JP2001187769A - Ｎ−アシルアミノ酸アミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】Ｎ−アシルアミノ酸と一級アミン、二級アミン
およびアンモニアの少なくとも１種との脱水縮合反応に
より、従来法に比較して短時間に高収率でＮ−アシルア
ミノ酸アミドを、工業的に簡便に製造する方法を提供す
る。 【解決手段】ホウ素化合物触媒存在下、および補助溶媒
としてアルコール共存下にＮ−アシルアミノ酸（塩の形
態でもよい。）と一級アミン、二級アミンおよびアンモ
ニアの少なくとも１種との反応を行う。反応系内に共沸
脱水媒体を共存させると更に反応が促進される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、Ｎ−アシルアミノ酸アミドの改
良された新規製造方法に関する。Ｎ−アシルアミノ酸ア
ミドは低毒性で皮膚刺激性が少なく生分解性の良好な油
溶性非イオン界面活性剤として抗酸化剤、香粧品添加
剤、帯電防止剤あるいは抗菌剤等の用途に用いられ、ま
た、常温で液状を呈する有機媒体、特に天然系および合
成系の鉱物油、動植物油等の可燃性有機媒体および有機
リン化合物、有機塩素系化合物等の不燃性有機媒体をゲ
ル状、寒天状またはブロック状に固形化する機能を有す
ることから（特公昭５１−４２０７９号公報、特公昭５
３−１３４３４号公報、特公昭５３−２７７７６号公
報）、油ゲル化剤としてその工業的利用価値が注目され
ている。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−アシルアミノ酸アミドの製造方法と
しては、Ｎ−アシルアミノ酸のカルボキシル基をエステ
ル、酸ハライド、酸無水物等の反応性の高い活性基に変
換した後アミンと反応させる方法や、Ｎ−アシルアミノ
酸とアミンを加熱脱水することにより直接アミド化する
方法等が知られている。

【０００３】Ｎ−アシルアミノ酸のカルボキシル基を活
性化カルボン酸誘導体に変換する方法は文献等に多数記
載があり、出発原料として用いるＮ−アシルアミノ酸の
反応性や得られる誘導体の安定性等を考慮して選択する
ことができるが、目的とするＮ−アシルアミノ酸アミド
を製造するためには反応中間体である活性化カルボン酸
誘導体を高収率で得ることが必須である。例えば、Ｎ−
アシルアミノ酸エステルはＮ−アシルアミノ酸とアルコ
ールの脱水縮合により製造できるが、この反応は典型的
な平衡反応であるためＮ−アシルアミノ酸エステルを高
収率で得るためにはアルコールを大過剰使用するか、生
成する反応水を取り除くこと等により平衡をシフトさせ
ねばならない。この一例として、酸触媒下、脱水剤とし
てトリメチルオルトギ酸エステルを用いてＮ−ラウロイ
ル−Ｌ−グルタミン酸とメタノールとの反応により定量
的にＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステ
ルを得る方法が開示されており（特開平９−２２１４６
１号公報）、更にＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ
メチルエステルとｎ−ブチルアミンとのエステルアミド
交換反応によりＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ−
ｎ−ブチルアミドを製造する方法が開示されている（特
開平１０−００１４６３号公報）。反応中間体として活
性化Ｎ−アシルアミノ酸誘導体を経由する当該方法は、
比較的穏和な条件で反応が進行し収率も良好であるが、
アミド化工程に移行する前に反応中間体の製造に使用し
た過剰の反応溶剤や脱水剤を除去する必要があるため、
直接アミド化する方法に比べ工程数が多く作業が煩雑と
なり生産性の面で不利である。また、アミド化反応を円
滑に進行せしめるためには１モルのエステル当たりに３
〜６モルのアミンを過剰に使用しなければならないとい
う問題がある。

【０００４】Ｎ−アシルアミノ酸とアミンを加熱脱水す
ることにより直接アミド化する方法の例としては、炭素
数１〜２２のアシル基を有するＮ−アシルアミノ酸と炭
素数８以上のアルキルアミン等とを直接加熱反応せしめ
てＮ−アシルアミノ酸アミドを得る方法が知られている
が（特公昭５２−１８６９１号公報）、アルキルアミン
が炭素数７以下あるいはアンモニアである場合には、当
該方法の適用は困難である。すなわち、当該公知方法は
Ｎ−アシルアミノ酸と炭素数８以上のアミンとを混合し
た後、１６０〜２００℃に直接加熱もしくはキシレン等
の不活性溶媒の存在下で加熱環流脱水を行うことによ
り、目的とするＮ−アシルアミノ酸アミドを得る方法で
あるが、炭素数７以下のアルキルアミン等にこの方法を
適用する場合、当該アミンの沸点が低いため、１６０〜
２００℃の直接加熱もしくはキシレン等の存在下におけ
る加熱の条件下で、当該アミンが逸散し、反応収率が低
下する欠点を有している。また、Ｎ−アシルアミノ酸の
アミノ酸残基が酸性アミノ酸残基であって、複数個のカ
ルボキシル基を有する場合には、一方のカルボキシル基
は容易に反応するものの、他方は反応性が低くなる傾向
が著しい。このため、ジあるいはトリアミド置換体を得
るためには、高温かつ長時間という苛酷な反応条件が必
須となる。このような反応条件下では目的とするカルボ
キシル基とアミンの縮合反応の他に、アミンの酸化、Ｎ
−アシル基とアミンの交換縮合反応、あるいはニトリル
化等の副反応による副生成物の生成が起こり、あるいは
光学活性Ｎ−アシルアミノ酸を原料として用いた場合に
はラセミ化が同時に進行するため、目的とする光学活性
Ｎ−アシルアミノ酸アミドが得られない等の問題が生じ
る。

【０００５】上記のような欠点を改良するために、Ｎ−
アシルアミノ酸と一級アミンもしくはアンモニアの直接
アミド化法において触媒としてホウ素化合物を共存させ
る方法が開示されている（特開昭６１−０００５０号公
報）。触媒を共存させることにより無触媒反応に比べ低
温で反応を行うことができ且つ良好な収率で目的物が得
られ、また、低温で反応を行うため原料に光学活性Ｎ−
アシルアミノ酸を使用した場合でもラセミ化が抑えられ
る等の効果が得られる。しかしながら当該方法で用いら
れる触媒は水溶性であるため、無媒体もしくは共沸脱水
媒体に使用する炭化水素化合物またはその混合物の共存
下で反応を行う場合、触媒が完全に溶解せず反応系が不
均一となり、溶解しない触媒が反応器壁にスケーリング
し突沸等の原因になる。更に、溶解しない触媒は反応に
関与できないため触媒効率が悪く添加量にも限りがあり
反応を加速させることができず反応時間を短縮できない
という問題があった。また、Ｎ−アシルアミノ酸と二級
アミンとの反応において、当該方法では二級アミンの反
応性を十分に促進することができないため反応がスムー
ズに進行せず、得られるＮ−アシルアミノ酸アミドの収
率は満足できるものではなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】このような従来技術の
背景下に、本発明が解決しようとする課題は、Ｎ−アシ
ルアミノ酸と一級アミン、二級アミンもしくはアンモニ
アとを直接反応させるＮ−アシルアミノ酸アミドの製造
方法において、触媒のスケーリング等の製造工程面での
不具合を解決し、更には、触媒効率を高めることにより
短時間で反応が進行し、且つ良好な収率で目的物が得ら
れる製造方法を開発することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、触媒としてホ
ウ素化合物の存在下に、補助溶媒としてアルコールを共
存させてＮ−アシルアミノ酸（塩の形態でもよい。）
と、一級アミン、二級アミンもしくはアンモニアとの反
応を行うことにより、共沸脱水媒体の非存在下もしくは
共沸脱水媒体、好ましくは炭化水素化合物またはその混
合物の存在下においても反応系を均一化することがで
き、その結果、触媒の反応器壁へのスケーリングを抑制
する等の製造工程面での不具合が改善され、また、反応
系内で触媒を均一化することにより触媒効率を高め、反
応を加速させることができ、ホウ素化合物触媒単独系に
比べ短時間に高収率でＮ−アシルアミノ酸アミドが得ら
れることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００８】すなわち、本発明は、Ｎ−アシルアミノ酸
（塩の形態でもよい。）と、アミンおよび／またはアン
モニア、好ましくは一級アミン、二級アミンおよびアン
モニアの少なくとも１種との脱水縮合反応によりＮ−ア
シルアミノ酸アミドを製造する方法において、ホウ素化
合物触媒存在下、および補助溶媒としてアルコールの共
存下に当該反応を実施することに特徴を有するＮ−アシ
ルアミノ酸アミドの製造方法である。

【０００９】また、ホウ素化合物触媒存在下、および補
助溶媒としてアルコールの共存下にＮ−アシルアミノ酸
（塩の形態でもよい。）と、アミンまたは／アンモニ
ア、好ましくは一級アミン、二級アミンおよびアンモニ
アの少なくとも１種との脱水縮合反応を行うことに特徴
を有するＮ−アシルアミノ酸アミドの製造方法も本発明
に含まれる。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て説明する。本発明は前記脱水縮合反応において前記補
助溶媒を共存、使用することに特徴を有するが、その特
徴部分である補助溶媒を使用すること以外でＮ−アシル
アミノ酸（塩の形態でもよい。）と、一級アミン、二級
アミンおよびアンモニアの少なくとも１種との脱水縮合
反応については、それ自体公知、慣用手段等、更には今
後開発される脱水縮合反応のための方法を利用して行う
ことができる。

【００１１】本発明において出発物質（原料）のＮ−ア
シルアミノ酸は塩の形態でも使用することができ、以下
本発明において「Ｎ−アシルアミノ酸」にはその塩の形
態にあるものも含まれる。塩の形態としては例えば、二
塩基酸等多塩基酸の場合、モノ塩（グルタミン酸一ナト
リウム塩等）、ジ塩（グルタミン酸二ナトリウム塩等）
いずれも使用することができるが、モノ塩の方が入手容
易である点で好ましい。但し、反応性の面からは酸の形
態のものが好ましく、出発物質（原料）として塩の形態
のものを用いた場合は、適当な酸を添加すること等によ
り、酸の形態として使用することが好ましい。

【００１２】本発明において原料として用いられるＮ−
アシルアミノ酸を構成するアミノ酸成分としては、酸
性、中性および塩基性アミノ酸のいずれでもよく、また
α、βおよびε−アミノ酸のいずれでもよい。例えば、
グリシン、β−アラニン、α−アラニン、バリン、ロイ
シン、フェニルアラニン、３，４−ジオキシフェニルア
ラニン、セリン、スレオニン、メチオニン、リジン、オ
ルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ε−アミノカプロ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。

【００１３】前記Ｎ−アシルアミノ酸のＮ−アシル基を
構成するアシル成分としては炭素原子数１〜３０の直鎖
または分岐鎖の、飽和または不飽和脂肪酸より誘導さ
れ、または誘導され得るアシル基、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、カプロイル、カプリロイル、カ
プリノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイ
ル、ステアロイル、ベヘノイル、オレオイル、リノレオ
イル等の単一脂肪酸アシル基、ヤシ油脂肪酸アシル、硬
化牛脂脂肪酸アシル等の天然系混合脂肪酸アシル基の
他、安息香酸アシル等の芳香族カルボン酸アシル等が挙
げられる。もちろん、そのようなアシル基は脂肪酸から
誘導することができるが、脂肪酸以外の原料物質（脂肪
酸エステル、脂肪酸塩、酸ハライド、酸無水物等）から
同様に誘導することもできる。

【００１４】アミノ基（イミノ基を含む。）が複数存在
するアミノ酸成分を使用する場合、少なくとも一個のア
ミノ基がアシル化されておればよく、例えば全てのアミ
ノ基が複数種のアシル成分でアシル化されていてもよい
し、モノ−Ｎ−アシル誘導体の形態でもよい。

【００１５】Ｎ−アシルアミノ酸と共に加熱時反応させ
るべきアミンとしては、１級および２級アミンが採用さ
れ、好ましくは炭素原子数１〜６０の直鎖もしくは分岐
鎖の、飽和もしくは不飽和の、一級もしくは二級アミ
ン、モノもしくはジアルコールアミン、芳香族アミン、
脂環式アミン等が挙げられる。具体的には、例えば、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルア
ミン、ヘキシルアミン、オクチルアミン、２−エチルヘ
キシルアミン、ラウリルアミン、セチルアミン、ステア
リルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、４−イソプロピルシクロヘキシルアミン、アニリ
ン、ベンジルアミン、ナフチルアミン、４−イソプロピ
ルアニリン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルエチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ
−ブチルアミン、 Ｎ−メチルブチルアミン、ピペリジ
ン、３，５−ジメチルピペリジン、 Ｎ−メチルドデシ
ルアミン、ジラウリルアミン、ジステアリルアミン、Ｎ
−メチルベンジルアミン、モノエタノールアミン、ジエ
タノールアミン等を、好ましいものとして例示すること
ができる。

【００１６】触媒として用いられるホウ素化合物として
は、オルトホウ酸、メタホウ酸、ピロホウ酸、酸化ホウ
素等が好適であり、これらを単独で使用しても２種以上
混合して使用しても構わない。また、ホウ砂やホウ酸ア
ンモニウム等のホウ酸塩を硫酸、塩酸、硝酸、リン酸等
の無機酸で中和したものを使用しても何等差し支えな
い。

【００１７】反応系に共存させる補助溶媒としては、炭
素原子数３〜８の直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽
和脂肪族アルコール、および炭素原子数３〜８の飽和ま
たは不飽和の環状アルコール、飽和または不飽和アルキ
ルエーテルアルコール（アルケニルエーテルアルコー
ル、アルキニルエーテルアルコール、置換基を有してい
てもよいアリルエーテルアルコール等を含む。）等が好
適であり、炭素原子数３〜８の直鎖または分岐鎖の、飽
和または不飽和脂肪族アルコールとしては、例えば、１
−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、
２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−メチル−１
−ブタノール、４−メチル−１−ブタノール、２−メチ
ル−２−ブタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノ
ール、１−オクタノール、２−エチルヘキサノール、ア
リルアルコール、クロチルアルコール、メチルビニルメ
タノール等を例示することができる。

【００１８】炭素原子数３〜８の飽和または不飽和の環
状アルコールとしては、例えばシクロペンタノール、シ
クロヘキサノール等を例示することができる。

【００１９】また、飽和または不飽和アルキルエーテル
アルコールとしては、好ましくは、下記一般式（１）

【化２】Ｒ¹−Ｏ−Ｒ²−ＯＨ （１） （但し、Ｒ¹は炭素原子数１〜４の直鎖または分岐鎖
の、アルキル基または不飽和炭化水素基（アルケニル、
アルキニル、置換基を有していてもよいアリル等）、Ｒ
²は炭素原子数２〜５の直鎖または分岐鎖のアルキル基
を、それぞれ示す）で表され、具体的には、２−メトキ
シエタノール、２−エトキシエタノール、２−プロポキ
シエタノール、２−イソプロポキシエタノール、２−ブ
トキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、
１−エトキシ−２−プロパノール、３−エトキシ−１−
プロパノール、１−プロポキシ−２−プロパノール、１
−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノール、１−メトキ
シ−２−ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、
３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール、エチレン
グリコールビニルエーテル、エチレングリコールアリル
エーテル、プロピレングリコールビニルエーテル、プロ
ピレングリコールアリルエーテル等が挙げられる。これ
らは単独で使用しても２種以上混合して使用しても構わ
ない。

【００２０】これら補助溶媒を反応系に共存させない場
合にはホウ素化合物触媒が完全に溶解せず反応系が不均
一となり添加した触媒量に対して反応効率が悪いばかり
か、溶解しない触媒が反応器壁にスケーリングし、特に
反応の初期段階においては縮合反応による生成水の脱水
量が多く、また増粘傾向があるため、突沸、発泡等の原
因になる。一方、ホウ素化合物触媒下補助溶媒を共存さ
せた場合には、反応系が均一化し触媒効率が向上するば
かりでなく、ホウ素化合物触媒単独の場合と比較して添
加量も増やせるため反応を著しく促進することができ、
反応時間を短縮させることができる。また、熱に不安定
なＮ−アシルアミノ酸およびアミンが分解等の副反応を
起こすことなく目的とする脱水反応が進行し目的のＮ−
アシルアミノ酸アミドが高収率で得られる。更に、触媒
の反応器壁へのスケーリングも無いため反応工程上も発
泡、突沸の心配は無い。原料として光学活性Ｎ−アシル
アミノ酸を用いた場合でも、１１０〜１２５℃程度の反
応温度で短時間に反応が完結するため、ラセミ化を起こ
すことなく目的とする光学活性Ｎ−アシルアミノ酸アミ
ドを得ることが可能である。

【００２１】本発明を実施するにあたっては、例えばＮ
−アシルアミノ酸と使用するアミンまたはアンモニアを
共存せしめ、更にホウ素化合物および補助溶媒を少量加
え、共沸脱水媒体の存在下あるいはその非存在下に加熱
するだけでよく、操作ははなはだ簡易である。本発明に
おいてはもちろん、補助溶媒の添加に加え、本発明の効
果を阻害しない範囲ではその他の溶媒を更に使用するこ
とができる。この場合、本発明で使用する共沸脱水媒体
を存在させても、存在させなくてもよいが共沸脱水媒体
を存在させる方が反応を促進する上で好ましい。

【００２２】従って、本発明に使用する反応溶剤のため
の媒体として、前記補助溶媒の使用は必須であり、共沸
脱水媒体は使用しても使用しなくてもよく、更に前記そ
の他の溶媒を使用してもよい。

【００２３】更に、本発明において脱水縮合反応は、酸
性下に行う方が反応促進の上で好ましく、このとき出発
物質のＮ−アシルアミノ酸を塩の形態で使用する場合、
脱水縮合反応に際してはその遊離体に変換される。

【００２４】原料のＮ−アシルアミノ酸とアミンを反応
させる場合の比率はＮ−アシルアミノ酸のカルボキシル
基１当量あたり、アミン１．０当量以上であれば特に限
定されないが、１．０〜３．０当量が一般的に好まし
く、更に好ましくは１．０〜１．５当量である。すなわ
ち、反応に消費されるアミンはカルボキシル基１当量あ
たり１当量であるが、反応進行につれて遊離アミンの濃
度が低下し、反応完結に時間を要するのを避けるため、
経済的に有利な範囲でアミンをわずかに過剰に使用する
とよい。

【００２５】一方、アミンがメチルアミン、エチルアミ
ン等である場合、あるいはアンモニアとの反応を行う場
合には、これらのアミンあるいはアンモニアがいずれも
沸点が極めて低い物質であるために、加熱反応中に反応
系から逸散しやすい傾向を有するため、原料であるＮ−
アシルアミノ酸のカルボキシル基あたりのこれらアミン
あるいはアンモニアの当量比は前記アミンの使用量に比
較してより多くすることが好ましい。すなわち、反応進
行中にこれらのアミンあるいはアンモニアをガス状にし
て少しずつ補充して、反応系内の残存カルボキシル基に
対するこれらの低沸点アミンや、アンモニアの当量比が
１．０以上となるようにする方法が好ましい。

【００２６】上記反応においては、出発物質のＮ−アシ
ルアミノ酸を構成するアミノ酸成分が多塩基酸の場合、
通常全てのカルボキシル基においてアミド化が行われ、
本発明方法はこのようなアミド化に極めて適している
が、場合により出発物質の使用比率を適宜選択すること
により、その複数カルボキシル基の一部についてアミド
化を行うこともできる。

【００２７】触媒として用いるホウ素化合物の添加量は
特に限定されないが、Ｎ−アシルアミノ酸のカルボキシ
ル基１当量あたり、０．１〜１０当量が好ましい。すな
わち、０．１当量未満の場合は触媒としての反応促進効
果が十分でなく、また、１０当量を超える場合は触媒能
がほぼ飽和に達しており著しい効果が期待できない。

【００２８】補助溶媒として用いるアルコールの添加量
は特に限定されないが、使用するホウ素化合物触媒重量
に対して０．１〜１０倍量が好ましい。すなわち、０．
１倍量未満では反応系を均一化するには十分でなく、ま
た、１０倍量を超える場合は反応終了後の除去操作にお
いて不利になりやすいからである。

【００２９】反応時の加熱温度は、共沸脱水媒体が非存
在下の場合、反応によって生じた水を除くため１００℃
以上の温度が一般的に好ましく、加熱温度が高いほど反
応が促進されるが、副反応を抑制するために、１１０〜
１５０℃が特に好ましい。さらに光学活性Ｎ−アシルア
ミノ酸アミドを得る場合には、ラセミ化を抑制するため
に１１０〜１２５℃が最も好ましい。共沸脱水媒体非存
在下での反応は、炭素数８以上のアミンを用いる場合に
好ましく、炭素数８未満のアミンまたはアンモニアを用
いる場合には撹拌等の操作性が悪くなりやすいため、装
置等の工夫が必要である。

【００３０】一方、共沸脱水媒体の共存下で加熱反応を
行う場合には、反応によって生じた水が共沸で容易に反
応系外に除かれるため、炭素数８未満のアミンを原料と
して用いる場合にも適している。共沸脱水媒体は、原料
のＮ−アシルアミノ酸あるいは使用するアミン、アンモ
ニアと反応しないものであれば特に制限はないが、反応
終了後に水、酸またはアルカリ水溶液で分層洗浄が容易
に行えることから炭化水素化合物が最も適している。共
沸脱水媒体としては、沸点９８〜１５０℃の炭化水素化
合物が好ましい。すなわち、沸点が９８℃未満では反応
系の温度が十分な反応速度を得るには低すぎ、沸点が１
５０℃を超える場合には反応が速やかであるもののＮ−
アシルアミノ酸の分解、原料に使用するアミンの酸化等
の好ましくない副反応が進行するからである。共沸脱水
媒体の例としては、ヘプタン、イソオクタン、メチルシ
クロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキセ
ン、ジイソブチレン、トルエン、キシレン、オクタン、
オクテン、ジメチルシクロヘキサン、トリメチルシクロ
ヘキサン等が挙げられる。特に、ラセミ化を抑制する必
要のある場合には、沸点９８〜１２５℃の炭化水素系化
合物が最も好ましい共沸脱水媒体であり、ヘプタン、イ
ソオクタン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、
メチルシクロヘキセン、ジイソブチレン、トルエン、オ
クタン、オクテンおよびジメチルシクロヘキサン等の化
合物およびこれらの混合物、または、これらの化合物と
キシレン等の高沸点炭化水素化合物を適宜混合して沸点
を１２５℃以下に調整した混合物が好適な例として挙げ
られる。

【００３１】反応完結後に、目的とするＮ−アシルアミ
ノ酸アミドを単離する方法としては、例えば共沸脱水媒
体非存在下で反応した場合、反応後酢酸エチル等の有機
溶媒に加熱溶解し、水、酸またはアルカリ水溶液等で触
媒、未反応原料あるいは副反応生成物を抽出除去した
後、冷却再結晶して目的とするＮ−アシルアミノ酸アミ
ドを得ることができる。Ｎ−アシルアミノ酸アミドの種
類によっては油類のみならず酢酸エチル等の有機溶媒を
ゲル化させる場合があり、このような場合には冷却時に
結晶化せず全体がゲル化するので、反応組成物を水、酸
またはアルカリ水溶液等でスラリー洗浄を繰り返すこと
によって触媒、未反応原料あるいは副反応生成物を除去
して目的とするＮ−アシルアミノ酸アミドを得ることが
できる。

【００３２】炭化水素化合物を共沸脱水媒体として用い
た場合、反応終了後に共沸脱水媒体を蒸留除去してから
上記のごとく酢酸エチル等の有機溶媒から再結晶する方
法も可能であるが、目的とするＮ−アシルアミノ酸アミ
ドが水に難溶である性質を利用して、酸抽出および／ま
たはアルカリ抽出を行い、触媒、未反応原料あるいは副
反応生成物等を抽出除去した後、共沸により有機媒体か
ら水への溶媒置換を行うことで粒状固体として析出させ
る方法（ＷＯ９８−０８８０６号公報参照。）等によっ
て、容易に目的とするＮ−アシルアミノ酸アミドを得る
ことができる。

【００３３】以下、実施例および比較例により本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。

【００３４】（実施例１）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、滴下装置、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を
窒素置換し酸化ホウ素５２．２ｇ、トルエン４８０ｇ、
１−ブタノール１１１．１ｇ、ｎ−ブチルアミン１３
７．２ｇを加え、液温が７０℃を超えないよう９５％硫
酸４９．５ｇを滴下する。次にＮ−ラウロイル−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム（味の素（株）製「アミソフト
ＬＳ−１１」）２６７ｇを注意深く加え、窒素雰囲気下
加熱還流し生成した水の共沸脱水を１０時間行った。Ｈ
ＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により反応が完
結したことを確認した後、反応液に温水６００ｇを加
え、９５％硫酸を１８．６ｇ添加し、８０℃で１５分撹
拌後同温で１０分間静置した。水層のｐＨが３以下であ
ることを確認した後、水層を捨てた。更に、残った有機
層に１％硫酸水溶液６００ｇを加え同様に酸抽出操作を
行った。次に温水６００ｇ、２７％水酸化ナトリウム７
５ｇ、食塩２７ｇを添加し、８０℃で１５分撹拌後同温
で１時間静置し水層を捨てた。このアルカリ抽出操作を
更に1回繰り返した。残った有機層に温水９００ｇを添
加し、水層のｐＨが7付近になるように中和した後共沸
により有機溶媒を除去した。得られた粒状の固体をろ取
し、減圧乾燥して反応生成物３１０ｇを得た。ＨＰＬＣ
により純度を測定した結果Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタ
ミン酸ジ−ｎ−ブチルアミドの純度は９５％であった。

【００３５】（実施例２）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、滴下装置、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を
窒素置換しホウ砂１４３ｇ、トルエン４８０ｇ、１−ブ
タノール１１１．１ｇを加え、９５％硫酸３８．７ｇを
滴下した。次にｎ−ブチルアミン１３７．２ｇ、Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−グルタミン酸（味の素（株）製「アミソ
フト ＬＡ」）２４７ｇを注意深く加え、窒素雰囲気下
加熱還流し生成した水の共沸脱水を１０時間行った。反
応終了後、実施例１と同様の操作で処理を行い反応生成
物３１７ｇを得た。ＨＰＬＣにより純度を測定した結果
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ−ｎ−ブチルアミ
ドの純度は９６％であった。

【００３６】（実施例３）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素５２．２ｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミ
ン酸（味の素（株）製「アミソフト ＬＡ」）２４７
ｇ、トルエン４８０ｇ、１−エトキシ−２−プロパノー
ル１２５ｇ、ｎ−ブチルアミン１３７．２ｇを加え、窒
素雰囲気下加熱還流し生成した水の共沸脱水を１０時間
行った。反応終了後、実施例１と同様の操作で処理する
ことにより反応生成物３２０ｇを得た。ＨＰＬＣにより
純度を測定した結果Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸
ジ−ｎ−ブチルアミドの純度は９６％であった。

【００３７】（実施例４）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素２６．１ｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−バリン
２６６ｇ、トルエン４８０ｇ、1−ブタノール５５．６
ｇ、ｎ−オクチルアミン１２１ｇを加え、窒素雰囲気下
加熱還流し生成した水の共沸脱水を９時間行った。反応
終了後、実施例１と同様の操作で処理することにより反
応性生物Ｎ−パルミトイル−Ｌ−バリン−ｎ−オクチル
アミド３１８ｇを得た。ＨＰＬＣにより純度を測定した
結果Ｎ−パルミトイル−Ｌ−バリン−ｎ−オクチルアミ
ドの純度は９８％であった。

【００３８】（実施例５）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素２６．１ｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−フェニル
アラニン２６０ｇ、1−エトキシ−２−プロパノール６
２．５ｇ、ｎ−ドデシルアミン１５３ｇを加え、窒素雰
囲気下１２５℃で１０時間反応を行った。反応終了後、
反応液に温水５００ｇ、酢酸エチル４００ｇ、９５％硫
酸９．３ｇを加え酸抽出を行った。次に温水５００ｇ、
２７％水酸化ナトリウム３８ｇ、食塩１３ｇを添加しア
ルカリ抽出を行った。残った有機層より溶媒を減圧留去
し得られた固体を減圧乾燥して反応生成物３４３ｇを得
た。ＨＰＬＣにより純度を測定した結果Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−ドデシルアミドの純度は
９６％であった。

【００３９】（実施例６）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素５２．２ｇ、Ｎ−パルミトイル−グリシン２
３５ｇ、トルエン４８０ｇ、１−ブタノール１１１．１
ｇ、ジ−ｎ−プロピルアミン９５ｇを加え、窒素雰囲気
下加熱還流し生成した水の共沸脱水を１８時間行った。
反応終了後、実施例１と同様の操作で処理し溶媒除去後
に得られた液状物質を撹拌冷却し粒状個体としてろ取し
た後減圧乾燥することにより反応生成物２６７ｇを得
た。ＨＰＬＣにより純度を測定した結果Ｎ−パルミトイ
ル−グリシン−Ｎ’，Ｎ’−ジ−ｎ−プロピルアミドの
純度は９８％であった。

【００４０】（実施例７）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素５２．２ｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミ
ン酸（味の素（株）製「アミソフト ＬＡ」）２４７
ｇ、トルエン４８０ｇ、１−ブタノール１１１．１ｇ、
ピペリジン１５９．７ｇを加え、窒素雰囲気下加熱還流
し生成した水の共沸脱水を２０時間行った。反応終了
後、反応液に水６００ｇ、ジエチルエーテル２００ｇを
加え、９５％硫酸を１８．６ｇ添加し分液操作を行った
後水層を捨てた。更に、残った有機層に１％硫酸６００
ｇを加え酸抽出操作を行った。次に水６００ｇ、２７％
水酸化ナトリウム７５ｇを添加し、アルカリ抽出操作を
２回行った。残った有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機溶媒中の水を除去
し溶媒の減圧留去および乾燥を行い反応生成物３２０ｇ
を得た。ＨＰＬＣにより純度を測定した結果Ｎ−ラウロ
イル−Ｌ−グルタミン酸ジピペリジルアミドの純度は９
５％であった。

【００４１】（比較例１）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素５２．２ｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミ
ン酸（味の素（株）製「アミソフト ＬＡ」）２４７
ｇ、トルエン４８０ｇ、ｎ−ブチルアミン１３７．２ｇ
を加え、窒素雰囲気下加熱還流し生成した水の共沸脱水
を１０時間行った。ＨＰＬＣにより反応の進行状況を確
認したところ、主生成物はモノアミド体であり目的物で
あるジアミド体の生成は僅かであった。実施例１と同様
の処理操作を酸抽出まで行った後、共沸により有機溶媒
を除去し減圧乾燥して反応混合物２９１ｇを得た。ＨＰ
ＬＣにより純度を測定した結果Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グ
ルタミン酸ジ−ｎ−ブチルアミドの純度は２８％であっ
た。

【００４２】（比較例２）撹拌装置、還流装置を付した
Ｈ字管、温度計を備えた２Ｌ容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素５２．２ｇ、 Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタ
ミン酸（味の素（株）製「アミソフト ＬＡ」）２４７
ｇ、トルエン４８０ｇ、ピペリジン１５９．７ｇを加
え、窒素雰囲気下加熱還流し生成した水の共沸脱水を２
０時間行った。ＨＰＬＣにより反応の進行状況を確認し
たところ、主生成物はモノアミド体であり目的物である
ジアミド体の生成は僅かであった。実施例７と同様の処
理操作を酸抽出まで行った後、残った有機層を塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで有
機溶媒中の水を除去し溶媒の減圧留去および乾燥を行い
反応混合物２８２ｇを得た。ＨＰＬＣにより純度を測定
した結果Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジピペリジ
ルアミドの純度は８％であった。

【００４３】

【発明の効果】本発明によりＮ−アシルアミノ酸と、一
級アミン、二級アミン、あるいはアンモニアとの脱水縮
合反応によりＮ−アシルアミノ酸アミドを製造する際
に、ホウ素化合物触媒存在下、および補助溶媒としてア
ルコール共存下に当該反応を行うと、補助溶媒を共存さ
せない場合に比べて短時間、高収率で目的であるＮ−ア
シルアミノ酸アミドが、工業的に簡便に得られる。反応
系内に共沸脱水媒体（前記炭化水素系化合物等）を共存
させることにより、更に反応が促進される。

【００４４】従って、本発明方法によれば、前記各種用
途を有するＮ−アシルアミノ酸アミドを工業的に効率良
く提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF01 4H006 AA02 AC53 AD12 BA31 BB14 BB15 BC10 BD20 BE14 BV22 4H039 CA71 CD10 CD30

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｎ−アシルアミノ酸（塩の形態でもよ
   い。）と一級アミン、二級アミンおよびアンモニアの少
   なくとも１種との脱水縮合反応によりＮ−アシルアミノ
   酸アミドを製造する方法において、ホウ素化合物触媒存
   在下、および補助溶媒としてアルコール共存下に当該反
   応を行うことを特徴とするＮ−アシルアミノ酸アミドの
   製造方法。
2. 【請求項２】ホウ素化合物触媒がオルトホウ酸、メタホ
   ウ酸、ピロホウ酸および酸化ホウ素から選ばれる１種以
   上である請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】補助溶媒として使用するアルコールが、炭
   素原子数３〜８の直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽
   和脂肪族アルコール、炭素原子数３〜８の飽和または不
   飽和環状アルコール、および飽和または不飽和アルキル
   エーテルアルコールから選ばれる１種以上である請求項
   １または２に記載の方法。
4. 【請求項４】飽和または不飽和アルキルエーテルアルコ
   ールが下記一般式（１）で表される化合物の中から選ば
   れる１種以上である請求項３に記載の方法。 【化１】Ｒ¹−Ｏ−Ｒ²−ＯＨ （１） （但し、上記式中Ｒ¹は炭素原子数１〜４の直鎖または
   分岐鎖の、アルキル基または不飽和炭化水素基を、およ
   びＲ²は炭素原子数２〜５の直鎖または分岐鎖のアルキ
   ル基を、それぞれ示す。）
5. 【請求項５】脱水縮合反応が９８〜１５０℃で行われる
   請求項１〜３いずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】脱水縮合反応が共沸脱水媒体の存在下で行
   われる請求項１〜３いずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】ホウ素化合物触媒存在下、および補助溶媒
   としてアルコール共存下にＮ−アシルアミノ酸（塩の形
   態でもよい。）と、一級アミン、二級アミンおよびアン
   モニアの少なくとも１種とを脱水縮合反応に付すること
   を特徴とするＮ−アシルアミノ酸アミドの製造方法。