JP2001151742A - Anilide derivative and antiarrhythmic agent containing the same - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new antiarrhythmic agent having no effect on cardiac function. SOLUTION: This antiarrhythmic agent comprises a new anilide derivative represented by the general formula. The antiarrhythmic agent is applicable also to patients lowered in cardiac function and excellent in safety.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、新規アニリド誘導
体及びそれを含有する抗不整脈剤に関する。The present invention relates to a novel anilide derivative and an antiarrhythmic agent containing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】不整脈の停止および予防を目的とする抗
不整脈剤は既に数多く上市されている。しかし、心室性
不整脈の抑制が患者死亡率の低下に繋がることを実証す
べく実施された、フレカイニドおよびエンカイニドによ
るＣＡＳＴ（Cardiac Arrhythmia Suppression Tria
l）、d-ソタロールによるＳＷＯＲＤ（Survival With O
rald-Sotalol Trial）等の大規模臨床試験では、プラセ
ボ群に比較し、かえって生命予後を悪化させるとの結果
に至った。こうした生命予後悪化の原因として、抗不整
脈剤心機能抑制作用や薬剤の作用による新たな不整脈発
生、いわゆる催不整脈作用が考えられている。また、既
存の抗不整脈剤は副作用による用量制限から有効率は十
分ではなく、満足されるものではなかった。（Medicine
and Drug Journal,Vol.30,No.9,24-81(1994)）そこ
で、安全性と有効性を兼ね備えた新しい抗不整脈剤の開
発が待ち望まれていた。2. Description of the Related Art Many antiarrhythmic agents for stopping and preventing arrhythmias have already been marketed. However, the falcainide and encainide CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Tria) were performed to demonstrate that suppression of ventricular arrhythmias could lead to lower patient mortality.
l), SWORD (Survival With O) by d-sotalol
Large-scale clinical trials such as rald-Sotalol Trial) resulted in worse prognosis compared to the placebo group. As a cause of such worsening of the prognosis of life, antiarrhythmic drugs suppress cardiac function and the occurrence of new arrhythmias due to the action of drugs, so-called proarrhythmic actions are considered. In addition, the effective rate of existing antiarrhythmic drugs was not satisfactory due to dose limitation due to side effects, and was not satisfactory. (Medicine
And Drug Journal, Vol. 30, No. 9, 24-81 (1994)) Therefore, the development of a new antiarrhythmic agent having both safety and efficacy has been awaited.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、心機能抑制や催不整脈作用といった従来の
抗不整脈剤の持つ副作用発現の危惧がなく、安全性と有
効性に優れた新しい抗不整脈剤の提供である。An object of the present invention is to provide a new anti-arrhythmic agent which is excellent in safety and efficacy without fear of the occurrence of side effects of conventional antiarrhythmic agents such as cardiac function suppression and proarrhythmic action. The present invention provides an antiarrhythmic agent.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、特定の構造を有する新
規アニリド誘導体が以下（１）〜（３）の薬理学的特徴
を持つ優れた抗不整脈剤と成り得ることを見出し本発明
を完成した。 （１）心筋細胞の活動電位、心血行動態、心電図に対し
てほとんど影響を与えないことから、心機能抑制作用や
催不整脈作用の危惧がなく安全性が高い。 （２）不整脈モデル動物において既存抗不整脈剤と同等
以上の有効性を示す。 （３）中枢作用、急性毒性、肝細胞毒性、溶血作用等の
心外副作用が低く安全性が高い。The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, a novel anilide derivative having a specific structure has the following pharmacological characteristics (1) to (3). The present inventors have found that they can be excellent antiarrhythmic agents and completed the present invention. (1) Since it has almost no effect on the action potential of cardiac muscle cells, cardiac hemodynamics, and electrocardiogram, there is no fear of cardiac function suppressing action or proarrhythmic action, and the safety is high. (2) Efficacy equal to or higher than that of existing antiarrhythmic agents in arrhythmia model animals. (3) Extra-cardiac side effects such as central action, acute toxicity, hepatotoxicity, hemolytic action, etc. are low and safety is high.

【０００５】すなわち、本発明は、一般式（１）［化
２］That is, the present invention relates to a compound represented by the general formula (1):

【０００６】[0006]

【化２】 Embedded image

【０００７】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルコキシ
基または炭素数１〜３のアルカンスルホンアミド基を１
個または２個有するフェニル基、あるいは−（ＣＨ₂）_m
ＯＲ⁴（ｍは２または３、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアルキル
基を表わす）を表わし、Ｗは結合、−（ＣＨ₂）_p−、−
Ｏ（ＣＨ₂）_q−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_r−、−ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）_s−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_t−または−ＣＯ₂（Ｃ
Ｈ₂）_u−（ｐは１〜３の整数、ｑは３、ｒ、ｓおよびｕ
は２または３、ｔは１または２を表わす）を表し、Ｒ²
およびＲ³は独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基または−（ＣＨ
₂）_mＯＲ⁴（ｍは２または３、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアル
キル基を表わす）を表すか、またはＲ²とＲ³は結合して
−（ＣＨ₂）₂Ｙ（ＣＨ₂）₂−（Ｙは結合、酸素原子、ま
たはメチレン基を表わす））で表されるアニリド誘導体
またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、さら
には、それを含有する抗不整脈剤である。(Wherein R ¹ represents an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or an alkane sulfonamide group having 1 to 3 carbon atoms)
Pieces or two with a phenyl group, or a - (CH _{2) m}
OR ⁴ (m represents 2 or 3, R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), W represents a bond,-(CH ₂ ) _p -,-
_{O (CH 2) q -,} - NH (CH 2) r -, - CONH (C
_{H 2) s -, - NHCO} (CH 2) t - or -CO ₂ (C
H ₂ ) _u- (p is an integer of 1 to 3, q is 3, r, s and u
Represents 2 or 3, t represents 1 or 2, and R ²
And R ³ are independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or-(CH
₂₎ or _m OR ⁴ (m is 2 or 3, R ⁴ represents a representative) an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R ² and R ³ are bonded to _{- (CH 2) 2 Y (} CH 2 ) _2- (Y represents a bond, an oxygen atom or a methylene group)) an anilide derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and an antiarrhythmic agent containing the same. is there.

【０００８】[0008]

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail.

【０００９】炭素数１〜３のアルコキシ基とは、具体的
にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシであり、炭素数１〜３のアルカンスルホンアミド基
とは、具体的にメタンスルホンアミド基、エタンスルホ
ンアミド基、プロパンスルホンアミド基、イソプロパン
スルホンアミド基である。The alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is specifically methoxy group, ethoxy group, propoxy group or isopropoxy, and the alkane sulfonamide group having 1 to 3 carbon atoms is specifically methane sulfonamide. Group, ethanesulfonamide group, propanesulfonamide group and isopropanesulfonamide group.

【００１０】−（ＣＨ₂）_mＯＲ⁴（ｍは２または３、Ｒ⁴
は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で表わされるア
ルコキシアルキル基は、具体的にメトキシエチル基、エ
トキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシ
エチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、
プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基であ
る。-(CH ₂ ) _m OR ⁴ (m is 2 or 3, R ⁴
Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), specifically, a methoxyethyl group, an ethoxyethyl group, a propoxyethyl group, an isopropoxyethyl group, a methoxypropyl group, an ethoxypropyl group,
A propoxypropyl group and an isopropoxypropyl group.

【００１１】Ｒ²、Ｒ³で表される炭素数１〜４のアルキ
ル基とは直鎖状および分岐状アルキル基を含み、具体的
にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基である。炭素数３〜６のシクロアルキル基とはシク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基である。The alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms represented by R ² and R ³ include linear and branched alkyl groups, and specifically include methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
A butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group. The cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.

【００１２】Ｒ²とＲ³が結合して−（ＣＨ₂）₂Ｙ（ＣＨ
₂）₂−（Ｙは結合、酸素原子、またはメチレン基を表わ
す）で表される−ＮＲ²Ｒ³基は具体的に１−ピロリジニ
ル基、モルホリノ基、およびピペリジノ基である。R ² and R ³ combine to form — (CH ₂ ) ₂ Y (CH
_{2) 2} - (Y bond, an oxygen atom or -NR ² R ³ groups are specifically a 1-pyrrolidinyl group represented by a methylene group represents a), a morpholino group and piperidino group.

【００１３】一般式（１）で表される本発明化合物の構
造的特徴は、アニリド骨格を持ち、その４′位に−Ｗ−
ＮＲ²Ｒ³で表されるアミン側鎖を持つことであり、抗不
整脈剤としての有効性に加え、心機能抑制作用や催不整
脈作用の抑制に必須の構造要件である。アミン側鎖が
２′位または３′位に結合した化合物は好ましくない。The structural feature of the compound of the present invention represented by the general formula (1) is that it has an anilide skeleton, and -W-
It has an amine side chain represented by NR ² R ³ , and is a structural requirement indispensable for suppressing cardiac function and proarrhythmia in addition to its effectiveness as an antiarrhythmic agent. Compounds having an amine side chain bonded at the 2 'or 3' position are not preferred.

【００１４】また、抗不整脈作用の活性と持続性に優れ
る点で、Ｗは−（ＣＨ₂）_p−、−Ｏ（ＣＨ₂）_q−、−Ｎ
Ｈ（ＣＨ₂）_r−（ｐおよびｒは２または３の整数、ｑは
３）であるのがより好ましい。In addition, W is-(CH ₂ ) _p- , -O (CH ₂ ) _q- , -N because of its excellent antiarrhythmic activity and sustainability.
_{H (CH 2) r - (} p and r are 2 or 3 of an integer, q is 3) is more preferably.

【００１５】Ｒ²およびＲ³は、その炭素数が少ないと抗
不整脈活性が低下する傾向にあり、炭素数が多すぎると
中枢神経性の副作用が発現し易い傾向にあるため、Ｒ²
とＲ³の合計炭素数は２〜６とするのが好ましい。ま
た、血中半減期がより長い点においてＲ²、Ｒ³のいずれ
か一方が水素原子であり第２級アミン構造をとるのがよ
り好ましい。[0015] Since R ² and R ³ will tend to decrease antiarrhythmic activity and the number of carbon atoms is small, tends to easily express a side effect of central nervous if too many carbons, R ²
And the total carbon number of R ³ is preferably 2 to 6. It is more preferable that one of R ² and R ³ is a hydrogen atom and has a secondary amine structure in that the half-life in blood is longer.

【００１６】中枢神経性副作用を抑制する点において、
Ｒ¹の特に好ましい具体例としては、２，６−ジメトキ
シフェニル基、２−（メタンスルホンアミド）フェニル
基、および２−メトキシエチル基を挙げることができ
る。In suppressing central nervous system side effects,
Particularly preferred specific examples of R ¹ include a 2,6-dimethoxyphenyl group, a 2- (methanesulfonamido) phenyl group, and a 2-methoxyethyl group.

【００１７】一般式（１）で表されるアニリド誘導体の
うち、特に好ましい化合物として以下の具体例を挙げる
ことができる。Of the anilide derivatives represented by the general formula (1), particularly preferred compounds include the following specific examples.

【００１８】２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリ
ジノエチル）ベンズアニリド、２，６−ジメトキシ−
４′−[２−（イソプロピルアミノ）エチル]ベンズアニ
リド、２−メタンスルホニルアミド−４′−（２−ピペ
リジノエチル）ベンズアニリド、 ２,６−ジメトキシ−
４′−[３−（イソプロピルアミノ）プロピル]ベンズア
ニリド、２，６−ジメトキシ−４′−[３−（イソプロ
ピルアミノ）プロポキシ]ベンズアニリド、４′−［３
−（エチルアミノ）プロポキシ］−３−メトキシプロパ
ンアニリド、２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（１−
ピロリジニル）エチル]アミノ]ベンズアニリド。2,6-dimethoxy-4 '-(2-piperidinoethyl) benzanilide, 2,6-dimethoxy-
4 '-[2- (isopropylamino) ethyl] benzanilide, 2-methanesulfonylamide-4'-(2-piperidinoethyl) benzanilide, 2,6-dimethoxy-
4 '-[3- (isopropylamino) propyl] benzanilide, 2,6-dimethoxy-4'-[3- (isopropylamino) propoxy] benzanilide, 4 '-[3
-(Ethylamino) propoxy] -3-methoxypropaneanilide, 2,6-dimethoxy-4 '-[[2- (1-
Pyrrolidinyl) ethyl] amino] benzanilide.

【００１９】薬理学的に許容される酸付加塩としては、
塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、
さらには酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファ
ースルホン酸塩等の有機酸付加塩が挙げられる。また、
これらの水和物や薬理学的に許容される溶媒和物も本発
明の範囲内である。The pharmacologically acceptable acid addition salts include:
Inorganic acid addition salts such as hydrochloride, nitrate, sulfate, phosphate, etc.
Further, organic compounds such as acetate, oxalate, succinate, maleate, fumarate, lactate, malate, tartrate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc. Acid addition salts. Also,
These hydrates and pharmacologically acceptable solvates are also within the scope of the present invention.

【００２０】本発明の一般式（１）で表されるアニリド
誘導体は以下に示した一般的有機合成手法に準じ製造す
ることができる。The anilide derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced according to the following general organic synthesis method.

【００２１】一般式（１）で表されるアニリド誘導体は
一般式（２）[化３]The anilide derivative represented by the general formula (1) is represented by the general formula (2)

【００２２】[0022]

【化３】 Embedded image

【００２３】（式中、Ｒ¹は一般式（１）と同じ。）で
表されるカルボン酸誘導体と一般式（３）[化４](Wherein R ¹ is the same as in general formula (1)) and a carboxylic acid derivative represented by general formula (3)

【００２４】[0024]

【化４】 Embedded image

【００２５】（式中、Ｗ、Ｒ²およびＲ³は一般式（１）
と同じ。）で表されるアニリン誘導体を反応してアミド
結合することにより製造され、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン
酸アジド、シアノリン酸ジエチルなどの縮合剤を用いて
もよい。また、カルボン酸誘導体（２）は、その酸クロ
リド、酸無水物あるいは活性エステルへと変換した後に
アニリン誘導体（３）と反応させてもよい。Wherein W, R ² and R ³ are represented by the general formula (1)
Same as. The aniline derivative represented by the formula (1) is reacted to form an amide bond, and a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoric azide, and diethyl cyanophosphate may be used. Further, the carboxylic acid derivative (2) may be converted into its acid chloride, acid anhydride or active ester and then reacted with the aniline derivative (3).

【００２６】一般式（３）においてＷが結合であるアニ
リン誘導体は一般式（４）[化５]In the general formula (3), the aniline derivative in which W is a bond is represented by the general formula (4):

【００２７】[0027]

【化５】 Embedded image

【００２８】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を表す。）で表される化合物を一
般式（５）[化６](Wherein X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and the compound represented by the general formula (5)

【００２９】[0029]

【化６】 Embedded image

【００３０】（式中、Ｒ²およびＲ³は一般式（１）と同
じ。）で表されるアミンと反応した後、パラジウムなど
の水素化触媒存在下の水素添加反応、水素化リチウムア
ルミニウムなどの金属水素化物による還元反応、あるい
は鉄、スズ、亜鉛などの金属と酸の組み合わせによる還
元反応などによりニトロ基を還元することにより製造さ
れる。(Wherein R ² and R ³ are the same as those represented by the general formula (1)), followed by a hydrogenation reaction in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium, lithium aluminum hydride, etc. The nitro group is produced by reducing a nitro group by a reduction reaction with a metal hydride or a reduction reaction with a combination of a metal such as iron, tin and zinc and an acid.

【００３１】一般式（３）においてＷが−（ＣＨ₂）_p−
であるアニリン誘導体は一般式（６）[化７]In the general formula (3), W is-(CH ₂ ) _p-
The aniline derivative represented by the general formula (6)

【００３２】[0032]

【化７】 Embedded image

【００３３】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｐは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物を一般式（５）で表される
アミンと反応した後、ニトロ基を還元することにより製
造される。(Wherein, X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and p represents the general formula (1)
Same as. ) Is reacted with an amine represented by the general formula (5), and then the nitro group is reduced.

【００３４】一般式（３）においてＷが−Ｏ（ＣＨ₂）_q
−であるアニリン誘導体は一般式（７）[化８]In the general formula (3), W is —O (CH ₂ ) _q
The aniline derivative represented by-is represented by the general formula (7)

【００３５】[0035]

【化８】 Embedded image

【００３６】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｑは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物を一般式（５）で表される
アミンと反応したのち、ニトロ基を還元することにより
製造するか、またはｐ−ニトロフェノールを一般式
（８）[化９](In the formula, X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and q represents the general formula (1)
Same as. The compound represented by the formula (5) is reacted with an amine represented by the formula (5) and then reduced by reducing a nitro group, or p-nitrophenol is converted to a compound represented by the formula (8)

【００３７】[0037]

【化９】 Embedded image

【００３８】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ²、Ｒ³およびｑ
は一般式（１）と同じ。）で表される化合物と反応後、
ニトロ基を還元することにより製造するか、またはｐ−
ニトロフェノールと一般式（９）[化１０](In the formula, X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and R ² , R ³ and q
Is the same as in the general formula (1). After reaction with the compound represented by
Prepared by reducing the nitro group, or
Nitrophenol and general formula (9)

【００３９】[0039]

【化１０】 Embedded image

【００４０】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびｑは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物をアゾジカルボン酸エステ
ルとトリフェニルフォスフィンによる縮合後、ニトロ基
を還元することにより製造するか、または一般式（４）
で表される化合物と一般式（９）で表される化合物を炭
酸カリウムなどの塩基の存在下に反応後、ニトロ基を還
元することにより製造される。(Wherein R ² , R ³ and q represent the general formula (1)
Same as. Is produced by condensing the compound represented by the formula (1) with an azodicarboxylic acid ester and triphenylphosphine and then reducing the nitro group, or
And a compound represented by the general formula (9) in the presence of a base such as potassium carbonate, and then reducing the nitro group.

【００４１】一般式（３）においてＷが−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）_r−であるアニリン誘導体は一般式（４）で表され
る化合物と一般式（１０）[化１１]In the general formula (3), W is -NH (C
The aniline derivative represented by H ₂ ) _r — is a compound represented by the general formula (4) and a compound represented by the general formula (10):

【００４２】[0042]

【化１１】 Embedded image

【００４３】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびｒは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物を反応後、ニトロ基を還元
することにより製造するか、または一般式（１１）[化
１２](Wherein R ² , R ³ and r represent the general formula (1)
Same as. The compound represented by the general formula (11) is produced by reducing the nitro group after the reaction of the compound represented by the general formula (11).

【００４４】[0044]

【化１２】 Embedded image

【００４５】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｒは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物と一般式（５）で表される
アミンを反応後、ニトロ基を還元することにより製造さ
れる。(Wherein, X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and r represents the general formula (1)
Same as. ) Is reacted with the amine represented by the general formula (5), and then reduced by a nitro group.

【００４６】一般式（３）においてＷが−ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）_s−であるアニリン誘導体は、一般式（１２）[化
１３]In the general formula (3), W is -CONH (C
The aniline derivative represented by H ₂ ) _s — is represented by the general formula (12):

【００４７】[0047]

【化１３】 Embedded image

【００４８】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびｓは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物をｐ−ニトロ安息香酸また
はその酸クロリド、酸無水物あるいは活性エステルと反
応後、ニトロ基を還元することにより製造するか、また
は一般式（１３）[化１４](Wherein R ² , R ³ and s represent the general formula (1)
Same as. ) Is reacted with p-nitrobenzoic acid or its acid chloride, acid anhydride or active ester and then reduced by the nitro group, or is produced by the general formula (13).

【００４９】[0049]

【化１４】 Embedded image

【００５０】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｓは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物と一般式（５）で表される
アミンを反応後、ニトロ基を還元することにより製造さ
れる。(Wherein X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and s represents the general formula (1)
Same as. ) Is reacted with the amine represented by the general formula (5), and then reduced by a nitro group.

【００５１】一般式（３）においてＷが−ＮＨＣＯ（Ｃ
Ｈ₂）_t−であるアニリン誘導体は一般式（１４）[化１
５]In the general formula (3), W is -NHCO (C
The aniline derivative represented by H ₂ ) _t — is represented by the general formula (14)
5]

【００５２】[0052]

【化１５】 Embedded image

【００５３】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびｔは一般式（１）
と同じ。）で表されるアミノカルボン酸とｐ−ニトロア
ニリンを縮合反応後、ニトロ基を還元することにより製
造される。また、アミノカルボン酸は、その酸クロリド
あるいは活性エステルとして反応しても良い。さらに
は、一般式（１５）[化１６](Wherein R ² , R ³ and t represent the general formula (1)
Same as. )) And p-nitroaniline are condensed, and then reduced by reducing the nitro group. Also, the aminocarboxylic acid may react as its acid chloride or active ester. Furthermore, the general formula (15)

【００５４】[0054]

【化１６】 Embedded image

【００５５】（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を表し、ｔは一般式（１）
と同じ。）で表される化合物を一般式（５）で表される
アミンと反応後、ニトロ基を還元することにより製造さ
れる。(Wherein, X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and t represents the general formula (1)
Same as. ) Is reacted with an amine represented by the general formula (5), and then the nitro group is reduced.

【００５６】一般式（３）においてＷが−ＣＯ₂（Ｃ
Ｈ₂）_u−であるアニリン誘導体はｐ−ニトロ安息香酸と
一般式（１６）[化１７]In the general formula (3), W is -CO ₂ (C
The aniline derivative represented by H ₂ ) _u- is composed of p-nitrobenzoic acid and a compound represented by the following general formula (16).

【００５７】[0057]

【化１７】 Embedded image

【００５８】（式中、Ｒ²、Ｒ³はおよびｕは一般式
（１）と同じ。）で表される化合物を反応後、ニトロ基
を還元することにより製造される。ｐ−ニトロ安息香酸
は、その酸クロリドあるいは活性エステルとして反応し
ても良い。(Wherein R ² , R ³ and u are the same as in the general formula (1)), and are produced by reducing a nitro group after the reaction. p-Nitrobenzoic acid may react as its acid chloride or active ester.

【００５９】さらに、一般式（３）で使用されるアニリ
ン誘導体は、一般式（１７）[化１８]Further, the aniline derivative used in the general formula (3) is a compound represented by the general formula (17)

【００６０】[0060]

【化１８】 Embedded image

【００６１】（式中、Ｗは一般式（１）と同じ。）で表
される化合物を一般式（１８）[化１９](Wherein W is the same as in general formula (1)) by converting a compound represented by general formula (18)

【００６２】[0062]

【化１９】 Embedded image

【００６３】（式中、Ｒ⁵は一般式（１）におけるＲ²ま
たはＲ³を表し、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、アルキルスルホニルオキシ基またはア
リールスルホニルオキシ基を表す。）で表される化合物
によりアルキル化の後、ニトロ基を還元することにより
製造してもよい。(Wherein, R ⁵ represents R ² or R ³ in the general formula (1), and X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group. )), And then reducing the nitro group after alkylation.

【００６４】また、上記の一般式（４）、（６）、
（７）、（１１）、（１３）、（１５）、（１７）およ
びｐ−ニトロフェノール、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−ニ
トロアニリンの各化合物のニトロ基をあらかじめＲ¹Ｃ
ＯＮＨ基（Ｒ¹は一般式（１）と同じ。）に変換した化
合物を原料として上記の反応を行うことにより、直接に
一般式（１）のアニリド誘導体を製造することができ
る。Further, the above general formulas (4), (6),
(7), (11), (13), (15), and (17) and the nitro group of each compound of p-nitrophenol, p-nitrobenzoic acid, and p-nitroaniline are added to R ¹ C in advance.
The anilide derivative of the general formula (1) can be directly produced by performing the above reaction using a compound converted to an ONH group (R ¹ is the same as the general formula (1)) as a raw material.

【００６５】以上の製造方法および反応条件は目的化合
物に応じて適宜選択される。反応は原料を直接混合する
か、あるいはトルエンなどの芳香族系溶媒、メタノール
などのアルコール系溶媒、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジメチルホル
ムアミドなどのアミド系溶媒、クロロホルムなどのハロ
ゲン系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒などから選択
される不活性溶媒中に溶解または懸濁し、０〜１５０℃
の反応温度において行われる。低沸点の原料を使用する
場合には、必要によりオートクレーブ中で反応を実施す
る。反応の選択性が要求される場合は、必要によりtert
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、メトキシカルボニル基、トリメチルシリル基などが
アミノ基の保護基として使用される。反応により酸が副
生する反応においては必要により水酸化ナトリウム、炭
酸カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンなど
の第三級有機アミンが脱酸剤として使用される。The above production method and reaction conditions are appropriately selected according to the target compound. The reaction is carried out by directly mixing the raw materials, or aromatic solvents such as toluene, alcohol solvents such as methanol, ether solvents such as dioxane, ester solvents such as ethyl acetate, amide solvents such as dimethylformamide, chloroform, etc. Dissolved or suspended in an inert solvent selected from halogen solvents, ketone solvents such as acetone, etc.
At the reaction temperature of When using a low boiling point raw material, the reaction is carried out in an autoclave if necessary. If selectivity of the reaction is required, tert
-Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, trimethylsilyl and the like are used as amino-protecting groups. In the reaction in which an acid is by-produced by the reaction, an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium carbonate or a tertiary organic amine such as triethylamine is used as a deoxidizing agent, if necessary.

【００６６】精製は反応生成物を抽出濃縮あるいは濾過
して集めた後、溶媒洗浄、蒸留、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどの通常手段により行うことができる。Purification can be performed by conventional means such as solvent washing, distillation, recrystallization, and column chromatography after collecting the reaction product by extraction concentration or filtration.

【００６７】酸付加塩はベンズアニリド誘導体を不活性
溶媒に溶解または懸濁し、所望の酸を加えた後、析出塩
を濾過して取るか、あるいは濃縮する一般的手法により
得ることができる。The acid addition salt can be obtained by dissolving or suspending the benzanilide derivative in an inert solvent, adding the desired acid, and then filtering off the precipitated salt or concentrating it by a general method.

【００６８】本発明のアニリド誘導体を不整脈の停止ま
たは再発予防剤として用いる場合、経口剤、注射剤ある
いは輸液などとして使用される。When the anilide derivative of the present invention is used as an agent for stopping or preventing recurrence of arrhythmia, it is used as an oral preparation, injection or infusion.

【００６９】経口剤の剤形としては錠剤、丸剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤、水溶液等の液剤が適宜選択される。The oral dosage forms include tablets, pills, powders,
Granules, solid preparations such as capsules, syrups, emulsions,
Liquid preparations such as suspensions and aqueous solutions are appropriately selected.

【００７０】固形製剤の成形においては、乳糖、白糖、
食塩、ぶどう糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタ
ノール、プロパノール、シロップ、ぶどう糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液、ヒドロキ
シプロピルセルロース溶液、カルボキシメチルセルロー
ス溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、寒天末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリド、乳糖等の
崩壊剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコール等の滑沢剤等が適宜使用される。また、
錠剤では、必要に応じ糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠と
することができる。In the formation of a solid preparation, lactose, sucrose,
Excipients such as salt, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, water, ethanol, propanol, syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, methyl cellulose solution, hydroxypropyl cellulose solution, carboxy Binders such as methylcellulose solution, dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogencarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, glyceride stearate, disintegrating agents such as lactose, talc, stearate , Boric acid powder, lubricants such as polyethylene glycol and the like are appropriately used. Also,
Tablets can be made into sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets as required.

【００７１】注射剤としては、綿実油、とうもろこし
油、落花生油、オリーブ油を用いた非水溶液、生理食塩
水やぶどう糖水溶液に溶解した水溶液、あるいは水性懸
濁液に対して界面活性剤を添加して懸濁剤、乳剤として
調製することができる。As an injection, a surfactant is added to a non-aqueous solution using cottonseed oil, corn oil, peanut oil, olive oil, an aqueous solution dissolved in a physiological saline solution or an aqueous glucose solution, or an aqueous suspension. It can be prepared as a turbidity agent or an emulsion.

【００７２】輸液としては、生理食塩水やぶどう糖水溶
液に溶解した水溶液として調製することができる。The infusion can be prepared as an aqueous solution dissolved in a physiological saline solution or an aqueous glucose solution.

【００７３】また、製剤化においては、必要に応じて着
色剤、保存安定化剤、香料、甘味料、溶解助剤等を配合
することができる。In formulating, a colorant, a storage stabilizer, a flavor, a sweetener, a solubilizing agent, and the like can be added, if necessary.

【００７４】投与量は不整脈の種類、重症度、用法、患
者の年齢、性別その他の条件により適宜選択されるが、
通常有効成分化合物が成人１日当たり1〜2,000mg程度と
し、１〜３回に分けて投与される。The dose is appropriately selected depending on the type, severity, usage, aging, sex, and other conditions of the arrhythmia.
Usually, the dose of the active ingredient compound is about 1 to 2,000 mg per day for an adult, and is administered in 1 to 3 divided doses.

【００７５】[0075]

【実施例】以下に化合物製造実施例、製剤例、薬理試験
例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら
によって限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to compound production examples, preparation examples, and pharmacological test examples, but the present invention is not limited thereto.

【００７６】実施例１ ２，６−ジメトキシ−４′−（イソプロピルアミノ）ベ
ンズアニリド・塩酸塩の製造。 （１−１）イソプロピルアミン（5.0g）のジオキサン
（50ml）溶液に４−フルオロニトロベンゼン（3.0g）を
加え、100℃に昇温し、同温度で18時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残査を1N−塩酸（50ml）に溶解し酢酸
エチル（100ml）で2回洗浄した。水層に1N−水酸化ナト
リウム水溶液（100ml）を加えｐＨを14とし、酢酸エチ
ル（100ml）で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩
水（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去することにより１−イソプロピルア
ミノ−４−ニトロベンゼン（2.9g）を褐色粉末として得
た。 （１−２）１−イソプロピルアミノ−４−ニトロベンゼ
ン（2.9g）をメタノール（30ml）に溶解し、10%−パラ
ジウムカーボン触媒（0.15g）を加え常圧水添反応を行
った。水素吸収が終了後、触媒を濾別し、減圧濃縮する
ことにより１−イソプロピルアミノ−４−アミノベンゼ
ン（2.5g）を白色粉末として得た。Example 1 Preparation of 2,6-dimethoxy-4 '-(isopropylamino) benzanilide hydrochloride. (1-1) To a solution of isopropylamine (5.0 g) in dioxane (50 ml) was added 4-fluoronitrobenzene (3.0 g), the temperature was raised to 100 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1N-hydrochloric acid (50 ml) and washed twice with ethyl acetate (100 ml). The aqueous layer was adjusted to pH 14 with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (100 ml) and extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined, washed with saturated saline (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1-isopropylamino-4-nitrobenzene (2.9 g) as a brown powder. (1-2) 1-Isopropylamino-4-nitrobenzene (2.9 g) was dissolved in methanol (30 ml), 10% -palladium carbon catalyst (0.15 g) was added, and hydrogenation reaction was performed at normal pressure. After the absorption of hydrogen was completed, the catalyst was separated by filtration and concentrated under reduced pressure to obtain 1-isopropylamino-4-aminobenzene (2.5 g) as a white powder.

【００７７】（１−３）１−イソプロピルアミノ−４−
アミノベンゼン（1.0g）をピリジン（30ml）に溶解し、
氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香酸クロリド（1.07
g）を加え2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残査
をメタノール（10ml）に溶解後、ジエチルエーテル（50
ml）を加えて結晶化した。これを、濾取、乾燥すること
により２，６−ジメトキシ−４′−（イソプロピルアミ
ノ）ベンズアニリド（1.6g）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.22(6H,d),3.48(1H,dd),3.82
(6H,s),6.52-6.68(3H,m),7.19-7.28(2H,m),7.45(2H,d). （１−４）２，６−ジメトキシ−４′−（イソプロピル
アミノ）ベンズアニリド（1.6g）をメタノール（5ml）
に溶解し、1N−塩酸／エタノール（11ml）を加え攪拌し
た。この溶液にジエチルエーテル（50ml）を加え、析出
した結晶を濾取、乾燥することにより２，６−ジメトキ
シ−４′−（イソプロピルアミノ）ベンズアニリド・塩
酸塩（1.5g）を白色結晶として得た。 融点：250℃以上（塩酸塩）(1-3) 1-isopropylamino-4-
Dissolve aminobenzene (1.0 g) in pyridine (30 ml)
2,6-Dimethoxybenzoic acid chloride (1.07
g) was added and stirred for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methanol (10 ml).
ml) was added for crystallization. This was collected by filtration and dried to give 2,6-dimethoxy-4 '-(isopropylamino) benzanilide (1.6 g) as white crystals. ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.22 (6H, d), 3.48 (1 H, dd), 3.82
(6H, s), 6.52-6.68 (3H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.45 (2H, d). (1-4) 2,6-dimethoxy-4 '-(isopropylamino) benzanilide (1.6 g) in methanol (5 ml)
And 1N-hydrochloric acid / ethanol (11 ml) was added and stirred. To this solution was added diethyl ether (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 2,6-dimethoxy-4 '-(isopropylamino) benzanilide hydrochloride (1.5 g) as white crystals. Melting point: 250 ° C or higher (hydrochloride)

【００７８】実施例１と同様にして実施例２および３の
化合物を製造した。The compounds of Examples 2 and 3 were prepared in the same manner as in Example 1.

【００７９】実施例２ ２，６−ジメトキシ−４′−（tert−ブチルアミノ）ベ
ンズアニリド¹H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ.34(9H,s),3.7
6(6H,s),6.73(2H,d),7.27-7.49(3H,m),7.86(2H,d). 融点：250℃以上（塩酸塩）Example 2 2,6-dimethoxy-4 '-(tert-butylamino) benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ.34 (9H, s), 3.7
6 (6H, s), 6.73 (2H, d), 7.27-7.49 (3H, m), 7.86 (2H, d). Melting point: 250 ℃ or more (hydrochloride)

【００８０】実施例３ ２，６−ジメトキシ−４′−（ジエチルアミノ）ベンズ
アニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.06(6H,t),3.54(4H,q),3.
77(6H,s),6.14(2H,d),7.37(1H,t),7.73(2H,d),7.89(2H,
d),10.37(1H,s).（塩酸塩）融点：246-249℃（塩酸塩）Example 3 2,6-Dimethoxy-4 '-(diethylamino) benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.06 (6H, t), 3.54 (4H, q), 3.
77 (6H, s), 6.14 (2H, d), 7.37 (1H, t), 7.73 (2H, d), 7.89 (2H, d
d), 10.37 (1H, s). (hydrochloride) Melting point: 246-249 ° C (hydrochloride)

【００８１】実施例４ ２，６−ジメトキシ−４′−アミノベンズアニリドの製
造。 （４−１）４−ニトロアニリン（7.00g）をピリジン（5
0ml）に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香酸
クロリド（10.0g）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液
を滴下した。室温で1時間攪拌後、不溶物を濾過し、濾
液を減圧濃縮した。クロロホルム（100ml）に溶解し、1
N−塩酸（50ml）で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。析
出物を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥すること
により２，６−ジメトキシ−４′−ニトロベンズアニリ
ド（11.23g）を黄色結晶として得た。 （４−２）２，６−ジメトキシ−４′−ニトロベンズア
ニリド（11.23g）をジメチルホルムアミド（100ml）と
メタノール（100ml）の混合溶媒に溶解し、10%−パラジ
ウムカーボン触媒（0.9g）を加え常圧水添反応を行っ
た。水素吸収が終了後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮
乾固することにより２，６−ジメトキシ−４′−アミノ
ベンズアニリド（10.10g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ3.74(6H,s),5.04(2H,br),6.
52(2H,d),6.68(2H,d),7.22-7.43(3H,m),9.72(1H,s). 融点：221-226℃Example 4 Preparation of 2,6-dimethoxy-4'-aminobenzanilide (4-1) 4-nitroaniline (7.00 g) was added to pyridine (5
0 ml), and a solution of 2,6-dimethoxybenzoic acid chloride (10.0 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, insolubles were filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Dissolve in chloroform (100 ml) and add 1
After washing with N-hydrochloric acid (50 ml), the organic layer was concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration, washed with methanol, and dried under reduced pressure to obtain 2,6-dimethoxy-4'-nitrobenzanilide (11.23 g) as yellow crystals. (4-2) 2,6-Dimethoxy-4'-nitrobenzanilide (11.23 g) was dissolved in a mixed solvent of dimethylformamide (100 ml) and methanol (100 ml), and 10% -palladium carbon catalyst (0.9 g) was added. In addition, a normal pressure hydrogenation reaction was performed. After the absorption of hydrogen was completed, the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to obtain 2,6-dimethoxy-4'-aminobenzanilide (10.10 g) as a white powder. ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ3.74 (6H, s), 5.04 (2H, br), 6.
52 (2H, d), 6.68 (2H, d), 7.22-7.43 (3H, m), 9.72 (1H, s). Melting point: 221-226 ℃

【００８２】実施例５ ２，６−ジメトキシ−４′−[（ジエチルアミノ）メチ
ル]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （５−１）４−ニトロベンジルクロリド（10.3g）のト
ルエン（80ml）溶液にジエチルアミン（30ml）を加え、
8時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル
（200ml）に溶解し、1N−塩酸（100ml）で2回抽出し
た。水層に1N−ナトリウム水溶液を加えｐＨを10以上と
し、酢酸エチル（100ml）で抽出後、減圧濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン=5／１）で精製することによりＮ，Ｎ−ジエ
チル−４−ニトロベンジルアミン（6.91g）を黄色油状
物として得た。 （５−２）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロベンジルアミ
ン（6.91g）をメタノール（100ml）に溶解し、10%−パ
ラジウムカーボン触媒（0.5g）を加え常圧水添反応を行
った。水素吸収が終了後、触媒を濾別し、溶媒を留去し
た残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール=1／1）で精製することによって
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−アミノベンジルアミン（0.80
g）を無色油状物として得た。Example 5 Preparation of 2,6-dimethoxy-4 '-[(diethylamino) methyl] benzanilide hydrochloride (5-1) Diethylamine (30 ml) was added to a toluene (80 ml) solution of 4-nitrobenzyl chloride (10.3 g),
The mixture was heated under reflux for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate (200 ml), and extracted twice with 1N-hydrochloric acid (100 ml). The aqueous layer was adjusted to pH 10 or higher by adding a 1N aqueous solution of sodium, extracted with ethyl acetate (100 ml), and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 5/1) to obtain N, N-diethyl-4-nitrobenzylamine (6.91 g) as a yellow oil. (5-2) N, N-diethyl-4-nitrobenzylamine (6.91 g) was dissolved in methanol (100 ml), 10% -palladium carbon catalyst (0.5 g) was added, and a normal pressure hydrogenation reaction was performed. After the absorption of hydrogen was completed, the catalyst was filtered off, and the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 1/1) to give N, N-diethyl-4-aminobenzylamine ( 0.80
g) was obtained as a colorless oil.

【００８３】（５−３）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−アミノ
ベンジルアミン（0.35g）のピリジン（5ml）溶液に２，
６−ジメトキシ安息香酸クロリド（0.43g）を加え、室
温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホル
ム（50ml）に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液（20
ml）、飽和食塩水（40ml）で順次洗浄した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール=25／１）で精製することにより２，６
−ジメトキシ−４′−[（ジエチルアミノ）メチル]ベン
ズアニリド（0.68g）を白色粉末として得た。 （５−４）２，６−ジメトキシ−４′−[（ジエチルア
ミノ）メチル]ベンズアニリド（0.68g）をエタノール
（5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノール（4ml）を加え
攪拌した。さらにジエチルエーテル（50ml）を加えて析
出した粉体を濾取、減圧乾燥することにより２，６−ジ
メトキシ−４′−[（ジエチルアミノ）メチル]ベンズア
ニリド・塩酸塩（0.57g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.26(6H,t),3.04(4H,q),3.
76(6H,s),4.24(2H,s),6.73(2H,d),7.36(1H,t),7.53(2H,
d),7.78(2H,d),10.20(1H,br),10.37(1H,s).融点：250℃
以上(5-3) A solution of N, N-diethyl-4-aminobenzylamine (0.35 g) in pyridine (5 ml) was added with
6-Dimethoxybenzoic acid chloride (0.43 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, it was dissolved in chloroform (50 ml), and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (20 ml) was added.
ml) and saturated saline (40 ml). The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 25/1) to give 2,6.
-Dimethoxy-4 '-[(diethylamino) methyl] benzanilide (0.68 g) was obtained as a white powder. (5-4) 2,6-Dimethoxy-4 '-[(diethylamino) methyl] benzanilide (0.68 g) was dissolved in ethanol (5 ml), 1N hydrochloric acid / ethanol (4 ml) was added, and the mixture was stirred. Further, diethyl ether (50 ml) was added, and the precipitated powder was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 2,6-dimethoxy-4 '-[(diethylamino) methyl] benzanilide hydrochloride (0.57 g) as a white powder. Was. ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.26 (6 H, t), 3.04 (4 H, q), 3.
76 (6H, s), 4.24 (2H, s), 6.73 (2H, d), 7.36 (1H, t), 7.53 (2H,
d), 7.78 (2H, d), 10.20 (1H, br), 10.37 (1H, s). Melting point: 250 ° C
that's all

【００８４】以下、実施例５と同様の方法により実施例
７〜９の化合物を得た。The compounds of Examples 7 to 9 were obtained in the same manner as in Example 5.

【００８５】実施例６ ２，６−ジメトキシ−４′−[（イソプロピルアミノ）
メチル]ベンズアニリド¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.3
0(6H,d),3.31(2H,s),3.76(6H,s),4.09(1H,dd),6.73(2H,
d),7.30-7.54(3H,m),7.75(2H,d). 融点：260℃以上（塩酸塩）Example 6 2,6-dimethoxy-4 '-[(isopropylamino)
[Methyl] benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.3
0 (6H, d), 3.31 (2H, s), 3.76 (6H, s), 4.09 (1H, dd), 6.73 (2H,
d), 7.30-7.54 (3H, m), 7.75 (2H, d). Melting point: 260 ℃ or higher (hydrochloride)

【００８６】実施例７ ２，６−ジメトキシ−４′−[（tert−ブチルアミノ）
メチル]ベンズアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.18(9
H,s),3.48(2H,s),3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.22-7.65(5
H,m). 融点：260℃以上（塩酸塩）Example 7 2,6-dimethoxy-4 '-[(tert-butylamino)
[Methyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.18 (9
H, s), 3.48 (2H, s), 3.83 (6H, s), 6.59 (2H, d), 7.22-7.65 (5
H, m). Melting point: 260 ° C or higher (hydrochloride)

【００８７】実施例８ ２，６−ジメトキシ−４′−（ピペリジノメチル）ベン
ズアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.26-1.80(6H,br),
2.22-2.48(4H,br),3.44(2H,s),3.83(6H,s),6.59(2H,d),
7.22-7.64(5H,m). 融点：240-243℃（塩酸塩）Example 8 2,6-Dimethoxy-4 '-(piperidinomethyl) benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.26-1.80 (6H, br),
2.22-2.48 (4H, br), 3.44 (2H, s), 3.83 (6H, s), 6.59 (2H, d),
7.22-7.64 (5H, m). Melting point: 240-243 ℃ (hydrochloride)

【００８８】実施例９ ２，６−ジメトキシ−４′−（モルホリノメチル）ベン
ズアニリド¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)：δ2.42-2.45(4H,m),3.47(2H,
s),3.69-3.74(4H,m),3.83(6H,s),6.60(2H,d),7.29-7.35
(3H,m),7.46(1H,br),7.62(2H,d).融点：183-185℃（塩
酸塩）Example 9 2,6-Dimethoxy-4 '-(morpholinomethyl) benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ): δ2.42-2.45 (4H, m), 3.47 (2H,
s), 3.69-3.74 (4H, m), 3.83 (6H, s), 6.60 (2H, d), 7.29-7.35
(3H, m), 7.46 (1H, br), 7.62 (2H, d). Melting point: 183-185 ℃ (hydrochloride)

【００８９】実施例１０ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （１０−１）２−（４−ニトロフェニル）エチルブロミ
ド（2.30g）、ピペリジン（2.55g）をジメチルホルムア
ルデヒド（10ml）に加え、80〜90℃で4時間加熱攪拌し
た。反応液を減圧乾固し、残分をクロロホルム（100m
l）に溶解して水洗し、減圧濃縮後にシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／クロロホル
ム=4／1）で精製し、１−[２−（４−ニトロフェニル）
エチル]ピペリジン（2.13g）を油状物として得た。 （１０−２）１−[２−（４−ニトロフェニル）エチル]
ピペリジン（2.10g）をメタノール（15ml）に溶解し、1
0%−パラジウムカーボン触媒（0.15g）を加え常圧水添
反応を行った。水素吸収が停止した時点で触媒を濾過し
て除き、濾液を減圧濃縮して１−[２−（４−アミノフ
ェニル）エチル]ピペリジン（1.42g）を油状物として得
た。Example 10 2,6-Dimethoxy-4 '-(2-piperidinoethyl)
Production of benzanilide hydrochloride. (10-1) 2- (4-Nitrophenyl) ethyl bromide (2.30 g) and piperidine (2.55 g) were added to dimethylformaldehyde (10 ml), and the mixture was heated and stirred at 80 to 90 ° C. for 4 hours. The reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was chloroform (100 m
l), washed with water, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / chloroform = 4/1) to give 1- [2- (4-nitrophenyl)
Ethyl] piperidine (2.13 g) was obtained as an oil. (10-2) 1- [2- (4-nitrophenyl) ethyl]
Dissolve piperidine (2.10 g) in methanol (15 ml) and add 1
A 0% -palladium carbon catalyst (0.15 g) was added to carry out a hydrogenation reaction under normal pressure. When the hydrogen absorption stopped, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl] piperidine (1.42 g) as an oil.

【００９０】（１０−３）１−[２−（４−アミノフェ
ニル）エチル]ピペリジン（1.35g）をピリジン（10ml）
に溶解し、２，６−ジメトキシ安息香酸クロリド（1.20
g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、クロロホルム（60ml）に溶解し、希ＮａＯＨ水溶液
（50ml）、水（50ml）で順次洗浄した。クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固した。残査に
エチルエーテル（50ml）を加えて攪拌洗浄し、不溶物を
濾取、減圧乾燥して２，６−ジメトキシ−４′−（２−
ピペリジノエチル）ベンズアニリド（1.87g）を白色結
晶として得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.35-1.58(6H,m),2.38-2.4
1(6H,m),2.59-2.70(2H,m),3.75(6H,s),6.70(2H,d),7.07
-7.43(3H,m),7.60(2H,d). 融点：182〜184℃ （１０−４）２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリ
ジノエチル）ベンズアニリド（1.47g）をエタノール（5
ml）に懸濁し、1N−塩酸／エタノール（9ml）を加え攪
拌した。一旦、均一溶液となった後、塩が析出した。エ
チルエーテル（30ml）を加え攪拌後、不溶物を濾取し、
エチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し２，６−ジメトキ
シ−４′−（２−ピペリジノエチル）ベンズアニリド・
塩酸塩（1.61g）を無色結晶として得た。 融点：255℃（分解）(10-3) 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl] piperidine (1.35 g) was added to pyridine (10 ml).
Dissolved in 2,6-dimethoxybenzoic acid chloride (1.20
g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform (60 ml), and washed sequentially with a dilute aqueous NaOH solution (50 ml) and water (50 ml). The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then dried under reduced pressure. Ethyl ether (50 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with stirring.
Piperidinoethyl) benzanilide (1.87 g) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.35-1.58 (6H, m), 2.38-2.4
1 (6H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 3.75 (6H, s), 6.70 (2H, d), 7.07
-7.43 (3H, m), 7.60 (2H, d). Melting point: 182-184 ° C (10-4)
ml), 1N hydrochloric acid / ethanol (9 ml) was added, and the mixture was stirred. Once a homogeneous solution was formed, salts precipitated. After adding ethyl ether (30 ml) and stirring, the insoluble matter was collected by filtration.
The extract was washed with ethyl ether, dried under reduced pressure, and dried with 2,6-dimethoxy-4 '-(2-piperidinoethyl) benzanilide.
The hydrochloride (1.61 g) was obtained as colorless crystals. Melting point: 255 ° C (decomposition)

【００９１】以下、実施例１０と同様の方法により実施
例１１〜２５の化合物を製造した。The compounds of Examples 11 to 25 were prepared in the same manner as in Example 10.

【００９２】実施例１１ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（イソプロピルアミ
ノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.05(6H,d),2.67-2.95(5H,m),
3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.14-7.41(4H,m),7.58(2H,d). 融点：125-126℃（塩酸塩）Example 11 2,6-Dimethoxy-4 '-[2- (isopropylamino) ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.05 (6H, d), 2.67-2.95 (5H , m),
3.83 (6H, s), 6.59 (2H, d), 7.14-7.41 (4H, m), 7.58 (2H, d). Melting point: 125-126 ℃ (hydrochloride)

【００９３】実施例１２ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−（イソプロピ
ルアミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.17(6H,d),2.75(3H,s),2.7
-3.6(7H,m),6.66(1H,m),7.1-7.4(4H,m),7.64(2H,d),7.9
5(1H,d). 融点：187-188℃（塩酸塩）Example 12 2-Methanesulfonamide-4 '-[2- (isopropylamino) ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.17 (6H, d), 2.75 (3H , s), 2.7
-3.6 (7H, m), 6.66 (1H, m), 7.1-7.4 (4H, m), 7.64 (2H, d), 7.9
5 (1H, d). Melting point: 187-188 ℃ (hydrochloride)

【００９４】実施例１３ ４′−[２−（イソプロピルアミノ）エチル]−３−メト
キシプロパンアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.05(6
H,d),2.67-2.95(7H,m),3.24(3H,s),3.58(2H,t),6.59(2
H,d),7.58(2H,d). 融点：180-183℃（塩酸塩）Example 13 4 '-[2- (isopropylamino) ethyl] -3-methoxypropaneanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.05 (6
H, d), 2.67-2.95 (7H, m), 3.24 (3H, s), 3.58 (2H, t), 6.59 (2
H, d), 7.58 (2H, d). Melting point: 180-183 ℃ (hydrochloride)

【００９５】実施例１４ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（tert−ブチルアミ
ノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)：δ1.27(9H,s),2.93(2H,
t),3.03(2H,t),3.71(6H,s),6.72(2H,d),7.25(2H,d),7.3
6(1H,t),7.67(2H,d).（塩酸塩） 融点：250℃以上（塩酸塩）Example 14 2,6-Dimethoxy-4 '-[2- (tert-butylamino) ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ + D ₂ O): δ 1.27 (9H, s), 2.93 (2H,
t), 3.03 (2H, t), 3.71 (6H, s), 6.72 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.3
6 (1H, t), 7.67 (2H, d). (Hydrochloride) Melting point: 250 ° C or higher (hydrochloride)

【００９６】実施例１５ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−（tert−ブチ
ルアミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.35(9H,s),3.12(3H,s),2.9-
3.1(4H,m),7.00-7.86(8H,m). 融点：180-181℃（塩酸塩）Example 15 2-Methanesulfonamide-4 '-[2- (tert-butylamino) ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.35 (9H, s), 3.12 (3H , s), 2.9-
3.1 (4H, m), 7.00-7.86 (8H, m). Melting point: 180-181 ℃ (hydrochloride)

【００９７】実施例１６ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−[（２−メトキシエチ
ル）アミノ]エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ2.6-2.8(4H,m),3.22(3H,s),
3.30(2H,br),3.36(2H,t),3.75(6H,s),7.22(2H,d),7.07-
7.43(3H,m),7.61(2H,d),10.1(1H,s). 融点：227-228℃（塩酸塩）Example 16 2,6-Dimethoxy-4 '-[2-[(2-methoxyethyl) amino] ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.6-2.8 (4H , m), 3.22 (3H, s),
3.30 (2H, br), 3.36 (2H, t), 3.75 (6H, s), 7.22 (2H, d), 7.07-
7.43 (3H, m), 7.61 (2H, d), 10.1 (1H, s). Melting point: 227-228 ℃ (hydrochloride)

【００９８】実施例１７ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−[（２−メトキ
シエチル）アミノ]エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ2.7-2.9(6H,m),3.06(3H,s),
3.35(3H,s),3.50(2H,t),7.2-7.9(8H,m). 融点：191-192℃Example 17 2-methanesulfonamide-4 '-[2-[(2-methoxyethyl) amino] ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.7-2.9 (6H , m), 3.06 (3H, s),
3.35 (3H, s), 3.50 (2H, t), 7.2-7.9 (8H, m). Melting point: 191-192 ℃

【００９９】実施例１８ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（シクロペンチルア
ミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.3-2.2(8H,m),2.8-3.7(5H,
m),3.75(6H,s),6.72(2H,d),7.1-7.4(3H,m),7.67(2H,d),
10.2(1H,s). 融点：167-168℃（塩酸塩）Example 18 2,6-Dimethoxy-4 '-[2- (cyclopentylamino) ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.3-2.2 (8H, m), 2.8 -3.7 (5H,
m), 3.75 (6H, s), 6.72 (2H, d), 7.1-7.4 (3H, m), 7.67 (2H, d),
10.2 (1H, s). Melting point: 167-168 ℃ (hydrochloride)

【０１００】実施例１９ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−（シクロペン
チルアミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.4-2.2(8H,m),2.8-3.4(5H,
m),3.12(3H,s),7.28(2H,d),7.28-7.33(1H,m),7.55-7.74
(4H,m),7.90(1H,d),10.5(1H,s). 融点：217-218℃（塩酸塩）Example 19 2-Methanesulfonamide-4 '-[2- (cyclopentylamino) ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.4-2.2 (8H, m), 2.8 -3.4 (5H,
m), 3.12 (3H, s), 7.28 (2H, d), 7.28-7.33 (1H, m), 7.55-7.74
(4H, m), 7.90 (1H, d), 10.5 (1H, s). Melting point: 217-218 ℃ (hydrochloride)

【０１０１】実施例２０ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（シクロヘキシルア
ミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.1-2.2(10H,m),2.8-3.6(5
H,m),3.75(6H,s),6.72(2H,d),7.1-7.5(3H,m),7.67(2H,
d),10.2(1H,s). 融点：173-174℃（塩酸塩）Example 20 2,6-Dimethoxy-4 '-[2- (cyclohexylamino) ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.1-2.2 (10H, m), 2.8 -3.6 (5
H, m), 3.75 (6H, s), 6.72 (2H, d), 7.1-7.5 (3H, m), 7.67 (2H,
d), 10.2 (1H, s). Melting point: 173-174 ℃ (hydrochloride)

【０１０２】実施例２１ ２−メタンスルホンアミド−４′−[２−（シクロヘキ
シルアミノ）エチル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.0-2.2(10H,m),3.12(3H,
s),2.8-3.3(5H,br),7.28(2H,d),7.2-7.4(1H,m),7.55-7.
74(4H,m),7.91(1H,d),10.5(1H,s). 融点：257-258℃（塩酸塩）Example 21 2-methanesulfonamide-4 '-[2- (cyclohexylamino) ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.0-2.2 (10H, m), 3.12 (3H,
s), 2.8-3.3 (5H, br), 7.28 (2H, d), 7.2-7.4 (1H, m), 7.55-7.
74 (4H, m), 7.91 (1H, d), 10.5 (1H, s). Melting point: 257-258 ℃ (hydrochloride)

【０１０３】実施例２２ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエチルアミノ）
エチル]ベンズアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.06(6
H,t),2.60(4H,q),2.70(4H,bs),3.83(6H,s),6.59(2H,d),
7.12-7.61(5H,m). 融点：230-234℃（塩酸塩）Example 22 2,6-Dimethoxy-4 '-[2- (diethylamino)
Ethyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.06 (6
H, t), 2.60 (4H, q), 2.70 (4H, bs), 3.83 (6H, s), 6.59 (2H, d),
7.12-7.61 (5H, m). Melting point: 230-234 ℃ (hydrochloride)

【０１０４】実施例２３ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（１−ピロリジニ
ル）エチル]ベンズアニリド ¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆+D
₂O)：δ1.87-1.95(2H,m),1.98-2.03(2H,m),2.81-3.06(4
H,m),3.28-3.34(2H,m),3.48-3.56(2H,m),3.75(6H,s),6.
72(2H,d),7.21(2H,d),7.35(1H,t),7.67(2H,d).（塩酸
塩） 融点：190-192℃（塩酸塩）Example 23 2,6-Dimethoxy-4 '-[2- (1-pyrrolidini)
Le) ethyl] benzanilide ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆+ D
_TwoO): δ1.87-1.95 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.81-3.06 (4
H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 3.75 (6H, s), 6.
72 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.35 (1H, t), 7.67 (2H, d).
Salt) Melting point: 190-192 ℃ (hydrochloride)

【０１０５】実施例２４ ２−メタンスルホニルアミド−４′−（２−ピペリジノ
エチル）ベンズアニリド ¹H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.5
3-1.94(6H,m),3.12(3H,s),2.7-3.3(4H,m),3.39(4H,br),
7.30-7.32(3H,m),7.55-7.74(4H,m),7.91(1H,d),10.5(1
H,s). 融点：201-202℃（塩酸塩）Example 24 2-Methanesulfonylamide-4 '-(2-piperidino
Ethyl) benzanilide ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d₆): Δ1.5
3-1.94 (6H, m), 3.12 (3H, s), 2.7-3.3 (4H, m), 3.39 (4H, br),
7.30-7.32 (3H, m), 7.55-7.74 (4H, m), 7.91 (1H, d), 10.5 (1
H, s). Melting point: 201-202 ° C (hydrochloride)

【０１０６】実施例２５ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−モルホリノエチル）
ベンズアニリド¹H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ2.46-2.90(8H,
m),3.74(4H,t),3.82(6H,s),6.59(2H,d),7.10-7.70(5H,
m). 融点：253-255℃（塩酸塩）Example 25 2,6-Dimethoxy-4 '-(2-morpholinoethyl)
Benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ2.46-2.90 (8H,
m), 3.74 (4H, t), 3.82 (6H, s), 6.59 (2H, d), 7.10-7.70 (5H,
m). Melting point: 253-255 ° C (hydrochloride)

【０１０７】実施例２６ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミ
ノ）プロピル]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （２６−１）ｐ−ニトロシンナミルアルコール（3.0g）
のジエチルエーテル（25ml）溶液に三臭化リン（1.5g）
のジエチルエーテル（10ml）溶液を室温で滴下後、2時
間攪拌した。反応溶液を水（40ml）、飽和食塩水（40m
l）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムによる乾燥、減
圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）により精製してｐ−ニトロシンナミル
ブロミド（2.6g）を淡黄色個体として得た。 （２６−２）ｐ−ニトロシンナミルブロミド（1.22
g）、無水炭酸カリウム（3.50g）、tert−ブチルアミン
（1.83g）をジメチルホルムアミド（20ml）中に加え、9
0〜100℃で4時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減
圧濃縮し、残査を酢酸エチル（60ml）に溶解した。1N-
水酸化ナトリウム水溶液（50ml）、水（50ml）で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル=9／1）で精製しＮ−tert-ブチル−ｐ−ニトロ
シンナミルアミン（0.73g）を個体として得た。Example 26 Preparation of 2,6-dimethoxy-4 '-[3- (tert-butylamino) propyl] benzanilide hydrochloride (26-1) p-Nitrocinnamyl alcohol (3.0 g)
Phosphorus tribromide (1.5 g) in diethyl ether (25 ml) solution
Was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was mixed with water (40 ml) and saturated saline (40 m
After sequentially washing in l), drying with anhydrous sodium sulfate and concentration under reduced pressure were performed. Purification by silica gel column chromatography (chloroform) gave p-nitrocinnamyl bromide (2.6 g) as a pale yellow solid. (26-2) p-Nitrocinnamyl bromide (1.22
g), anhydrous potassium carbonate (3.50 g) and tert-butylamine (1.83 g) were added to dimethylformamide (20 ml).
Stirred at 0-100 ° C. for 4 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (60 ml). 1N-
The extract was washed successively with an aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) and water (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1) to give N- Tert-butyl-p-nitrocinnamylamine (0.73 g) was obtained as an individual.

【０１０８】（２６−３）Ｎ−tert-ブチル−ｐ−ニト
ロシンナミルアミン（0.70g）をメタノール（20ml）に
溶解し、10%−パラジウムカーボン触媒（0.05g）を加え
常圧水添反応を行った。水素吸収が終了した時点で触媒
を濾別し、濾液を減圧濃縮して４−[３−（tert−ブチ
ルアミノ）プロピル]アニリン（0.61g）を油状物として
得た。 （２７−４）４−[３−（tert−ブチルアミノ）プロピ
ル]アニリン（0.60g）をピリジン（5ml）に溶解し、
２，６−ジメトキシ安息香酸クロリド（0.60g）を加
え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホ
ルム（60ml）に溶解して水（50ml）で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残査にヘキサン／
酢酸エチル=4／1の混合溶媒（40ml）を加えて攪拌し
た。析出晶を濾過して集め減圧乾燥することにより２，
６−ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミノ）
プロピル]ベンズアニリド（0.86g）を無色結晶として得
た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.29(9H,s),1.83-1.95(2H,
m),2.62(2H,t),2.85(2H,t),3.76(6H,s),6.73(2H,s),7.1
8(2H,d),7.36(1H,t),7.64(2H,d). （２６−５）２，６−ジメトキシ−４′−[３−（tert
−ブチルアミノ）プロピル]ベンズアニリド（0.70g）を
エタノール（3.5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノール
（4ml）を加えた。ジエチルエーテル（50ml）を加えて
析出した結晶を濾取し減圧乾燥することにより２，６−
ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミノ）プロ
ピル]ベンズアニリド・塩酸塩（0.69g）を無色結晶とし
て得た。 融点：247-248℃(26-3) N-tert-butyl-p-nitrocinnamylamine (0.70 g) was dissolved in methanol (20 ml), 10% -palladium carbon catalyst (0.05 g) was added, and hydrogenation reaction under normal pressure was performed. Was done. When the hydrogen absorption was completed, the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4- [3- (tert-butylamino) propyl] aniline (0.61 g) as an oil. (27-4) 4- [3- (tert-butylamino) propyl] aniline (0.60 g) was dissolved in pyridine (5 ml),
2,6-Dimethoxybenzoic acid chloride (0.60 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, dissolved in chloroform (60 ml), and washed with water (50 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure.
A mixed solvent (40 ml) of ethyl acetate = 4/1 was added and stirred. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2,
6-dimethoxy-4 '-[3- (tert-butylamino)
[Propyl] benzanilide (0.86 g) was obtained as colorless crystals. ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.29 (9 H, s), 1.83-1.95 (2 H,
m), 2.62 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.76 (6H, s), 6.73 (2H, s), 7.1
8 (2H, d), 7.36 (1H, t), 7.64 (2H, d). (26-5) 2,6-dimethoxy-4 '-[3- (tert
[Butylamino) propyl] benzanilide (0.70 g) was dissolved in ethanol (3.5 ml), and 1N hydrochloric acid / ethanol (4 ml) was added. Diethyl ether (50 ml) was added and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2,6-
Dimethoxy-4 '-[3- (tert-butylamino) propyl] benzanilide hydrochloride (0.69 g) was obtained as colorless crystals. Melting point: 247-248 ° C

【０１０９】以下、実施例２６と同様の方法により実施
例２７〜２９の化合物を製造した。The compounds of Examples 27 to 29 were prepared in the same manner as in Example 26.

【０１１０】実施例２７ ２,６−ジメトキシ−４′−[３−（１−ピロリジニル）
プロピル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.70-2.00(6H,m),2.38-2.72(8
H,m),3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.11-7.60(5H,m). 融点：228-229℃（塩酸塩）Example 27 2,6-Dimethoxy-4 '-[3- (1-pyrrolidinyl)
Propyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.70-2.00 (6H, m), 2.38-2.72 (8
H, m), 3.83 (6H, s), 6.59 (2H, d), 7.11-7.60 (5H, m). Melting point: 228-229 ℃ (hydrochloride)

【０１１１】実施例２８ ２,６−ジメトキシ−４′−[３−（イソプロピルアミ
ノ）プロピル]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.04(3H,s),1.08(3H,s),1.08-
1.89(2H,m),2.55-2.79(4H,m),3.78-3.91(1H,m),3.83(6
H,s),6.59(2H,d),7.11-7.76(5H,m). 融点：204-206℃（塩酸塩）Example 28 2,6-Dimethoxy-4 '-[3- (isopropylamino) propyl] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.04 (3H, s), 1.08 (3H, s ), 1.08-
1.89 (2H, m), 2.55-2.79 (4H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 3.83 (6
H, s), 6.59 (2H, d), 7.11-7.76 (5H, m). Melting point: 204-206 ℃ (hydrochloride)

【０１１２】実施例２９ ２，６−ジメトキシ−４′−（３−モルホリノプロピ
ル）ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.60-1.90(2H,br),2.20-2.74
(8H,m),3.71(4H,t),3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.10-7.61
(5H,m). 融点：262-264℃（塩酸塩）Example 29 2,6-Dimethoxy-4 '-(3-morpholinopropyl) benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.60-1.90 (2H, br), 2.20-2.74
(8H, m), 3.71 (4H, t), 3.83 (6H, s), 6.59 (2H, d), 7.10-7.61
(5H, m). Melting point: 262-264 ° C (hydrochloride)

【０１１３】実施例３０ ２−メタンスルホンアミド−４′−[３−（イソプロピ
ルアミノ）プロポキシ]ベンズアニリド・塩酸塩の製
造。 （３０−１）アントラニル酸メチル（12.4g）とピリジ
ン（20ml）をクロロホルム（100ml）に溶解し、氷冷下
にメタンスルホニルクロリド（10.3g）を滴下した。室
温にて1時間攪拌を続けた後、反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（100ml）で2回、1N−塩酸（100ml）、
水（100ml）で順次洗浄した。減圧濃縮後、残査をメタ
ノールから再結晶して乾燥することにより２−（メタン
スルホンアミド）安息香酸メチル（17.0g）を白色結晶
として得た。 （３０−２）２−（メタンスルホンアミド）安息香酸メ
チル（16.8g）を水（100ml）に懸濁し、水酸化カリウム
（10g）を加えて70〜80℃で1時間攪拌した。放冷後、濃
塩酸でｐＨを1に調整し、酢酸エチル（100ml）で抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することに
より２−（メタンスルホンアミド）安息香酸（15.6g）
を白色粉末として得た。Example 30 Preparation of 2-methanesulfonamide-4 '-[3- (isopropylamino) propoxy] benzanilide hydrochloride. (30-1) Methyl anthranilate (12.4 g) and pyridine (20 ml) were dissolved in chloroform (100 ml), and methanesulfonyl chloride (10.3 g) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (100 ml), 1N-hydrochloric acid (100 ml),
Washed sequentially with water (100 ml). After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from methanol and dried to obtain methyl 2- (methanesulfonamido) benzoate (17.0 g) as white crystals. (30-2) Methyl 2- (methanesulfonamido) benzoate (16.8 g) was suspended in water (100 ml), potassium hydroxide (10 g) was added, and the mixture was stirred at 70 to 80 ° C for 1 hour. After cooling, the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (100 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to give 2- (methanesulfonamido) benzoic acid (15.6 g).
Was obtained as a white powder.

【０１１４】（３０−３）２−（メタンスルホンアミ
ド）安息香酸（3.0g）をトルエン（30ml）に懸濁し、塩
化チオニル（5.1ml）を加え1時間攪拌加熱還流した。反
応液を減圧濃縮することにより２−（メタンスルホンア
ミド）安息香酸クロリド（3.1g）を白色粉末として得
た。 （３０−４）ｐ−ニトロフェノール（3.0g）、１，３−
ジブロモプロパン（11ml）、無水炭酸カリウム（3.0g）
をジメチルホルムアミド（60ml）に加え、80℃に加熱し
4時間攪拌した。冷却後、反応液を濾過し、濾液を減圧
濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル=5／１）で精製し３−（４−ニ
トロフェノキシ）プロピルブロミド（5.2g）を黄色粉末
として得た。(30-3) 2- (Methanesulfonamido) benzoic acid (3.0 g) was suspended in toluene (30 ml), thionyl chloride (5.1 ml) was added, and the mixture was stirred and heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 2- (methanesulfonamido) benzoic acid chloride (3.1 g) as a white powder. (30-4) p-nitrophenol (3.0 g), 1,3-
Dibromopropane (11 ml), anhydrous potassium carbonate (3.0 g)
Was added to dimethylformamide (60 ml) and heated to 80 ° C.
Stir for 4 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain 3- (4-nitrophenoxy) propyl bromide (5.2 g) as a yellow powder.

【０１１５】（３０−５）３−（４−ニトロフェノキ
シ）プロピルブロミド（5.0g）をメタノール（100ml）
に溶解し、5%−パラジウムカーボン触媒（0.2g）を加え
常圧水添反応を行った。水素吸収が終了した時点で触媒
を濾過し、濾液を減圧濃縮して３−（４−アミノフェノ
キシ）プロピルブロミド（4.4g）を油状物として得た。 （３０−６）３−（４−アミノフェノキシ）プロピルブ
ロミド（2.2g）をピリジン（10ml）に溶解し、２−（メ
タンスルホンアミド）安息香酸クロリド（2.5g）を少し
ずつ加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）で精製し ２−メタンスルホンアミド−４′−
（３−ブロモプロポキシ）ベンズアニリド（1.5g）を白
色粉末として得た。(30-5) 3- (4-Nitrophenoxy) propyl bromide (5.0 g) was added to methanol (100 ml).
And a 5% -palladium carbon catalyst (0.2 g) was added thereto to carry out a hydrogenation reaction under normal pressure. When the hydrogen absorption was completed, the catalyst was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3- (4-aminophenoxy) propyl bromide (4.4 g) as an oil. (30-6) 3- (4-Aminophenoxy) propyl bromide (2.2 g) was dissolved in pyridine (10 ml), and 2- (methanesulfonamido) benzoic acid chloride (2.5 g) was added little by little. For 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (chloroform) to give 2-methanesulfonamide-4'-.
(3-Bromopropoxy) benzanilide (1.5 g) was obtained as a white powder.

【０１１６】（３０−７）２−メタンスルホンアミド−
４′−（３−ブロモプロポキシ）ベンズアニリド（0.7
g）とイソプロピルアミン（0.72ml）をイソプロパノー
ル（10ml）に溶解し、オートクレーブ中100℃で2.5時間
攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール=5
／1）で精製することにより２−メタンスルホンアミド
−４′−[３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ]ベン
ズアニリド（0.35g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d６)：δ1.25(6H,d),1.90-2.30(2H,
m),2.90-3.60(6H,m),4.08(2H,t),6.85-8.00(8H,m). （３０−８）２−メタンスルホンアミド−４′−[３−
（イソプロピルアミノ）プロポキシ]ベンズアニリド
（0.34g）をエタノール（2ml）に懸濁し、1N−塩酸／エ
タノール（1.7ml）を加え攪拌した。これにジエチルエ
ーテル（5ml）を加え析出した粉末を濾取、乾燥するこ
とにより２−メタンスルホンアミド−４′−[３−（イ
ソプロピルアミノ）プロポキシ]ベンズアニリド・塩酸
塩（0.22g）を得た。 融点：154-160℃（塩酸塩）(30-7) 2-methanesulfonamide
4 '-(3-bromopropoxy) benzanilide (0.7
g) and isopropylamine (0.72 ml) were dissolved in isopropanol (10 ml) and stirred in an autoclave at 100 ° C. for 2.5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 5.
/ 1) to give 2-methanesulfonamide-4 '-[3- (isopropylamino) propoxy] benzanilide (0.35 g) as a white powder. ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d6): δ1.25 (6H, d), 1.90-2.30 (2H,
m), 2.90-3.60 (6H, m), 4.08 (2H, t), 6.85-8.00 (8H, m). (30-8) 2-methanesulfonamide-4 '-[3-
(Isopropylamino) propoxy] benzanilide (0.34 g) was suspended in ethanol (2 ml), 1N-hydrochloric acid / ethanol (1.7 ml) was added, and the mixture was stirred. Diethyl ether (5 ml) was added thereto, and the precipitated powder was collected by filtration and dried to obtain 2-methanesulfonamide-4 '-[3- (isopropylamino) propoxy] benzanilide hydrochloride (0.22 g). Melting point: 154-160 ° C (hydrochloride)

【０１１７】以下、実施例３０と同様の方法により実施
例３１〜３５の化合物を製造した。The compounds of Examples 31 to 35 were prepared in the same manner as in Example 30.

【０１１８】実施例３１ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（１−ピロリジニ
ル）プロポキシ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.73-2.16(6H,m),2.40-2.80(6
H,m),3.83(6H,s),4.02(2H,t),6.59(2H,d),6.87(2H,d),
7.21-7.62(3H,m). 融点：225-226℃（塩酸塩）Example 31 2,6-Dimethoxy-4 '-[3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.73-2.16 (6H, m), 2.40- 2.80 (6
H, m), 3.83 (6H, s), 4.02 (2H, t), 6.59 (2H, d), 6.87 (2H, d),
7.21-7.62 (3H, m). Melting point: 225-226 ℃ (hydrochloride)

【０１１９】実施例３２ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（イソプロピルアミ
ノ）プロポキシ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.06(6H,d),1.94(2H,m),2.65-
3.00(3H,m),3.82(6H,s),4.02(2H,t),6.58(2H,d),6.87(2
H,d),7.21-7.60(3H,m). 融点：205-208℃（塩酸塩）Example 32 2,6-Dimethoxy-4 '-[3- (isopropylamino) propoxy] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.06 (6H, d), 1.94 (2H, m ), 2.65-
3.00 (3H, m), 3.82 (6H, s), 4.02 (2H, t), 6.58 (2H, d), 6.87 (2
H, d), 7.21-7.60 (3H, m). Melting point: 205-208 ℃ (hydrochloride)

【０１２０】実施例３３ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミ
ノ）プロポキシ]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.12(9H,s),2.12(2H,t),3.
01(2H,t),3.75(6H,s),4.06(2H,t),6.72(2H,d),6.90(2H,
d),7.34(1H,t),7.64(2H,d). 融点：250℃以上（塩酸塩）Example 33 2,6-Dimethoxy-4 '-[3- (tert-butylamino) propoxy] benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.12 (9H, s), 2.12 (2H, t), 3.
01 (2H, t), 3.75 (6H, s), 4.06 (2H, t), 6.72 (2H, d), 6.90 (2H,
d), 7.34 (1H, t), 7.64 (2H, d). Melting point: 250 ℃ or more (hydrochloride)

【０１２１】実施例３４ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（ジエチルアミノ）
プロポキシ]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)：δ1.07(6H,t),1.72-2.14(2H,
m),2.42-2.79(6H,m),3.83(6H,s),4.01(2H,t),6.59(2H,
d),6.88(2H,d),7.18-7.43(2H,m),7.54(2H,d). 融点：214℃（塩酸塩）Example 34 2,6-Dimethoxy-4 '-[3- (diethylamino)
[Propoxy] benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.07 (6H, t), 1.72-2.14 (2H,
m), 2.42-2.79 (6H, m), 3.83 (6H, s), 4.01 (2H, t), 6.59 (2H,
d), 6.88 (2H, d), 7.18-7.43 (2H, m), 7.54 (2H, d). Melting point: 214 ℃ (hydrochloride)

【０１２２】実施例３５ ２，６−ジメトキシ−４′−（３−モルホリノプロポキ
シ）ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)：δ1.87-2.05(2H,m),2.45-2.54
(6H,m),3.67-3.77(4H,m),3.83(6H,s),4.01(2H,t),6.59
(2H,d),6.88(2H,d),7.30(1H,t),7.43(1H,bs),7.55(2H,
d). 融点：257℃（塩酸塩）Example 35 2,6-Dimethoxy-4 '-(3-morpholinopropoxy) benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.87-2.05 (2H, m), 2.45-2.54
(6H, m), 3.67-3.77 (4H, m), 3.83 (6H, s), 4.01 (2H, t), 6.59
(2H, d), 6.88 (2H, d), 7.30 (1H, t), 7.43 (1H, bs), 7.55 (2H,
d). Melting point: 257 ° C (hydrochloride)

【０１２３】実施例３６ ４′−［３−（エチルアミノ）プロポキシ］−３−メト
キシプロパンアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.03(3H,t),2.10(2H,m)、
2.62(2H,t),2.98(2H,t),3.03(2H,q),3.25(3H,s),3.63(2
H,t),4.02(2H,t),6.84(2H,d),7.49(2H,d),9.75(1H,br). 融点：208℃（塩酸塩）Example 36 4 '-[3- (Ethylamino) propoxy] -3-methoxypropaneanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.03 (3H, t), 2.10 (2H, m),
2.62 (2H, t), 2.98 (2H, t), 3.03 (2H, q), 3.25 (3H, s), 3.63 (2
H, t), 4.02 (2H, t), 6.84 (2H, d), 7.49 (2H, d), 9.75 (1H, br). Melting point: 208 ℃ (hydrochloride)

【０１２４】実施例３７ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（イソプロピルアミ
ノ）エチル]アミノ]ベンズアニリド・二塩酸塩の製造。 （３７−１）２−イソプロピルアミノエタノール（3.0
g）とピリジン（6.9g）のクロロホルム（50ml）溶液
に、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（3.66g）を滴
下し、同温度で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、クロ
ロホルム（50ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより２
−（イソプロピルアミノ）エチル メタンスルホナート
・塩酸塩（2.0g）を白色結晶として得た。 （３７−２）２，６−ジメトキシ−４′−アミノベンズ
アニリド（2.0g）をトリエチルアミン（20ml）に溶解
し、２−（イソプロピルアミノ）エチル メタンスルホ
ナート・塩酸塩（1.63g）を加え、オートクレーブ中150
℃で6時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、残
査を1N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸エチル（100ml）
で2回洗浄した。水層に1N−水酸化ナトリウム水溶液（1
00ml）を加え塩基性とし、酢酸エチル（100ml）で2回抽
出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（100ml）で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール=3／１）で精製することにより
２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（イソプロピルアミ
ノ）エチル]アミノ]ベンズアニリド（0.80g）を白色粉
末として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.07(6H,d),2.75-2.92(3H,m),
3.15-3.27(2H,m),3.83(6H,s),6.56(2H,d),6.65(2H,d),
7.20-7.28(1H,m),7.45(2H,d).Example 37 Preparation of 2,6-dimethoxy-4 '-[[2- (isopropylamino) ethyl] amino] benzanilide dihydrochloride (37-1) 2-isopropylaminoethanol (3.0
To a solution of g) and pyridine (6.9 g) in chloroform (50 ml), methanesulfonyl chloride (3.66 g) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with chloroform (50 ml), and dried under reduced pressure to give 2
-(Isopropylamino) ethyl methanesulfonate hydrochloride (2.0 g) was obtained as white crystals. (37-2) 2,6-Dimethoxy-4'-aminobenzanilide (2.0 g) was dissolved in triethylamine (20 ml), and 2- (isopropylamino) ethyl methanesulfonate hydrochloride (1.63 g) was added. 150 in autoclave
Stirred at C for 6 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 1N hydrochloric acid (50 ml), and ethyl acetate (100 ml) was added.
And washed twice. Add 1N-sodium hydroxide aqueous solution (1
(00 ml) to make the mixture basic, and extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined, washed with saturated saline (100 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 3/1) to give 2,6-dimethoxy-4 '-[[2- (isopropylamino) ethyl] amino] benzanilide. (0.80 g) as a white powder. ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.07 (6H, d), 2.75-2.92 (3H, m),
3.15-3.27 (2H, m), 3.83 (6H, s), 6.56 (2H, d), 6.65 (2H, d),
7.20-7.28 (1H, m), 7.45 (2H, d).

【０１２５】（３７−３）２，６−ジメトキシ−４′−
[[２−（イソプロピルアミノ）エチル]アミノ]ベンズア
ニリド（0.62g）を酢酸エチル（50ml）に溶解し、1N−
塩酸／エタノール（4.2ml）を加え、析出晶を濾取、減
圧乾燥することにより２，６−ジメトキシ−４′−[[２
−（イソプロピルアミノ）エチル]アミノ]ベンズアニリ
ド・二塩酸塩（0.63g）を白色結晶として得た。 融点：133-134℃（塩酸塩）(37-3) 2,6-dimethoxy-4'-
[[2- (Isopropylamino) ethyl] amino] benzanilide (0.62 g) was dissolved in ethyl acetate (50 ml), and 1N-
Hydrochloric acid / ethanol (4.2 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2,6-dimethoxy-4 '-[[2
-(Isopropylamino) ethyl] amino] benzanilide dihydrochloride (0.63 g) was obtained as white crystals. Melting point: 133-134 ° C (hydrochloride)

【０１２６】以下、実施例３７と同様にして実施例３８
〜４１の化合物を製造した。The following is a description of an embodiment 38 in the same manner as the embodiment 37.
~ 41 compounds were prepared.

【０１２７】実施例３８ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（tert−ブチルアミ
ノ）エチル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.12(9H,s),2.82(2H,t),3.20
(2H,t),3.84(6H,s),6.56(2H,d),6.66(2H,d),7.21-7.50
(3H,m). 融点：189-190℃（塩酸塩）Example 38 2,6-Dimethoxy-4 '-[[2- (tert-butylamino) ethyl] amino] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.12 (9H, s), 2.82 (2H, t), 3.20
(2H, t), 3.84 (6H, s), 6.56 (2H, d), 6.66 (2H, d), 7.21-7.50
(3H, m). Melting point: 189-190 ℃ (hydrochloride)

【０１２８】実施例３９ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−[（２−メトキシエ
チル）アミノ]エチル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ3.16-3.20(4H,m),3.34(3H,
s),3.43(2H,t),3.63(2H,t),3.76(6H,s),6.71(2H,d),6.8
2(2H,d),7.34(1H,t),7.57(2H,d),9.10(1H,br),10.04(1
H,s).（塩酸塩） 融点：181-188℃（塩酸塩）Example 39 2,6-Dimethoxy-4 '-[[2-[(2-methoxyethyl) amino] ethyl] amino] benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ3.16- 3.20 (4H, m), 3.34 (3H,
s), 3.43 (2H, t), 3.63 (2H, t), 3.76 (6H, s), 6.71 (2H, d), 6.8
2 (2H, d), 7.34 (1H, t), 7.57 (2H, d), 9.10 (1H, br), 10.04 (1
H, s). (Hydrochloride) Melting point: 181-188 ° C (Hydrochloride)

【０１２９】実施例４０ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−[（２−エトキシエ
チル）アミノ]エチル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.16(3H,t),3.16-3.20(4H,
m),3.49(2H,q),3.42(2H,t),3.51(2H,t),3.64(2H,t),3.7
5(6H,s),6.71(2H,d),6.96(2H,d),7.33(1H,t),7.62(2H,
d),9.16(2H,br),10.06(1H,s).（塩酸塩） 融点：206-209℃（塩酸塩）Example 40 2,6-Dimethoxy-4 '-[[2-[(2-ethoxyethyl) amino] ethyl] amino] benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.16 ( 3H, t), 3.16-3.20 (4H,
m), 3.49 (2H, q), 3.42 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.7
5 (6H, s), 6.71 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.33 (1H, t), 7.62 (2H, d
d), 9.16 (2H, br), 10.06 (1H, s). (hydrochloride) Melting point: 206-209 ° C (hydrochloride)

【０１３０】実施例４１ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（１−ピロリジニ
ル）エチル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃）：δ1.81(4H,bs),2.62-2.84(6H,
m),3.23(2H,t),3.82(6H,s),6.55(2H,d),6.64(2H,d),7.2
0-7.49(4H,m). 融点：197-198℃（塩酸塩）Example 41 2,6-Dimethoxy-4 '-[[2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.81 (4H, bs), 2.62 -2.84 (6H,
m), 3.23 (2H, t), 3.82 (6H, s), 6.55 (2H, d), 6.64 (2H, d), 7.2
0-7.49 (4H, m). Melting point: 197-198 ℃ (hydrochloride)

【０１３１】実施例４２ ２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（イソプロピルアミ
ノ）プロピル]アミノ]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （４２−１）Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジア
ミン（9.9g）と４−フルオロニトロベンゼン（10g）を
トルエン（100ml）に溶解し、オートクレーブ中150℃で
5時間攪拌した。冷却後、反応液に1N−塩酸（50ml）を
加え、析出物を濾取した。これを1N−水酸化ナトリウム
水溶液（50ml）と酢酸エチル（50ml）の混合液に加えて
攪拌後、酢酸エチル（100ml）で2回抽出した。有機層を
合わせ、飽和食塩水（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮残査をジエチルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥することによりＮ−イソプロピル−
Ｎ′−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジア
ミン（8.8g）を黄色結晶として得た。 （４２−２）Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−（４−ニトロフ
ェニル）−１，３−プロパンジアミン（5.0g）をメタノ
ール（50ml）に溶解し、10%−パラジウムカーボン触媒
（0.25g）を加え常圧水添反応を行った。水素吸収が終
了後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮することによりＮ
−イソプロピル−Ｎ′−（４−アミノフェニル）−１，
３−プロパンジアミン（4.1g）を白色粉末として得た。Example 42 Production of 2,6-dimethoxy-4 '-[[3- (isopropylamino) propyl] amino] benzanilide hydrochloride (42-1) N-isopropyl-1,3-propanediamine (9.9 g) and 4-fluoronitrobenzene (10 g) are dissolved in toluene (100 ml), and the solution is dissolved in an autoclave at 150 ° C.
Stir for 5 hours. After cooling, 1N-hydrochloric acid (50 ml) was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. This was added to a mixed solution of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (50 ml) and ethyl acetate (50 ml), stirred, and then extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined, washed with saturated saline (100 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue under reduced pressure was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give N-isopropyl-.
N '-(4-Nitrophenyl) -1,3-propanediamine (8.8 g) was obtained as yellow crystals. (42-2) N-isopropyl-N '-(4-nitrophenyl) -1,3-propanediamine (5.0 g) was dissolved in methanol (50 ml), and 10% -palladium carbon catalyst (0.25 g) was added. A normal pressure hydrogenation reaction was performed. After the absorption of hydrogen was completed, the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain N 2.
-Isopropyl-N '-(4-aminophenyl) -1,
3-propanediamine (4.1 g) was obtained as a white powder.

【０１３２】（４２−３）Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−
（４−アミノフェニル）−１，３−プロパンジアミン
（2g）およびピリジン（2.3g）をクロロホルム（20ml）
に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香酸クロリ
ド（2.32g）を加え4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残査を1N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸エチル（10
0ml）で2回洗浄した。水層に1N−水酸化ナトリウム水溶
液（100ml）を加えた後、酢酸エチル（100ml）で2回抽
出し、有機層を合わせ飽和食塩水（100ml）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール=3／1）で精製することにより２，６−ジメトキ
シ−４′−[[３−（イソプロピルアミノ）プロピル]ア
ミノ]ベンズアニリド（0.77g）を白色粉末として得た。 （４２−４）２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（イソ
プロピルアミノ）プロピル]アミノ]ベンズアニリド（0.
76g）をエタノール（5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノ
ール（4.55ml）を加えた。析出結晶を濾取し、エタノー
ル（30ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより２，６−
ジメトキシ−４′−[[３−（イソプロピルアミノ）プロ
ピル]アミノ]ベンズアニリド・２塩酸塩（0.70g）を白
色結晶として得た。¹ H-NMR(90MHz,DMSO-d₆)：δ1.24(6H,d),1.99-2.12(2H,b
r),2.98-3.48(5H,m),3.75(6H,s),6.73(2H,d),7.27-7.45
(3H,m),7.77(2H,d),10.30(1H,s). 融点：262-263℃(42-3) N-isopropyl-N'-
(4-Aminophenyl) -1,3-propanediamine (2 g) and pyridine (2.3 g) were combined with chloroform (20 ml).
And 2,6-dimethoxybenzoic acid chloride (2.32 g) was added thereto under ice cooling, followed by stirring for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1N hydrochloric acid (50 ml).
0 ml) twice. After adding a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (100 ml) to the aqueous layer, the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 ml), and the organic layers were combined and washed with brine (100 ml).
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 3/1) to give 2,6-dimethoxy-4 '-[[3- (isopropylamino) propyl] amino] benzanilide (0.77 g). Was obtained as a white powder. (42-4) 2,6-dimethoxy-4 '-[[3- (isopropylamino) propyl] amino] benzanilide (0.
76 g) was dissolved in ethanol (5 ml), and 1N hydrochloric acid / ethanol (4.55 ml) was added. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol (30 ml), and dried under reduced pressure to give 2,6-
Dimethoxy-4 '-[[3- (isopropylamino) propyl] amino] benzanilide dihydrochloride (0.70 g) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.24 (6 H, d), 1.99-2.12 (2 H, b
r), 2.98-3.48 (5H, m), 3.75 (6H, s), 6.73 (2H, d), 7.27-7.45
(3H, m), 7.77 (2H, d), 10.30 (1H, s). Melting point: 262-263 ℃

【０１３３】以下、実施例４２と同様の方法により実施
例４３の化合物を製造した。The compound of Example 43 was prepared in the same manner as in Example 42.

【０１３４】実施例４３ ２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（ジエチルアミノ）
プロピル]アミノ]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.03(6H,t),1.69-1.83(2H,m),
2.40-3.64(6H,m),3.16(2H,t),3.83(6H,s),6.53-6.63(4
H,m),7.20-7.29(1H,m),7.44(2H,d). 融点：169-170℃（塩酸塩）Example 43 2,6-Dimethoxy-4 '-[[3- (diethylamino)
Propyl] amino] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.03 (6H, t), 1.69-1.83 (2H, m),
2.40-3.64 (6H, m), 3.16 (2H, t), 3.83 (6H, s), 6.53-6.63 (4
H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.44 (2H, d). Melting point: 169-170 ℃ (hydrochloride)

【０１３５】実施例４４ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（ジエチルアミノ）
エチル]カルバモイル]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （４４−１）プロカインアミド・塩酸塩（2.7g）をピリ
ジン（40ml）に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安
息香酸クロリド（2.0g）を加え、室温で4時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮した残査を1N−塩酸（50ml）に溶
解し、酢酸エチル（100ml）で2回洗浄した。水層に1N−
水酸化ナトリウム水溶液（100ml）を加え、酢酸エチル
（100ml）で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水
（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール=10／1）により精製
することにより２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（ジ
エチルアミノ）エチル]カルバモイル]ベンズアニリド
（1.96g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.04(6H,t),2.45-2.69(6H,m),
3.3-3.6(2H,m),3.82(6H,s),6.58(2H,d),6.8-7.0(1H,b),
7.22-7.41(1H,m),7.6-7.8(4H,m). （４４−２）２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（ジエ
チルアミノ）エチル]カルバモイル]ベンズアニリド（1.
5g）をメタノール（5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノ
ール（4.2ml）を加え攪拌した。溶液をジエチルエーテ
ル（100ml）に加え、析出物を濾取、減圧乾燥すること
により２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（ジエチルア
ミノ）エチル]カルバモイル]ベンズアニリド・塩酸塩
（1.46g）を淡褐色粉末として得た。 融点：140-142℃（塩酸塩）Example 44 2,6-Dimethoxy-4 '-[[2- (diethylamino)
Production of [ethyl] carbamoyl] benzanilide hydrochloride. (44-1) Procainamide hydrochloride (2.7 g) was dissolved in pyridine (40 ml), 2,6-dimethoxybenzoic acid chloride (2.0 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in 1N-hydrochloric acid (50 ml) and washed twice with ethyl acetate (100 ml). 1N- in the water layer
An aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined, washed with saturated saline (100 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to give 2,6-dimethoxy-4 '-[[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl] benzanilide (1.96 g) Was obtained as a white powder. ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.04 (6H, t), 2.45-2.69 (6H, m),
3.3-3.6 (2H, m), 3.82 (6H, s), 6.58 (2H, d), 6.8-7.0 (1H, b),
7.24-7.41 (1H, m), 7.6-7.8 (4H, m). (44-2) 2,6-dimethoxy-4 '-[[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl] benzanilide (1.
5 g) was dissolved in methanol (5 ml), 1N hydrochloric acid / ethanol (4.2 ml) was added, and the mixture was stirred. The solution was added to diethyl ether (100 ml), and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2,6-dimethoxy-4 '-[[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl] benzanilide hydrochloride (1.46 g). Obtained as a light brown powder. Melting point: 140-142 ° C (hydrochloride)

【０１３６】以下、実施例４４と同様の方法により実施
例４５の化合物を製造した。The compound of Example 45 was prepared in the same manner as in Example 44.

【０１３７】実施例４５ ２，６−ジメトキシ−４′−[[２−（イソプロピルアミ
ノ）エチル]カルバモイル]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.26(6H,d),3.09(2H,br),
3.37(1H,m),3.59(2H,q),3.77(6H,s),6.74(2H,d),7.36(1
H,t),7.79(2H,d),7.90(2H,d),8.75(1H,t),8.83(1H,br),
10.46(1H,s).（塩酸塩） 融点：アモルファス（塩酸塩）Example 45 2,6-Dimethoxy-4 '-[[2- (isopropylamino) ethyl] carbamoyl] benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ1.26 (6H, d), 3.09 (2H, br),
3.37 (1H, m), 3.59 (2H, q), 3.77 (6H, s), 6.74 (2H, d), 7.36 (1
H, t), 7.79 (2H, d), 7.90 (2H, d), 8.75 (1H, t), 8.83 (1H, br),
10.46 (1H, s). (Hydrochloride) Melting point: amorphous (hydrochloride)

【０１３８】実施例４６ ２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（１−ピロリジニ
ル）プロピル]カルバモイル]ベンズアニリド・塩酸塩の
製造。 （４６−１）４−アミノ安息香酸（2.85g）をピリジン
（30ml）に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香
酸クロリド（5.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液
を滴下した後、1時間攪拌した。反応液にテトラヒドロ
フラン（50ml）を加え、析出物を濾過し、濾液を減圧濃
縮した。濃縮残査を1N−水酸化ナトリウム水溶液（50m
l）に溶解し、酢酸エチル（100ml）で2回洗浄した。水
層に1N−塩酸（100ml）を加え析出した結晶を濾取、減
圧乾燥することにより４−（２，６−ジメトキシベンズ
アミド）安息香酸（6.28g）を白色結晶として得た。 （４６−２）４−（２，６−ジメトキシベンズアミド）
安息香酸（1.96g）をトルエン（50ml）に懸濁し、塩化
チオニル（3ml）を加え100℃で1時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、残査をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥する
ことにより４−（２，６−ジメトキシベンズアミド）安
息香酸クロリド（1.81g）を白色結晶として得た。Example 46 Production of 2,6-dimethoxy-4 '-[[3- (1-pyrrolidinyl) propyl] carbamoyl] benzanilide hydrochloride (46-1) 4-Aminobenzoic acid (2.85 g) was dissolved in pyridine (30 ml), and a solution of 2,6-dimethoxybenzoic acid chloride (5.0 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise under ice cooling. Stir for 1 hour. Tetrahydrofuran (50 ml) was added to the reaction solution, the precipitate was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue is treated with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (50 m
l) and washed twice with ethyl acetate (100 ml). 1N-hydrochloric acid (100 ml) was added to the aqueous layer, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 4- (2,6-dimethoxybenzamide) benzoic acid (6.28 g) as white crystals. (46-2) 4- (2,6-dimethoxybenzamide)
Benzoic acid (1.96 g) was suspended in toluene (50 ml), thionyl chloride (3 ml) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with hexane and dried under reduced pressure to obtain 4- (2,6-dimethoxybenzamide) benzoic acid chloride (1.81 g) as white crystals.

【０１３９】（４６−３）１−（３−アミノプロピル）
ピロリジン（0.72g）をピリジン（10ml）に溶解し、氷
冷下に４−（２，６−ジメトキシベンズアミド）安息香
酸クロリド（1.8g）を加え、室温で2.5時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残査を1N−塩酸（50ml）に溶解
し、酢酸エチル（100ml）で2回洗浄した。水層に1N−水
酸化ナトリウム水溶液（100ml）を加え、酢酸エチル（1
00ml）で2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（100
ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール=3／１）により精製して２，６−
ジメトキシ−４′−[[３−（１−ピロリジニル）プロピ
ル]カルバモイル]ベンズアニリド（2.08g）を白色粉末
として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.7-1.9(6H,m),2.5-2.8(6H,
m),3.5-3.7(2H,m),3.84(6H,s),6.60(2H,d),7.33(1H,t),
7.62-7.84(5H,m),8.78(1H,br). （４６−４）２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（１−
ピロリジニル）プロピル]カルバモイル]ベンズアニリド
（2.0g）をエタノール（10ml）に溶解し、1N−塩酸／エ
タノール（6.1ml）を加え攪拌した。ジエチルエーテル
（100ml）を加えて析出した粉末を濾取、減圧乾燥する
ことにより２，６−ジメトキシ−４′−[[３−（１−ピ
ロリジニル）プロピル]カルバモイル]ベンズアニリド・
塩酸塩（1.1g）を白色粉末として得た。 融点：226-227℃（塩酸塩）(46-3) 1- (3-aminopropyl)
Pyrrolidine (0.72 g) was dissolved in pyridine (10 ml), and 4- (2,6-dimethoxybenzamido) benzoic acid chloride (1.8 g) was added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours.
The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 1N-hydrochloric acid (50 ml), and washed twice with ethyl acetate (100 ml). To the aqueous layer was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (100 ml), and ethyl acetate (1 ml) was added.
00 ml), and the organic layers are combined and combined with a saturated saline solution (100 ml).
ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 3/1) to give 2,6-
Dimethoxy-4 '-[[3- (1-pyrrolidinyl) propyl] carbamoyl] benzanilide (2.08 g) was obtained as a white powder. ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.7-1.9 (6H, m), 2.5-2.8 (6H,
m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.84 (6H, s), 6.60 (2H, d), 7.33 (1H, t),
7.62-7.84 (5H, m), 8.78 (1H, br). (46-4) 2,6-dimethoxy-4 '-[[3- (1-
Pyrrolidinyl) propyl] carbamoyl] benzanilide (2.0 g) was dissolved in ethanol (10 ml), 1N hydrochloric acid / ethanol (6.1 ml) was added, and the mixture was stirred. Diethyl ether (100 ml) was added and the precipitated powder was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2,6-dimethoxy-4 '-[[3- (1-pyrrolidinyl) propyl] carbamoyl] benzanilide.
The hydrochloride (1.1 g) was obtained as a white powder. Melting point: 226-227 ° C (hydrochloride)

【０１４０】実施例４７ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（tert−ブチルアミ
ノ）アセトアミド]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （４７−１）２，６−ジメトキシ−４′−アミノベンズ
アニリド（3.00g）のジメチルホルムアミド（30ml）溶
液に、氷冷下、ブロモアセチルクロリド（1.90g）を加
え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残査
をクロロホルム（50ml）に溶解し、1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液（50ml）で洗浄後、減圧濃縮した。析出晶を濾
取し、減圧乾燥することにより２，６−ジメトキシ−
４′−（２−ブロモアセトアミド）ベンズアニリド（1.
93g）を黄色結晶として得た。 （４７−２）２，６−ジメトキシ−４′−（２−ブロモ
アセトアミド）ベンズアニリド（0.93g）をジメチルホ
ルムアミド（10ml）に溶解し、tert−ブチルアミン（1.
5ml）を加え、オートクレーブ中80℃で6時間攪拌した。
反応後、減圧濃縮し、クロロホルム（50ml）に溶解して
1N−水酸化ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した。減圧
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール=25／1）で精製して２，６−ジメト
キシ−４′−[２−（tert−ブチルアミノ）アセトアミ
ド]ベンズアニリド（0.55g）を白色粉末として得た。Example 47 Production of 2,6-dimethoxy-4 '-[2- (tert-butylamino) acetamido] benzanilide hydrochloride To a solution of (47-1) 2,6-dimethoxy-4'-aminobenzanilide (3.00 g) in dimethylformamide (30 ml) was added bromoacetyl chloride (1.90 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform (50 ml), washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml), and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2,6-dimethoxy-
4 '-(2-bromoacetamido) benzanilide (1.
93 g) were obtained as yellow crystals. (47-2) 2,6-Dimethoxy-4 '-(2-bromoacetamido) benzanilide (0.93 g) was dissolved in dimethylformamide (10 ml), and tert-butylamine (1.
5 ml) and stirred in an autoclave at 80 ° C. for 6 hours.
After the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform (50 ml),
Washed with 1N-sodium hydroxide aqueous solution (50 ml). After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 25/1) to give 2,6-dimethoxy-4 '-[2- (tert-butylamino) acetamido] benzanilide (0.55 g) as a white powder. Obtained.

【０１４１】（４７−３）２，６−ジメトキシ−４′−
[２−（tert−ブチルアミノ）アセトアミド]ベンズアニ
リド（0.55g）をエタノール（5ml）に懸濁し、1N−塩酸
／エタノール（4.5ml）を加えた。さらにジエチルエー
テル（100ml）を加え、析出粉末を濾取し、減圧乾燥す
ることにより２，６−ジメトキシ−４′−[２−（tert
−ブチルアミノ）アセトアミド]ベンズアニリド・塩酸
塩（0.60g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.32(9H,s),3.76(6H,s),3.
92(2H,br),6.72(2H,d),7.35(1H,t),7.56(2H,d),7.70(2
H,d),8.97(2H,br),10.21(1H,s),10.74(1H,s).（塩酸
塩） 融点：アモルファス（塩酸塩） 以下、実施例４７と同様にして実施例４８の化合物を製
造した。(47-3) 2,6-dimethoxy-4'-
[2- (tert-Butylamino) acetamide] benzanilide (0.55 g) was suspended in ethanol (5 ml), and 1N hydrochloric acid / ethanol (4.5 ml) was added. Further, diethyl ether (100 ml) was added, and the precipitated powder was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2,6-dimethoxy-4 '-[2- (tert.
-Butylamino) acetamide] benzanilide hydrochloride (0.60 g) was obtained as a white powder. ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.32 (9 H, s), 3.76 (6 H, s), 3.
92 (2H, br), 6.72 (2H, d), 7.35 (1H, t), 7.56 (2H, d), 7.70 (2
(H, d), 8.97 (2H, br), 10.21 (1H, s), 10.74 (1H, s). (Hydrochloride) Melting point: amorphous (hydrochloride) The compound was prepared.

【０１４２】実施例４８ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（イソプロピルアミ
ノ）アセトアミド]ベンズアニリド¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)：δ1.27(6H,d),3.41(1H,m),3.
76(6H,s),3.94(2H,br),6.72(2H,d),7.34(1H,t),7.56(2
H,d),7.69(2H,d),9.04(2H,br),10.20(1H,s),10.79(1H,
s).（塩酸塩） 融点：アモルファス（塩酸塩）Example 48 2,6-Dimethoxy-4 '-[2- (isopropylamino) acetamido] benzanilide ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.27 (6 H, d), 3.41 (1 H , m), 3.
76 (6H, s), 3.94 (2H, br), 6.72 (2H, d), 7.34 (1H, t), 7.56 (2
H, d), 7.69 (2H, d), 9.04 (2H, br), 10.20 (1H, s), 10.79 (1H,
s). (hydrochloride) Melting point: amorphous (hydrochloride)

【０１４３】実施例４９ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（イソプロピルアミ
ノ）プロピオンアミド]ベンズアニリド・塩酸塩の製
造。 （４９−１）２，６−ジメトキシ−４′−アミノベンズ
アニリド（2.0g）のアセトニトリル（20ml）溶液に３−
クロロプロピオン酸クロリド（0.95g）を加え、1時間加
熱還流した。冷却後、析出晶を濾取し、アセトニトリル
（30ml）で洗浄、減圧乾燥することにより２，６−ジメ
トキシ−４′−（３−クロロプロピオンアミド）ベンズ
アニリド（2.6g）を白色結晶として得た。 （４９−２）２，６−ジメトキシ−４′−（３−クロロ
プロピオンアミド）ベンズアニリド（1.0g）、イソプロ
ピルアミン（1.65g）、ヨウ化カリウム（0.046g）をア
セトニトリル（20ml）に加えオートクレーブ中85℃で3
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残査を1N−塩酸
（50ml）に溶解し、酢酸エチル（100ml）で2回洗浄し
た。水層に1N−水酸化ナトリウム水溶液（100ml）を加
え、酢酸エチル（100ml）で2回抽出し、有機層を合わせ
て飽和食塩水（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール=3／
１）て精製することにより ２，６−ジメトキシ−４′
−[３−（イソプロピルアミノ）プロピオンアミド]ベン
ズアニリド（0.97g）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.16(6H,d),2.45(2H,t),2.82-
3.03(3H,m),3.83(6H,s),6.59(2H,d),7.21-7.66(5H,m).Example 49 Preparation of 2,6-dimethoxy-4 '-[3- (isopropylamino) propionamide] benzanilide hydrochloride (49-1) 3,6-Dimethoxy-4'-aminobenzanilide (2.0 g) in acetonitrile (20 ml) solution
Chloropropionyl chloride (0.95 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile (30 ml), and dried under reduced pressure to give 2,6-dimethoxy-4 '-(3-chloropropionamide) benzanilide (2.6 g) as white crystals. (49-2) 2,6-Dimethoxy-4 '-(3-chloropropionamide) benzanilide (1.0 g), isopropylamine (1.65 g), and potassium iodide (0.046 g) were added to acetonitrile (20 ml), and the mixture was placed in an autoclave. 3 at 85 ° C
Stirred for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 1N-hydrochloric acid (50 ml), and washed twice with ethyl acetate (100 ml). A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (100 ml) was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 3 /
1) to give 2,6-dimethoxy-4 '
-[3- (Isopropylamino) propionamide] benzanilide (0.97 g) was obtained as a white powder. ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.16 (6H, d), 2.45 (2H, t), 2.82
3.03 (3H, m), 3.83 (6H, s), 6.59 (2H, d), 7.21-7.66 (5H, m).

【０１４４】（４９−３）２，６−ジメトキシ−４′−
[３−（イソプロピルアミノ）プロピオンアミド]ベンズ
アニリド（0.97g）をエタノール（5ml）に溶解し、1N−
塩酸／エタノール（3.02ml）を加え攪拌した。これにジ
エチルエーテル（50ml）を加えて析出した結晶を濾取、
減圧乾燥することにより２，６−ジメトキシ−４′−
[３−（イソプロピルアミノ）プロピオンアミド]ベンズ
アニリド・塩酸塩（0.77g）を白色結晶として得た。 融点：220-221℃（塩酸塩）(49-3) 2,6-dimethoxy-4'-
[3- (Isopropylamino) propionamide] Benzanilide (0.97 g) was dissolved in ethanol (5 ml), and 1N-
Hydrochloric acid / ethanol (3.02 ml) was added and stirred. To this was added diethyl ether (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration.
By drying under reduced pressure, 2,6-dimethoxy-4'-
[3- (Isopropylamino) propionamide] benzanilide hydrochloride (0.77 g) was obtained as white crystals. Melting point: 220-221 ° C (hydrochloride)

【０１４５】以下、実施例４９と同様の方法により実施
例５０および５１の化合物を製造した。The compounds of Examples 50 and 51 were prepared in the same manner as in Example 49.

【０１４６】実施例５０ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（tert−ブチルアミ
ノ）プロピオンアミド]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.24(9H,s),2.49(2H,t),2.99
(2H,t),3.88(6H,s),6.64(2H,d),7.32-7.61(5H,m). 融点：245-246℃（塩酸塩）Example 50 2,6-Dimethoxy-4 '-[3- (tert-butylamino) propionamide] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.24 (9H, s), 2.49 ( 2H, t), 2.99
(2H, t), 3.88 (6H, s), 6.64 (2H, d), 7.32-7.61 (5H, m). Melting point: 245-246 ℃ (hydrochloride)

【０１４７】実施例５１ ２，６−ジメトキシ−４′−[３−（ジエチルアミノ）
プロピオンアミド]ベンズアニリド¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.12(6H,t),2.47-2.79(8H,m),
3.82(6H,s),6.58(2H,d),7.21-7.54(5H,m). 融点：211-212℃（塩酸塩）Example 51 2,6-Dimethoxy-4 '-[3- (diethylamino)
Propionamide] benzanilide ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.12 (6 H, t), 2.47-2.79 (8 H, m),
3.82 (6H, s), 6.58 (2H, d), 7.21-7.54 (5H, m). Melting point: 211-212 ℃ (hydrochloride)

【０１４８】実施例５２ ２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエチルアミノ）
エトキシカルボニル]ベンズアニリド・塩酸塩の製造。 （５２−１）プロカイン塩酸塩（2.7g）をピリジン（40
ml）に溶解し、氷冷下に２，６−ジメトキシ安息香酸ク
ロリド（2.0g）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮した残査を1N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸
エチル（100ml）で2回洗浄した。水層に1N−水酸化ナト
リウム水溶液（100ml）を加え、酢酸エチル（100ml）で
2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（100ml）で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール=10／1）により精製することにより
２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエチルアミノ）
エトキシカルボニル]ベンズアニリド.(2.56g）を白色粉
末として得た。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃)：δ1.07(6H,t),2.64(4H,q),2.86
(2H,t),3.84(6H,s),4.38(2H,t),6.60(2H,d),7.33(1H,
t),7.64-7.74(2H,m),8.03(2H,d). （５２−２）２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエ
チルアミノ）エトキシカルボニル]ベンズアニリド（2.5
g）をメタノール（5ml）に溶解し、1N−塩酸／エタノー
ル（6.85ml）を加え攪拌した。溶液をジエチルエーテル
（100ml）に加え、析出物を濾取、減圧乾燥することに
より２，６−ジメトキシ−４′−[２−（ジエチルアミ
ノ）エトキシカルボニル]ベンズアニリド・塩酸塩（2.3
7g）を淡褐色粉末として得た。 融点：183-184℃（塩酸塩）Example 52 2,6-Dimethoxy-4 '-[2- (diethylamino)
Production of [ethoxycarbonyl] benzanilide hydrochloride. (52-1) Procaine hydrochloride (2.7 g) was added to pyridine (40
ml), and 2,6-dimethoxybenzoic acid chloride (2.0 g) was added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 4 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in 1N-hydrochloric acid (50 ml) and washed twice with ethyl acetate (100 ml). 1N-aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) was added to the aqueous layer, and ethyl acetate (100 ml) was added.
Extracted twice. The organic layers were combined, washed with saturated saline (100 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to give 2,6-dimethoxy-4 '-[2- (diethylamino)
[Ethoxycarbonyl] benzanilide. (2.56 g) was obtained as a white powder. ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.07 (6H, t), 2.64 (4H, q), 2.86
(2H, t), 3.84 (6H, s), 4.38 (2H, t), 6.60 (2H, d), 7.33 (1H,
t), 7.64-7.74 (2H, m), 8.03 (2H, d). (52-2) 2,6-dimethoxy-4 '-[2- (diethylamino) ethoxycarbonyl] benzanilide (2.5
g) was dissolved in methanol (5 ml), 1N hydrochloric acid / ethanol (6.85 ml) was added, and the mixture was stirred. The solution was added to diethyl ether (100 ml), and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2,6-dimethoxy-4 '-[2- (diethylamino) ethoxycarbonyl] benzanilide hydrochloride (2.3%).
7g) was obtained as a light brown powder. Melting point: 183-184 ° C (hydrochloride)

【０１４９】製剤例１ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩を有効成分とする錠剤 本化合物50g、乳糖38g、とうもろこしデンプン35g及び
結晶セルロース20gをよく混合し、これをヒドロキシプ
ロピルセルロース5gを水100mlに溶解した液で練合造粒
し、50℃で4時間乾燥した。これにステアリン酸マグネ
シウム2gを加えてよく混合し、打錠機を用い1錠あたり1
50mgの重量で製錠して錠剤を得た。Formulation Example 1 2,6-Dimethoxy-4 '-(2-piperidinoethyl)
Tablet containing benzanilide hydrochloride as an active ingredient 50 g of the present compound, lactose 38 g, corn starch 35 g and microcrystalline cellulose 20 g are mixed well, and this is kneaded and granulated with a solution in which hydroxypropyl cellulose 5 g is dissolved in water 100 ml. Dry at 4 ° C. for 4 hours. Add 2 g of magnesium stearate to this and mix well.
Tablets were weighed at 50 mg to give tablets.

【０１５０】製剤例２ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩を有効成分とするカプセル剤 本化合物50g、乳糖38g、とうもろこしデンプン35g、結
晶セルロース20g及びステアリン酸マグネシウム2gをよ
く混合した。これをカプセル充填機で硬カプセルに300m
gずつ充填してカプセル剤を得た。Formulation Example 2 2,6-dimethoxy-4 '-(2-piperidinoethyl)
Capsule containing benzanilide hydrochloride as an active ingredient 50 g of the present compound, lactose 38 g, corn starch 35 g, crystalline cellulose 20 g and magnesium stearate 2 g were mixed well. This is 300m into a hard capsule with a capsule filling machine
Each g was filled to obtain a capsule.

【０１５１】製剤例３ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩を有効成分とする顆粒剤 本化合物100g、乳糖150g、とうもろこしデンプン140g及
び結晶セルロース80gをよく混合し、これをヒドロキシ
プロピルセルロース20gを水400mlに溶解した液で練合造
粒し、50℃で4時間乾燥した。これを12メッシュのスク
リーンで製粒した後、ステアリン酸マグネシウム8gを加
えてよく混合し顆粒剤とした。Formulation Example 3 2,6-Dimethoxy-4 '-(2-piperidinoethyl)
Granules containing benzanilide hydrochloride as an active ingredient 100 g of the present compound, lactose 150 g, corn starch 140 g and microcrystalline cellulose 80 g were mixed well, and this was kneaded and granulated with a solution of hydroxypropyl cellulose 20 g dissolved in water 400 ml, Dry at 50 ° C. for 4 hours. After granulating this with a 12 mesh screen, 8 g of magnesium stearate was added and mixed well to obtain granules.

【０１５２】製剤例４ ２，６−ジメトキシ−４′−（２−ピペリジノエチル）
ベンズアニリド・塩酸塩を有効成分とする注射剤 本化合物0.1gを生理食塩水5mlに溶解後、除菌濾過し、
アンプルに封入して注射剤とした。Formulation Example 4 2,6-dimethoxy-4 '-(2-piperidinoethyl)
Injection containing benzanilide hydrochloride as an active ingredient After dissolving 0.1 g of the compound in 5 ml of physiological saline, sterilized and filtered,
It was sealed in an ampoule to give an injection.

【０１５３】薬理試験例１： アコニチン誘発心房細動
モデル（イヌ）での有効性評価 K.Hashimotoらの方法（Jpn.J.Pharmacol.,vol.46,349-3
58(1988)）に準拠し、以下の試験方法にて評価した。 （試験方法）麻酔開胸犬の右心房に0.5%アコニチン溶液
（20-30μL）を含ませた濾紙小片を接触させることによ
り惹起される持続性心房細動に対して、被験化合物を生
理食塩水に溶解して静脈内投与し、心房細動を停止させ
る用量を調べた。心房細動の発生と停止は、右心耳部に
装着したAg-AgCl双極電極を介して導出された心房電図
波形により判定した。Pharmacological Test Example 1 Evaluation of Effectiveness in Aconitine-Induced Atrial Fibrillation Model (Canine) K. Hashimoto et al.'S method (Jpn. J. Pharmacol., Vol. 46, 349-3)
58 (1988)) and evaluated by the following test methods. (Test method) The test compound was treated with physiological saline against persistent atrial fibrillation caused by contacting a small piece of filter paper containing a 0.5% aconitine solution (20-30 μL) with the right atrium of an anesthetized open-chest dog. And administered intravenously to determine the dose to stop atrial fibrillation. The onset and cessation of atrial fibrillation were determined by an atrial electrogram derived through an Ag-AgCl bipolar electrode attached to the right atrial appendage.

【０１５４】心房細動の停止に必要なイヌ体重（kg）当
たりの最低用量ごとに化合物を製造実施例番号で纏め、
以下の結果を得た。薬物はいずれも塩酸塩として投与し
た。Compounds are summarized by the production example number for each minimum dose per dog body weight (kg) required for arrest of atrial fibrillation,
The following results were obtained. All drugs were administered as the hydrochloride salt.

【０１５５】（A) 0.1mg/kgで心房細動を停止した化合
物実施例番号 １０ （B)0.3mg/kgで心房細動を停止した化合物実施例番号 １１・２４・２７・２８ （C)1.0mg/kgで心房細動を停止した化合物実施例番号 ５・６・７・８・９・１２・１３・１４・１５・１６・
１７・１８・１９・２０・２１・２２・２３・２５・２
６・２９・３０・３１・３２・３４・３５・３６・３７
・３８・４１・４２・４３・４４・４５・４６・４７・
４８・４９・５０・５１・５２ （D)3.0〜10mg/kgで心房細動を停止した化合物実施例番
号 １・２・３・４・３３・３９・４０(A) Compound Example No. 10 in which atrial fibrillation was stopped at 0.1 mg / kg. (B) Compound Example No. 11 ・ 24 ・ 27 ・ 28 (A) in which atrial fibrillation was stopped at 0.3 mg / kg. Compound with atrial fibrillation arrested at 1.0 mg / kg Example No. 5, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 16
17.18.19.20.21.22.23.25.2.
6, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37
・ 38 ・ 41 ・ 42 ・ 43 ・ 44 ・ 45 ・ 46 ・ 47 ・
48.49.50.51.52 (D) Compound in which atrial fibrillation was stopped at 3.0 to 10 mg / kg. Example No. 1, 2, 3, 4, 33, 39, 40

【０１５６】薬理試験例２： イヌ・プルキンエ線維の
活動電位変化の測定 （試験方法）イヌの右心室自由壁から切り出したプルキ
ンエ線維標本を正常Tyrode溶液で灌流し、基本周期1Hz
の電気刺激により駆動させ使用した。活動電位の記録に
は標準ガラス微小電極を用い、活動電位の最大立ち上が
り速度（Vmax）および50%、75%、90%再分極までの活動
電位持続時間（APD50、APD75、APD90）を測定後、被験
化合物を添加したタイロード溶液を灌流下に同様の測定
をおこなった。 （結果）実施例１〜５２の被験化合物（いずれも塩酸塩
として使用）の10μM濃度でのプルキンエ線維の活動電
位パラメーター変化率はいずれも5%以下であり、ほとん
ど影響を与えなかった。一方、代表的な抗不整脈剤であ
るフレカイニドは3μMでもVmaxを30%抑制し、クラスＩ
薬の特徴を示した。ドフェチリドは10μMでAPD50,APD7
5,APD90を各々57%,45%,42%延長しクラスＩＩＩ薬の特徴
を示した。Pharmacological Test Example 2 Measurement of Action Potential Change of Canine Purkinje Fiber (Test Method) A Purkinje fiber specimen cut out from the free wall of the right ventricle of a dog was perfused with a normal Tyrode solution, and the fundamental cycle was 1 Hz.
It was driven and used by electrical stimulation. Using a standard glass microelectrode to record the action potential, measure the maximum rise rate (Vmax) of the action potential and the action potential duration (APD50, APD75, APD90) until 50%, 75%, and 90% repolarization. The same measurement was performed on the Tyrode solution to which the test compound was added under perfusion. (Results) The change rate of the action potential parameter of the Purkinje fibers at a concentration of 10 μM of the test compounds of Examples 1 to 52 (each used as a hydrochloride) was 5% or less, and hardly affected. On the other hand, flecainide, a typical antiarrhythmic agent, suppressed Vmax by 30% even at 3 μM, and showed class I
It showed the characteristics of the drug. Dofetilide at 10 μM APD50, APD7
5, APD90 was extended by 57%, 45% and 42%, respectively, showing the characteristics of class III drug.

【０１５７】薬理試験例３： マウス簡易急性毒性試験
による評価 （試験方法）一群3匹のddY系雄性マウスに被験化合物
（50mg/kg）の生理食塩水溶液を尾静注し、投与後1時間
まで一般症状観察し、48時間後に生存率の判定を行っ
た。 （被験化合物）製造実施例番号１〜５２のアニリド誘導
体をすべて塩酸塩として使用した。また、代表的な既存
抗不整脈剤であるフレカイニド、ピルジカイニドを比較
例として評価した。 （結果）本発明のアニリド誘導体では全く死亡例はな
く、一般症状観察でも特に変化を認めなかった。一方、
代表的な既存抗不整脈剤であるフレカイニド、ピルジカ
イニドでは全例が死亡した。Pharmacological test example 3: Evaluation by simple mouse acute toxicity test (Test method) A physiological saline solution of a test compound (50 mg / kg) was intravenously injected into a group of three ddY male mice by tail, and until 1 hour after administration. General symptoms were observed and the survival rate was determined 48 hours later. (Test compound) All the anilide derivatives of Production Examples Nos. 1 to 52 were used as hydrochlorides. In addition, representative existing antiarrhythmic agents flecainide and pilsicainide were evaluated as comparative examples. (Results) No deaths occurred with the anilide derivative of the present invention, and no particular change was observed in general symptom observation. on the other hand,
All of the typical existing antiarrhythmic drugs, flecainide and pilsicainide, died.

【０１５８】[0158]

【発明の効果】本発明により心機能に影響を与えない新
しい抗不整脈剤が提供された。これらは、心機能が低下
した患者への適応も可能で、催不整脈作用の危惧もなく
安全性に優れる。According to the present invention, a new antiarrhythmic agent which does not affect cardiac function is provided. These can be applied to patients with reduced cardiac function, and are excellent in safety without fear of proarrhythmic action.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 Ｃ０７Ｃ 235/88 Ｃ０７Ｃ 235/88 237/42 237/42 237/50 237/50 Ｃ０７Ｄ 295/00 Ｃ０７Ｄ 295/00 Ｚ (72)発明者 毛利 淳一 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 森 春樹 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 河合 浩一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 小谷部 明広 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 佐藤 貴史 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA38 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA31 MA01 MA04 MA17 NA14 ZA38 4H006 AA01 AA03 AB23 BP30 BU38 BU42 BU46 BU50 BV72 BV74 GP03 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 9/06 A61P 9/06 C07C 235/88 C07C 235/88 237/42 237/42 237/50 237 / 50 C07D 295/00 C07D 295/00 Z (72) Inventor Junichi Mohri 1144 Togo, Togo, Mobara-shi, Chiba Mitsui Chemicals, Inc. (72) Inventor Haruki Mori 1144, Togo, Togo, Mobara-shi, Chiba Mitsui Chemicals, Inc. (72 Inventor Koichi Kawai 1900 Togo, Togo, Mobara City, Chiba Prefecture Inside of Mitsui Pharmaceutical Industry Co., Ltd. (72) Inventor Akihiro Otani 1900-1, Togo, Togo, Mobara City, Chiba Prefecture Inside of Mitsui Pharmaceutical Industry Co., Ltd. (72) Inventor Takashi Sato 1900 Togo, Mobara City, Chiba Prefecture Mitsui Pharmaceutical Co., Ltd. F term (reference) 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA38 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA31 MA01 MA04 MA17 NA14 ZA38 4H006 AA01 AA03 AB23 BP30 BU38 BU42 BU46 BU50 BV72 BV74 GP03

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルコキシ基または炭素
数１〜３のアルカンスルホンアミド基を１個または２個
有するフェニル基、あるいは−（ＣＨ₂）_mＯＲ⁴（ｍは
２または３、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）を表わし、Ｗは結合、−（ＣＨ₂）_p−、−Ｏ（ＣＨ
₂）_q−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_r−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）
_s−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_t−または−ＣＯ₂（ＣＨ₂）_u
−（ｐは１〜３の整数、ｑは３、ｒ、ｓおよびｕは２ま
たは３、ｔは１または２を表わす）を表し、Ｒ²および
Ｒ³は独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数３〜６のシクロアルキル基または−（ＣＨ₂）_mＯ
Ｒ⁴（ｍは２または３、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアルキル基
を表わす）を表すか、またはＲ²とＲ³は結合して−（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｙ（ＣＨ₂）₂−（Ｙは結合、酸素原子、またはメ
チレン基を表わす））で表されるアニリド誘導体または
その薬理学的に許容される酸付加塩。1. A compound of the general formula (1) (Wherein, R ¹ is a phenyl group having one or two alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms or an alkane sulfonamide group having 1 to 3 carbon atoms, or — (CH ₂ ) _m OR ⁴ (m is 2 or 3, R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), W represents a bond, — (CH ₂ ) _p —, —O (CH
_{2) q -, - NH (} CH 2) r -, - CONH (CH 2)
_{s -, - NHCO (CH 2} ) t - or -CO ₂ (CH _{2) u}
-(P is an integer of 1 to 3, q is 3, r, s and u is 2 or 3, t is 1 or 2), and R ² and R ³ are independently a hydrogen atom, ~ 4 alkyl groups,
Cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or - (CH _{2) m} O
R ⁴ (m represents 2 or 3, R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), or R ² and R ³ are bonded to form-(C
_{H 2) 2 Y (CH 2} ) 2 - (Y is a bond, an oxygen atom or an anilide derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salts represented by a methylene group represents a)). 【請求項２】一般式（１）において、Ｒ¹が２，６−ジ
メトキシフェニル基、２−（メタンスルホンアミド）フ
ェニル基、または２−メトキシエチル基である請求項１
記載のアニリド誘導体またはその薬理学的に許容される
酸付加塩。2. In the general formula (1), R ¹ is a 2,6-dimethoxyphenyl group, a 2- (methanesulfonamido) phenyl group or a 2-methoxyethyl group.
Or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項３】一般式（１）において、Ｗが−（ＣＨ₂）_p
−、−Ｏ（ＣＨ₂）_q−または−ＮＨ（ＣＨ₂）_r−（ｐお
よびｒは２または３、ｑは３）である請求項１または２
記載のアニリド誘導体またはその薬理学的に許容される
酸付加塩。3. In the general formula (1), W is-(CH ₂ ) _{p
-, - O (CH 2)} q - or -NH (CH _{2) r} - claim (p and r is 2 or 3, q 3) is 1 or 2
Or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項４】一般式（１）において、Ｒ²とＲ³の炭素数
合計が２〜６である請求項１〜３記載のアニリド誘導体
またはその薬理学的に許容される酸付加塩。4. The anilide derivative or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1, wherein in formula (1), the total number of carbon atoms of R ² and R ³ is 2 to 6. 【請求項５】一般式（１）において、Ｒ²とＲ³のいずれ
か一方が水素原子である請求項４記載のアニリド誘導体
またはその薬理学的に許容される酸付加塩。5. The anilide derivative or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 4, wherein in formula (1), one of R ² and R ³ is a hydrogen atom. 【請求項６】請求項１〜５記載のアニリド誘導体または
その薬理学的に許容される酸付加塩を含有する抗不整脈
剤。6. An antiarrhythmic agent comprising the anilide derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.