ_2-4 アルキル、あるいは基Ｃ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^b［Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素 またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ^cは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、またはＣＯ Ｒ^aである。］であり； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４ 〜７個の環原子を有する飽和複素環を形成し、該環が、環中に１個の酸素または 硫黄原子、あるいはＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂から選択される基を任意に 有してもよく、および該環が、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＲ^aまたはＣＯ₂Ｒ^a ［Ｒ^aは前記と同意義である。］から選択される１つまたは２つの基で任意に置 換されていてもよく； または、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ス ピロ融合インデンまたはインドリン基で置換されているピペリジノ環を形成し、 各々の基が非置換であるか、あるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロ キシ、ハ ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^a ＣＯＲ^b、またはＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される基によっていずれかの利用可能な 炭素原子上で置換されていてもよく；あるいは、インドリン基の場合は、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フェニ ルＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＳＯＲ^a、またはＳＯ₂Ｒ^a［Ｒ^aお よびＲ^bは前記と同意義である。］から選択される基によって窒素原子上で置換 されていてもよく； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコ キシＣ_1-4アルキルであり； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＯ−から選択され； および Ｙは、水素、またはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよいＣ_1-4アル キルである。］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１〜５のいずれ か１項に記載の使用。 １１． 抗鬱薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取 り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノ アミンオキシダーゼの可逆 阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（Ｓ ＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノレセ プター拮抗薬、非定型抗鬱薬、およびノルアドレナリン作動性および特異的セロ トニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）から選択される請求項１〜１０のいずれか１ 項に記載の使用。 １２． 抗不安薬が、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_1A作用薬、拮抗薬または半作 用薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、およびｍｌムスカリン 性コリン作動性受容体作用薬から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記 載の使用。 １３． ＮＫ−１受容体拮抗薬、および抗鬱または抗不安薬、ならびに少なくと も１種類の医薬的に許容される担体または賦形剤を含んで成る経口医薬組成物で あって、該ＮＫ−１受容体拮抗薬が、アレチネズミにおけるＮＫ−１受容体作用 薬誘発フットタッピングを阻止する能力によって決定されるようなＣＮＳ浸透性 であり、および子モルモットによる隔離誘発発声の減少に有効であることを特徴 とする組成物。 １４． 鬱病及び／又は不安の治療または予防における同時、分離または逐次使 用のための組み合わせ製剤として、ＮＫ−１ 受容体拮抗薬および抗鬱または抗不安薬を含んで成る製剤であって、該ＮＫ−１ 受容体拮抗薬が、アレチネズミにおけるＮＫ−１受容体作用薬誘発フットタッピ ングを阻止する能力によって決定されるようなＣＮＳ浸透性であり、および子モ ルモットによる隔離誘発発声の減少に有効であることを特徴とする製剤。 １５． 鬱病及び／又は不安の治療または予防方法であって、該方法が、そのよ うな治療を必要とする患者に、所定量のＮＫ−１受容体拮抗薬および所定量の抗 鬱または抗不安薬を、それらが一緒になって効果的な安心を与えるように、経口 投与することを含んで成る方法であり、該方法において、該ＮＫ−１受容体拮抗 薬が、アレチネズミにおけるＮＫ−１受容体作用薬誘発フットタッピングを阻止 する能力によって決定されるようなＣＮＳ浸透性であり、および子モルモットに よる隔離誘発発声の減少に有効である方法。 １６． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、請求項６〜１０に規定される式（Ｉ）、（Ｉ Ｉａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）のいずれか１つによって示され る化合物から選択される請求項１５に記載の方法。 １７． 抗鬱薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択 的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノアミンオ キシダーゼの可逆阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬 、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノレセプター拮 抗薬、および非定型抗鬱薬から成る群から選択される請求項１５に記載の方法。 １８． 抗不安薬が、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_1A作用薬、拮抗薬または半作 用薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗薬、およびｍｌムスカリン性コリン作 動性受容体作用薬から成る群から選択される請求項１５に記載の方法。 １９． ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の抗鬱及び／又は不安緩解活性の同 定方法であって、該方法が、 ａ） 子モルモットに、ＮＫ−１受容体拮抗薬または賦形剤を、静脈内、皮下 、腹膜内または経口投与し； ｂ１） 静脈内、皮下または腹膜内投与から３０〜６０分後に、処置した子モ ルモットを母親および同腹子から取り出すことによって社会的に隔離するか；ま たは、 ｂ２） 経口投与から最高４時間後に、処置した子モルモットを母親および同 腹子から取り出すことによって、社会的に隔 離し：および ｃ） 特定期間の発声（隔離コール）の回数または持続時間を記録し、および 、ＮＫ−１受容体拮抗薬で処置した子モルモットにおける効果を、それら自身の 基線に対して、あるいは試験化合物を投与されていない、または賦形剤を投与さ れた子モルモットに対して比較する； ことを含んで成る方法。 ２０． ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の抗鬱及び／又は不安緩解活性の同 定方法であって、該方法が、 ａ） アレチネズミに、ＮＫ−１受容体拮抗薬または賦形剤を、静脈内、皮下 、腹膜内または経口投与し； ｂ） 麻酔下にＮＫ−１受容体作用薬または不安誘発剤を注射によって中枢的 にまたは全身的に投与し；あるいは、アレチネズミを、単独檻またはフットショ ックのようなストレッサーに曝し；および ｃ） 反復性後ろ足タッピングの持続時間を記録し、および、ＮＫ−１受容体 拮抗薬で処置されたアレチネズミにおける効果を、試験化合物を投与されていな い、または賦形剤を投与されたアレチネズミに対して比較する； ことを含んで成る方法。 ２１． ＮＫ−１受容体拮抗薬が、静脈注射によって投与されるか、またはガバ ージュによって経口投与される請求項１９または２０に記載の方法。 ２２． 不安緩解または抗鬱薬として使用されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮 抗薬の同定方法であって、該方法が： （ｉ） ラジオリガンド結合試験において、ヒトＮＫ−１受 る化合物を選択し；および （ｉｉ） 子モルモットにおける苦悩発声を阻止する能力に ｇを有する化合物を選択する； ことを含んで成る方法。 ２３． 不安緩解または抗鬱薬として使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬の同定方 法であって、該方法が、 （ｉ） ラジオリガンド結合試験において、ヒトＮＫ−１受 る化合物を選択し； （ｉｉ） ＮＫ−１作用薬の中枢注入によって誘発されるア レチネズミにおけるフットタッピングを阻止する能力によって、ＣＮＳに浸透す る化合物の能力を測定し、および、中枢ＮＫ− ｇ．ｉ．ｖ．、または中枢ＮＫ−１作用薬攻撃の１時間前に投 フットタッピングを阻止する化合物を選択し；および （ｉｉｉ） 中枢ＮＫ−１作用薬攻撃の２４時間前の静脈内投与の後に、アレ チネズミフットタッピングアッセイにおいて化合物の作用の中枢持続時間を測定 し、および上記段階（ｉｉ） ／ｋｇ ｉ．ｖ．を有する化合物を選択する； ことを含んで成る方法。 ２４． 段階（ｉ）のＮＫ−１受容体結合規準を満たし、さらに、ヒト血清アル ブミン（ＨＳＡ）の存在下に培養した場合に、 んで成る請求項２２または２３に記載の方法。 ２５． 鬱病及び／又は不安の治療または予防のための医薬の製造のための、請 求項１９〜２４のいずれか１項に記載の方法 によって同定されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ２６． 鬱病及び／又は不安の治療または予防方法であって、該方法が、そのよ うな治療を必要とする患者に、請求項２０または２１の方法によって同定される ＣＮＳ−浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量を投与することを含んで成る方法 。