JP2003535084A - ベンズアミド誘導体ならびにそのアポｂ−１００およびｍｔｐ阻害剤としての使用 - Google Patents
ベンズアミド誘導体ならびにそのアポｂ−１００およびｍｔｐ阻害剤としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はイソプロピルまたはトリフルオロメチル；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル；Ｒ３は、（ｉ）シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは置換されていてもよい５−員のヘテロ芳香族基（その任意の置換はＣ１−４アルキルによりなされている）により置換されていてもよいフェニル、（ｉｉ）ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい５−員のヘテロ芳香族基、（ｉｉｉ）アミノカルボニル、または（ｉｖ）エチルまたはエト−１−エニル；Ｒ４は、シアノ、メチル、アセチル、５−員のヘテロ芳香族基（Ｃ１−４アルキルまたはフェニルにより置換されていてもよい）またはＸ−Ｙ−Ｚ基；Ｘは、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキレン、カルボキサミドまたはチオカルボキサミド結合基；Ｙは直接結合またはＣ１−６アルキレン；Ｚは、（ｉ）水素、（ｉｉ）トリフルオロメチル、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい５−または６−員のヘテロ芳香族基を意味する；ただし、ＸがＣ１−６アルキレンである場合、ＹおよびＺは、各々、直接結合および水素以外の基であり、あるいはＸがオキソである場合、ＹおよびＺは、各々、Ｃ１−６アルキレンおよび水素以外の基である］で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体に、該化合物を含む組成物に、その製法に、ならびにアポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤で改善される症状の治療における使用に関する。
【化１】
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、治療用ベンズアミド誘導体、そのアポ蛋白Ｂ−１００（アポＢ−１
００）の肝臓内産生およびキロミクロンまたはアポ蛋白Ｂ−４８（アポＢ−４８
）の腸内産生を阻害するための、およびＭＴＰを阻害するための使用、ならびに
かかる誘導体の生成に有用な中間体に関する。
００）の肝臓内産生およびキロミクロンまたはアポ蛋白Ｂ−４８（アポＢ−４８
）の腸内産生を阻害するための、およびＭＴＰを阻害するための使用、ならびに
かかる誘導体の生成に有用な中間体に関する。
【０００２】
（従来技術）
アポＢ−１００は低密度リポ蛋白−コレステロール（ＬＤＬ−ｃ）の主たる蛋
白成分である。ＬＤＬ−ｃの血漿中高濃度がアテローム性動脈硬化症および冠動
脈疾患の主な危険因子である。アポＢ−４８はキロミクロンの主たる蛋白成分で
ある。 ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（ＭＴＰ）は、トリグリセリド、コレス
テリルエステルおよびホスファチジルコリンが小さな単層小胞体の間を移動する
ことを触媒する。ＭＴＰは、リポ蛋白を生成する、肝臓および腸の両方の器官で
発現される。ＭＴＰは、肝臓内にて新たに合成されたアポＢ−１００を、そして
腸内にて新たに合成されたアポＢ−４８を脂質化することができ、したがって、
各々、ＶＬＤＬおよびキロミクロンなどのトリグリセリドに富むリポ粒子を生成
することとなる。かくして、ＭＴＰの阻害剤はＬＤＬ−ｃおよびトリグリセリド
の血漿中濃度を、さらに腸脂質吸収を減少させる可能性がある。ＭＴＰ阻害剤は
、非インスリン依存性真性糖尿病、冠動脈心疾患、膵炎、混合異脂質血症、高コ
レステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、食後高脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症および肥満の治療にて用いることができる。 アポＢ−１００およびＭＴＰ阻害特性を有する化合物がＷＯ９６／４０６４０
に記載されている。国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９３２０は、アポＢ−１
００の高い循環濃度から由来する症状を治療するための治療用ベンズアミド化合
物を記載する。
白成分である。ＬＤＬ−ｃの血漿中高濃度がアテローム性動脈硬化症および冠動
脈疾患の主な危険因子である。アポＢ−４８はキロミクロンの主たる蛋白成分で
ある。 ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（ＭＴＰ）は、トリグリセリド、コレス
テリルエステルおよびホスファチジルコリンが小さな単層小胞体の間を移動する
ことを触媒する。ＭＴＰは、リポ蛋白を生成する、肝臓および腸の両方の器官で
発現される。ＭＴＰは、肝臓内にて新たに合成されたアポＢ−１００を、そして
腸内にて新たに合成されたアポＢ−４８を脂質化することができ、したがって、
各々、ＶＬＤＬおよびキロミクロンなどのトリグリセリドに富むリポ粒子を生成
することとなる。かくして、ＭＴＰの阻害剤はＬＤＬ−ｃおよびトリグリセリド
の血漿中濃度を、さらに腸脂質吸収を減少させる可能性がある。ＭＴＰ阻害剤は
、非インスリン依存性真性糖尿病、冠動脈心疾患、膵炎、混合異脂質血症、高コ
レステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、食後高脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症および肥満の治療にて用いることができる。 アポＢ−１００およびＭＴＰ阻害特性を有する化合物がＷＯ９６／４０６４０
に記載されている。国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９３２０は、アポＢ−１
００の高い循環濃度から由来する症状を治療するための治療用ベンズアミド化合
物を記載する。
【０００３】
（発明の開示）
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
【０００４】
［式中、
Ｒ１はイソプロピルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル
であり； Ｒ３は、 （ｉ）シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは置換されていてもよい５−
員のヘテロ芳香族基（その任意の置換はＣ１−４アルキルによりなされている）
により置換されていてもよいフェニル、 （ｉｉ）ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい
５−員のヘテロ芳香族基、 （ｉｉｉ）アミノカルボニル、または （ｉｖ）エチルまたはエト−１−エニル であり； Ｒ４は、シアノ、メチル、アセチル、５−員のヘテロ芳香族基（Ｃ１−４アルキ
ルまたはフェニルにより置換されていてもよい）またはＸ−Ｙ−Ｚ基であり； Ｘは、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキレン、カルボキサミドまたはチオカ
ルボキサミド結合基であり；
であり； Ｒ３は、 （ｉ）シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは置換されていてもよい５−
員のヘテロ芳香族基（その任意の置換はＣ１−４アルキルによりなされている）
により置換されていてもよいフェニル、 （ｉｉ）ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい
５−員のヘテロ芳香族基、 （ｉｉｉ）アミノカルボニル、または （ｉｖ）エチルまたはエト−１−エニル であり； Ｒ４は、シアノ、メチル、アセチル、５−員のヘテロ芳香族基（Ｃ１−４アルキ
ルまたはフェニルにより置換されていてもよい）またはＸ−Ｙ−Ｚ基であり； Ｘは、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキレン、カルボキサミドまたはチオカ
ルボキサミド結合基であり；
【０００５】
Ｙは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｚは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）フェニル、
（ｖ）Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい５−または６−員のヘテロ
芳香族基 を意味する； ただし、ＸがＣ１−６アルキレンである場合、ＹおよびＺは、各々、直接結合お
よび水素以外の基であり、あるいはＸがオキソである場合、ＹおよびＺは、各々
、Ｃ１−６アルキレンおよび水素以外の基である］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
を提供する。
芳香族基 を意味する； ただし、ＸがＣ１−６アルキレンである場合、ＹおよびＺは、各々、直接結合お
よび水素以外の基であり、あるいはＸがオキソである場合、ＹおよびＺは、各々
、Ｃ１−６アルキレンおよび水素以外の基である］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
を提供する。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容される塩は、医薬上許容される
有機酸および無機酸で形成される酸付加塩、例えば、クエン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩または硫酸塩を包含する。特に好ましい塩は、クエン酸塩または塩酸塩
である。 溶媒和物は、例えば、水和物である。 以下、本発明の化合物に言及する場合、それは式（Ｉ）の化合物および生理学
的に許容される溶媒和物と共に生理学的に許容される塩の両方を包含する。 一般式（Ｉ）に言及する、アルキル、アルキレンおよびアルコキシは、直鎖お
よび分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を包含する。アルキル基は、例えば、メチル
およびエチル基を包含し、アルキレン基は、例えば、メチレンおよびエチレン基
を包含し、そしてアルコキシ基は、例えば、メトキシおよびエトキシ基を包含す
る。
有機酸および無機酸で形成される酸付加塩、例えば、クエン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩または硫酸塩を包含する。特に好ましい塩は、クエン酸塩または塩酸塩
である。 溶媒和物は、例えば、水和物である。 以下、本発明の化合物に言及する場合、それは式（Ｉ）の化合物および生理学
的に許容される溶媒和物と共に生理学的に許容される塩の両方を包含する。 一般式（Ｉ）に言及する、アルキル、アルキレンおよびアルコキシは、直鎖お
よび分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を包含する。アルキル基は、例えば、メチル
およびエチル基を包含し、アルキレン基は、例えば、メチレンおよびエチレン基
を包含し、そしてアルコキシ基は、例えば、メトキシおよびエトキシ基を包含す
る。
【０００７】
一般式（Ｉ）にて言及する、エト−２−エニルとは、１個の二重結合を含むエ
チル基をいい、ここで二重結合は末端基よりも結合基と隣接している。 一般式（Ｉ）にて言及する、ヘテロ芳香族基とは、特記しない限り、Ｏ、Ｎお
よびＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ環原子を含有するいずれ
の単芳香族環をも意味する。 一般式（Ｉ）に言及する、ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基
を包含する。 Ｒ１は好ましくはイソプロピルである。 Ｒ２は適当にはイソプロピルまたはトリフルオロメチルである。Ｒ２は好まし
くはメチルまたはイソプロピルであり、最も好ましくはメチルである。Ｒ２は適
当には５−または６−置換されており、好ましくは６−置換されている。 Ｒ３は、適当には、シアノ、トリフルオロメチルまたはハロゲン、例えば、ブ
ロモまたはフルオロにより置換されていてもよいフェニル、あるいは５−員のヘ
テロ芳香族基、例えば、２−ピロリルから選択される。Ｒ３が置換されていても
よいフェニルである化合物では、置換基は、適当には、３−または４−位に、好
ましくは３−位にある。
チル基をいい、ここで二重結合は末端基よりも結合基と隣接している。 一般式（Ｉ）にて言及する、ヘテロ芳香族基とは、特記しない限り、Ｏ、Ｎお
よびＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ環原子を含有するいずれ
の単芳香族環をも意味する。 一般式（Ｉ）に言及する、ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基
を包含する。 Ｒ１は好ましくはイソプロピルである。 Ｒ２は適当にはイソプロピルまたはトリフルオロメチルである。Ｒ２は好まし
くはメチルまたはイソプロピルであり、最も好ましくはメチルである。Ｒ２は適
当には５−または６−置換されており、好ましくは６−置換されている。 Ｒ３は、適当には、シアノ、トリフルオロメチルまたはハロゲン、例えば、ブ
ロモまたはフルオロにより置換されていてもよいフェニル、あるいは５−員のヘ
テロ芳香族基、例えば、２−ピロリルから選択される。Ｒ３が置換されていても
よいフェニルである化合物では、置換基は、適当には、３−または４−位に、好
ましくは３−位にある。
【０００８】
Ｒ４は、適当には、
（ｉ）シアノ、
（ｉｉ）ベンゾイル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、例えば、メ
トキシカルボニル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、例えば、
１,１,１−トリフルオロエチルアミノカルボニル、 （ｉｖ）アミノチオカルボニル、 （ｖ）フェニルにより置換されていてもよい、５−員のヘテロ芳香族基、例えば
、オキサジアゾリルまたはピロリル、または （ｖｉ）メチレンにより結合している５−員のヘテロ芳香族基、例えば、ピラゾ
リルメチル である。 本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についての好
ましい基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化
合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についてのより好ましいまたは最も好ま
しい基から選択されるところの化合物を包含する。
トキシカルボニル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、例えば、
１,１,１−トリフルオロエチルアミノカルボニル、 （ｉｖ）アミノチオカルボニル、 （ｖ）フェニルにより置換されていてもよい、５−員のヘテロ芳香族基、例えば
、オキサジアゾリルまたはピロリル、または （ｖｉ）メチレンにより結合している５−員のヘテロ芳香族基、例えば、ピラゾ
リルメチル である。 本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についての好
ましい基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化
合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についてのより好ましいまたは最も好ま
しい基から選択されるところの化合物を包含する。
【０００９】
式（Ｉ）の適当な下位群の化合物は、式（Ｉａ）：
【化７】
【００１０】
［式中、
Ｒ１はイソプロピルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル
であり； Ｒ３は、 （ｉ）シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは置換されていてもよい５−
員のヘテロ芳香族基（その任意の置換はＣ１−４アルキルによりなされている）
により置換されていてもよいフェニル、または （ｉｉ）ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい
５−員のヘテロ芳香族基であり； Ｒ４は、シアノ、５−員のヘテロ芳香族基（Ｃ１−４アルキルまたはフェニルに
より置換されていてもよい）またはＸ−Ｙ−Ｚ基であり； Ｘは、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキレン、カルボキサミドまたはチオカ
ルボキサミド結合基であり； Ｙは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり； Ｚは、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｉｉ）シアノ、 （ｉｖ）フェニル、 （ｖ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい、５−または６−員のヘテロ芳
香族基 を意味する； ただし、ＸがＣ１−６アルキレンである場合、ＹおよびＺは、各々、直接結合お
よび水素以外の基であり、あるいはＸがオキソである場合、ＹおよびＺは、各々
、Ｃ１−６アルキレンおよび水素以外の基である］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。 本明細書中で式（Ｉ）の化合物に言及することは、式（Ｉａ）の化合物に言及
するのと同じである。
であり； Ｒ３は、 （ｉ）シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは置換されていてもよい５−
員のヘテロ芳香族基（その任意の置換はＣ１−４アルキルによりなされている）
により置換されていてもよいフェニル、または （ｉｉ）ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい
５−員のヘテロ芳香族基であり； Ｒ４は、シアノ、５−員のヘテロ芳香族基（Ｃ１−４アルキルまたはフェニルに
より置換されていてもよい）またはＸ−Ｙ−Ｚ基であり； Ｘは、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキレン、カルボキサミドまたはチオカ
ルボキサミド結合基であり； Ｙは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり； Ｚは、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｉｉ）シアノ、 （ｉｖ）フェニル、 （ｖ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい、５−または６−員のヘテロ芳
香族基 を意味する； ただし、ＸがＣ１−６アルキレンである場合、ＹおよびＺは、各々、直接結合お
よび水素以外の基であり、あるいはＸがオキソである場合、ＹおよびＺは、各々
、Ｃ１−６アルキレンおよび水素以外の基である］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。 本明細書中で式（Ｉ）の化合物に言及することは、式（Ｉａ）の化合物に言及
するのと同じである。
【００１１】
本発明の適当な化合物は：
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−メチ
ル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４
−(３−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］
−アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３
−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミ
ド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−トリ
フルオロメチル−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］
−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−シア
ノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(４−フル
オロ−α−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド
； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−ベン
ゾイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(５
−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−１−イル)−フェニル］−アミド；
ル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４
−(３−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］
−アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３
−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミ
ド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−トリ
フルオロメチル−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］
−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−シア
ノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(４−フル
オロ−α−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド
； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−ベン
ゾイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(５
−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−１−イル)−フェニル］−アミド；
【００１２】
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−((ピ
ラゾール−１−イル)−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル
］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(メ
トキシカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド
； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(カ
ルボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−((２
,２,２−トリフルオロエチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−
１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−((ピ
リジン−２−イル−メチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１
−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−チオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−
アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−
イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−シア
ノ−α−(ピロール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル
］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−メチ
ル−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体 を包含する。
ラゾール−１−イル)−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル
］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(メ
トキシカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド
； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(カ
ルボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−((２
,２,２−トリフルオロエチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−
１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−((ピ
リジン−２−イル−メチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１
−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−チオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−
アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−
イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−シア
ノ−α−(ピロール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル
］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−メチ
ル−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体 を包含する。
【００１３】
本明細書で使用する「生理学上機能的な誘導体」なる語は、本発明の化合物の
いずれの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与して
、かかる化合物またはその活性な代謝物の供給能（直接的または間接的）を有す
る、エステルまたはアミドをもいう。かかる誘導体は、過度に実験を行うことな
く、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５版、Vol 1：Prin
ciples And Practiceの教示を参考にして当業者に明らかであり、その内容を出
典明示により本明細書の一部とする。 本発明の化合物はアポＢ−１００およびＭＴＰの肝臓での生成の阻害剤であり
、かくしてアポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善される症状の
治療に有用である。
いずれの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与して
、かかる化合物またはその活性な代謝物の供給能（直接的または間接的）を有す
る、エステルまたはアミドをもいう。かかる誘導体は、過度に実験を行うことな
く、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５版、Vol 1：Prin
ciples And Practiceの教示を参考にして当業者に明らかであり、その内容を出
典明示により本明細書の一部とする。 本発明の化合物はアポＢ−１００およびＭＴＰの肝臓での生成の阻害剤であり
、かくしてアポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善される症状の
治療に有用である。
【００１４】
本発明の化合物のヒトＭＴＰ活性を阻害する能力をインビトロアッセイ（ＭＴ
Ｐがホスファチジルコリンリポソームの間で３Ｈ−トリオレインを輸送するとこ
ろのアッセイ）により測定する。本発明の化合物の特異性が、アポＢ−１００お
よびアポ蛋白Ａ−１産生に関する効果を比較することにより確立される。少なく
とも１００倍の特異性が好ましい。 化合物のインビボ特性を、本発明の化合物をＤＢＡ／２マウスおよびウィスタ
ーラットに急性経口投与することにより測定する。有効な化合物の効能を血漿脂
質（全コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコ
レステロール）およびアポ蛋白（アポＢ−１００、アポＢ−４８およびアポＡ−
１）を測定することにより評価する。 本発明の化合物は肝臓でのアポＢ−１００およびＭＴＰの生成の強力かつ特異
的な阻害剤であり、さらには良好な経口生物学的利用能および作用持続期間を示
す。
Ｐがホスファチジルコリンリポソームの間で３Ｈ−トリオレインを輸送するとこ
ろのアッセイ）により測定する。本発明の化合物の特異性が、アポＢ−１００お
よびアポ蛋白Ａ−１産生に関する効果を比較することにより確立される。少なく
とも１００倍の特異性が好ましい。 化合物のインビボ特性を、本発明の化合物をＤＢＡ／２マウスおよびウィスタ
ーラットに急性経口投与することにより測定する。有効な化合物の効能を血漿脂
質（全コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコ
レステロール）およびアポ蛋白（アポＢ−１００、アポＢ−４８およびアポＡ−
１）を測定することにより評価する。 本発明の化合物は肝臓でのアポＢ−１００およびＭＴＰの生成の強力かつ特異
的な阻害剤であり、さらには良好な経口生物学的利用能および作用持続期間を示
す。
【００１５】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、膵炎、非インスリン依存性真性
糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、冠動脈心疾患および肥満の治療にて有用である。 本発明の化合物はまた、血漿中脂質濃度、コレステロールおよび／またはトリ
グリセリドの減少にて有用であり、高脂質血症、高脂血症、食後高脂質血症、混
合異脂質血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症および／または高トリグ
リセリド血症の治療にて用いることができる。 したがって、本発明は、特にヒト医療の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化
合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。 本発明のさらなる態様として、アポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤に
より改善される症状の治療にて用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化
合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体の使用が提供
される。
糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、冠動脈心疾患および肥満の治療にて有用である。 本発明の化合物はまた、血漿中脂質濃度、コレステロールおよび／またはトリ
グリセリドの減少にて有用であり、高脂質血症、高脂血症、食後高脂質血症、混
合異脂質血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症および／または高トリグ
リセリド血症の治療にて用いることができる。 したがって、本発明は、特にヒト医療の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化
合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。 本発明のさらなる態様として、アポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤に
より改善される症状の治療にて用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化
合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体の使用が提供
される。
【００１６】
別の態様またはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳動物を治療するための
方法であって、特にアポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善され
る症状の治療にて、有効量の式（Ｉ）で示される化合物あるいはその生理学的に
許容される塩、溶媒和物または誘導体を投与することを含む方法が提供される。 治療と言えば、予防ならびに確立された徴候の改善を含むものであることが理
解されよう。式（Ｉ）の化合物は原料として投与することもできるが、有効成分
は医薬処方として投与されることが好ましい。 したがって、本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物あるいはその
生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を含み、慣用的な経路による投
与のために処方される、医薬組成物を提供する。かかる組成物は医療、特にヒト
の医療に用いるのに適する形態であることが好ましく、１またはそれ以上の医薬
上許容される担体または賦形剤を用いる一般的方法にて都合よく処方することが
できる。 かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、頬側、非経口、経皮、局所（眼または
鼻を含む）、貯蔵または直腸投与用に処方することができ、あるいは吸入または
吸引（口または鼻のいずれかを介する）投与に適する形態にて処方することがで
きる。
方法であって、特にアポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善され
る症状の治療にて、有効量の式（Ｉ）で示される化合物あるいはその生理学的に
許容される塩、溶媒和物または誘導体を投与することを含む方法が提供される。 治療と言えば、予防ならびに確立された徴候の改善を含むものであることが理
解されよう。式（Ｉ）の化合物は原料として投与することもできるが、有効成分
は医薬処方として投与されることが好ましい。 したがって、本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物あるいはその
生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を含み、慣用的な経路による投
与のために処方される、医薬組成物を提供する。かかる組成物は医療、特にヒト
の医療に用いるのに適する形態であることが好ましく、１またはそれ以上の医薬
上許容される担体または賦形剤を用いる一般的方法にて都合よく処方することが
できる。 かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、頬側、非経口、経皮、局所（眼または
鼻を含む）、貯蔵または直腸投与用に処方することができ、あるいは吸入または
吸引（口または鼻のいずれかを介する）投与に適する形態にて処方することがで
きる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、所望であれば、１またはそれ以上の治療薬と一緒に投与
することができ、慣用的手段におけるいずれかの慣用的な経路による投与用に処
方することができる。当業者であれば適当な用量を容易に認識することができる
。例えば、式（Ｉ）の化合物をＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせ
て投与することもできる。 式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導
体は、後記する一般的な方法により調製することができる。以下の記載において
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物につい
て上記したとおりである。
することができ、慣用的手段におけるいずれかの慣用的な経路による投与用に処
方することができる。当業者であれば適当な用量を容易に認識することができる
。例えば、式（Ｉ）の化合物をＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせ
て投与することもできる。 式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導
体は、後記する一般的な方法により調製することができる。以下の記載において
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物につい
て上記したとおりである。
【００１８】
一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
の化合物を、式：Ｒ３（Ｒ４）Ｌ
［式中、Ｌは適当な脱離基、例えば、クロリドなどのハライド、またはヒドロキ
シ基である］ で示される化合物と、標準的な置換反応条件下で反応させることにより調製する
ことができる。
シ基である］ で示される化合物と、標準的な置換反応条件下で反応させることにより調製する
ことができる。
【００１９】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、酸とアミンをカップリング
させる標準的なカップリング条件下で、式（ＩＶ）の化合物と反応させ
させる標準的なカップリング条件下で、式（ＩＶ）の化合物と反応させ
【化９】
［式中、Ｌ’はクロリドなどの適当な脱離基またはＯＨであり、Ｐは適当なアミ
ン保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である］ つづいて保護基を適当な条件下で保護基を脱保護する、例えばＢｏｃ基を酸性除
去に付して調製することができる。
ン保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である］ つづいて保護基を適当な条件下で保護基を脱保護する、例えばＢｏｃ基を酸性除
去に付して調製することができる。
【００２０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化１０】
の化合物に、標準的な方法を用いて保護基Ｐを組み入れ、つづいて例えば、水素
添加条件下でニトロ基を還元することを含む、２工程反応に付すことにより調製
することができる。
添加条件下でニトロ基を還元することを含む、２工程反応に付すことにより調製
することができる。
【００２１】
第２の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（Ｌ
’は上記と同じである）と、式（ＶＩＩ）：
’は上記と同じである）と、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
の化合物を、標準カップリング条件下で反応させることにより調製することがで
きる。
きる。
【００２２】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、式：Ｒ３−Ｌ
［式中、Ｌは上記と同じである］
で示される化合物と反応させ、つづいて水素化または還元塩化錫条件下でニトロ
基を還元することにより調製することができる。 第３の一般的方法（Ｃ）によれば、ピペリジンまたはピペラジン基と結合して
いるアルキレンのある、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ
Ｉ）：
基を還元することにより調製することができる。 第３の一般的方法（Ｃ）によれば、ピペリジンまたはピペラジン基と結合して
いるアルキレンのある、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ
Ｉ）：
【化１２】
の化合物と、例えば、ジクロロエタンなどの溶媒中、トリアセトキシホウ水素化
ナトリウムを用いる標準的還元アミノ化条件下で反応させることにより調製する
ことができる。
ナトリウムを用いる標準的還元アミノ化条件下で反応させることにより調製する
ことができる。
【００２３】
第４の方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、当該分野にて周知の標準的
方法を用いて、式（Ｉ）の別の化合物から調製することができる。例えば、式（
Ｉ）の化合物（Ｒ４はアミド基を含有する基を含む）は、式（Ｉ）の化合物（対
応する位置にはカルボン酸基がある）から調製することができ、その化合物は、
式（Ｉ）の化合物（その対応する位置にカルボン酸エステル基がある）から順次
調製することができる。当該分野にて周知の方法を用いてエステルの酸への変形
を、ついでアミドへの変形を促進することができる。
方法を用いて、式（Ｉ）の別の化合物から調製することができる。例えば、式（
Ｉ）の化合物（Ｒ４はアミド基を含有する基を含む）は、式（Ｉ）の化合物（対
応する位置にはカルボン酸基がある）から調製することができ、その化合物は、
式（Ｉ）の化合物（その対応する位置にカルボン酸エステル基がある）から順次
調製することができる。当該分野にて周知の方法を用いてエステルの酸への変形
を、ついでアミドへの変形を促進することができる。
【００２４】
式（ＩＩＩ）の化合物（Ｌ’はヒドロキシ基である）は、まず、式（ＶＩＩＩ
）の化合物および式（ＩＸ）の化合物
）の化合物および式（ＩＸ）の化合物
【化１３】
（ＰＧは保護カルボン酸であり、ＡおよびＤはボロン酸あるいはトリフラートま
たはブロミドなどの適当な脱離基である） で表される、ボロン酸と適当な脱離基とをカップリングさせ、つづいてエステル
基のベース除去などの、標準条件下で保護基を脱保護に付すことにより調製する
ことができる。Ｌがハライド脱離基である化合物の場合、カルボン酸生成物を塩
化チオニルなどの適当な試薬と反応させて対応するクロリド脱離基を得ることが
できる。
たはブロミドなどの適当な脱離基である） で表される、ボロン酸と適当な脱離基とをカップリングさせ、つづいてエステル
基のベース除去などの、標準条件下で保護基を脱保護に付すことにより調製する
ことができる。Ｌがハライド脱離基である化合物の場合、カルボン酸生成物を塩
化チオニルなどの適当な試薬と反応させて対応するクロリド脱離基を得ることが
できる。
【００２５】
Ｒ３が芳香族ヘテロサイクリルで置換されているフェニルメチルである化合物
の場合、その芳香族ヘテロサイクリルは当該分野にて周知の方法により導入する
ことができる。例えば、置換基がメチル置換されているオキサジアゾールである
場合、この化合物は、適当なベンズアミド誘導体を、適当な試薬、例えば、ジメ
チルアセトアミドジメチルアセタールと高温で反応させ、つづいてその中間体の
化合物をヒドロキシルアミンで環化することにより形成させることができる。
の場合、その芳香族ヘテロサイクリルは当該分野にて周知の方法により導入する
ことができる。例えば、置換基がメチル置換されているオキサジアゾールである
場合、この化合物は、適当なベンズアミド誘導体を、適当な試薬、例えば、ジメ
チルアセトアミドジメチルアセタールと高温で反応させ、つづいてその中間体の
化合物をヒドロキシルアミンで環化することにより形成させることができる。
【００２６】
上記した種々の一般的方法は、所望の基を、必要とされる化合物を段階的に形
成する際のいずれの段階で導入するのにも有用であり、これらの一般的方法をそ
のような多段階工程の異なる経路にて組み合わせることができることは明らかで
あろう。多段階工程の反応経路は、当然に、使用される反応条件が最終生成物に
て必要とされる分子中にある基に影響を及ぼさないように選択されなければなら
ない。 式：Ｒ３（Ｒ４）Ｌ、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および
（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、または当該分野にて周知の標準的方法およ
び／または本明細書に記載の方法により調製することができる。 生理学的に許容される塩はまた、慣用的方法を用いて、他の生理学的に許容さ
れる塩を含む、本発明の化合物の他の塩から調製することができる。
成する際のいずれの段階で導入するのにも有用であり、これらの一般的方法をそ
のような多段階工程の異なる経路にて組み合わせることができることは明らかで
あろう。多段階工程の反応経路は、当然に、使用される反応条件が最終生成物に
て必要とされる分子中にある基に影響を及ぼさないように選択されなければなら
ない。 式：Ｒ３（Ｒ４）Ｌ、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および
（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、または当該分野にて周知の標準的方法およ
び／または本明細書に記載の方法により調製することができる。 生理学的に許容される塩はまた、慣用的方法を用いて、他の生理学的に許容さ
れる塩を含む、本発明の化合物の他の塩から調製することができる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒から結晶化させるか、またはその溶媒を蒸発
させ、対応する溶媒和物を得ることにより、溶媒分子と結合させて容易に単離す
ることができる。 一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、このエナンチオ
マーは、例えば、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的方
法を用いて分割することにより得ることができる。 かくして、一の態様において、適当な光学活性な酸を用いて一般式（Ｉ）の化
合物のエナンチオマー混合物の塩を形成することができる。その得られた異性体
の塩の混合物は、例えば、分別結晶によりジアステレオマーの塩に分離され、そ
れを必要とされる遊離塩基に変換することにより、一般式（Ｉ）の化合物の所望
のエナンチオマーを単離することができる。
させ、対応する溶媒和物を得ることにより、溶媒分子と結合させて容易に単離す
ることができる。 一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、このエナンチオ
マーは、例えば、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的方
法を用いて分割することにより得ることができる。 かくして、一の態様において、適当な光学活性な酸を用いて一般式（Ｉ）の化
合物のエナンチオマー混合物の塩を形成することができる。その得られた異性体
の塩の混合物は、例えば、分別結晶によりジアステレオマーの塩に分離され、そ
れを必要とされる遊離塩基に変換することにより、一般式（Ｉ）の化合物の所望
のエナンチオマーを単離することができる。
【００２８】
別法として、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載のい
ずれかの一般的方法を用い、適当な光学活性な中間体から合成することができる
。 次の中間体および実施例を用いて本発明をさらに説明する。温度はすべて摂氏
である。 略語： ＭＳ：ＬＣＭＳ質量分光写真術、ＨＯＢｔ：1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、ＥＤＣｌ：1−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＢＩＮＡＰ：２,２'−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)−1,1'−ビナフチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨ：メタノー
ル、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ずれかの一般的方法を用い、適当な光学活性な中間体から合成することができる
。 次の中間体および実施例を用いて本発明をさらに説明する。温度はすべて摂氏
である。 略語： ＭＳ：ＬＣＭＳ質量分光写真術、ＨＯＢｔ：1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、ＥＤＣｌ：1−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＢＩＮＡＰ：２,２'−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)−1,1'−ビナフチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨ：メタノー
ル、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
【００２９】
中間体１
４'−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
３−イソプロピル−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸
メチルエステル（２.３ｇ）のトルエン（１５ｍｌ）中攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（
０.８８ｇ）およびＰｄ(ＰＰｈ３)４（０.４０２ｇ）を添加した。室温で１０分
経過した後、Ｎａ２ＣＯ３（７ｍｌ）の２Ｍ溶液を、つづいてＥｔＯＨ（１０ｍ
ｌ）中の４−イソプロピルフェニルボロン酸（１.４３ｇ）を加えた。得られた
混合物を還流温度で６時間加熱し、ついで室温で冷却した。デカンテーションに
付した後、有機相を希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して
減圧下で濃縮させた。標記化合物（２.０７ｇ）を褐色油として得た。 ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋）
メチルエステル（２.３ｇ）のトルエン（１５ｍｌ）中攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（
０.８８ｇ）およびＰｄ(ＰＰｈ３)４（０.４０２ｇ）を添加した。室温で１０分
経過した後、Ｎａ２ＣＯ３（７ｍｌ）の２Ｍ溶液を、つづいてＥｔＯＨ（１０ｍ
ｌ）中の４−イソプロピルフェニルボロン酸（１.４３ｇ）を加えた。得られた
混合物を還流温度で６時間加熱し、ついで室温で冷却した。デカンテーションに
付した後、有機相を希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して
減圧下で濃縮させた。標記化合物（２.０７ｇ）を褐色油として得た。 ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋）
【００３０】
同様にして：
中間体２
結晶化する油状物としての４'−トリフルオロメチル−６−イソプロピル−ビフ
ェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２.２５ｇ） ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋） ３−イソプロピル−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メ
チルエステル（２.３ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１.
５９ｇ）から
ェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２.２５ｇ） ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋） ３−イソプロピル−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メ
チルエステル（２.３ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１.
５９ｇ）から
【００３１】
中間体３
油状物としての６−フルオロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン
酸メチルエステル（１.７ｇ） ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋） ３−フルオロ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル（２.０８ｇ）および４−イソプロピルフェニルボロン酸（１.２７ｇ）
から
酸メチルエステル（１.７ｇ） ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋） ３−フルオロ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル（２.０８ｇ）および４−イソプロピルフェニルボロン酸（１.２７ｇ）
から
【００３２】
中間体４
油状物としての６−フルオロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸メチルエステル（１.９ｇ） ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋） ３−フルオロ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル（２.０８ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１.４
８ｇ）から
ルボン酸メチルエステル（１.９ｇ） ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋） ３−フルオロ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル（２.０８ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１.４
８ｇ）から
【００３３】
中間体５
暗色油としての６−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸
メチルエステル（３ｇ） ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋） ３−クロロ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル（３.５ｇ）および４−イソプロピルフェニルボロン酸（２.２８ｇ）から
メチルエステル（３ｇ） ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋） ３−クロロ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル（３.５ｇ）および４−イソプロピルフェニルボロン酸（２.２８ｇ）から
【００３４】
中間体６
油状物としての６−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボン酸メチルエステル ３−クロロ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(ｇ）から を生成した。
ボン酸メチルエステル ３−クロロ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(ｇ）から を生成した。
【００３５】
中間体７
４'−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メ
チルエステル ＮiＣｌ２(dppf)（０.５ｇ）のジオキサン（３０ｍｌ）中混合物に、ＢｕＬｉ
(シクロヘキサン中２Ｍ溶液、１.５ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で１０分間攪
拌した。ついで、４−イソプロピルフェニルボロン酸（１.４３ｇ）、Ｋ３ＰＯ
４（４.６５ｇ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチル
エステル（１.７ｇ）を加え、混合物を還流温度で一夜加熱した。触媒を濾去し
、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣を水で処理し、ジエチルオキシドで抽出した
。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さて濃縮した。シクロヘキサン／
ＡｃＯＥｔ（９２／８）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
した後、標記化合物（０.３７ｇ）を油状物として得た。 ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋）
チルエステル ＮiＣｌ２(dppf)（０.５ｇ）のジオキサン（３０ｍｌ）中混合物に、ＢｕＬｉ
(シクロヘキサン中２Ｍ溶液、１.５ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で１０分間攪
拌した。ついで、４−イソプロピルフェニルボロン酸（１.４３ｇ）、Ｋ３ＰＯ
４（４.６５ｇ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチル
エステル（１.７ｇ）を加え、混合物を還流温度で一夜加熱した。触媒を濾去し
、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣を水で処理し、ジエチルオキシドで抽出した
。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さて濃縮した。シクロヘキサン／
ＡｃＯＥｔ（９２／８）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
した後、標記化合物（０.３７ｇ）を油状物として得た。 ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋）
【００３６】
中間体８
４'−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸
４'−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２.
０７ｇ）のエタノール中（１０ｍｌ）攪拌溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液、２１ｍ
ｌ）を加え、混合物を還流温度で一夜加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣を水
に溶かし、水相をジエチルオキシドで洗浄し、ついでＨＣｌ(１Ｎ溶液）で酸性
にした。水相をジエチルオキシドで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濾過して減圧下で濃縮させた。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた後、標記化
合物（１.６ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１２３−１２５℃
０７ｇ）のエタノール中（１０ｍｌ）攪拌溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液、２１ｍ
ｌ）を加え、混合物を還流温度で一夜加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣を水
に溶かし、水相をジエチルオキシドで洗浄し、ついでＨＣｌ(１Ｎ溶液）で酸性
にした。水相をジエチルオキシドで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濾過して減圧下で濃縮させた。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた後、標記化
合物（１.６ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１２３−１２５℃
【００３７】
同様にして：
中間体９
白色結晶としての６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸（１.５ｇ） 融点：１７８−１８０℃ ６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メ
チルエステル（２.２５ｇ）から
２−カルボン酸（１.５ｇ） 融点：１７８−１８０℃ ６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メ
チルエステル（２.２５ｇ）から
【００３８】
中間体１０
白色結晶としての６−フルオロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
ン酸（１.６ｇ） 融点：１２５−１２７℃ ６−フルオロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステ
ル（１.７ｇ）から
ン酸（１.６ｇ） 融点：１２５−１２７℃ ６−フルオロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステ
ル（１.７ｇ）から
【００３９】
中間体１１
白色結晶としての６−フルオロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボン酸（１.５ｇ） 融点：１８５−１８７℃ ６−フルオロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
エステル（１.９ｇ）から
カルボン酸（１.５ｇ） 融点：１８５−１８７℃ ６−フルオロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
エステル（１.９ｇ）から
【００４０】
中間体１２
白色固体としての６−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン
酸（２.３ｇ） 融点：１０６−１０８℃ ６−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
（３ｇ）から
酸（２.３ｇ） 融点：１０６−１０８℃ ６−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
（３ｇ）から
【００４１】
中間体１３
白色固体としての６−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸 融点： ６−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエ
ステルから
ルボン酸 融点： ６−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエ
ステルから
【００４２】
中間体１４
白色固体としての４'−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸（０.３ｇ） 融点：１１１−１１３℃ ４'−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メ
チルエステル（０.３７ｇ）から を調製した。
２−カルボン酸（０.３ｇ） 融点：１１１−１１３℃ ４'−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メ
チルエステル（０.３７ｇ）から を調製した。
【００４３】
中間体１５−１６：酸／アミンの一般的なカップリング方法
１−ベンジル−ピペラジンアニリン、４'−イソプロピル−６−メチル−ビフ
ェニル−２−カルボン酸（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびトリエチルアミ
ン（少なくとも１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（
１当量）を加え、混合物を４０℃で一夜加熱した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で
希釈し、その有機溶液を水で、ついでＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、そしてＮａＣ
ｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発に
付した後、残渣をＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０／５０）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
ェニル−２−カルボン酸（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびトリエチルアミ
ン（少なくとも１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（
１当量）を加え、混合物を４０℃で一夜加熱した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で
希釈し、その有機溶液を水で、ついでＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、そしてＮａＣ
ｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発に
付した後、残渣をＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０／５０）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
【００４４】
中間体１５
クリーム色粉末としての４',６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸
[４−(４−tert-ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]
−アミド（２７ｇ） 融点：１５８−１６０℃ ４',６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸（１４.２５ｇ）および
１−tert-ブチルオキシカルボニル−４−(４−アミノフェニル)−ピペラジン（
１４ｇ）から
[４−(４−tert-ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]
−アミド（２７ｇ） 融点：１５８−１６０℃ ４',６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸（１４.２５ｇ）および
１−tert-ブチルオキシカルボニル−４−(４−アミノフェニル)−ピペラジン（
１４ｇ）から
【００４５】
中間体１６
粉末としての６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボン酸[４−(４−tert-ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−
フェニル]−アミド（１.２５ｇ） 融点：１００℃ ６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（
１ｇ）および１−tert-ブチルオキシカルボニル−４−(４−アミノフェニル)−
ピペラジン（０.９ｇ）から
カルボン酸[４−(４−tert-ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−
フェニル]−アミド（１.２５ｇ） 融点：１００℃ ６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（
１ｇ）および１−tert-ブチルオキシカルボニル−４−(４−アミノフェニル)−
ピペラジン（０.９ｇ）から
【００４６】
中間体１７−１８：ピペラジンから１−ベンジル基を除去する一般的方法
４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[２−(４−ベ
ンジル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−５−イル]−アミドの、Ｐｄ／Ｃを
含有する、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液を室
温で水素化した。２４時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発さ
せ、標記化合物を得た。
ンジル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−５−イル]−アミドの、Ｐｄ／Ｃを
含有する、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液を室
温で水素化した。２４時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発さ
せ、標記化合物を得た。
【００４７】
同様にして：
中間体１７
白色粉末としての４',６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(
ピペラジニル)−フェニル]−アミド（１９ｇ） ４',６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−tert-ブチル
オキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（２７ｇ）
ピペラジニル)−フェニル]−アミド（１９ｇ） ４',６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−tert-ブチル
オキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（２７ｇ）
【００４８】
中間体１８
白色粉末としての６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−フェニル]−アミド（１ｇ） 融点：２０３−２０５℃ ６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４
−(４−tert-ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ア
ミド（１.２５ｇ）から を調製した。
２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−フェニル]−アミド（１ｇ） 融点：２０３−２０５℃ ６−イソプロピル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４
−(４−tert-ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ア
ミド（１.２５ｇ）から を調製した。
【００４９】
実施例１
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−メチ
ル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)
−フェニル]−アミド（３１８ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭
酸カリウム（２２８ｍｇ）と、ついでα−メチルベンジルブロミド（１５２ｍｇ
）を加え、混合物を還流温度で１６時間加熱した。塩を濾過し、濾液を減圧下で
濃縮させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製して固体を得、それをＥｔＯＨから再結晶した
。標記化合物（０.３５ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１９４−１９６℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋１）
ル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)
−フェニル]−アミド（３１８ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭
酸カリウム（２２８ｍｇ）と、ついでα−メチルベンジルブロミド（１５２ｍｇ
）を加え、混合物を還流温度で１６時間加熱した。塩を濾過し、濾液を減圧下で
濃縮させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製して固体を得、それをＥｔＯＨから再結晶した
。標記化合物（０.３５ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１９４−１９６℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋１）
【００５０】
同様にして：
実施例２
白色結晶としての５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸[４−(４−(３−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イ
ル)−フェニル]−アミド（３０ｍｇ） 融点：１９２−１９４℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋１） ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピ
ペラジニル)−フェニル]−アミド（３１８ｍｇ）および３−シアノ−α−メチル
−ベンジルクロリド（１３５ｍｇ）から
ルボン酸[４−(４−(３−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イ
ル)−フェニル]−アミド（３０ｍｇ） 融点：１９２−１９４℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋１） ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピ
ペラジニル)−フェニル]−アミド（３１８ｍｇ）および３−シアノ−α−メチル
−ベンジルクロリド（１３５ｍｇ）から
【００５１】
実施例３
黄色粉末としての４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン
酸[４−(４−(３−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−
フェニル]−アミド（７０ｍｇ） 融点：１６９−１７１℃ 元素分析：Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４Ｏ１として 計算値（％）：Ｃ,７９.６７；Ｈ、７.０６；Ｎ,１０.３２ 測定値（％）：Ｃ,７９.２５；Ｈ、６.９９；Ｎ,１０.１８ ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジ
ニル)−フェニル]−アミド（２０７ｍｇ）および３−シアノ−α−メチル−ベン
ジルクロリド（９９ｍｇ）から
酸[４−(４−(３−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−
フェニル]−アミド（７０ｍｇ） 融点：１６９−１７１℃ 元素分析：Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４Ｏ１として 計算値（％）：Ｃ,７９.６７；Ｈ、７.０６；Ｎ,１０.３２ 測定値（％）：Ｃ,７９.２５；Ｈ、６.９９；Ｎ,１０.１８ ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジ
ニル)−フェニル]−アミド（２０７ｍｇ）および３−シアノ−α−メチル−ベン
ジルクロリド（９９ｍｇ）から
【００５２】
実施例４
白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(３−トリフルオロメチル−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イ
ル)−フェニル]−アミド（２３０ｍｇ） 融点：１５８−１６０℃ 元素分析：Ｃ３３Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ１として 計算値（％）：Ｃ,６６.３３；Ｈ,４.８９；Ｎ,７.０３ 測定値（％）：Ｃ,６５.９６；Ｈ,４.７８；Ｎ,６.８９ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２１２ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−α−メチル
−ベンジルクロリド（１６０ｍｇ）から
(４−(３−トリフルオロメチル−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イ
ル)−フェニル]−アミド（２３０ｍｇ） 融点：１５８−１６０℃ 元素分析：Ｃ３３Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ１として 計算値（％）：Ｃ,６６.３３；Ｈ,４.８９；Ｎ,７.０３ 測定値（％）：Ｃ,６５.９６；Ｈ,４.７８；Ｎ,６.８９ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２１２ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−α−メチル
−ベンジルクロリド（１６０ｍｇ）から
【００５３】
実施例５
淡褐色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４
−(４−（α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド
（０.８３ｇ） 融点：２０４℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（１ｇ）およびα−シアノ−ベンジルブロミド（０.５１ｇ）
から
−(４−（α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド
（０.８３ｇ） 融点：２０４℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（１ｇ）およびα−シアノ−ベンジルブロミド（０.５１ｇ）
から
【００５４】
実施例６
明黄色固体としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４
−(４−(３−ブロモ−α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニ
ル]−アミド（１２０ｍｇ） 融点：１３６℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２００ｍｇ）およびα−シアノ−ベンジルブロミド（１１
０ｍｇ）から
−(４−(３−ブロモ−α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニ
ル]−アミド（１２０ｍｇ） 融点：１３６℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２００ｍｇ）およびα−シアノ−ベンジルブロミド（１１
０ｍｇ）から
【００５５】
実施例７
白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(４−フルオロ−α−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェ
ニル]−アミド（１３０ｍｇ） 融点：２００−２０２℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（３１８ｍｇ）および４−フルオロ−α−アセチル−ベンジ
ルブロミド（１９０ｍｇ）
(４−(４−フルオロ−α−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェ
ニル]−アミド（１３０ｍｇ） 融点：２００−２０２℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（３１８ｍｇ）および４−フルオロ−α−アセチル−ベンジ
ルブロミド（１９０ｍｇ）
【００５６】
実施例８（ＧＷ６４２６９０Ｘ）（ＦＣＢＳ／２１０／１０８／１）
黄色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(α−ベンゾイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミ
ド（３２５ｍｇ） 融点：１６５℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（３００ｍｇ）およびα−ベンゾイル−ベンジルブロミド（
２００ｍｇ）から
(４−(α−ベンゾイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミ
ド（３２５ｍｇ） 融点：１６５℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（３００ｍｇ）およびα−ベンゾイル−ベンジルブロミド（
２００ｍｇ）から
【００５７】
実施例９（ＧＷ６３５０２８Ｘ）（ＦＮＤＯ／２２７／２９／１）
淡褐色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４
−(４−（α−(５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベン
ジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（１５５ｍｇ） 融点：約１００℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６６０（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２５０ｍｇ）およびα−(５−フェニル−[１,２,４]オキサ
ジアゾール−３−イル)−ベンジルブロミド（２０４ｍｇ）
−(４−（α−(５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベン
ジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（１５５ｍｇ） 融点：約１００℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６６０（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２５０ｍｇ）およびα−(５−フェニル−[１,２,４]オキサ
ジアゾール−３−イル)−ベンジルブロミド（２０４ｍｇ）
【００５８】
実施例１０
白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−（α−((ピラゾール−１−イル)−メチル)−ベンジル)−ピペラジン−１−
イル)−フェニル]−アミド（２００ｍｇ） 融点：約１９７℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２５０ｍｇ）およびα−((ピラゾール−１−イル)−メチル
)−ベンジルブロミド（１６２ｍｇ）
(４−（α−((ピラゾール−１−イル)−メチル)−ベンジル)−ピペラジン−１−
イル)−フェニル]−アミド（２００ｍｇ） 融点：約１９７℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２５０ｍｇ）およびα−((ピラゾール−１−イル)−メチル
)−ベンジルブロミド（１６２ｍｇ）
【００５９】
実施例１１
白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−（α−(メトキシカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェ
ニル]−アミド（１.９ｇ） 融点：１３０−１３５℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（１.６ｇ）およびα−(メトキシカルボニル)−ベンジルブロ
ミド（０.９５ｇ）から
(４−（α−(メトキシカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェ
ニル]−アミド（１.９ｇ） 融点：１３０−１３５℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（１.６ｇ）およびα−(メトキシカルボニル)−ベンジルブロ
ミド（０.９５ｇ）から
【００６０】
実施例１２
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−(カル
ボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−(メ
トキシカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（
１.６ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＨの溶液（１Ｎ、１１
ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で４時間加熱した。冷却した後、ついでＨＣｌ
溶液（１Ｎ、１１ｍＬ）を加えた。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機相をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。残渣をジ
イソプロピルオキシドでトリチュレートし、濾過し、エタノールから再結晶した
。標記化合物（１.３ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１９０−２００℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋１）
ボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−(メ
トキシカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（
１.６ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＨの溶液（１Ｎ、１１
ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で４時間加熱した。冷却した後、ついでＨＣｌ
溶液（１Ｎ、１１ｍＬ）を加えた。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機相をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。残渣をジ
イソプロピルオキシドでトリチュレートし、濾過し、エタノールから再結晶した
。標記化合物（１.３ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１９０−２００℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋１）
【００６１】
実施例１３
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−((２,
２,２−トリフルオロエチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１
−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−(カ
ルボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（３３０ｍ
ｇ）、２,２,２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（８６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９
４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３９ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中攪
拌溶液に、ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。そ
の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機溶液を水で、ついでＮａＨＣＯ３の飽和
溶液で、そしてＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾
液を濾過および蒸発に付した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７／３）で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。ジイソプロピルオキ
シドから結晶化させ、標記化合物（２１０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：２０６−２０８℃ 元素分析：Ｃ３４Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２として 計算値（％）：Ｃ,６３.７５；Ｈ,４.７２；Ｎ,８.７５ 測定値（％）：Ｃ,６３.６５；Ｈ,５.０７；Ｎ,８.５３
２,２−トリフルオロエチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１
−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−(カ
ルボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（３３０ｍ
ｇ）、２,２,２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（８６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９
４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３９ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中攪
拌溶液に、ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。そ
の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機溶液を水で、ついでＮａＨＣＯ３の飽和
溶液で、そしてＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾
液を濾過および蒸発に付した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７／３）で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。ジイソプロピルオキ
シドから結晶化させ、標記化合物（２１０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：２０６−２０８℃ 元素分析：Ｃ３４Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２として 計算値（％）：Ｃ,６３.７５；Ｈ,４.７２；Ｎ,８.７５ 測定値（％）：Ｃ,６３.６５；Ｈ,５.０７；Ｎ,８.５３
【００６２】
同様にして：
実施例１４
白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−（α−((ピリジン−２−イル−メチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−
ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（２１０ｍｇ） 融点：１３９−１４１℃ 元素分析：Ｃ３８Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２として 計算値（％）：Ｃ,７０.２５；Ｈ,５.２７；Ｎ,１０.７８ 測定値（％）：Ｃ,６９.７３；Ｈ,５.２５；Ｎ,１０.４６ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−(カル
ボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（２８０ｍｇ
）から を調製した。
(４−（α−((ピリジン−２−イル−メチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−
ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（２１０ｍｇ） 融点：１３９−１４１℃ 元素分析：Ｃ３８Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２として 計算値（％）：Ｃ,７０.２５；Ｈ,５.２７；Ｎ,１０.７８ 測定値（％）：Ｃ,６９.７３；Ｈ,５.２５；Ｎ,１０.４６ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−(カル
ボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（２８０ｍｇ
）から を調製した。
【００６３】
実施例１５
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−ブロモ
−α−チオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ア
ミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−ブロ
モ−α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（０.
８ｇ）、ジエチル−ジチオホスフェート（１.０８ｍＬ）および水（１滴）の混
合物を室温で２４時間攪拌し、ついで水で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、
有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた
。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製した。標記化合物（４００ｍｇ）を黄色粉末として得た。
融点：１３５℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６５４（Ｍ＋１）
−α−チオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ア
ミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−ブロ
モ−α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（０.
８ｇ）、ジエチル−ジチオホスフェート（１.０８ｍＬ）および水（１滴）の混
合物を室温で２４時間攪拌し、ついで水で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、
有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた
。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製した。標記化合物（４００ｍｇ）を黄色粉末として得た。
融点：１３５℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６５４（Ｍ＋１）
【００６４】
実施例１６
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−ブロモ
−α−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イ
ル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−ブロ
モ−α−チオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−
アミド（３５０ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、クロロアセトン
（０.０５１ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で一夜加熱し、ついで水中に注い
だ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１８７ｍｇ）をクリ
ーム色粉末として得た。 融点：８０℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６９２（Ｍ＋１）
−α−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イ
ル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−ブロ
モ−α−チオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−
アミド（３５０ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、クロロアセトン
（０.０５１ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で一夜加熱し、ついで水中に注い
だ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１８７ｍｇ）をクリ
ーム色粉末として得た。 融点：８０℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６９２（Ｍ＋１）
【００６５】
実施例１７
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−シアノ
−α−(ピロール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]
−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)
−フェニル]−アミド（３６０ｍｇ）および３−シアノ−α−(ピロール−２−イ
ル)−ベンジルアルコール（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、
ジエチルアゾジカルボキシレート（０.２ｍＬ）およびトリブチルホスフィン（
０.３１５ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で２４時間加熱し、ついで水中に注
いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラ
ッシュクトマトグラフィーに付して精製した。ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨから結晶化
させ、標記化合物（５０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：２０２−２０３℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６０４（Ｍ−１）
−α−(ピロール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]
−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)
−フェニル]−アミド（３６０ｍｇ）および３−シアノ−α−(ピロール−２−イ
ル)−ベンジルアルコール（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、
ジエチルアゾジカルボキシレート（０.２ｍＬ）およびトリブチルホスフィン（
０.３１５ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で２４時間加熱し、ついで水中に注
いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラ
ッシュクトマトグラフィーに付して精製した。ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨから結晶化
させ、標記化合物（５０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：２０２−２０３℃ ＭＳ：ｍ／ｚ６０４（Ｍ−１）
【００６６】
同様にして：
実施例１８
白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(−α−メチル−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル
]−アミド（５５０ｍｇ） 融点：１５０−１５２℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２ｇ）から を調製した。
(４−(−α−メチル−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル
]−アミド（５５０ｍｇ） 融点：１５０−１５２℃ ＭＳ：ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋１） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(ピペラジニル)−
フェニル]−アミド（２ｇ）から を調製した。
【００６７】
生物学的アッセイ
アポＢ−１００アッセイ
一次ヒト肝細胞を５００００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。
付着期を一夜経過した後、細胞を化合物と一緒に、１％ＦＣＳ、４μｇ／ｍｌの
インスリン、１００ｎＭのデキサメタゾンおよび５０μＣｉ／ｍｌの３５Ｓ−メ
チオニンを含有するＲＰＭＩ培地にてインキュベートした。化合物を１μＭない
し１．６ｎＭにてＤＭＳＯに溶かし、細胞を用いて試験した。ＳＤＳ ＰＡＧＥ
を用い、ゲルをホスホルイメージャー（PhosphorImager）スクリーンに曝して上
清を分析することで放射性標識したアポＢ−１００とアポＡ−１（選択性の対照
として使用）の生成を定量した。未処理細胞を対照として用い、アポＢ−１００
とアポＡ−１分泌の化合物による阻害を計算し、両方のアポ蛋白に対する各化合
物のＩＣ５０を測定した。
付着期を一夜経過した後、細胞を化合物と一緒に、１％ＦＣＳ、４μｇ／ｍｌの
インスリン、１００ｎＭのデキサメタゾンおよび５０μＣｉ／ｍｌの３５Ｓ−メ
チオニンを含有するＲＰＭＩ培地にてインキュベートした。化合物を１μＭない
し１．６ｎＭにてＤＭＳＯに溶かし、細胞を用いて試験した。ＳＤＳ ＰＡＧＥ
を用い、ゲルをホスホルイメージャー（PhosphorImager）スクリーンに曝して上
清を分析することで放射性標識したアポＢ−１００とアポＡ−１（選択性の対照
として使用）の生成を定量した。未処理細胞を対照として用い、アポＢ−１００
とアポＡ−１分泌の化合物による阻害を計算し、両方のアポ蛋白に対する各化合
物のＩＣ５０を測定した。
【００６８】
ＭＴＰアッセイ
ＳＰＡ技法を用いてヒトＭＴＰ活性アッセイを確立した。３Ｈ−トリオレイン
およびホスファチジルコリンを用いてドナーリポソームを調製する一方で、アク
セプターリポソームはビオチニル化ホスファチジルエタノールアミンおよびホス
ファチジルコリンを含有した。３７℃で２５分間インキュベートすることで、Ｍ
ＴＰを媒介して３Ｈ−トリオレインをアクセプターリポソーム上に移動させ、ス
トレプタビジン−ＳＰＡビーズを添加することで定量した。
およびホスファチジルコリンを用いてドナーリポソームを調製する一方で、アク
セプターリポソームはビオチニル化ホスファチジルエタノールアミンおよびホス
ファチジルコリンを含有した。３７℃で２５分間インキュベートすることで、Ｍ
ＴＰを媒介して３Ｈ−トリオレインをアクセプターリポソーム上に移動させ、ス
トレプタビジン−ＳＰＡビーズを添加することで定量した。
【００６９】
実施例 ＭＴＰ（ｎＭ）
２ １
８ ４０
９ ５．６
１０ １５７
１１ ３．２
１４ ３
【００７０】
錠剤組成物
次の組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）ないし（ｃ）および（ａ）ないし（ｄ）
をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてステアリン酸マグネシウムを
添加して圧縮することにより調製することができる。 組成物Ａ ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 （ａ）活性成分 ２５０ ２５０ （ｂ）ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ２６ （ｃ）澱粉グリコール酸ナトリウム ２０ １２ （ｄ）ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００
をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてステアリン酸マグネシウムを
添加して圧縮することにより調製することができる。 組成物Ａ ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 （ａ）活性成分 ２５０ ２５０ （ｂ）ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ２６ （ｃ）澱粉グリコール酸ナトリウム ２０ １２ （ｄ）ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００
【００７１】
組成物Ｂ
ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
（ａ）活性成分 ２５０ ２５０
（ｂ）ラクトース１５０ １５０ −
（ｃ）アビセルＰＨ１０１ ６０ ２６
（ｄ）澱粉グリコール酸ナトリウム ２０ １２
（ｅ）ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９
（ｆ）ステアリン酸マグネシウム ５ ３
５００ ３００
【００７２】
組成物Ｃ
ｍｇ／錠剤
活性成分 １００
ラクトース ２００
澱粉 ５０
ポビドン ５
ステアリン酸マグネシウム ４
３５９
【００７３】
次の組成物ＤおよびＥは、成分の混合物を直接圧縮することにより調製するこ
とができる。組成物Ｅにて用いられるラクトースは直接圧縮型のものである。 組成物Ｄ ｍｇ／錠剤 活性成分 ２５０ ステアリン酸マグネシウム ４ 予め糊化させた澱粉ＮＦ１５ １４６ ４００
とができる。組成物Ｅにて用いられるラクトースは直接圧縮型のものである。 組成物Ｄ ｍｇ／錠剤 活性成分 ２５０ ステアリン酸マグネシウム ４ 予め糊化させた澱粉ＮＦ１５ １４６ ４００
【００７４】
組成物Ｅ
ｍｇ／錠剤
活性成分 ２５０
ステアリン酸マグネシウム ５
ラクトース １４５
アビセル １００
５００
【００７５】
組成物Ｆ（放出制御組成物）
ｍｇ／錠剤
（ａ）活性成分 ５００
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２
（メトセルＫ４Ｍプレミウム）
（ｃ）ラクトースＢ．Ｐ． ５３
（ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ． ２８
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム ７
７００
成分（ａ）ないし（ｃ）をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてス
テアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、組成物を調製すること
ができる。
テアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、組成物を調製すること
ができる。
【００７６】
組成物Ｇ（腸溶錠剤）
組成物Ｃの腸溶錠剤は、錠剤を２５ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、酢
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットＬを除き、これらのポリマーにはまた１０％（使用
するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットＬを除き、これらのポリマーにはまた１０％（使用
するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【００７７】
組成物Ｈ（腸溶放出制御錠剤）
組成物Ｆの腸溶錠剤は、錠剤を５０ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、酢
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットＬを除き、これらのポリマーにはまた１０％（使用
するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットＬを除き、これらのポリマーにはまた１０％（使用
するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【００７８】
（ｉｉ）カプセル組成物
組成物Ａ
カプセルは、上記した組成物Ｄの成分を混合し、ツーパート型ハードゼラチン
にその得られた混合物を充填することにより調製することができる。組成物Ｂ（
後記）も同様にして調製することができる。
にその得られた混合物を充填することにより調製することができる。組成物Ｂ（
後記）も同様にして調製することができる。
【００７９】
組成物Ｂ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０
（ｂ）ラクトースＢ．Ｐ． １４３
（ｃ）澱粉グリコール酸ナトリウム ２５
（ｄ）ステアリン酸マグネシウム ２
４２０
【００８０】
組成物Ｃ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０
（ｂ）マクロゴール４０００ＢＰ ３５０
６００
マクロゴール４０００ＢＰを融解させ、活性成分をその融解物に分散させ、ツ
ーパート型ハードゼラチンカプセルにその分散物を充填することによりカプセル
を調製することができる。
ーパート型ハードゼラチンカプセルにその分散物を充填することによりカプセル
を調製することができる。
【００８１】
組成物Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分 ２５０
レシチン １００
アラキス油 １００
４５０
活性成分をレシチンおよびアラキス油に分散させ、弾力性のあるソフトゼラチ
ンカプセルにその分散物を充填することによりカプセルを調製することができる
。
ンカプセルにその分散物を充填することによりカプセルを調製することができる
。
【００８２】
組成物Ｅ（放出制御カプセル）
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０
（ｂ）微結晶セルロース １２５
（ｃ）ラクトースＢＰ １２５
（ｄ）エチルセルロース １３
５１３
放出制御カプセル組成物は、押出し機を用いて混合成分（ａ）ないし（ｃ）を
押し出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することが
できる。その乾燥ペレットを放出制御膜（ｄ）でコーティングし、ツーパート型
ハードゼラチンカプセルに充填する。
押し出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することが
できる。その乾燥ペレットを放出制御膜（ｄ）でコーティングし、ツーパート型
ハードゼラチンカプセルに充填する。
【００８３】
組成物Ｆ（腸溶カプセル）
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０
（ｂ）微結晶セルロース １２５
（ｃ）ラクトースＢＰ １２５
（ｄ）酢酸フタル酸セルロース ５０
（ｅ）フタル酸ジエチル ５
５５５
腸溶カプセル組成物は、押出し機を用いて混合成分（ａ）ないし（ｃ）を押し
出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することができ
る。その乾燥ペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸溶膜（ｄ）でコーティングし
、ツーパート型ハードゼラチンカプセルに充填する。
出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することができ
る。その乾燥ペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸溶膜（ｄ）でコーティングし
、ツーパート型ハードゼラチンカプセルに充填する。
【００８４】
組成物Ｇ（腸溶性ポリマーをコーティングした放出制御カプセル）
組成物Ｅの腸溶カプセルは、放出制御ペレットを５０ｍｇ／カプセルの腸溶性
ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸とメタクリル酸メ
チルエステルのアニオン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングするこ
とにより調製することができる。オイドラギットＬを除いて、これらのポリマー
にはまた１０％（使用するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布
の間、あるいは貯蔵の間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として
、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸とメタクリル酸メ
チルエステルのアニオン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングするこ
とにより調製することができる。オイドラギットＬを除いて、これらのポリマー
にはまた１０％（使用するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布
の間、あるいは貯蔵の間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として
、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【００８５】
（ｉｉｉ）静脈内注射用組成物
活性成分 ０.２００ｇ
滅菌性の発熱物質不含のリン酸バッファー（ｐＨ９．０） １０ｍｌまで
活性成分を３５−４０℃のリン酸バッファーに溶かし、一定の体積とし、滅菌
マイクロポアフィルターを介して濾過して滅菌ガラスバイアル（１型）（１０ｍ
ｌ）に入れ、それを滅菌栓で蓋をして、さらにシールする。
マイクロポアフィルターを介して濾過して滅菌ガラスバイアル（１型）（１０ｍ
ｌ）に入れ、それを滅菌栓で蓋をして、さらにシールする。
【００８６】
（ｉｖ）筋肉内注射用組成物
活性成分 ０.２０ｇ
ベンジルアルコール ０.１０ｇ
グリコフロール７５ １.４５ｇ
注射用水 ３.００ｍｌまで適量
活性成分をグリコフロールに溶かす。ついで、ベンジルアルコールを加えて溶
かし、水を３ｍｌまで加える。その混合物を滅菌マイクロポアフィルターを介し
て濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）中に密封する。
かし、水を３ｍｌまで加える。その混合物を滅菌マイクロポアフィルターを介し
て濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）中に密封する。
【００８７】
（ｖ）シロップ組成物
活性成分 ０.２５ｇ
ソルビトール溶液 １.５０ｇ
グリセロール １.００ｇ
安息香酸ナトリウム ０.００５ｇ
フレーバー ０.０１２５ｍｌ
精製水 ５.０ｍｌまで適量
安息香酸ナトリウムを一部の精製水に溶かし、ソルビトール溶液を添加する。
活性成分を加えて溶かす。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で要求
される容量とする。
活性成分を加えて溶かす。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で要求
される容量とする。
【００８８】
（ｖｉ）坐剤組成物
ｍｇ／坐剤
活性成分 ２５０
ハードファットＢＰ（Witepsol H15−Dynamit NoBel） １７７０
２０２０
Witepsol H15の５分の一を最大４５℃の温度でスチームジャケット付きのパン
にて溶融させる。活性成分を２００ｌｍのシーブを通して篩にかけ、滑らかな分
散物が得られるまで、カッティングヘッドを装着したシルバーソン（Silverson
）を用いて混合しながら上記した溶融基剤に添加する。温度を４５℃に維持しな
がら、残りのWitepsol H15を懸濁液に加え、それを攪拌して均質な混合物とする
。ついで、その懸濁液全体を連続的に攪拌しながら２５０ｌｍのステンレススチ
ール製スクリーンに通し、４０℃に冷却する。３８−４０℃の温度で、２．０２
ｇのアリコートの混合物を適当なプラスチック製鋳型に充填し、室温に冷却して
坐剤とする。
にて溶融させる。活性成分を２００ｌｍのシーブを通して篩にかけ、滑らかな分
散物が得られるまで、カッティングヘッドを装着したシルバーソン（Silverson
）を用いて混合しながら上記した溶融基剤に添加する。温度を４５℃に維持しな
がら、残りのWitepsol H15を懸濁液に加え、それを攪拌して均質な混合物とする
。ついで、その懸濁液全体を連続的に攪拌しながら２５０ｌｍのステンレススチ
ール製スクリーンに通し、４０℃に冷却する。３８−４０℃の温度で、２．０２
ｇのアリコートの混合物を適当なプラスチック製鋳型に充填し、室温に冷却して
坐剤とする。
【００８９】
（ｖｉｉ）ペッサリー組成物
ｍｇ／ペッサリー
活性成分（６３ｌｍ） ２５０
無水デキストロース ３８０
ポテト澱粉 ３６３
ステアリン酸マグネシウム ７
１０００
上記した成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することによりペッサリー
を調製する。
を調製する。
【００９０】
（ｖｉｉｉ）経皮用組成物
活性成分 ２００ｍｇ
アルコールＵＳＰ ０.１ｍｌ
ヒドロキシエチルセルロース
活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースと一緒にゲル
化させ、１０ｃｍ２の表面積の経皮装置に充填する。
化させ、１０ｃｍ２の表面積の経皮装置に充填する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06
3/10 3/10
9/10 9/10
１０１ １０１
43/00 43/00
Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40
231/12 231/12 Ａ
271/06 271/06
277/28 277/28
295/12 295/12 Ａ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，
ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ
Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 アラン・クロード−マリー・ドゥーガン
フランス、エフ−91940レジュリ、アブニ
ュ・ドゥ・ケベック25番、ゼッド・ア・ド
ゥ・クールタブーフ、サントル・ドゥ・ル
シェルシュ、ラボラトワール・グラクソ・
ウェルカム
(72)発明者 ネリナ・ドディック
フランス、エフ−91940レジュリ、アブニ
ュ・ドゥ・ケベック25番、ゼッド・ア・ド
ゥ・クールタブーフ、サントル・ドゥ・ル
シェルシュ、ラボラトワール・グラクソ・
ウェルカム
Ｆターム(参考） 4C033 AD06 AD17 AD18 AD20
4C055 AA01 BA02 BA28 BB10 CA01
DA01
4C056 AA01 AB02 AC05 AD01 AE03
4C069 AA07 AC07
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50
BC71 BC82 GA07 MA01 NA14
ZA36 ZA66 ZA70 ZC33 ZC35
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ１はイソプロピルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル
であり； Ｒ３は、 （ｉ）シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは置換されていてもよい５−
員のヘテロ芳香族基（その任意の置換はＣ１−４アルキルによりなされている）
により置換されていてもよいフェニル、 （ｉｉ）ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい
５−員のヘテロ芳香族基、 （ｉｉｉ）アミノカルボニル、または （ｉｖ）エチルまたはエト−１−エニル であり； Ｒ４は、シアノ、メチル、アセチル、５−員のヘテロ芳香族基（Ｃ１−４アルキ
ルまたはフェニルにより置換されていてもよい）またはＸ−Ｙ−Ｚ基であり； Ｘは、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキレン、カルボキサミドまたはチオカ
ルボキサミド結合基であり； Ｙは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり； Ｚは、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｉｉ）シアノ、 （ｉｖ）フェニル、 （ｖ）Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい５−または６−員のヘテロ
芳香族基 を意味する； ただし、ＸがＣ１−６アルキレンである場合、ＹおよびＺは、各々、直接結合お
よび水素以外の基であり、あるいはＸがオキソである場合、ＹおよびＺは、各々
、Ｃ１−６アルキレンおよび水素以外の基である］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
。 - 【請求項２】 Ｒ１がイソプロピルである、請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ２がメチルまたはイソプロピルであり、５−または６−位
を置換している、請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ３が、シアノ、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換
されていてもよいフェニル、あるいは５−員のヘテロ芳香族基から選択される、
請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ４が、 （ｉ）シアノ、 （ｉｉ）ベンゾイル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、例えば、メ
トキシカルボニル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、例えば、
１,１,１−トリフルオロエチルアミノカルボニル、 （ｉｖ）アミノチオカルボニル、 （ｖ）フェニルにより置換されていてもよい、５−員のヘテロ芳香族基、例えば
、オキサジアゾリルまたはピロリル、 （ｖｉ）メチレンにより結合している５−員のヘテロ芳香族基、例えば、ピラゾ
リルメチル である、請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項６】 式（Ｉａ）： 【化２】 ［式中、 Ｒ１はイソプロピルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル
であり； Ｒ３は、 （ｉ）シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは置換されていてもよい５−
員のヘテロ芳香族基（その任意の置換はＣ１−４アルキルによりなされている）
により置換されていてもよいフェニル、または （ｉｉ）ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい
５−員のヘテロ芳香族基であり； Ｒ４は、シアノ、５−員のヘテロ芳香族基（Ｃ１−４アルキルまたはフェニルに
より置換されていてもよい）またはＸ−Ｙ−Ｚ基であり； Ｘは、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキレン、カルボキサミドまたはチオカ
ルボキサミド結合基であり； Ｙは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり； Ｚは、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｉｉ）シアノ、 （ｉｖ）フェニル、 （ｖ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい、５−または６−員のヘテロ芳
香族基 を意味する； ただし、ＸがＣ１−６アルキレンである場合、ＹおよびＺは、各々、直接結合お
よび水素以外の基であり、あるいはＸがオキソである場合、ＹおよびＺは、各々
、Ｃ１−６アルキレンおよび水素以外の基である］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−ベン
ゾイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４
−(３−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］
−アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３
−シアノ−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミ
ド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−トリ
フルオロメチル−α−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］
−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−（α−ベン
ゾイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(４−フル
オロ−α−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド
； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−ベン
ゾイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(５
−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−((ピ
ラゾール−１−イル)−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル
］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(メ
トキシカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド
； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−(カ
ルボキシ)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−((２
,２,２−トリフルオロエチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−
１−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−((ピ
リジン−２−イル−メチル)−アミノカルボニル)−ベンジル)−ピペラジン−１
−イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−チオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−
アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−ブロ
モ−α−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−
イル)−フェニル］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−(３−シア
ノ−α−(ピロール−２−イル)−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル
］−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−(４−（α−メチ
ル−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体 から選択される、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 療法にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか１項記
載の化合物。 - 【請求項９】 有効量の請求項１ないし８のいずれか１項記載の化合物また
はその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、アポＢ−１００および／
またはＭＴＰ阻害剤により改善される症状の、ヒトを含む哺乳動物の、治療方法
。 - 【請求項１０】 アポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善さ
れる症状の治療にて用いるための医薬の製造における、請求項１ないし８のいず
れか１項記載の化合物あるいはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使
用。 - 【請求項１１】 請求項１ないし８のいずれか１項記載の化合物またはその
医薬上許容される誘導体と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体とを含む
、医薬組成物。 - 【請求項１２】 式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （Ａ）式（ＩＩ）： 【化３】 の化合物を、式：Ｒ３(Ｒ４)Ｌ ［式中、Ｌは適当な脱離基またはヒドロキシ基を意味する］ で示される化合物と反応させるか、 （Ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）： 【化４】 ［式中、Ｌは上記と同意義である］ で示される化合物を反応させるか、 （Ｃ）ピペリジンまたはピペラジン基に対するアルキレン結合基がある化合物で
は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）： 【化５】 の化合物と反応させるか； （Ｄ）当該分野にて周知の標準的な技法を用いて、式（Ｉ）の異なる化合物を反
応させることを含む、方法。
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|---|---|---|---|
| GB0013346.2 | 2000-06-01 | ||
| GBGB0013346.2A GB0013346D0 (en) | 2000-06-01 | 2000-06-01 | Therapeutic benzamide derivatives |
| PCT/EP2001/006244 WO2001092241A1 (en) | 2000-06-01 | 2001-06-01 | Benzamide derivatives and their use as apob-100 and mtp inhibitors |
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|---|---|
| JP2003535084A true JP2003535084A (ja) | 2003-11-25 |
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ID=9892802
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002500855A Pending JP2003535084A (ja) | 2000-06-01 | 2001-06-01 | ベンズアミド誘導体ならびにそのアポｂ−１００およびｍｔｐ阻害剤としての使用 |
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|---|---|
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| GB (1) | GB0013346D0 (ja) |
| WO (1) | WO2001092241A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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