JP2001199928A - 光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法 - Google Patents
光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】簡便で生産性の高い光学活性なα−ヒドロキシ
ケトンの不斉合成方法を提供する。 【解決手段】不斉ジフェニルエチレンジアミン誘導体等
の不斉配位子を有する第ＶＩＩＩ族金属化合物触媒によ
る不斉水素移動還元により、１，２−位にそれぞれ脂肪
族基及び芳香族基を置換した１，２−ジケトンを不斉還
元し、一般式２の光学活性α−ヒドロキシケトンを得
る。 （Ｒ１は置換基を有しても良い芳香族炭化水素基又は芳
香族複素環基、Ｒ２は置換基を有しても良い脂肪族炭化
水素基を示す。）
ケトンの不斉合成方法を提供する。 【解決手段】不斉ジフェニルエチレンジアミン誘導体等
の不斉配位子を有する第ＶＩＩＩ族金属化合物触媒によ
る不斉水素移動還元により、１，２−位にそれぞれ脂肪
族基及び芳香族基を置換した１，２−ジケトンを不斉還
元し、一般式２の光学活性α−ヒドロキシケトンを得
る。 （Ｒ１は置換基を有しても良い芳香族炭化水素基又は芳
香族複素環基、Ｒ２は置換基を有しても良い脂肪族炭化
水素基を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水素移動型不斉還
元による光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法に
関する。
元による光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性α−ヒドロキシケトン類は医薬
や農薬の合成中間体として重要な化合物である。特に光
学活性α−ヒドロキシプロピオフェノン類は医薬中間体
として注目されている（ＥＰ６８７６７２号公報、Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１（６）、１０３５
（１９９３））。従来から公知の光学活性α−ヒドロキ
シプロピオフェノンの合成法としては、光学活性アリー
ルエポキシドの立体選択的開環反応（Tetrahedron Let
t.,35(45),8299(1994)）、ラセミ体のα−アセトキシプ
ロピオフェノンの酵素加水分解（Tetrahedron Lett.,37
(5),611(1996)）、フェニルエチルケトンの不斉酸化（T
etrahedron Lett.,37(45),8117(1996)）などが知られて
いる。これらの方法は化学収率や不斉収率の点で改善の
余地がある。またヒドロキシ基が保護された目的物を合
成する方法として、光学活性乳酸誘導体をアリール金属
試薬と反応させる方法が知られている（特開平１０−８
１６４３）。これは光学純度の点では優れているもの
の、原料として工業的に高価なアリールグリニヤールま
たはアリールリチウム誘導体を利用する必要がある。ま
たトリフルオロメチル基などの電子吸引性基を有するア
リール金属試薬は不安定であることが知られている。一
方、特開平９−１５７１９６号にはアセトフェノン等の
モノケトンを、遷移金属錯体、塩基及び光学活性含窒素
化合物から成る不斉触媒の存在下、水素供与性化合物に
よる水素移動型不斉還元により、光学活性モノアルコー
ルを製造する方法が提案されている。しかしてかかる不
斉還元方法はジケトンを原料とするα−ヒドロキシケト
ンの製造に適用し得るか否かは不明であった。
や農薬の合成中間体として重要な化合物である。特に光
学活性α−ヒドロキシプロピオフェノン類は医薬中間体
として注目されている（ＥＰ６８７６７２号公報、Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１（６）、１０３５
（１９９３））。従来から公知の光学活性α−ヒドロキ
シプロピオフェノンの合成法としては、光学活性アリー
ルエポキシドの立体選択的開環反応（Tetrahedron Let
t.,35(45),8299(1994)）、ラセミ体のα−アセトキシプ
ロピオフェノンの酵素加水分解（Tetrahedron Lett.,37
(5),611(1996)）、フェニルエチルケトンの不斉酸化（T
etrahedron Lett.,37(45),8117(1996)）などが知られて
いる。これらの方法は化学収率や不斉収率の点で改善の
余地がある。またヒドロキシ基が保護された目的物を合
成する方法として、光学活性乳酸誘導体をアリール金属
試薬と反応させる方法が知られている（特開平１０−８
１６４３）。これは光学純度の点では優れているもの
の、原料として工業的に高価なアリールグリニヤールま
たはアリールリチウム誘導体を利用する必要がある。ま
たトリフルオロメチル基などの電子吸引性基を有するア
リール金属試薬は不安定であることが知られている。一
方、特開平９−１５７１９６号にはアセトフェノン等の
モノケトンを、遷移金属錯体、塩基及び光学活性含窒素
化合物から成る不斉触媒の存在下、水素供与性化合物に
よる水素移動型不斉還元により、光学活性モノアルコー
ルを製造する方法が提案されている。しかしてかかる不
斉還元方法はジケトンを原料とするα−ヒドロキシケト
ンの製造に適用し得るか否かは不明であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はかかる事情に
鑑み成されたものであって、従来技術に比し、より簡便
で選択性の高い光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造
法を提供することを課題とする。
鑑み成されたものであって、従来技術に比し、より簡便
で選択性の高い光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造
法を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、先にジア
ミン型不斉配位子を有するルテニウム触媒存在下に、水
素移動型不斉還元により１，２−位に芳香族基を有する
ジケトンから高収率かつ高選択率で対応する光学活性
１，２−ジオールが得られることを見出した（特願平１
０−１８４０３３、１０−３５５５６４）。このような
反応は従来多く検討された不斉水素化では達成されない
ものである。さらに詳細に検討を進めた結果、水素移動
型不斉還元の条件においては、１，２−位に芳香族基と
脂肪族基を置換した１，２−ジケトンを原料とした場合
に、脂肪族側のカルボキシル基が選択的に還元されて光
学活性α−ヒドロキシケトンが選択的に得られることを
見出し、本発明を完成した。すなわち本発明の要旨は、
下記一般式（１）
ミン型不斉配位子を有するルテニウム触媒存在下に、水
素移動型不斉還元により１，２−位に芳香族基を有する
ジケトンから高収率かつ高選択率で対応する光学活性
１，２−ジオールが得られることを見出した（特願平１
０−１８４０３３、１０−３５５５６４）。このような
反応は従来多く検討された不斉水素化では達成されない
ものである。さらに詳細に検討を進めた結果、水素移動
型不斉還元の条件においては、１，２−位に芳香族基と
脂肪族基を置換した１，２−ジケトンを原料とした場合
に、脂肪族側のカルボキシル基が選択的に還元されて光
学活性α−ヒドロキシケトンが選択的に得られることを
見出し、本発明を完成した。すなわち本発明の要旨は、
下記一般式（１）
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｒ1は置換基を有していても良い
芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を示す。Ｒ2は置
換基を有していても良い脂肪族炭化水素基を示す。）で
表されるジケトンと、周期律表第ＶＢ族元素を有する不
斉配位子、周期律表第ＶＩＩＩ族金属錯体、水素供与体
および塩基を作用させることを特徴とする下記一般式
（２）
芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を示す。Ｒ2は置
換基を有していても良い脂肪族炭化水素基を示す。）で
表されるジケトンと、周期律表第ＶＢ族元素を有する不
斉配位子、周期律表第ＶＩＩＩ族金属錯体、水素供与体
および塩基を作用させることを特徴とする下記一般式
（２）
【０００７】
【化７】
【０００８】（式中、Ｒ1及びＲ2は、一般式（１）と同
一の意義を有し、＊は不斉炭素原子を表す。）で示され
る光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法に存す
る。ここで、周期律表とは岩波書店「岩波理化学辞典第
４版（１９８７年）」見開き２頁に記載された長周期型
周期律表を指し、以下も同様である。
一の意義を有し、＊は不斉炭素原子を表す。）で示され
る光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法に存す
る。ここで、周期律表とは岩波書店「岩波理化学辞典第
４版（１９８７年）」見開き２頁に記載された長周期型
周期律表を指し、以下も同様である。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の原料であるジケトンは前
記一般式（１）で表される。一般式（１）に於いて、Ｒ
1は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、芳香
族複素環基を表し、Ｒ2は置換基を有していてもよい脂
肪族炭化水素基を示す。芳香族炭化水素基として具体的
にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、芳香族複素
環基として具体的にはピリジル基、フリル基、チエニル
基等が挙げられる。脂肪族炭化水素基としてはアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基を表す。アルキル基と
してはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘキシル
基等の炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖を有するアルキ
ル基が例示される。アルケニル基としてはビニル基、２
−メチルビニル基等の炭素数２〜２０の直鎖または分岐
鎖を有するアルケニル基が例示される。アルキニル基と
してはアセチレニル基、メチルアセチレニル基、フェニ
ルアセチレニル基等の炭素数２〜２０の直鎖または分岐
鎖アルキニル基が例示される。これらの芳香族炭化水素
基、芳香族複素環基または脂肪族炭化水素基に結合して
もよい置換基としては、上記の芳香族炭化水素基、芳香
族複素環基、脂肪族炭化水素基ならびに典型元素および
遷移金属元素を含有する置換基が挙げられる。典型元素
を含有する置換基として具体的にはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子及びハロゲン原子含有置換
基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基等の酸素原子含有置
換基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基等の窒素
原子含有置換基、トリメチルシリル基、ヒドロシリル基
等のケイ素原子含有置換基、メルカプト基、アルキルチ
オ基、２，６−ジチアシクロヘキシル基等の硫黄原子含
有置換基、ホスホリル基、トリフェニルホスフィニル基
等のリン原子含有置換基等が例示される。遷移金属元素
を含有する置換基として具体的にはフェロセニル基等の
鉄元素含有置換基が例示される。
記一般式（１）で表される。一般式（１）に於いて、Ｒ
1は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、芳香
族複素環基を表し、Ｒ2は置換基を有していてもよい脂
肪族炭化水素基を示す。芳香族炭化水素基として具体的
にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、芳香族複素
環基として具体的にはピリジル基、フリル基、チエニル
基等が挙げられる。脂肪族炭化水素基としてはアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基を表す。アルキル基と
してはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘキシル
基等の炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖を有するアルキ
ル基が例示される。アルケニル基としてはビニル基、２
−メチルビニル基等の炭素数２〜２０の直鎖または分岐
鎖を有するアルケニル基が例示される。アルキニル基と
してはアセチレニル基、メチルアセチレニル基、フェニ
ルアセチレニル基等の炭素数２〜２０の直鎖または分岐
鎖アルキニル基が例示される。これらの芳香族炭化水素
基、芳香族複素環基または脂肪族炭化水素基に結合して
もよい置換基としては、上記の芳香族炭化水素基、芳香
族複素環基、脂肪族炭化水素基ならびに典型元素および
遷移金属元素を含有する置換基が挙げられる。典型元素
を含有する置換基として具体的にはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子及びハロゲン原子含有置換
基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基等の酸素原子含有置
換基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基等の窒素
原子含有置換基、トリメチルシリル基、ヒドロシリル基
等のケイ素原子含有置換基、メルカプト基、アルキルチ
オ基、２，６−ジチアシクロヘキシル基等の硫黄原子含
有置換基、ホスホリル基、トリフェニルホスフィニル基
等のリン原子含有置換基等が例示される。遷移金属元素
を含有する置換基として具体的にはフェロセニル基等の
鉄元素含有置換基が例示される。
【００１０】一般式（１）のジケトンの具体例としては
１−フェニル−１，２−プロパンジオン、１−（２−フ
ルオロフェニル）−１，２−プロパンジオン、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２−プロパンジ
オンが例示される。 このようなジケトンは種々の公知
の方法で合成可能であるが、例えばフェニルエチルケト
ンの酸化（Tetrahedron Lett.,(1977)p695）、ベンジル
メチルケトンの酸化（Synthetic Communication 1988,1
8(13),p1573）、ベンズアルデヒドと無水酢酸の縮合反
応（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,(1987)p692）などに準
じた方法で合成することが出来る。
１−フェニル−１，２−プロパンジオン、１−（２−フ
ルオロフェニル）−１，２−プロパンジオン、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２−プロパンジ
オンが例示される。 このようなジケトンは種々の公知
の方法で合成可能であるが、例えばフェニルエチルケト
ンの酸化（Tetrahedron Lett.,(1977)p695）、ベンジル
メチルケトンの酸化（Synthetic Communication 1988,1
8(13),p1573）、ベンズアルデヒドと無水酢酸の縮合反
応（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,(1987)p692）などに準
じた方法で合成することが出来る。
【００１１】本発明に使用される触媒を構成する不斉配
位子は、周期律表第ＶＢ族元素を有する不斉配位子であ
る。第ＶＢ族元素としては例えば窒素およびリンが挙げ
られ、不斉水素移動反応において触媒構成成分として機
能する不斉配位子が用いられる。代表的な不斉水素移動
触媒は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９２、９２、１０５１
頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１１
７，７５６２頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
９６，１１８，２５２１頁；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１９９６，２３３頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，３４，４３，６８９７頁（１９９３）；特
開平９−２４９６７７；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９５７
頁（１９９７）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，
６２，６１０４頁；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４９１頁
（１９９８）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６
３，２７４９頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
９８，１２０，３８１７頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ａｓｙｍ．，９（１９９８）１１４３頁；Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔ．，１１９９頁（１９９８）；ＷＯ９８／４２６
４３に開示されている。これらの不斉配位子において、
好ましくは下記一般式（３）で表されるジアミン誘導体
が用いられる。
位子は、周期律表第ＶＢ族元素を有する不斉配位子であ
る。第ＶＢ族元素としては例えば窒素およびリンが挙げ
られ、不斉水素移動反応において触媒構成成分として機
能する不斉配位子が用いられる。代表的な不斉水素移動
触媒は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９２、９２、１０５１
頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１１
７，７５６２頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
９６，１１８，２５２１頁；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１９９６，２３３頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，３４，４３，６８９７頁（１９９３）；特
開平９−２４９６７７；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９５７
頁（１９９７）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，
６２，６１０４頁；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４９１頁
（１９９８）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６
３，２７４９頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
９８，１２０，３８１７頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ａｓｙｍ．，９（１９９８）１１４３頁；Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔ．，１１９９頁（１９９８）；ＷＯ９８／４２６
４３に開示されている。これらの不斉配位子において、
好ましくは下記一般式（３）で表されるジアミン誘導体
が用いられる。
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立し
て、置換基を有していても良いアルキル基、アリール基
又は芳香族複素環基を示す。また、Ｒ3とＲ4は互いに結
合し又は縮合して環を形成しても良い。Ｒ5及びＲ6はそ
れぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アシル
基、カルバモイル基、チオアシル基、チオカルバモイル
基又はアルキルもしくはアリールスルホニル基を示
す。） 一般式（３）においてＲ3、Ｒ4としてはメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、或いはＲ 3とＲ4と
一緒になったテトラエチレン基（シクロヘキサン環をな
す）などが挙げられる。Ｒ3、Ｒ4がアリール基を示す場
合としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。Ｒ
3、Ｒ4で示される芳香族複素環基としてはフリル基、ピ
リジル基等が挙げられる。これらの基は置換されていて
も良く、置換基としては、メチル基、エチル基等の低級
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキ
シ基、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原
子等から選ばれる１個もしくは２個以上の基である。Ｒ
3、Ｒ4としてはフェニル基、置換フェニル基が好まし
い。
て、置換基を有していても良いアルキル基、アリール基
又は芳香族複素環基を示す。また、Ｒ3とＲ4は互いに結
合し又は縮合して環を形成しても良い。Ｒ5及びＲ6はそ
れぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アシル
基、カルバモイル基、チオアシル基、チオカルバモイル
基又はアルキルもしくはアリールスルホニル基を示
す。） 一般式（３）においてＲ3、Ｒ4としてはメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、或いはＲ 3とＲ4と
一緒になったテトラエチレン基（シクロヘキサン環をな
す）などが挙げられる。Ｒ3、Ｒ4がアリール基を示す場
合としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。Ｒ
3、Ｒ4で示される芳香族複素環基としてはフリル基、ピ
リジル基等が挙げられる。これらの基は置換されていて
も良く、置換基としては、メチル基、エチル基等の低級
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキ
シ基、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原
子等から選ばれる１個もしくは２個以上の基である。Ｒ
3、Ｒ4としてはフェニル基、置換フェニル基が好まし
い。
【００１４】Ｒ5、Ｒ6が低級アルキル基を示す場合、炭
素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を示す。な
お、本明細書に於いて、低級とは炭素数１〜４を意味す
る。Ｒ5、Ｒ6がアシル基を示す場合、例えば、アセチル
基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が例示され、カル
バモイル基を示す場合はＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ
−フェニルカルバモイル基等が例示される。Ｒ5、Ｒ6が
チオアシル基を示す場合は、例えばチオアセチル基、チ
オプロピオニル基、チオベンゾイル基等が例示され、チ
オカルバモイル基を示す場合はＮ−メチルチオカルバモ
イル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基等が例示され
る。
素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を示す。な
お、本明細書に於いて、低級とは炭素数１〜４を意味す
る。Ｒ5、Ｒ6がアシル基を示す場合、例えば、アセチル
基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が例示され、カル
バモイル基を示す場合はＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ
−フェニルカルバモイル基等が例示される。Ｒ5、Ｒ6が
チオアシル基を示す場合は、例えばチオアセチル基、チ
オプロピオニル基、チオベンゾイル基等が例示され、チ
オカルバモイル基を示す場合はＮ−メチルチオカルバモ
イル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基等が例示され
る。
【００１５】Ｒ5、Ｒ6がアルキル又はアリールスルホニ
ル基を示す場合は、炭素数１〜２０のアルキル又はアリ
ールスルホニル基が例示され、例えばメタンスルホニル
基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トル
エンスルホニル基、２，４，６−メシチルスルホニル
基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−クロロベ
ンゼンスルホニル基等が挙げられる。Ｒ5、Ｒ6としては
アリールスルホニル基が好ましく、特にトルエンスルホ
ニル基が好ましい。一般式（３）で示される不斉配位子
の中、好ましくは、下記一般式（４）
ル基を示す場合は、炭素数１〜２０のアルキル又はアリ
ールスルホニル基が例示され、例えばメタンスルホニル
基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トル
エンスルホニル基、２，４，６−メシチルスルホニル
基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−クロロベ
ンゼンスルホニル基等が挙げられる。Ｒ5、Ｒ6としては
アリールスルホニル基が好ましく、特にトルエンスルホ
ニル基が好ましい。一般式（３）で示される不斉配位子
の中、好ましくは、下記一般式（４）
【００１６】
【化９】
【００１７】（式中、Ｒ7は置換基を有していても良い
アルキル基又はアリール基を示し、Ｒ8は水素原子又は
低級アルキル基を示す。Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立
して、置換基を有していても良いアルキル基、フェニル
基又は芳香族複素環基を示す。）で表されるジアミン誘
導体である。更に好ましい不斉配位子は下記一般式
（５）
アルキル基又はアリール基を示し、Ｒ8は水素原子又は
低級アルキル基を示す。Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立
して、置換基を有していても良いアルキル基、フェニル
基又は芳香族複素環基を示す。）で表されるジアミン誘
導体である。更に好ましい不斉配位子は下記一般式
（５）
【００１８】
【化１０】
【００１９】（式中、Ｒ12は水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｒ11、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して１〜５の
整数を示す。）で示されるジアミン誘導体である。な
お、一般式（３）〜（５）において＊は不斉炭素を表
す。一般式（４）、（５）のアルキル基、アリール基、
ハロゲン原子、アルコキシ基としては前記と同様のもの
が挙げられる。具体的な配位子としては１，２−ジフェ
ニルエチレンジアミン、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニ
ルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニル
エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｎ’−トシル−１，２
−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−ｐ−メトキシフェ
ニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミ
ン、Ｎ−ｐ−クロロフェニルスルホニル−１，２−ジフ
ェニルエチレンジアミン、Ｎ−ｐ−メシチルスルホニル
−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（２，
４，６−トリ−ｉ−プロピル）フェニルスルホニル−
１，２−ジフェニルエチレンジアミン等が挙げられる。
基を示し、Ｒ11、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して１〜５の
整数を示す。）で示されるジアミン誘導体である。な
お、一般式（３）〜（５）において＊は不斉炭素を表
す。一般式（４）、（５）のアルキル基、アリール基、
ハロゲン原子、アルコキシ基としては前記と同様のもの
が挙げられる。具体的な配位子としては１，２−ジフェ
ニルエチレンジアミン、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニ
ルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニル
エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｎ’−トシル−１，２
−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−ｐ−メトキシフェ
ニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミ
ン、Ｎ−ｐ−クロロフェニルスルホニル−１，２−ジフ
ェニルエチレンジアミン、Ｎ−ｐ−メシチルスルホニル
−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（２，
４，６−トリ−ｉ−プロピル）フェニルスルホニル−
１，２−ジフェニルエチレンジアミン等が挙げられる。
【００２０】これらの不斉配位子と組み合わせて用いら
れる周期律表第ＶＩＩＩ族金属化合物の金属種として
は、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、コバルトが例
示される。化合物としてはRuCl3-3H2O、[RuCl2(p-cymen
e)]2、[RuCl2(benzene)]2、 [RuCl2(mesytilene)]2、
[RuCl2(hexamethylbenzene)]2、RuCl2(PPh3)3、[RuCl
2(cod)]n、[RuCl2(CO)3]2、[Rh(cod)Cl]2,[RhCl2(penta
methylcyclopentadienyl)]2、[Ir(cod)Cl]2、CoCl2など
が例示され、好ましくは[RuCl2(p-cymene)]2である。な
お、上記化合物のＰｈはフェニル基、ｃｏｄはシクロオ
クタジエンを表す。不斉配位子と金属化合物からの触媒
生成はJ.Am.Chem.Soc. 1995, 117, p7562などにおいて
開示されている公知の方法が使用できる。例えばイソプ
ロパノールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基
の存在下、不斉配位子と第ＶＩＩＩ族金属化合物を還流
加熱することにより金属原子に不斉配位子が配位した錯
体が得られる。これをそのまま用いてもよく、あるいは
Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1997, 36, p285に記載のよう
に錯体を結晶として単離して用いてもよい。
れる周期律表第ＶＩＩＩ族金属化合物の金属種として
は、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、コバルトが例
示される。化合物としてはRuCl3-3H2O、[RuCl2(p-cymen
e)]2、[RuCl2(benzene)]2、 [RuCl2(mesytilene)]2、
[RuCl2(hexamethylbenzene)]2、RuCl2(PPh3)3、[RuCl
2(cod)]n、[RuCl2(CO)3]2、[Rh(cod)Cl]2,[RhCl2(penta
methylcyclopentadienyl)]2、[Ir(cod)Cl]2、CoCl2など
が例示され、好ましくは[RuCl2(p-cymene)]2である。な
お、上記化合物のＰｈはフェニル基、ｃｏｄはシクロオ
クタジエンを表す。不斉配位子と金属化合物からの触媒
生成はJ.Am.Chem.Soc. 1995, 117, p7562などにおいて
開示されている公知の方法が使用できる。例えばイソプ
ロパノールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基
の存在下、不斉配位子と第ＶＩＩＩ族金属化合物を還流
加熱することにより金属原子に不斉配位子が配位した錯
体が得られる。これをそのまま用いてもよく、あるいは
Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1997, 36, p285に記載のよう
に錯体を結晶として単離して用いてもよい。
【００２１】本発明の不斉還元反応は、触媒存在下に原
料ジケトンを水素供与体と接触させることにより行われ
る。水素供与体としてはアルコールおよびギ酸が例示さ
れる。アルコールとしてはメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、
ｓｅｃ−ブタノール等の水素原子をα−位に有する低級
アルコールが用いられ、好適なアルコールはイソプロパ
ノールである。
料ジケトンを水素供与体と接触させることにより行われ
る。水素供与体としてはアルコールおよびギ酸が例示さ
れる。アルコールとしてはメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、
ｓｅｃ−ブタノール等の水素原子をα−位に有する低級
アルコールが用いられ、好適なアルコールはイソプロパ
ノールである。
【００２２】不斉還元反応は塩基存在下で実施される。
塩基が存在すると触媒が安定化し、また不純物による活
性低下等が防止できる。塩基としては水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属
水酸化物、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムイソプロポキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
イソプロピルアミンなどの有機アミン類が例示される。
塩基を使用する場合は、触媒に対して過剰量、例えばモ
ル比で１〜１０００モル倍を用いるのが好ましい。一般
にアルコールを水素供与体に用いる場合は水酸化カリウ
ムを１〜１０モル倍、ギ酸を水素供与体に用いる場合は
トリエチルアミンを触媒に対して大過剰、例えば１〜１
０００モル倍用いて行われる。
塩基が存在すると触媒が安定化し、また不純物による活
性低下等が防止できる。塩基としては水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属
水酸化物、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムイソプロポキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
イソプロピルアミンなどの有機アミン類が例示される。
塩基を使用する場合は、触媒に対して過剰量、例えばモ
ル比で１〜１０００モル倍を用いるのが好ましい。一般
にアルコールを水素供与体に用いる場合は水酸化カリウ
ムを１〜１０モル倍、ギ酸を水素供与体に用いる場合は
トリエチルアミンを触媒に対して大過剰、例えば１〜１
０００モル倍用いて行われる。
【００２３】好適な水素供与体との組み合わせとしては
イソプロパノール／水酸化カリウムおよびギ酸／トリエ
チルアミンが挙げられ、最も好適なものはギ酸／トリエ
チルアミンである。ギ酸とアミンを組み合わせて用いる
場合には、あらかじめギ酸とアミンの共沸混合物を調製
して用いると、これらの原料中の不純物による影響が抑
えられるので好ましい。ギ酸とトリエチルアミンの場
合、共沸混合物のモル比はギ酸：トリエチルアミン＝
５：２なので、ギ酸ないしトリエチルアミンをさらに添
加して最適なギ酸／アミン比にすることが好ましい。通
常は水素供与体自体を反応溶媒として利用するが、原料
を溶解させるために、トルエン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシドなどの非水素供与性溶媒を助溶媒と
して使用することも可能である。
イソプロパノール／水酸化カリウムおよびギ酸／トリエ
チルアミンが挙げられ、最も好適なものはギ酸／トリエ
チルアミンである。ギ酸とアミンを組み合わせて用いる
場合には、あらかじめギ酸とアミンの共沸混合物を調製
して用いると、これらの原料中の不純物による影響が抑
えられるので好ましい。ギ酸とトリエチルアミンの場
合、共沸混合物のモル比はギ酸：トリエチルアミン＝
５：２なので、ギ酸ないしトリエチルアミンをさらに添
加して最適なギ酸／アミン比にすることが好ましい。通
常は水素供与体自体を反応溶媒として利用するが、原料
を溶解させるために、トルエン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシドなどの非水素供与性溶媒を助溶媒と
して使用することも可能である。
【００２４】触媒（Ｃ）の使用量は通常、触媒中のＶＩ
ＩＩ族金属原子に対する基質（原料ジケトン；Ｃ）のモ
ル比（Ｓ／Ｃ）が１０から１,００,０００、好ましくは
１００から１０,０００の範囲であり、特に好ましくは
１００から１０００である。原料に対する水素供与体量
は通常１モル倍から大過剰（通常１０００モル倍）の範
囲までで、一般にアルコールを水素供与体に用いる場合
は溶媒を兼ねて大過剰に用い、ギ酸を水素供与体に用い
る場合は１モル倍から２０モル倍の範囲で行われる。
ＩＩ族金属原子に対する基質（原料ジケトン；Ｃ）のモ
ル比（Ｓ／Ｃ）が１０から１,００,０００、好ましくは
１００から１０,０００の範囲であり、特に好ましくは
１００から１０００である。原料に対する水素供与体量
は通常１モル倍から大過剰（通常１０００モル倍）の範
囲までで、一般にアルコールを水素供与体に用いる場合
は溶媒を兼ねて大過剰に用い、ギ酸を水素供与体に用い
る場合は１モル倍から２０モル倍の範囲で行われる。
【００２５】反応温度は−７０℃から１００℃、好まし
くは０℃から７０℃の範囲から選ばれる。反応圧力は特
に限定されず、通常０．５気圧〜２気圧、好ましくは１
気圧のもとで行われる。反応の進行により、水素供与体
から生じた化合物、すなわちイソプロパノールなどの２
級アルコールを水素供与体に用いた場合にはアセトンな
どのケトンが、またギ酸を水素供与体に用いた場合に
は、二酸化炭素が生成する。反応の効率的な進行のため
にはこれらの生成物の効率的な除去が有効である。特に
イソプロパノールを水素供与体に用いた場合のアセトン
の除去は反応の進行に特に有効である。
くは０℃から７０℃の範囲から選ばれる。反応圧力は特
に限定されず、通常０．５気圧〜２気圧、好ましくは１
気圧のもとで行われる。反応の進行により、水素供与体
から生じた化合物、すなわちイソプロパノールなどの２
級アルコールを水素供与体に用いた場合にはアセトンな
どのケトンが、またギ酸を水素供与体に用いた場合に
は、二酸化炭素が生成する。反応の効率的な進行のため
にはこれらの生成物の効率的な除去が有効である。特に
イソプロパノールを水素供与体に用いた場合のアセトン
の除去は反応の進行に特に有効である。
【００２６】反応時間は１時間から２００時間、通常は
５時間から７２時間である。反応後は、一般に知られる
蒸留、抽出、クロマトグラフィー、再結晶などの操作に
より反応液から生成した光学活性なα−ヒドロキシケト
ンを分離、精製することができる。本発明により製造さ
れる光学活性α−ヒドロキシケトンのうち、特に光学活
性フッ素含有α-ヒドロキシプロピオフェノンは、例え
ば真菌症治療剤（抗真菌剤）として有用なトリアゾール
誘導体の合成中間体として有用である。
５時間から７２時間である。反応後は、一般に知られる
蒸留、抽出、クロマトグラフィー、再結晶などの操作に
より反応液から生成した光学活性なα−ヒドロキシケト
ンを分離、精製することができる。本発明により製造さ
れる光学活性α−ヒドロキシケトンのうち、特に光学活
性フッ素含有α-ヒドロキシプロピオフェノンは、例え
ば真菌症治療剤（抗真菌剤）として有用なトリアゾール
誘導体の合成中間体として有用である。
【００２７】
【実施例】以下、実施例により本発明の実施態様を更に
具体的に示すが、本発明はその要旨を越えない限り実施
例の範囲に限定されるものではない。 実施例１ ［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2 を７．６６ｇと
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルジフェニルエ
チレンジアミン９．１６ｇに２−プロパノール１５０ｍ
ｌとトリエチルアミン７ｍｌを加え、窒素下８０℃で１
時間攪拌した。氷冷して析出した結晶を濾過し、２−プ
ロパノールとヘキサンの１：１混合液で洗浄した。さら
に水で洗浄し減圧乾燥してオレンジ色の結晶（「ＳＳ−
ＴｓＤＰＥＮ−Ｒｕ」と称する）１２．６ｇ（収率７９
％）を得た。アルゴン雰囲気下、２０mlシュレンクフラ
スコに、ＳＳ−ＴｓＤＰＥＮ−Ｒｕ３．１ｍｇ（４．９
ｘ１０-3ｍｍｏｌ）、１-フェニルー１、２ープロパン
ジオン０．３４ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）、ギ酸０．１０
４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２
ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を仕込み、１０℃で、２４時間
撹拌した。反応物を水にあけ、エーテル抽出した。硫酸
水素ナトリウムで乾燥後、濃縮し、生成物をＨ−ＮＭ
Ｒ，ＧＣおよびＨＰＬＣで分析したところ、光学活性１
−フェニル−２−プロパノール−１−オンが反応収率５
５．３％、エナンチオマー過剰率９８．５％で得られ
た。
具体的に示すが、本発明はその要旨を越えない限り実施
例の範囲に限定されるものではない。 実施例１ ［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2 を７．６６ｇと
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルジフェニルエ
チレンジアミン９．１６ｇに２−プロパノール１５０ｍ
ｌとトリエチルアミン７ｍｌを加え、窒素下８０℃で１
時間攪拌した。氷冷して析出した結晶を濾過し、２−プ
ロパノールとヘキサンの１：１混合液で洗浄した。さら
に水で洗浄し減圧乾燥してオレンジ色の結晶（「ＳＳ−
ＴｓＤＰＥＮ−Ｒｕ」と称する）１２．６ｇ（収率７９
％）を得た。アルゴン雰囲気下、２０mlシュレンクフラ
スコに、ＳＳ−ＴｓＤＰＥＮ−Ｒｕ３．１ｍｇ（４．９
ｘ１０-3ｍｍｏｌ）、１-フェニルー１、２ープロパン
ジオン０．３４ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）、ギ酸０．１０
４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２
ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を仕込み、１０℃で、２４時間
撹拌した。反応物を水にあけ、エーテル抽出した。硫酸
水素ナトリウムで乾燥後、濃縮し、生成物をＨ−ＮＭ
Ｒ，ＧＣおよびＨＰＬＣで分析したところ、光学活性１
−フェニル−２−プロパノール−１−オンが反応収率５
５．３％、エナンチオマー過剰率９８．５％で得られ
た。
【００２８】
【発明の効果】実施例から明らかな様に、本発明方法に
よれば、簡便な方法で高いエナンチオマー過剰率の光学
活性αーヒドロキシケトンを得ることが出来る。
よれば、簡便な方法で高いエナンチオマー過剰率の光学
活性αーヒドロキシケトンを得ることが出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC11 AC81 BA20 BA23 BA24 BA81 4H039 CA60 CB20
Claims (7)
- 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は置換基を有していても良い芳香族炭化水
素基又は芳香族複素環基を示す。Ｒ2は置換基を有して
いても良い脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるジケ
トンと、周期律表第ＶＢ族元素を有する不斉配位子、周
期律表第ＶＩＩＩ族金属錯体、水素供与体および塩基を
反応させることを特徴とする下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、一般式（１）と同一の意義を有
し、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活性α
−ヒドロキシケトン類の製造方法。 - 【請求項２】不斉配位子が、下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、置換基を有
していても良いアルキル基、アリール基又は芳香族複素
環基を示す。また、Ｒ3とＲ4は互いに結合し又は縮合し
て環を形成しても良い。Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立し
て、水素原子、低級アルキル基、アシル基、カルバモイ
ル基、チオアシル基、チオカルバモイル基又はアルキル
もしくはアリールスルホニル基を示す。＊は不斉炭素原
子を示す。）で示される構造であることを特徴とする請
求項１に記載の光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造
方法。 - 【請求項３】不斉配位子が、下記一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ7は置換基を有していても良いアルキル基又
はアリール基を示し、Ｒ8は水素原子又は低級アルキル
基を示す。Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、置換基
を有していても良いアルキル基、アリール基又は芳香族
複素環基を示す。＊は不斉炭素原子を示す。）で示され
る構造であることを特徴とする請求項２に記載の光学活
性α−ヒドロキシケトン類の製造方法。 - 【請求項４】不斉配位子が下記一般式（５） 【化５】 （式中、Ｒ12は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
11、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子、低
級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基を示
す。ｌ，ｍ，ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示
す。＊は不斉炭素原子を示す。）で示される構造である
ことを特徴とする請求項３に記載の光学活性α−ヒドロ
キシケトン類の製造方法。 - 【請求項５】周期律表第ＶＩＩＩ族金属化合物がルテニ
ウム化合物であることを特徴とする請求項１乃至４の何
れかに記載の光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方
法。 - 【請求項６】水素供与体がギ酸であり、塩基が３級アミ
ンであることを特徴とする請求項１乃至５の何れかに記
載の光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法。 - 【請求項７】一般式（１）において、Ｒ1が２−フルオ
ロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基であ
り、Ｒ2がメチル基であるジケトンを用いることを特徴
とする請求項１乃至６の何れかに記載の光学活性α−ヒ
ドロキシケトン類の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000014365A JP3870647B2 (ja) | 2000-01-24 | 2000-01-24 | 光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP2000014365A JP3870647B2 (ja) | 2000-01-24 | 2000-01-24 | 光学活性α−ヒドロキシケトン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|
| JP (1) | JP3870647B2 (ja) |
Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
| WO2003078418A1 (fr) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Compose de 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide, procede de fabrication correspondant, et procede de fabrication d'un compose de 3-amino-1-(2-thienly)1-propanol a partir de ce dernier |
| JP2004043463A (ja) * | 2002-06-17 | 2004-02-12 | Bayer Ag | モノ−ｎ−スルホニル化ジアミン類の製造方法、該化合物の溶液、及び水素化触媒 |
| WO2008018520A1 (fr) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Kaneka Corporation | Procédé de préparation dérivé d'acide hydroxycarboxylique optiquement actif ou de son sel |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
| CN114874084A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-08-09 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种盐酸安非他酮杂质f的制备方法 |
-
2000
- 2000-01-24 JP JP2000014365A patent/JP3870647B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003078418A1 (fr) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Compose de 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide, procede de fabrication correspondant, et procede de fabrication d'un compose de 3-amino-1-(2-thienly)1-propanol a partir de ce dernier |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
| JP2004043463A (ja) * | 2002-06-17 | 2004-02-12 | Bayer Ag | モノ−ｎ−スルホニル化ジアミン類の製造方法、該化合物の溶液、及び水素化触媒 |
| JP4531353B2 (ja) * | 2002-06-17 | 2010-08-25 | ランクセス ドイチュラント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | モノ−ｎ−スルホニル化ジアミン類の製造方法、該化合物の溶液、及び水素化触媒 |
| WO2008018520A1 (fr) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Kaneka Corporation | Procédé de préparation dérivé d'acide hydroxycarboxylique optiquement actif ou de son sel |
| US8058471B2 (en) | 2006-08-09 | 2011-11-15 | Kaneka Corporation | Method for producing optically active hydroxycarboxylic acid derivatives or salts thereof |
| CN114874084A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-08-09 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种盐酸安非他酮杂质f的制备方法 |
| CN114874084B (zh) * | 2022-01-28 | 2023-12-19 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种盐酸安非他酮杂质f的制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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