JP2001151742A - アニリド誘導体及びそれを含有する抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】心機能に影響を与えない新しい抗不整脈剤の提
供。 【解決手段】以下の一般式で表される新規アニリド誘導
体を含有する抗不整脈剤。 【効果】心機能の低下した患者にも適応可能で、安全性
に優れた抗不整脈剤が提供された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規アニリド誘導
体及びそれを含有する抗不整脈剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】不整脈の停止および予防を目的とする抗
不整脈剤は既に数多く上市されている。しかし、心室性
不整脈の抑制が患者死亡率の低下に繋がることを実証す
べく実施された、フレカイニドおよびエンカイニドによ
るＣＡＳＴ（Cardiac Arrhythmia Suppression Tria
l）、d-ソタロールによるＳＷＯＲＤ（Survival With O
rald-Sotalol Trial）等の大規模臨床試験では、プラセ
ボ群に比較し、かえって生命予後を悪化させるとの結果
に至った。こうした生命予後悪化の原因として、抗不整
脈剤心機能抑制作用や薬剤の作用による新たな不整脈発
生、いわゆる催不整脈作用が考えられている。また、既
存の抗不整脈剤は副作用による用量制限から有効率は十
分ではなく、満足されるものではなかった。（Medicine
and Drug Journal,Vol.30,No.9,24-81(1994)）そこ
で、安全性と有効性を兼ね備えた新しい抗不整脈剤の開
発が待ち望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、心機能抑制や催不整脈作用といった従来の
抗不整脈剤の持つ副作用発現の危惧がなく、安全性と有
効性に優れた新しい抗不整脈剤の提供である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、特定の構造を有する新
規アニリド誘導体が以下（１）〜（３）の薬理学的特徴
を持つ優れた抗不整脈剤と成り得ることを見出し本発明
を完成した。 （１）心筋細胞の活動電位、心血行動態、心電図に対し
てほとんど影響を与えないことから、心機能抑制作用や
催不整脈作用の危惧がなく安全性が高い。 （２）不整脈モデル動物において既存抗不整脈剤と同等
以上の有効性を示す。 （３）中枢作用、急性毒性、肝細胞毒性、溶血作用等の
心外副作用が低く安全性が高い。

【０００５】すなわち、本発明は、一般式（１）［化
２］

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルコキシ
基または炭素数１〜３のアルカンスルホンアミド基を１
個または２個有するフェニル基、あるいは−（ＣＨ₂）_m
ＯＲ⁴（ｍは２または３、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアルキル
基を表わす）を表わし、Ｗは結合、−（ＣＨ₂）_p−、−
Ｏ（ＣＨ₂）_q−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_r−、−ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）_s−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_t−または−ＣＯ₂（Ｃ
Ｈ₂）_u−（ｐは１〜３の整数、ｑは３、ｒ、ｓおよびｕ
は２または３、ｔは１または２を表わす）を表し、Ｒ²
およびＲ³は独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基または−（ＣＨ
₂）_mＯＲ⁴（ｍは２または３、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアル
キル基を表わす）を表すか、またはＲ²とＲ³は結合して
−（ＣＨ₂）₂Ｙ（ＣＨ₂）₂−（Ｙは結合、酸素原子、ま
たはメチレン基を表わす））で表されるアニリド誘導体
またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、さら
には、それを含有する抗不整脈剤である。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。

【０００９】炭素数１〜３のアルコキシ基とは、具体的
にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシであり、炭素数１〜３のアルカンスルホンアミド基
とは、具体的にメタンスルホンアミド基、エタンスルホ
ンアミド基、プロパンスルホンアミド基、イソプロパン
スルホンアミド基である。

【００１０】−（ＣＨ₂）_mＯＲ⁴（ｍは２または３、Ｒ⁴
は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で表わされるア
ルコキシアルキル基は、具体的にメトキシエチル基、エ
トキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシ
エチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、
プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基であ
る。

【００１１】Ｒ²、Ｒ³で表される炭素数１〜４のアルキ
ル基とは直鎖状および分岐状アルキル基を含み、具体的
にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基である。炭素数３〜６のシクロアルキル基とはシク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基である。

【００１２】Ｒ²とＲ³が結合して−（ＣＨ₂）₂Ｙ（ＣＨ
₂）₂−（Ｙは結合、酸素原子、またはメチレン基を表わ
す）で表される−ＮＲ²Ｒ³基は具体的に１−ピロリジニ
ル基、モルホリノ基、およびピペリジノ基である。

【００１３】一般式（１）で表される本発明化合物の構
造的特徴は、アニリド骨格を持ち、その４′位に−Ｗ−
ＮＲ²Ｒ³で表されるアミン側鎖を持つことであり、抗不
整脈剤としての有効性に加え、心機能抑制作用や催不整
脈作用の抑制に必須の構造要件である。アミン側鎖が
２′位または３′位に結合した化合物は好ましくない。

【００１４】また、抗不整脈作用の活性と持続性に優れ
る点で、Ｗは−（ＣＨ₂）_p−、−Ｏ（ＣＨ₂）_q−、−Ｎ
Ｈ（ＣＨ₂）_r−（ｐおよびｒは２または３の整数、ｑは
３）であるのがより好ましい。

【００１５】Ｒ²およびＲ³は、その炭素数が少ないと抗
不整脈活性が低下する傾向にあり、炭素数が多すぎると
中枢神経性の副作用が発現し易い傾向にあるため、Ｒ²
とＲ³の合計炭素数は２〜６とするのが好ましい。ま
た、血中半減期がより長い点においてＲ²、Ｒ³のいずれ
か一方が水素原子であり第２級アミン構造をとるのがよ
り好ましい。

【００１６】中枢神経性副作用を抑制する点において、
Ｒ¹の特に好ましい具体例としては、２，６−ジメトキ
シフェニル基、２−（メタンスルホンアミド）フェニル
基、および２−メトキシエチル基を挙げることができ
る。

【００１７】一般式（１）で表されるアニリド誘導体の
うち、特に好ましい化合物として以下の具体例を挙げる
ことができる。

【００１８】２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリ
ジノエチル）ベンズアニリド、２，６−ジメトキシ−
４′−[２−（イソプロピルアミノ）エチル]ベンズアニ
リド、２−メタンスルホニルアミド−４′−（２−ピペ
リジノエチル）ベンズアニリド、 ２,６−ジメトキシ−
４′−[３−（イソプロピルアミノ）プロピル]ベンズア
ニリド、２，６−ジメトキシ−４′−[３−（イソプロ
ピルアミノ）プロポキシ]ベンズアニリド、４′−［３
−（エチルアミノ）プロポキシ］−３−メトキシプロパ
ンアニリド、２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（１−
ピロリジニル）エチル]アミノ]ベンズアニリド。

【００１９】薬理学的に許容される酸付加塩としては、
塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、
さらには酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファ
ースルホン酸塩等の有機酸付加塩が挙げられる。また、
これらの水和物や薬理学的に許容される溶媒和物も本発
明の範囲内である。

【００２０】本発明の一般式（１）で表されるアニリド
誘導体は以下に示した一般的有機合成手法に準じ製造す
ることができる。

【００２１】一般式（１）で表されるアニリド誘導体は
一般式（２）[化３]

【００２２】

【化３】

【００２３】（式中、Ｒ¹は一般式（１）と同じ。）で
表されるカルボン酸誘導体と一般式（３）[化４]

【００２４】

【化４】

【００２５】（式中、Ｗ、Ｒ²およびＲ³は一般式（１）
と同じ。）で表されるアニリン誘導体を反応してアミド
結合することにより製造され、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン
酸アジド、シアノリン酸ジエチルなどの縮合剤を用いて
もよい。また、カルボン酸誘導体（２）は、その酸クロ
リド、酸無水物あるいは活性エステルへと変換した後に
アニリン誘導体（３）と反応させてもよい。

【００２６】一般式（３）においてＷが結合であるアニ
リン誘導体は一般式（４）[化５]

【００２７】

【化５】

【００２８】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を表す。）で表される化合物を一
般式（５）[化６]

【００２９】

【化６】

【００３０】（式中、Ｒ²およびＲ³は一般式（１）と同
じ。）で表されるアミンと反応した後、パラジウムなど
の水素化触媒存在下の水素添加反応、水素化リチウムア
ルミニウムなどの金属水素化物による還元反応、あるい
は鉄、スズ、亜鉛などの金属と酸の組み合わせによる還
元反応などによりニトロ基を還元することにより製造さ
れる。

【００３１】一般式（３）においてＷが−（ＣＨ₂）_p−
であるアニリン誘導体は一般式（６）[化７]

【００３２】

【化７】

【００３３】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｐは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物を一般式（５）で表される
アミンと反応した後、ニトロ基を還元することにより製
造される。

【００３４】一般式（３）においてＷが−Ｏ（ＣＨ₂）_q
−であるアニリン誘導体は一般式（７）[化８]

【００３５】

【化８】

【００３６】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｑは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物を一般式（５）で表される
アミンと反応したのち、ニトロ基を還元することにより
製造するか、またはｐ−ニトロフェノールを一般式
（８）[化９]

【００３７】

【化９】

【００３８】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ²、Ｒ³およびｑ
は一般式（１）と同じ。）で表される化合物と反応後、
ニトロ基を還元することにより製造するか、またはｐ−
ニトロフェノールと一般式（９）[化１０]

【００３９】

【化１０】

【００４０】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびｑは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物をアゾジカルボン酸エステ
ルとトリフェニルフォスフィンによる縮合後、ニトロ基
を還元することにより製造するか、または一般式（４）
で表される化合物と一般式（９）で表される化合物を炭
酸カリウムなどの塩基の存在下に反応後、ニトロ基を還
元することにより製造される。

【００４１】一般式（３）においてＷが−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）_r−であるアニリン誘導体は一般式（４）で表され
る化合物と一般式（１０）[化１１]

【００４２】

【化１１】

【００４３】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびｒは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物を反応後、ニトロ基を還元
することにより製造するか、または一般式（１１）[化
１２]

【００４４】

【化１２】

【００４５】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｒは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物と一般式（５）で表される
アミンを反応後、ニトロ基を還元することにより製造さ
れる。

【００４６】一般式（３）においてＷが−ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）_s−であるアニリン誘導体は、一般式（１２）[化
１３]

【００４７】

【化１３】

【００４８】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびｓは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物をｐ−ニトロ安息香酸また
はその酸クロリド、酸無水物あるいは活性エステルと反
応後、ニトロ基を還元することにより製造するか、また
は一般式（１３）[化１４]

【００４９】

【化１４】

【００５０】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｓは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物と一般式（５）で表される
アミンを反応後、ニトロ基を還元することにより製造さ
れる。

【００５１】一般式（３）においてＷが−ＮＨＣＯ（Ｃ
Ｈ₂）_t−であるアニリン誘導体は一般式（１４）[化１
５]

【００５２】

【化１５】

【００５３】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびｔは一般式（１）
と同じ。）で表されるアミノカルボン酸とｐ−ニトロア
ニリンを縮合反応後、ニトロ基を還元することにより製
造される。また、アミノカルボン酸は、その酸クロリド
あるいは活性エステルとして反応しても良い。さらに
は、一般式（１５）[化１６]

【００５４】

【化１６】

【００５５】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｔは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物を一般式（５）で表される
アミンと反応後、ニトロ基を還元することにより製造さ
れる。

【００５６】一般式（３）においてＷが−ＣＯ₂（Ｃ
Ｈ₂）_u−であるアニリン誘導体はｐ−ニトロ安息香酸と
一般式（１６）[化１７]

【００５７】

【化１７】

【００５８】（式中、Ｒ²、Ｒ³はおよびｕは一般式
（１）と同じ。）で表される化合物を反応後、ニトロ基
を還元することにより製造される。ｐ−ニトロ安息香酸
は、その酸クロリドあるいは活性エステルとして反応し
ても良い。

【００５９】さらに、一般式（３）で使用されるアニリ
ン誘導体は、一般式（１７）[化１８]

【００６０】

【化１８】

【００６１】（式中、Ｗは一般式（１）と同じ。）で表
される化合物を一般式（１８）[化１９]

【００６２】

【化１９】

【００６３】（式中、Ｒ⁵は一般式（１）におけるＲ²ま
たはＲ³を表し、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基またはア
リールスルホニルオキシ基を表す。）で表される化合物
によりアルキル化の後、ニトロ基を還元することにより
製造してもよい。

【００６４】また、上記の一般式（４）、（６）、
（７）、（１１）、（１３）、（１５）、（１７）およ
びｐ−ニトロフェノール、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−ニ
トロアニリンの各化合物のニトロ基をあらかじめＲ¹Ｃ
ＯＮＨ基（Ｒ¹は一般式（１）と同じ。）に変換した化
合物を原料として上記の反応を行うことにより、直接に
一般式（１）のアニリド誘導体を製造することができ
る。

【００６５】以上の製造方法および反応条件は目的化合
物に応じて適宜選択される。反応は原料を直接混合する
か、あるいはトルエンなどの芳香族系溶媒、メタノール
などのアルコール系溶媒、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジメチルホル
ムアミドなどのアミド系溶媒、クロロホルムなどのハロ
ゲン系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒などから選択
される不活性溶媒中に溶解または懸濁し、０〜１５０℃
の反応温度において行われる。低沸点の原料を使用する
場合には、必要によりオートクレーブ中で反応を実施す
る。反応の選択性が要求される場合は、必要によりtert
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、メトキシカルボニル基、トリメチルシリル基などが
アミノ基の保護基として使用される。反応により酸が副
生する反応においては必要により水酸化ナトリウム、炭
酸カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンなど
の第三級有機アミンが脱酸剤として使用される。

【００６６】精製は反応生成物を抽出濃縮あるいは濾過
して集めた後、溶媒洗浄、蒸留、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどの通常手段により行うことができる。

【００６７】酸付加塩はベンズアニリド誘導体を不活性
溶媒に溶解または懸濁し、所望の酸を加えた後、析出塩
を濾過して取るか、あるいは濃縮する一般的手法により
得ることができる。

【００６８】本発明のアニリド誘導体を不整脈の停止ま
たは再発予防剤として用いる場合、経口剤、注射剤ある
いは輸液などとして使用される。

【００６９】経口剤の剤形としては錠剤、丸剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤、水溶液等の液剤が適宜選択される。

【００７０】固形製剤の成形においては、乳糖、白糖、
食塩、ぶどう糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタ
ノール、プロパノール、シロップ、ぶどう糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液、ヒドロキ
シプロピルセルロース溶液、カルボキシメチルセルロー
ス溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、寒天末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリド、乳糖等の
崩壊剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコール等の滑沢剤等が適宜使用される。また、
錠剤では、必要に応じ糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠と
することができる。

【００７１】注射剤としては、綿実油、とうもろこし
油、落花生油、オリーブ油を用いた非水溶液、生理食塩
水やぶどう糖水溶液に溶解した水溶液、あるいは水性懸
濁液に対して界面活性剤を添加して懸濁剤、乳剤として
調製することができる。

【００７２】輸液としては、生理食塩水やぶどう糖水溶
液に溶解した水溶液として調製することができる。

【００７３】また、製剤化においては、必要に応じて着
色剤、保存安定化剤、香料、甘味料、溶解助剤等を配合
することができる。

【００７４】投与量は不整脈の種類、重症度、用法、患
者の年齢、性別その他の条件により適宜選択されるが、
通常有効成分化合物が成人１日当たり1〜2,000mg程度と
し、１〜３回に分けて投与される。

【００７５】

【実施例】以下に化合物製造実施例、製剤例、薬理試験
例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら
によって限定されるものではない。

【００７６】実施例１ ２，６−ジメトキシ−４′−（イソプロピルアミノ）ベ
ンズアニリド・塩酸塩の製造。 （１−１）イソプロピルアミン（5.0g）のジオキサン
（50ml）溶液に４−フルオロニトロベンゼン（3.0g）を
加え、100℃に昇温し、同温度で18時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残査を1N−塩酸（50ml）に溶解し酢酸
エチル（100ml）で2回洗浄した。水層に1N−水酸化ナト
リウム水溶液（100ml）を加えｐＨを14とし、酢酸エチ
ル（100ml）で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩
水（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去することにより１−イソプロピルア
ミノ−４−ニトロベンゼン（2.9g）を褐色粉末として得
た。 （１−２）１−イソプロピルアミノ−４−ニトロベンゼ
ン（2.9g）をメタノール（30ml）に溶解し、10%−パラ
ジウムカーボン触媒（0.15g）を加え常圧水添反応を行
った。水素吸収が終了後、触媒を濾別し、減圧濃縮する
ことにより１−イソプロピルアミノ−４−アミノベンゼ
ン（2.5g）を白色粉末として得た。

【００７７】（１−３）１−イソプロピルアミノ−４−
アミノベンゼン（1.0g）をピリジン（30ml）に溶解し、
氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香酸クロリド（1.07
g）を加え2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残査
をメタノール（10ml）に溶解後、ジエチルエーテル（50
ml）を加えて結晶化した。これを、濾取、乾燥すること
により２，６−ジメトキシ−４′−（イソプロピルアミ
ノ）ベンズアニリド（1.6g）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.22(6H,d),3.48(1H,dd),3.82
(6H,s),6.52-6.68(3H,m),7.19-7.28(2H,m),7.45(2H,d). （１−４）２，６−ジメトキシ−４′−（イソプロピル
アミノ）ベンズアニリド（1.6g）をメタノール（5ml）
に溶解し、1N−塩酸／エタノール（11ml）を加え攪拌し
た。この溶液にジエチルエーテル（50ml）を加え、析出
した結晶を濾取、乾燥することにより２，６−ジメトキ
シ−４′−（イソプロピルアミノ）ベンズアニリド・塩
酸塩（1.5g）を白色結晶として得た。 融点：250℃以上（塩酸塩）

【００７８】実施例１と同様にして実施例２および３の
化合物を製造した。

【００７９】実施例２ ２，６−ジメトキシ−４′−（tert−ブチルアミノ）ベ
ンズアニリド¹H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ.34(9H,s),3.7
6(6H,s),6.73(2H,d),7.27-7.49(3H,m),7.86(2H,d). 融点：250℃以上（塩酸塩）

【００８０】実施例３ ２，６−ジメトキシ−４′−（ジエチルアミノ）ベンズ
アニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.06(6H,t),3.54(4H,q),3.
77(6H,s),6.14(2H,d),7.37(1H,t),7.73(2H,d),7.89(2H,
d),10.37(1H,s).（塩酸塩）融点：246-249℃（塩酸塩）

【００８１】実施例４ ２，６−ジメトキシ−４′−アミノベンズアニリドの製
造。 （４−１）４−ニトロアニリン（7.00g）をピリジン（5
0ml）に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香酸
クロリド（10.0g）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液
を滴下した。室温で1時間攪拌後、不溶物を濾過し、濾
液を減圧濃縮した。クロロホルム（100ml）に溶解し、1
N−塩酸（50ml）で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。析
出物を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥すること
により２，６−ジメトキシ−４′−ニトロベンズアニリ
ド（11.23g）を黄色結晶として得た。 （４−２）２，６−ジメトキシ−４′−ニトロベンズア
ニリド（11.23g）をジメチルホルムアミド（100ml）と
メタノール（100ml）の混合溶媒に溶解し、10%−パラジ
ウムカーボン触媒（0.9g）を加え常圧水添反応を行っ
た。水素吸収が終了後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮
乾固することにより２，６−ジメトキシ−４′−アミノ
ベンズアニリド（10.10g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ3.74(6H,s),5.04(2H,br),6.
52(2H,d),6.68(2H,d),7.22-7.43(3H,m),9.72(1H,s). 融点：221-226℃

【００８２】実施例５ ２，６−ジメトキシ−４′−[（ジエチルアミノ）メチ
ル]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （５−１）４−ニトロベンジルクロリド（10.3g）のト
ルエン（80ml）溶液にジエチルアミン（30ml）を加え、
8時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル
（200ml）に溶解し、1N−塩酸（100ml）で2回抽出し
た。水層に1N−ナトリウム水溶液を加えｐＨを10以上と
し、酢酸エチル（100ml）で抽出後、減圧濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン=5／１）で精製することによりＮ，Ｎ−ジエ
チル−４−ニトロベンジルアミン（6.91g）を黄色油状
物として得た。 （５−２）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロベンジルアミ
ン（6.91g）をメタノール（100ml）に溶解し、10%−パ
ラジウムカーボン触媒（0.5g）を加え常圧水添反応を行
った。水素吸収が終了後、触媒を濾別し、溶媒を留去し
た残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール=1／1）で精製することによって
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−アミノベンジルアミン（0.80
g）を無色油状物として得た。

【００８３】（５−３）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−アミノ
ベンジルアミン（0.35g）のピリジン（5ml）溶液に２，
６−ジメトキシ安息香酸クロリド（0.43g）を加え、室
温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホル
ム（50ml）に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液（20
ml）、飽和食塩水（40ml）で順次洗浄した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール=25／１）で精製することにより２，６
−ジメトキシ−４′−[（ジエチルアミノ）メチル]ベン
ズアニリド（0.68g）を白色粉末として得た。 （５−４）２，６−ジメトキシ−４′−[（ジエチルア
ミノ）メチル]ベンズアニリド（0.68g）をエタノール
（5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノール（4ml）を加え
攪拌した。さらにジエチルエーテル（50ml）を加えて析
出した粉体を濾取、減圧乾燥することにより２，６−ジ
メトキシ−４′−[（ジエチルアミノ）メチル]ベンズア
ニリド・塩酸塩（0.57g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.26(6H,t),3.04(4H,q),3.
76(6H,s),4.24(2H,s),6.73(2H,d),7.36(1H,t),7.53(2H,
d),7.78(2H,d),10.20(1H,br),10.37(1H,s).融点：250℃
以上

【００８４】以下、実施例５と同様の方法により実施例
７〜９の化合物を得た。

【００８５】実施例６ ２，６−ジメトキシ−４′−[（イソプロピルアミノ）
メチル]ベンズアニリド¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.3
0(6H,d),3.31(2H,s),3.76(6H,s),4.09(1H,dd),6.73(2H,
d),7.30-7.54(3H,m),7.75(2H,d). 融点：260℃以上（塩酸塩）

【００８６】実施例７ ２，６−ジメトキシ−４′−[（tert−ブチルアミノ）
メチル]ベンズアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.18(9
H,s),3.48(2H,s),3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.22-7.65(5
H,m). 融点：260℃以上（塩酸塩）

【００８７】実施例８ ２，６−ジメトキシ−４′−（ピペリジノメチル）ベン
ズアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.26-1.80(6H,br),
2.22-2.48(4H,br),3.44(2H,s),3.83(6H,s),6.59(2H,d),
7.22-7.64(5H,m). 融点：240-243℃（塩酸塩）

【００８８】実施例９ ２，６−ジメトキシ−４′−（モルホリノメチル）ベン
ズアニリド¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)：δ2.42-2.45(4H,m),3.47(2H,
s),3.69-3.74(4H,m),3.83(6H,s),6.60(2H,d),7.29-7.35
(3H,m),7.46(1H,br),7.62(2H,d).融点：183-185℃（塩
酸塩）

【００８９】実施例１０ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （１０−１）２−（４−ニトロフェニル）エチルブロミ
ド（2.30g）、ピペリジン（2.55g）をジメチルホルムア
ルデヒド（10ml）に加え、80〜90℃で4時間加熱攪拌し
た。反応液を減圧乾固し、残分をクロロホルム（100m
l）に溶解して水洗し、減圧濃縮後にシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／クロロホル
ム=4／1）で精製し、１−[２−（４−ニトロフェニル）
エチル]ピペリジン（2.13g）を油状物として得た。 （１０−２）１−[２−（４−ニトロフェニル）エチル]
ピペリジン（2.10g）をメタノール（15ml）に溶解し、1
0%−パラジウムカーボン触媒（0.15g）を加え常圧水添
反応を行った。水素吸収が停止した時点で触媒を濾過し
て除き、濾液を減圧濃縮して１−[２−（４−アミノフ
ェニル）エチル]ピペリジン（1.42g）を油状物として得
た。

【００９０】（１０−３）１−[２−（４−アミノフェ
ニル）エチル]ピペリジン（1.35g）をピリジン（10ml）
に溶解し、２，６−ジメトキシ安息香酸クロリド（1.20
g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、クロロホルム（60ml）に溶解し、希ＮａＯＨ水溶液
（50ml）、水（50ml）で順次洗浄した。クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固した。残査に
エチルエーテル（50ml）を加えて攪拌洗浄し、不溶物を
濾取、減圧乾燥して２，６−ジメトキシ−４′−（２−
ピペリジノエチル）ベンズアニリド（1.87g）を白色結
晶として得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.35-1.58(6H,m),2.38-2.4
1(6H,m),2.59-2.70(2H,m),3.75(6H,s),6.70(2H,d),7.07
-7.43(3H,m),7.60(2H,d). 融点：182〜184℃ （１０−４）２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリ
ジノエチル）ベンズアニリド（1.47g）をエタノール（5
ml）に懸濁し、1N−塩酸／エタノール（9ml）を加え攪
拌した。一旦、均一溶液となった後、塩が析出した。エ
チルエーテル（30ml）を加え攪拌後、不溶物を濾取し、
エチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し２，６−ジメトキ
シ−４′−（２−ピペリジノエチル）ベンズアニリド・
塩酸塩（1.61g）を無色結晶として得た。 融点：255℃（分解）

【００９１】以下、実施例１０と同様の方法により実施
例１１〜２５の化合物を製造した。

【００９２】実施例１１ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（イソプロピルアミ
ノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.05(6H,d),2.67-2.95(5H,m),
3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.14-7.41(4H,m),7.58(2H,d). 融点：125-126℃（塩酸塩）

【００９３】実施例１２ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−（イソプロピ
ルアミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.17(6H,d),2.75(3H,s),2.7
-3.6(7H,m),6.66(1H,m),7.1-7.4(4H,m),7.64(2H,d),7.9
5(1H,d). 融点：187-188℃（塩酸塩）

【００９４】実施例１３ ４′−[２−（イソプロピルアミノ）エチル]−３−メト
キシプロパンアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.05(6
H,d),2.67-2.95(7H,m),3.24(3H,s),3.58(2H,t),6.59(2
H,d),7.58(2H,d). 融点：180-183℃（塩酸塩）

【００９５】実施例１４ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（tert−ブチルアミ
ノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)：δ1.27(9H,s),2.93(2H,
t),3.03(2H,t),3.71(6H,s),6.72(2H,d),7.25(2H,d),7.3
6(1H,t),7.67(2H,d).（塩酸塩） 融点：250℃以上（塩酸塩）

【００９６】実施例１５ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−（tert−ブチ
ルアミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.35(9H,s),3.12(3H,s),2.9-
3.1(4H,m),7.00-7.86(8H,m). 融点：180-181℃（塩酸塩）

【００９７】実施例１６ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−[（２−メトキシエチ
ル）アミノ]エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ2.6-2.8(4H,m),3.22(3H,s),
3.30(2H,br),3.36(2H,t),3.75(6H,s),7.22(2H,d),7.07-
7.43(3H,m),7.61(2H,d),10.1(1H,s). 融点：227-228℃（塩酸塩）

【００９８】実施例１７ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−[（２−メトキ
シエチル）アミノ]エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ2.7-2.9(6H,m),3.06(3H,s),
3.35(3H,s),3.50(2H,t),7.2-7.9(8H,m). 融点：191-192℃

【００９９】実施例１８ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（シクロペンチルア
ミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.3-2.2(8H,m),2.8-3.7(5H,
m),3.75(6H,s),6.72(2H,d),7.1-7.4(3H,m),7.67(2H,d),
10.2(1H,s). 融点：167-168℃（塩酸塩）

【０１００】実施例１９ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−（シクロペン
チルアミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.4-2.2(8H,m),2.8-3.4(5H,
m),3.12(3H,s),7.28(2H,d),7.28-7.33(1H,m),7.55-7.74
(4H,m),7.90(1H,d),10.5(1H,s). 融点：217-218℃（塩酸塩）

【０１０１】実施例２０ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（シクロヘキシルア
ミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.1-2.2(10H,m),2.8-3.6(5
H,m),3.75(6H,s),6.72(2H,d),7.1-7.5(3H,m),7.67(2H,
d),10.2(1H,s). 融点：173-174℃（塩酸塩）

【０１０２】実施例２１ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−（シクロヘキ
シルアミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.0-2.2(10H,m),3.12(3H,
s),2.8-3.3(5H,br),7.28(2H,d),7.2-7.4(1H,m),7.55-7.
74(4H,m),7.91(1H,d),10.5(1H,s). 融点：257-258℃（塩酸塩）

【０１０３】実施例２２ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエチルアミノ）
エチル]ベンズアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.06(6
H,t),2.60(4H,q),2.70(4H,bs),3.83(6H,s),6.59(2H,d),
7.12-7.61(5H,m). 融点：230-234℃（塩酸塩）

【０１０４】実施例２３ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（１−ピロリジニ
ル）エチル]ベンズアニリド ¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆+D
₂O)：δ1.87-1.95(2H,m),1.98-2.03(2H,m),2.81-3.06(4
H,m),3.28-3.34(2H,m),3.48-3.56(2H,m),3.75(6H,s),6.
72(2H,d),7.21(2H,d),7.35(1H,t),7.67(2H,d).（塩酸
塩） 融点：190-192℃（塩酸塩）

【０１０５】実施例２４ ２−メタンスルホニルアミド−４′−（２−ピペリジノ
エチル）ベンズアニリド ¹H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.5
3-1.94(6H,m),3.12(3H,s),2.7-3.3(4H,m),3.39(4H,br),
7.30-7.32(3H,m),7.55-7.74(4H,m),7.91(1H,d),10.5(1
H,s). 融点：201-202℃（塩酸塩）

【０１０６】実施例２５ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−モルホリノエチル）
ベンズアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ2.46-2.90(8H,
m),3.74(4H,t),3.82(6H,s),6.59(2H,d),7.10-7.70(5H,
m). 融点：253-255℃（塩酸塩）

【０１０７】実施例２６ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミ
ノ）プロピル]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （２６−１）ｐ−ニトロシンナミルアルコール（3.0g）
のジエチルエーテル（25ml）溶液に三臭化リン（1.5g）
のジエチルエーテル（10ml）溶液を室温で滴下後、2時
間攪拌した。反応溶液を水（40ml）、飽和食塩水（40m
l）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムによる乾燥、減
圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）により精製してｐ−ニトロシンナミル
ブロミド（2.6g）を淡黄色個体として得た。 （２６−２）ｐ−ニトロシンナミルブロミド（1.22
g）、無水炭酸カリウム（3.50g）、tert−ブチルアミン
（1.83g）をジメチルホルムアミド（20ml）中に加え、9
0〜100℃で4時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減
圧濃縮し、残査を酢酸エチル（60ml）に溶解した。1N-
水酸化ナトリウム水溶液（50ml）、水（50ml）で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル=9／1）で精製しＮ−tert-ブチル−ｐ−ニトロ
シンナミルアミン（0.73g）を個体として得た。

【０１０８】（２６−３）Ｎ−tert-ブチル−ｐ−ニト
ロシンナミルアミン（0.70g）をメタノール（20ml）に
溶解し、10%−パラジウムカーボン触媒（0.05g）を加え
常圧水添反応を行った。水素吸収が終了した時点で触媒
を濾別し、濾液を減圧濃縮して４−[３−（tert−ブチ
ルアミノ）プロピル]アニリン（0.61g）を油状物として
得た。 （２７−４）４−[３−（tert−ブチルアミノ）プロピ
ル]アニリン（0.60g）をピリジン（5ml）に溶解し、
２，６−ジメトキシ安息香酸クロリド（0.60g）を加
え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホ
ルム（60ml）に溶解して水（50ml）で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残査にヘキサン／
酢酸エチル=4／1の混合溶媒（40ml）を加えて攪拌し
た。析出晶を濾過して集め減圧乾燥することにより２，
６−ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミノ）
プロピル]ベンズアニリド（0.86g）を無色結晶として得
た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.29(9H,s),1.83-1.95(2H,
m),2.62(2H,t),2.85(2H,t),3.76(6H,s),6.73(2H,s),7.1
8(2H,d),7.36(1H,t),7.64(2H,d). （２６−５）２，６−ジメトキシ−４′−[３−（tert
−ブチルアミノ）プロピル]ベンズアニリド（0.70g）を
エタノール（3.5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノール
（4ml）を加えた。ジエチルエーテル（50ml）を加えて
析出した結晶を濾取し減圧乾燥することにより２，６−
ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミノ）プロ
ピル]ベンズアニリド・塩酸塩（0.69g）を無色結晶とし
て得た。 融点：247-248℃

【０１０９】以下、実施例２６と同様の方法により実施
例２７〜２９の化合物を製造した。

【０１１０】実施例２７ ２,６−ジメトキシ−４′−[３−（１−ピロリジニル）
プロピル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.70-2.00(6H,m),2.38-2.72(8
H,m),3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.11-7.60(5H,m). 融点：228-229℃（塩酸塩）

【０１１１】実施例２８ ２,６−ジメトキシ−４′−[３−（イソプロピルアミ
ノ）プロピル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.04(3H,s),1.08(3H,s),1.08-
1.89(2H,m),2.55-2.79(4H,m),3.78-3.91(1H,m),3.83(6
H,s),6.59(2H,d),7.11-7.76(5H,m). 融点：204-206℃（塩酸塩）

【０１１２】実施例２９ ２，６−ジメトキシ−４′−（３−モルホリノプロピ
ル）ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.60-1.90(2H,br),2.20-2.74
(8H,m),3.71(4H,t),3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.10-7.61
(5H,m). 融点：262-264℃（塩酸塩）

【０１１３】実施例３０ ２−メタンスルホンアミド−４′−[３−（イソプロピ
ルアミノ）プロポキシ]ベンズアニリド・塩酸塩の製
造。 （３０−１）アントラニル酸メチル（12.4g）とピリジ
ン（20ml）をクロロホルム（100ml）に溶解し、氷冷下
にメタンスルホニルクロリド（10.3g）を滴下した。室
温にて1時間攪拌を続けた後、反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（100ml）で2回、1N−塩酸（100ml）、
水（100ml）で順次洗浄した。減圧濃縮後、残査をメタ
ノールから再結晶して乾燥することにより２−（メタン
スルホンアミド）安息香酸メチル（17.0g）を白色結晶
として得た。 （３０−２）２−（メタンスルホンアミド）安息香酸メ
チル（16.8g）を水（100ml）に懸濁し、水酸化カリウム
（10g）を加えて70〜80℃で1時間攪拌した。放冷後、濃
塩酸でｐＨを1に調整し、酢酸エチル（100ml）で抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することに
より２−（メタンスルホンアミド）安息香酸（15.6g）
を白色粉末として得た。

【０１１４】（３０−３）２−（メタンスルホンアミ
ド）安息香酸（3.0g）をトルエン（30ml）に懸濁し、塩
化チオニル（5.1ml）を加え1時間攪拌加熱還流した。反
応液を減圧濃縮することにより２−（メタンスルホンア
ミド）安息香酸クロリド（3.1g）を白色粉末として得
た。 （３０−４）ｐ−ニトロフェノール（3.0g）、１，３−
ジブロモプロパン（11ml）、無水炭酸カリウム（3.0g）
をジメチルホルムアミド（60ml）に加え、80℃に加熱し
4時間攪拌した。冷却後、反応液を濾過し、濾液を減圧
濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル=5／１）で精製し３−（４−ニ
トロフェノキシ）プロピルブロミド（5.2g）を黄色粉末
として得た。

【０１１５】（３０−５）３−（４−ニトロフェノキ
シ）プロピルブロミド（5.0g）をメタノール（100ml）
に溶解し、5%−パラジウムカーボン触媒（0.2g）を加え
常圧水添反応を行った。水素吸収が終了した時点で触媒
を濾過し、濾液を減圧濃縮して３−（４−アミノフェノ
キシ）プロピルブロミド（4.4g）を油状物として得た。 （３０−６）３−（４−アミノフェノキシ）プロピルブ
ロミド（2.2g）をピリジン（10ml）に溶解し、２−（メ
タンスルホンアミド）安息香酸クロリド（2.5g）を少し
ずつ加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）で精製し ２−メタンスルホンアミド−４′−
（３−ブロモプロポキシ）ベンズアニリド（1.5g）を白
色粉末として得た。

【０１１６】（３０−７）２−メタンスルホンアミド−
４′−（３−ブロモプロポキシ）ベンズアニリド（0.7
g）とイソプロピルアミン（0.72ml）をイソプロパノー
ル（10ml）に溶解し、オートクレーブ中100℃で2.5時間
攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール=5
／1）で精製することにより２−メタンスルホンアミド
−４′−[３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ]ベン
ズアニリド（0.35g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d６)：δ1.25(6H,d),1.90-2.30(2H,
m),2.90-3.60(6H,m),4.08(2H,t),6.85-8.00(8H,m). （３０−８）２−メタンスルホンアミド−４′−[３−
（イソプロピルアミノ）プロポキシ]ベンズアニリド
（0.34g）をエタノール（2ml）に懸濁し、1N−塩酸／エ
タノール（1.7ml）を加え攪拌した。これにジエチルエ
ーテル（5ml）を加え析出した粉末を濾取、乾燥するこ
とにより２−メタンスルホンアミド−４′−[３−（イ
ソプロピルアミノ）プロポキシ]ベンズアニリド・塩酸
塩（0.22g）を得た。 融点：154-160℃（塩酸塩）

【０１１７】以下、実施例３０と同様の方法により実施
例３１〜３５の化合物を製造した。

【０１１８】実施例３１ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（１−ピロリジニ
ル）プロポキシ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.73-2.16(6H,m),2.40-2.80(6
H,m),3.83(6H,s),4.02(2H,t),6.59(2H,d),6.87(2H,d),
7.21-7.62(3H,m). 融点：225-226℃（塩酸塩）

【０１１９】実施例３２ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（イソプロピルアミ
ノ）プロポキシ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.06(6H,d),1.94(2H,m),2.65-
3.00(3H,m),3.82(6H,s),4.02(2H,t),6.58(2H,d),6.87(2
H,d),7.21-7.60(3H,m). 融点：205-208℃（塩酸塩）

【０１２０】実施例３３ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミ
ノ）プロポキシ]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.12(9H,s),2.12(2H,t),3.
01(2H,t),3.75(6H,s),4.06(2H,t),6.72(2H,d),6.90(2H,
d),7.34(1H,t),7.64(2H,d). 融点：250℃以上（塩酸塩）

【０１２１】実施例３４ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（ジエチルアミノ）
プロポキシ]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)：δ1.07(6H,t),1.72-2.14(2H,
m),2.42-2.79(6H,m),3.83(6H,s),4.01(2H,t),6.59(2H,
d),6.88(2H,d),7.18-7.43(2H,m),7.54(2H,d). 融点：214℃（塩酸塩）

【０１２２】実施例３５ ２，６−ジメトキシ−４′−（３−モルホリノプロポキ
シ）ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)：δ1.87-2.05(2H,m),2.45-2.54
(6H,m),3.67-3.77(4H,m),3.83(6H,s),4.01(2H,t),6.59
(2H,d),6.88(2H,d),7.30(1H,t),7.43(1H,bs),7.55(2H,
d). 融点：257℃（塩酸塩）

【０１２３】実施例３６ ４′−［３−（エチルアミノ）プロポキシ］−３−メト
キシプロパンアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.03(3H,t),2.10(2H,m)、
2.62(2H,t),2.98(2H,t),3.03(2H,q),3.25(3H,s),3.63(2
H,t),4.02(2H,t),6.84(2H,d),7.49(2H,d),9.75(1H,br). 融点：208℃（塩酸塩）

【０１２４】実施例３７ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（イソプロピルアミ
ノ）エチル]アミノ]ベンズアニリド・二塩酸塩の製造。 （３７−１）２−イソプロピルアミノエタノール（3.0
g）とピリジン（6.9g）のクロロホルム（50ml）溶液
に、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（3.66g）を滴
下し、同温度で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、クロ
ロホルム（50ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより２
−（イソプロピルアミノ）エチル メタンスルホナート
・塩酸塩（2.0g）を白色結晶として得た。 （３７−２）２，６−ジメトキシ−４′−アミノベンズ
アニリド（2.0g）をトリエチルアミン（20ml）に溶解
し、２−（イソプロピルアミノ）エチル メタンスルホ
ナート・塩酸塩（1.63g）を加え、オートクレーブ中150
℃で6時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、残
査を1N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸エチル（100ml）
で2回洗浄した。水層に1N−水酸化ナトリウム水溶液（1
00ml）を加え塩基性とし、酢酸エチル（100ml）で2回抽
出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（100ml）で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール=3／１）で精製することにより
２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（イソプロピルアミ
ノ）エチル]アミノ]ベンズアニリド（0.80g）を白色粉
末として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.07(6H,d),2.75-2.92(3H,m),
3.15-3.27(2H,m),3.83(6H,s),6.56(2H,d),6.65(2H,d),
7.20-7.28(1H,m),7.45(2H,d).

【０１２５】（３７−３）２，６−ジメトキシ−４′−
[[２−（イソプロピルアミノ）エチル]アミノ]ベンズア
ニリド（0.62g）を酢酸エチル（50ml）に溶解し、1N−
塩酸／エタノール（4.2ml）を加え、析出晶を濾取、減
圧乾燥することにより２，６−ジメトキシ−４′−[[２
−（イソプロピルアミノ）エチル]アミノ]ベンズアニリ
ド・二塩酸塩（0.63g）を白色結晶として得た。 融点：133-134℃（塩酸塩）

【０１２６】以下、実施例３７と同様にして実施例３８
〜４１の化合物を製造した。

【０１２７】実施例３８ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（tert−ブチルアミ
ノ）エチル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.12(9H,s),2.82(2H,t),3.20
(2H,t),3.84(6H,s),6.56(2H,d),6.66(2H,d),7.21-7.50
(3H,m). 融点：189-190℃（塩酸塩）

【０１２８】実施例３９ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−[（２−メトキシエ
チル）アミノ]エチル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ3.16-3.20(4H,m),3.34(3H,
s),3.43(2H,t),3.63(2H,t),3.76(6H,s),6.71(2H,d),6.8
2(2H,d),7.34(1H,t),7.57(2H,d),9.10(1H,br),10.04(1
H,s).（塩酸塩） 融点：181-188℃（塩酸塩）

【０１２９】実施例４０ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−[（２−エトキシエ
チル）アミノ]エチル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.16(3H,t),3.16-3.20(4H,
m),3.49(2H,q),3.42(2H,t),3.51(2H,t),3.64(2H,t),3.7
5(6H,s),6.71(2H,d),6.96(2H,d),7.33(1H,t),7.62(2H,
d),9.16(2H,br),10.06(1H,s).（塩酸塩） 融点：206-209℃（塩酸塩）

【０１３０】実施例４１ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（１−ピロリジニ
ル）エチル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃）：δ1.81(4H,bs),2.62-2.84(6H,
m),3.23(2H,t),3.82(6H,s),6.55(2H,d),6.64(2H,d),7.2
0-7.49(4H,m). 融点：197-198℃（塩酸塩）

【０１３１】実施例４２ ２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（イソプロピルアミ
ノ）プロピル]アミノ]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （４２−１）Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジア
ミン（9.9g）と４−フルオロニトロベンゼン（10g）を
トルエン（100ml）に溶解し、オートクレーブ中150℃で
5時間攪拌した。冷却後、反応液に1N−塩酸（50ml）を
加え、析出物を濾取した。これを1N−水酸化ナトリウム
水溶液（50ml）と酢酸エチル（50ml）の混合液に加えて
攪拌後、酢酸エチル（100ml）で2回抽出した。有機層を
合わせ、飽和食塩水（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮残査をジエチルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥することによりＮ−イソプロピル−
Ｎ′−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジア
ミン（8.8g）を黄色結晶として得た。 （４２−２）Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−（４−ニトロフ
ェニル）−１，３−プロパンジアミン（5.0g）をメタノ
ール（50ml）に溶解し、10%−パラジウムカーボン触媒
（0.25g）を加え常圧水添反応を行った。水素吸収が終
了後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮することによりＮ
−イソプロピル−Ｎ′−（４−アミノフェニル）−１，
３−プロパンジアミン（4.1g）を白色粉末として得た。

【０１３２】（４２−３）Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−
（４−アミノフェニル）−１，３−プロパンジアミン
（2g）およびピリジン（2.3g）をクロロホルム（20ml）
に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香酸クロリ
ド（2.32g）を加え4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残査を1N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸エチル（10
0ml）で2回洗浄した。水層に1N−水酸化ナトリウム水溶
液（100ml）を加えた後、酢酸エチル（100ml）で2回抽
出し、有機層を合わせ飽和食塩水（100ml）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール=3／1）で精製することにより２，６−ジメトキ
シ−４′−[[３−（イソプロピルアミノ）プロピル]ア
ミノ]ベンズアニリド（0.77g）を白色粉末として得た。 （４２−４）２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（イソ
プロピルアミノ）プロピル]アミノ]ベンズアニリド（0.
76g）をエタノール（5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノ
ール（4.55ml）を加えた。析出結晶を濾取し、エタノー
ル（30ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより２，６−
ジメトキシ−４′−[[３−（イソプロピルアミノ）プロ
ピル]アミノ]ベンズアニリド・２塩酸塩（0.70g）を白
色結晶として得た。¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.24(6H,d),1.99-2.12(2H,b
r),2.98-3.48(5H,m),3.75(6H,s),6.73(2H,d),7.27-7.45
(3H,m),7.77(2H,d),10.30(1H,s). 融点：262-263℃

【０１３３】以下、実施例４２と同様の方法により実施
例４３の化合物を製造した。

【０１３４】実施例４３ ２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（ジエチルアミノ）
プロピル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.03(6H,t),1.69-1.83(2H,m),
2.40-3.64(6H,m),3.16(2H,t),3.83(6H,s),6.53-6.63(4
H,m),7.20-7.29(1H,m),7.44(2H,d). 融点：169-170℃（塩酸塩）

【０１３５】実施例４４ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（ジエチルアミノ）
エチル]カルバモイル]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （４４−１）プロカインアミド・塩酸塩（2.7g）をピリ
ジン（40ml）に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安
息香酸クロリド（2.0g）を加え、室温で4時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮した残査を1N−塩酸（50ml）に溶
解し、酢酸エチル（100ml）で2回洗浄した。水層に1N−
水酸化ナトリウム水溶液（100ml）を加え、酢酸エチル
（100ml）で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水
（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール=10／1）により精製
することにより２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（ジ
エチルアミノ）エチル]カルバモイル]ベンズアニリド
（1.96g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.04(6H,t),2.45-2.69(6H,m),
3.3-3.6(2H,m),3.82(6H,s),6.58(2H,d),6.8-7.0(1H,b),
7.22-7.41(1H,m),7.6-7.8(4H,m). （４４−２）２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（ジエ
チルアミノ）エチル]カルバモイル]ベンズアニリド（1.
5g）をメタノール（5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノ
ール（4.2ml）を加え攪拌した。溶液をジエチルエーテ
ル（100ml）に加え、析出物を濾取、減圧乾燥すること
により２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（ジエチルア
ミノ）エチル]カルバモイル]ベンズアニリド・塩酸塩
（1.46g）を淡褐色粉末として得た。 融点：140-142℃（塩酸塩）

【０１３６】以下、実施例４４と同様の方法により実施
例４５の化合物を製造した。

【０１３７】実施例４５ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（イソプロピルアミ
ノ）エチル]カルバモイル]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.26(6H,d),3.09(2H,br),
3.37(1H,m),3.59(2H,q),3.77(6H,s),6.74(2H,d),7.36(1
H,t),7.79(2H,d),7.90(2H,d),8.75(1H,t),8.83(1H,br),
10.46(1H,s).（塩酸塩） 融点：アモルファス（塩酸塩）

【０１３８】実施例４６ ２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（１−ピロリジニ
ル）プロピル]カルバモイル]ベンズアニリド・塩酸塩の
製造。 （４６−１）４−アミノ安息香酸（2.85g）をピリジン
（30ml）に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香
酸クロリド（5.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液
を滴下した後、1時間攪拌した。反応液にテトラヒドロ
フラン（50ml）を加え、析出物を濾過し、濾液を減圧濃
縮した。濃縮残査を1N−水酸化ナトリウム水溶液（50m
l）に溶解し、酢酸エチル（100ml）で2回洗浄した。水
層に1N−塩酸（100ml）を加え析出した結晶を濾取、減
圧乾燥することにより４−（２，６−ジメトキシベンズ
アミド）安息香酸（6.28g）を白色結晶として得た。 （４６−２）４−（２，６−ジメトキシベンズアミド）
安息香酸（1.96g）をトルエン（50ml）に懸濁し、塩化
チオニル（3ml）を加え100℃で1時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、残査をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥する
ことにより４−（２，６−ジメトキシベンズアミド）安
息香酸クロリド（1.81g）を白色結晶として得た。

【０１３９】（４６−３）１−（３−アミノプロピル）
ピロリジン（0.72g）をピリジン（10ml）に溶解し、氷
冷下に４−（２，６−ジメトキシベンズアミド）安息香
酸クロリド（1.8g）を加え、室温で2.5時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残査を1N−塩酸（50ml）に溶解
し、酢酸エチル（100ml）で2回洗浄した。水層に1N−水
酸化ナトリウム水溶液（100ml）を加え、酢酸エチル（1
00ml）で2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（100
ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール=3／１）により精製して２，６−
ジメトキシ−４′−[[３−（１−ピロリジニル）プロピ
ル]カルバモイル]ベンズアニリド（2.08g）を白色粉末
として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.7-1.9(6H,m),2.5-2.8(6H,
m),3.5-3.7(2H,m),3.84(6H,s),6.60(2H,d),7.33(1H,t),
7.62-7.84(5H,m),8.78(1H,br). （４６−４）２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（１−
ピロリジニル）プロピル]カルバモイル]ベンズアニリド
（2.0g）をエタノール（10ml）に溶解し、1N−塩酸／エ
タノール（6.1ml）を加え攪拌した。ジエチルエーテル
（100ml）を加えて析出した粉末を濾取、減圧乾燥する
ことにより２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（１−ピ
ロリジニル）プロピル]カルバモイル]ベンズアニリド・
塩酸塩（1.1g）を白色粉末として得た。 融点：226-227℃（塩酸塩）

【０１４０】実施例４７ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（tert−ブチルアミ
ノ）アセトアミド]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （４７−１）２，６−ジメトキシ−４′−アミノベンズ
アニリド（3.00g）のジメチルホルムアミド（30ml）溶
液に、氷冷下、ブロモアセチルクロリド（1.90g）を加
え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残査
をクロロホルム（50ml）に溶解し、1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液（50ml）で洗浄後、減圧濃縮した。析出晶を濾
取し、減圧乾燥することにより２，６−ジメトキシ−
４′−（２−ブロモアセトアミド）ベンズアニリド（1.
93g）を黄色結晶として得た。 （４７−２）２，６−ジメトキシ−４′−（２−ブロモ
アセトアミド）ベンズアニリド（0.93g）をジメチルホ
ルムアミド（10ml）に溶解し、tert−ブチルアミン（1.
5ml）を加え、オートクレーブ中80℃で6時間攪拌した。
反応後、減圧濃縮し、クロロホルム（50ml）に溶解して
1N−水酸化ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した。減圧
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール=25／1）で精製して２，６−ジメト
キシ−４′−[２−（tert−ブチルアミノ）アセトアミ
ド]ベンズアニリド（0.55g）を白色粉末として得た。

【０１４１】（４７−３）２，６−ジメトキシ−４′−
[２−（tert−ブチルアミノ）アセトアミド]ベンズアニ
リド（0.55g）をエタノール（5ml）に懸濁し、1N−塩酸
／エタノール（4.5ml）を加えた。さらにジエチルエー
テル（100ml）を加え、析出粉末を濾取し、減圧乾燥す
ることにより２，６−ジメトキシ−４′−[２−（tert
−ブチルアミノ）アセトアミド]ベンズアニリド・塩酸
塩（0.60g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.32(9H,s),3.76(6H,s),3.
92(2H,br),6.72(2H,d),7.35(1H,t),7.56(2H,d),7.70(2
H,d),8.97(2H,br),10.21(1H,s),10.74(1H,s).（塩酸
塩） 融点：アモルファス（塩酸塩） 以下、実施例４７と同様にして実施例４８の化合物を製
造した。

【０１４２】実施例４８ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（イソプロピルアミ
ノ）アセトアミド]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.27(6H,d),3.41(1H,m),3.
76(6H,s),3.94(2H,br),6.72(2H,d),7.34(1H,t),7.56(2
H,d),7.69(2H,d),9.04(2H,br),10.20(1H,s),10.79(1H,
s).（塩酸塩） 融点：アモルファス（塩酸塩）

【０１４３】実施例４９ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（イソプロピルアミ
ノ）プロピオンアミド]ベンズアニリド・塩酸塩の製
造。 （４９−１）２，６−ジメトキシ−４′−アミノベンズ
アニリド（2.0g）のアセトニトリル（20ml）溶液に３−
クロロプロピオン酸クロリド（0.95g）を加え、1時間加
熱還流した。冷却後、析出晶を濾取し、アセトニトリル
（30ml）で洗浄、減圧乾燥することにより２，６−ジメ
トキシ−４′−（３−クロロプロピオンアミド）ベンズ
アニリド（2.6g）を白色結晶として得た。 （４９−２）２，６−ジメトキシ−４′−（３−クロロ
プロピオンアミド）ベンズアニリド（1.0g）、イソプロ
ピルアミン（1.65g）、ヨウ化カリウム（0.046g）をア
セトニトリル（20ml）に加えオートクレーブ中85℃で3
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残査を1N−塩酸
（50ml）に溶解し、酢酸エチル（100ml）で2回洗浄し
た。水層に1N−水酸化ナトリウム水溶液（100ml）を加
え、酢酸エチル（100ml）で2回抽出し、有機層を合わせ
て飽和食塩水（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール=3／
１）て精製することにより ２，６−ジメトキシ−４′
−[３−（イソプロピルアミノ）プロピオンアミド]ベン
ズアニリド（0.97g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.16(6H,d),2.45(2H,t),2.82-
3.03(3H,m),3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.21-7.66(5H,m).

【０１４４】（４９−３）２，６−ジメトキシ−４′−
[３−（イソプロピルアミノ）プロピオンアミド]ベンズ
アニリド（0.97g）をエタノール（5ml）に溶解し、1N−
塩酸／エタノール（3.02ml）を加え攪拌した。これにジ
エチルエーテル（50ml）を加えて析出した結晶を濾取、
減圧乾燥することにより２，６−ジメトキシ−４′−
[３−（イソプロピルアミノ）プロピオンアミド]ベンズ
アニリド・塩酸塩（0.77g）を白色結晶として得た。 融点：220-221℃（塩酸塩）

【０１４５】以下、実施例４９と同様の方法により実施
例５０および５１の化合物を製造した。

【０１４６】実施例５０ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミ
ノ）プロピオンアミド]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.24(9H,s),2.49(2H,t),2.99
(2H,t),3.88(6H,s),6.64(2H,d),7.32-7.61(5H,m). 融点：245-246℃（塩酸塩）

【０１４７】実施例５１ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（ジエチルアミノ）
プロピオンアミド]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.12(6H,t),2.47-2.79(8H,m),
3.82(6H,s),6.58(2H,d),7.21-7.54(5H,m). 融点：211-212℃（塩酸塩）

【０１４８】実施例５２ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエチルアミノ）
エトキシカルボニル]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （５２−１）プロカイン塩酸塩（2.7g）をピリジン（40
ml）に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香酸ク
ロリド（2.0g）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮した残査を1N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸
エチル（100ml）で2回洗浄した。水層に1N−水酸化ナト
リウム水溶液（100ml）を加え、酢酸エチル（100ml）で
2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（100ml）で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール=10／1）により精製することにより
２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエチルアミノ）
エトキシカルボニル]ベンズアニリド.(2.56g）を白色粉
末として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.07(6H,t),2.64(4H,q),2.86
(2H,t),3.84(6H,s),4.38(2H,t),6.60(2H,d),7.33(1H,
t),7.64-7.74(2H,m),8.03(2H,d). （５２−２）２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエ
チルアミノ）エトキシカルボニル]ベンズアニリド（2.5
g）をメタノール（5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノー
ル（6.85ml）を加え攪拌した。溶液をジエチルエーテル
（100ml）に加え、析出物を濾取、減圧乾燥することに
より２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエチルアミ
ノ）エトキシカルボニル]ベンズアニリド・塩酸塩（2.3
7g）を淡褐色粉末として得た。 融点：183-184℃（塩酸塩）

【０１４９】製剤例１ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩を有効成分とする錠剤 本化合物50g、乳糖38g、とうもろこしデンプン35g及び
結晶セルロース20gをよく混合し、これをヒドロキシプ
ロピルセルロース5gを水100mlに溶解した液で練合造粒
し、50℃で4時間乾燥した。これにステアリン酸マグネ
シウム2gを加えてよく混合し、打錠機を用い1錠あたり1
50mgの重量で製錠して錠剤を得た。

【０１５０】製剤例２ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩を有効成分とするカプセル剤 本化合物50g、乳糖38g、とうもろこしデンプン35g、結
晶セルロース20g及びステアリン酸マグネシウム2gをよ
く混合した。これをカプセル充填機で硬カプセルに300m
gずつ充填してカプセル剤を得た。

【０１５１】製剤例３ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩を有効成分とする顆粒剤 本化合物100g、乳糖150g、とうもろこしデンプン140g及
び結晶セルロース80gをよく混合し、これをヒドロキシ
プロピルセルロース20gを水400mlに溶解した液で練合造
粒し、50℃で4時間乾燥した。これを12メッシュのスク
リーンで製粒した後、ステアリン酸マグネシウム8gを加
えてよく混合し顆粒剤とした。

【０１５２】製剤例４ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩を有効成分とする注射剤 本化合物0.1gを生理食塩水5mlに溶解後、除菌濾過し、
アンプルに封入して注射剤とした。

【０１５３】薬理試験例１： アコニチン誘発心房細動
モデル（イヌ）での有効性評価 K.Hashimotoらの方法（Jpn.J.Pharmacol.,vol.46,349-3
58(1988)）に準拠し、以下の試験方法にて評価した。 （試験方法）麻酔開胸犬の右心房に0.5%アコニチン溶液
（20-30μL）を含ませた濾紙小片を接触させることによ
り惹起される持続性心房細動に対して、被験化合物を生
理食塩水に溶解して静脈内投与し、心房細動を停止させ
る用量を調べた。心房細動の発生と停止は、右心耳部に
装着したAg-AgCl双極電極を介して導出された心房電図
波形により判定した。

【０１５４】心房細動の停止に必要なイヌ体重（kg）当
たりの最低用量ごとに化合物を製造実施例番号で纏め、
以下の結果を得た。薬物はいずれも塩酸塩として投与し
た。

【０１５５】（A) 0.1mg/kgで心房細動を停止した化合
物実施例番号 １０ （B)0.3mg/kgで心房細動を停止した化合物実施例番号 １１・２４・２７・２８ （C)1.0mg/kgで心房細動を停止した化合物実施例番号 ５・６・７・８・９・１２・１３・１４・１５・１６・
１７・１８・１９・２０・２１・２２・２３・２５・２
６・２９・３０・３１・３２・３４・３５・３６・３７
・３８・４１・４２・４３・４４・４５・４６・４７・
４８・４９・５０・５１・５２ （D)3.0〜10mg/kgで心房細動を停止した化合物実施例番
号 １・２・３・４・３３・３９・４０

【０１５６】薬理試験例２： イヌ・プルキンエ線維の
活動電位変化の測定 （試験方法）イヌの右心室自由壁から切り出したプルキ
ンエ線維標本を正常Tyrode溶液で灌流し、基本周期1Hz
の電気刺激により駆動させ使用した。活動電位の記録に
は標準ガラス微小電極を用い、活動電位の最大立ち上が
り速度（Vmax）および50%、75%、90%再分極までの活動
電位持続時間（APD50、APD75、APD90）を測定後、被験
化合物を添加したタイロード溶液を灌流下に同様の測定
をおこなった。 （結果）実施例１〜５２の被験化合物（いずれも塩酸塩
として使用）の10μM濃度でのプルキンエ線維の活動電
位パラメーター変化率はいずれも5%以下であり、ほとん
ど影響を与えなかった。一方、代表的な抗不整脈剤であ
るフレカイニドは3μMでもVmaxを30%抑制し、クラスＩ
薬の特徴を示した。ドフェチリドは10μMでAPD50,APD7
5,APD90を各々57%,45%,42%延長しクラスＩＩＩ薬の特徴
を示した。

【０１５７】薬理試験例３： マウス簡易急性毒性試験
による評価 （試験方法）一群3匹のddY系雄性マウスに被験化合物
（50mg/kg）の生理食塩水溶液を尾静注し、投与後1時間
まで一般症状観察し、48時間後に生存率の判定を行っ
た。 （被験化合物）製造実施例番号１〜５２のアニリド誘導
体をすべて塩酸塩として使用した。また、代表的な既存
抗不整脈剤であるフレカイニド、ピルジカイニドを比較
例として評価した。 （結果）本発明のアニリド誘導体では全く死亡例はな
く、一般症状観察でも特に変化を認めなかった。一方、
代表的な既存抗不整脈剤であるフレカイニド、ピルジカ
イニドでは全例が死亡した。

【０１５８】

【発明の効果】本発明により心機能に影響を与えない新
しい抗不整脈剤が提供された。これらは、心機能が低下
した患者への適応も可能で、催不整脈作用の危惧もなく
安全性に優れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 Ｃ０７Ｃ 235/88 Ｃ０７Ｃ 235/88 237/42 237/42 237/50 237/50 Ｃ０７Ｄ 295/00 Ｃ０７Ｄ 295/00 Ｚ (72)発明者 毛利 淳一 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 森 春樹 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 河合 浩一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 小谷部 明広 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 佐藤 貴史 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA38 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA31 MA01 MA04 MA17 NA14 ZA38 4H006 AA01 AA03 AB23 BP30 BU38 BU42 BU46 BU50 BV72 BV74 GP03

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルコキシ基または炭素
   数１〜３のアルカンスルホンアミド基を１個または２個
   有するフェニル基、あるいは−（ＣＨ₂）_mＯＲ⁴（ｍは
   ２または３、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアルキル基を表わ
   す）を表わし、Ｗは結合、−（ＣＨ₂）_p−、−Ｏ（ＣＨ
   ₂）_q−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_r−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）
   _s−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_t−または−ＣＯ₂（ＣＨ₂）_u
   −（ｐは１〜３の整数、ｑは３、ｒ、ｓおよびｕは２ま
   たは３、ｔは１または２を表わす）を表し、Ｒ²および
   Ｒ³は独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数３〜６のシクロアルキル基または−（ＣＨ₂）_mＯ
   Ｒ⁴（ｍは２または３、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアルキル基
   を表わす）を表すか、またはＲ²とＲ³は結合して−（Ｃ
   Ｈ₂）₂Ｙ（ＣＨ₂）₂−（Ｙは結合、酸素原子、またはメ
   チレン基を表わす））で表されるアニリド誘導体または
   その薬理学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】一般式（１）において、Ｒ¹が２，６−ジ
   メトキシフェニル基、２−（メタンスルホンアミド）フ
   ェニル基、または２−メトキシエチル基である請求項１
   記載のアニリド誘導体またはその薬理学的に許容される
   酸付加塩。
3. 【請求項３】一般式（１）において、Ｗが−（ＣＨ₂）_p
   −、−Ｏ（ＣＨ₂）_q−または−ＮＨ（ＣＨ₂）_r−（ｐお
   よびｒは２または３、ｑは３）である請求項１または２
   記載のアニリド誘導体またはその薬理学的に許容される
   酸付加塩。
4. 【請求項４】一般式（１）において、Ｒ²とＲ³の炭素数
   合計が２〜６である請求項１〜３記載のアニリド誘導体
   またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
5. 【請求項５】一般式（１）において、Ｒ²とＲ³のいずれ
   か一方が水素原子である請求項４記載のアニリド誘導体
   またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
6. 【請求項６】請求項１〜５記載のアニリド誘導体または
   その薬理学的に許容される酸付加塩を含有する抗不整脈
   剤。