JP2001097915A

JP2001097915A - トロポロン化合物の製法

Info

Publication number: JP2001097915A
Application number: JP27409199A
Authority: JP
Inventors: Katsuya Shimizu; 克也清水; Yasuhiro Nagato; 康浩長門
Original assignee: Asahi Kasei Corp
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 1999-09-28
Publication date: 2001-04-10

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬、農薬、化粧品原料等、またはその中間
体として有用なトロポロン化合物を高純度かつ高収率に
得る方法を提供する。【解決手段】以下の２工程を含むことを特徴とするト
ロポロン化合物の製法。（１）シクロペンタジエン化合物とジクロロケテンを反
応させて得られる７，７−ジクロロビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−６−オン化合物を、塩基存在下
に分解する反応の前に減圧下蒸留精製する工程。（２）７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−６−オン化合物を塩基存在下に分解して得
られた粗トロポロン化合物を、蒸留および晶析により精
製する工程。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬、化粧
品原料等、またはその中間体として有用なトロポロン化
合物を高純度かつ高収率で得るトロポロン化合物の製法
を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】下記構造式（１）で示されるトロポロン
化合物は、医薬、農薬、化粧品原料等、またはその中間
体として有用である。中でも４位にイソプロピル基を有
する４−イソプロピルトロポロンは、別名ヒノキチオー
ル（またはβ−ツヤプリシン）とも呼ばれ、広範囲に抗
菌・抗カビ作用を有するとともに、細胞賦活作用、チロ
シナーゼ活性阻害作用、植物のエチレン生成阻害作用な
どを有し、抗菌・抗カビ剤として医薬品、化粧品、養毛
剤、シャンプー・石鹸に配合されるほか、シロアリ駆除
剤のような昆虫忌避剤としても利用されている。

【化１】

【０００３】また、鮮度保持フィルム、抗菌塗料にも広
く配合されている。一方、４−イソプロペニルトロポロ
ンは別名β−ドラブリンともいい、４−イソプロピルト
ロポロンとともに天然には青森ヒバや台湾ヒノキに含ま
れ、これらから得られる抽出油の主成分であり、この抽
出油も抗菌・抗カビ作用を有し抗菌ヒバ油などとして広
く使用されている。しかし、天然原料であるため抽出に
よる生産量には限界があり、工業的に製造する方法の開
発が従来進められてきた。また、イソプロピル基の置換
位置が異なる５−イソプロピルトロポロンや置換基のな
いトロポロンも、４−イソプロピルトロポロンと同様、
抗菌・抗カビ作用を持つと言われており、これらについ
ても工業的な製造方法の開発が求められている。

【０００４】従来、トロポロン化合物の製造方法として
は、下記のような方法が知られている。（１）メトキシトロピリデンを原料に、イソプロピルト
ロポロン、アミノイソプロピルトロポロンを経由して製
造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３２，１０５１
頁（１９９１））；（２）カルボンを過酸化水素でエポキシ化した後、アセ
タール化などの６工程を経て製造する方法（特開昭６２
−９３２５０号公報）；（３）イソプロピルシクロヘキサノンまたはイソプロピ
ルシクロヘキセノンをシアノヒドリン化した後、２工程
を経てイソプロピルシクロヘプタノンを合成し、これを
酸化、臭素化、脱臭化水素化することにより製造する方
法（特開昭６３−５０４８号公報、特開昭６３−１７８
４１号公報）；および（４）ブロモトロポロンに有機スズ化合物を作用させた
後、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、水素還元する方法（Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８
９，６１６頁（１９８９））。しかし、これらの方法
は、工程数が多かったり、原料の入手が困難であった
り、工業的に実施する上で実用的とは言えない。

【０００５】これらに対し、置換もしくは非置換のシク
ロペンタジエン化合物を原料として用い、これにジクロ
ロケテンを付加させて７，７−ジクロロビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−６−オン化合物を得、さら
にこれを塩基存在下に分解してトロポロン化合物を製造
する方法が知られている。この方法は、原料のシクロペ
ンタジエンが入手しやすく、工程数も少ないので、工業
的に実施する上では有利な方法と言える。

【０００６】しかし、本発明者らがこの方法を検討した
ところ、従来技術にはいろいろな問題点が存在すること
がわかった。例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
８７，５２５７頁（１９６５）では、シクロペンタジエ
ン化合物とジクロロケテンを反応させ７，７−ジクロロ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オンを
得た後、減圧蒸留し、その後分解反応によりトロポロン
化合物を得、銅錯体にした後硫化水素で処理し、最後に
晶析により精製する方法が記載されているが、晶析前の
銅錯体への変換および硫化水素による処理工程が極めて
煩雑である。

【０００７】また、特公昭５１−３３９０１号公報で
は、７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−６−オン化合物をカラムクロマトもしくはカ
ラムクロマトと減圧蒸留を組み合わせて精製した後、分
解反応に供し、得られたトロポロン化合物をカラムクロ
マトもしくはリグロインを溶媒にした晶析により精製す
る方法が開示されている。カラムクロマトで精製する方
法は、実験室規模で実施する上では何ら問題はないが、
工業的に実施する上では生産性および生産コストに問題
が生ずる。例えば、多量の溶剤を要したり、吸着剤の再
生・処理など煩雑な操作が必要となるなど、工業的には
好ましくない。

【０００８】また、本発明者らの知見によれば、７，７
−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
６−オン化合物を分解反応させて得られたトロポロン化
合物を、蒸留等の一時精製を行うことなく晶析操作を実
施すると、結晶化が起こりにくく、起こったとしても黒
色油状物と結晶が共存し、トロポロン化合物がこの黒色
油状物にもかなり含まれ、回収率が低くくなることがわ
かった。また、得られた結晶もその純度が低く、純度の
高い結晶を得るためには何回も晶析操作を繰り返さなけ
ればならないことがわかった。７，７−ジクロロビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン化合物の
分解反応における高沸点の副生物が晶析回収率の低下と
高純度化を阻害する黒色油状物の原因と考えられる。

【０００９】特開平８−４０９７１号公報では、シクロ
ペンタジエン化合物とジクロロケテンとの反応で得られ
る７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−６−オン化合物を、クロマト精製や蒸留精製す
ることなく次の分解工程に用いることが、生産性を考慮
すると好ましいと述べ、反応で得られる７，７−ジクロ
ロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン
化合物をそのまま分解反応に供し、ここで得られたトロ
ポロン化合物を、減圧蒸留後晶析操作で精製し精製トロ
ポロン化合物を得ている。しかし、本発明者の実験の結
果、未精製の７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−６−オン化合物を用いて分解反応実
施した場合、反応系に不溶な黒色タール状物が多量に生
じるという重大な問題が発生することがわかった。

【００１０】７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−６−オン化合物を分解してトロポロ
ン化合物を得る反応は、通常、酢酸−酢酸ナトリウム
（もしくは酢酸カリウム）−水系や、アセトンなどの親
水性有機溶媒−酢酸−有機アミンなどの反応系を用いた
塩基性媒体中で実施され、反応終了後、希塩酸などを加
えて残存する塩基を中和するとともに、副生した塩を溶
解したのちヘキサン等で抽出操作を行う。ヘキサン等で
抽出する際、下層の水層は反応器の底端から抜液する。
上記の反応系に未精製の７，７−ジクロロビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン化合物を加
えると、反応系に不溶の黒色タール状物が多量に発生
し、このまま分解反応を実施した場合、撹拌操作に支障
を来す、あるいは反応液を加熱するための熱交換機が閉
塞するなどの重大な問題が生じた。また、この黒色固体
状物は７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−６−オン化合物の分解反応により変質を受
け、より粘稠なタール状物に変化し、反応終了後のヘキ
サン抽出後反応器底端から水層を抜液する際、抜液口や
配管が詰まるという重大な問題が発生した。

【００１１】この黒色タール状物は、水はもとよりアセ
トン、アルコール、ヘキサンなどの有機溶剤にも不溶で
あり、やっかいな代物である。反応系から濾過しように
も、粘稠な性質のため濾材を閉塞する傾向が強く、実質
的に濾過で除去することは不可能である。また、未精製
の７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−６−オンを分解反応に供して得られた粗トロポ
ロン化合物は、上述のように変質した黒色タール状物を
含むが、粗トロポロン化合物の蒸留において、該タール
状物が熱分解し、その熱分解物がトロポロン化合物とと
もに留出してトロポロン化合物に不純物として混入し
た。そのためトロポロン化合物の晶析において結晶化が
起こりにくく、起こったとしても該不純物が黒色油状物
となってトロポロン結晶と共存し、トロポロン化合物が
該黒色油状物に取り込まれて回収率が低下した。

【００１２】また、得られた結晶の純度が低く、純度を
上げるには何回も晶析操作を繰り返さねばならないとい
う問題が発生した。上述の黒色タール状物は、７，７−
ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６
−オン化合物の原料であるジクロロケテンに由来するも
のと考えられる。通常、ジクロロケテンはジクロロ酢酸
クロライドに有機アミンを作用させて発生させるが、ジ
クロロケテンは極めて不安定であり単離が困難なため、
ジクロロ酢酸と有機アミンを反応させる場にシクロペン
タジエン化合物を共存させ、ジクロロケテンの発生と発
生したジクロロケテンの付加を同時に行う。ジクロロケ
テンの不安定さは、この化合物の重合性にあり、ジクロ
ロケテンはシクロペンタジエン化合物に付加するか、自
身で重合するかは競争反応である。従って、７，７−ジ
クロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−
オン化合物の分解反応時に発生する黒色タール状物は、
ジクロロケテンの重合物と推察され、上述のような競争
反応の結果必然的に生じるものであり、その発生を阻止
することは非常に困難である。

【００１３】以上述べてきたように、シクロペンタジエ
ン化合物とジクロロケテンを反応して７，７−ジクロロ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン化
合物を得、これを塩基存在下で分解して粗トロポロン化
合物を得、これを晶析精製してトロポロン化合物を製造
する方法において、７，７−ジクロロビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−６−オン化合物の分解反応
時に黒色タール状物の発生が無く、かつ粗トロポロン化
合物晶析時に黒色油状物の発生が無く、少ない晶析操作
で高純度品を高回収率で得る方法は未だ開示されておら
ず、そうした方法の提供が強く望まれていた。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、置換もしく
は非置換のシクロペンタジエン化合物とジクロロケテン
を反応して７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−６−オン化合物を得、これを塩基存在
下で分解して粗トロポロン化合物を得、これを晶析精製
してトロポロン化合物を製造する方法において、７，７
−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
６−オン化合物の分解反応時に黒色タール状物の発生が
無く、かつ粗トロポロン化合物晶析時に黒色油状物の発
生が無く、少ない晶析操作で高純度品を高回収率で得る
ことができるトロポロン化合物の製造方法を提供するこ
とを目的とするものである。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために検討した結果、本発明をなすに至っ
た。すなわち本発明は、以下の通りである。（１）置換もしくは非置換のシクロペンタジエン化合物
とジクロロケテンを反応させて７，７−ジクロロビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン化合物を
得、さらにこれを塩基存在下に分解するトロポロン化合
物の製法において、以下の２工程を含むことを特徴とす
るトロポロン化合物の製法。（Ｉ）７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−６−オン化合物を、塩基存在下に分解する
反応の前に減圧下蒸留精製する工程。（II）７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−６−オン化合物を塩基存在下に分解して得
られた粗トロポロン化合物を、蒸留および晶析により精
製する工程。（２）トロポロン化合物が、４−イソプロピルトロポロ
ンであることを特徴とす上記（１）記載るトロポロン化
合物の製法。本発明でいう置換もしくは非置換のシクロペンタジエン
化合物は、下記構造式（２）で表され、７，７−ジクロ
ロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン
化合物は下記構造式（３）で表され、トロポロン化合物
は下記構造式（１）で表される化合物である。

【００１６】

【化２】

【００１７】

【化３】

【００１８】

【化４】

【００１９】但しこれらの式中、Ｒ₁からＲ₃は、水
素、または直鎖または分岐のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基を表し、直鎖状ま
たは分岐状を問わない。また、不飽和結合が含まれてい
てもかまわない。また、酸素、ケイ素、ハロゲンなどの
ヘテロ原子が含まれていてもかまわない。アルキル基と
しては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、
１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチル
ペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げ
られる。

【００２０】アルケニル基としては、一般式−ＣＨ＝Ｃ
Ｒ₄Ｒ₅で表され、アルキニル基としては、一般式−Ｃ
≡Ｃ−Ｒ₄で表される。Ｒ₄、Ｒ₅は水素または炭化水
素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチ
ルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチル
ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ
−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−プロペ
ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ヘキセニル、
５−ヘキセニルなどが挙げられる。

【００２１】シクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シク
ロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イ
ル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、１−シク
ロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イ
ル、３−シクロヘキセン−１−イル、１，３−シクロヘ
キサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−
１−イル、シクロヘプチル、１−シクロヘプテン−１−
イル、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプ
テン−１−イル、４−シクロヘプテン−１−イル、シク
ロオクチル、１−シクロオクテン−１−イル、２−シク
ロオクテン−１−イル、シクロノニル、シクロデシルな
どが挙げられる。

【００２２】また、酸素が含まれるものとしては、今ま
で述べた基に一般式−ＯＲ₆や一般式−ＣＯＯＲ₇で表
される置換基が有するものが挙げられる。Ｒ₆やＲ₇は
水素または炭化水素基であり、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチ
ルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，
１−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチ
ルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチ
ル、１，１−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−
ドデシル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられ
る。また、今まで述べた基にケイ素やフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲンが含まれていてもかまわな
い。シクロペンタジエン化合物とジクロロケテンとの反
応は既知の方法で行われる。ジクロロ酢酸クロライドと
シクロペンタジエン化合物をヘキサンなどの溶媒に溶解
した混合溶液に、低温下トリエチルアミンを滴下するこ
とにより実施する。

【００２３】このようにして得られた粗７，７−ジクロ
ロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン
化合物を分解反応に供するのに先立ち、減圧下蒸留精製
することが本発明の必須要件の第一である。この段階で
の蒸留精製を行わないと、次の分解反応の仕込み段階で
反応系に不溶の黒色タール状物が析出し、撹拌操作阻
害、熱交換機や配管類の閉塞などの重大な問題が生じ
る。また、該黒色タール状物は分解反応により変質を受
けて熱分解し易くなるため、粗トロポロン化合物の蒸留
においてその熱分解物が留出し、トロポロン化合物に不
純物として混入する。そのためトロポロン化合物の晶析
において結晶化が起こりにくく、起こったとしても該不
純物が黒色油状物となってトロポロン結晶と共存し、ト
ロポロン化合物が該黒色油状物に取り込まれて回収率が
低下する。

【００２４】また得られた結晶の純度が低く、純度を上
げるには何回も晶析操作を繰り返さねばならないという
重大な問題が発生する。減圧下蒸留精製する方法は特に
制限はなく、汎用の蒸留又は蒸発装置を用いて実施する
ことができる。例えば、棚段塔や充填塔などの蒸留塔の
他、ジャケット式、薄膜式などの蒸発器を液の性状、不
純物量、生産規模などに応じ適宜選択して用いることが
できるが、除去対象である黒色タール状物が粘稠である
ことを考慮すると、薄膜式蒸発器が好ましい。該蒸留精
製における減圧度は、７，７−ジクロロビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−６−オン化合物の熱分解を
抑制するという意味では沸点をできるだけ低くするよう
に高減圧度とするのが好ましいが、装置や運転の費用な
どの経済性も考慮すると０．１〜２００ｍｍＨｇが好ま
しく、さらに好ましくは１〜５０ｍｍＨｇである。

【００２５】蒸留精製した７，７−ジクロロビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン化合物を塩
基存在下に分解する方法としては、塩基を含む混合溶媒
中で該化合物を加熱するという公知の方法で実施すれば
よい。該混合溶媒としては、酢酸−酢酸カリウム−水
系、酢酸−酢酸ナトリウム−水系、酢酸−トリエチルア
ミン−アセトン−水系などが提案されているが、トリエ
チルアミンを用いる系が反応速度が速く好ましい。また
本発明者らが鋭意検討した結果、アセトンの代わりにタ
ーシャリーブタノール（ｔ−ブタノール）を用いる酢酸
／トリエチルアミン／ｔ−ブタノール／水系を採用し、
しかもトリエチルアミンを予め全量仕込むのではなく、
後から滴下する方法が副生物低減の観点で好ましいこと
がわかった。

【００２６】上記の分解反応で得られた粗トロポロン化
合物を蒸留および晶析により精製することが本発明の必
須要件の第２である。この段階での蒸留を実施しない
と、次の晶析において結晶化が起こりにくく、起こった
としても黒色油状物と結晶が共存し、トロポロン化合物
が該黒色油状物に取り込まれて回収率が低下する。ま
た、得られた結晶の純度が低く、純度を上げるには何回
も晶析操作を繰り返さねばならないという重大な問題が
発生する。一方、蒸留のあとに晶析を実施しないと、高
純度のトロポロン化合物を得ることができない。粗トロ
ポロン化合物の蒸留の方法は特に制限はなく、汎用の蒸
留又は蒸発装置を用いて実施することができる。例え
ば、簡単な単蒸留装置の他、棚段塔や充填塔などの蒸留
塔を用いることができる。また、ジャケット式、薄膜式
などの蒸発器を液の性状、不純物量、生産規模などに応
じ適宜選択して用いることができるが、除去対象である
黒色油状物が粘稠であることを考慮すると、薄膜式蒸発
器が好ましい。

【００２７】該蒸留精製における減圧度は、トロポロン
化合物の熱分解を抑制するという意味では沸点をできる
だけ低くするように高減圧度とするのが好ましいが、装
置や運転の費用などの経済性も考慮すると０．１〜２０
０ｍｍＨｇが好ましく、さらに好ましくは１〜５０ｍｍ
Ｈｇである。蒸留精製したトロポロン化合物を晶析する
方法も特に制限はなく、リグロインやヘキサンなどトロ
ポロン化合物に対し適切な溶解度を有する溶媒を用い、
汎用の晶析装置で実施すればよい。

【００２８】

【発明の実施の形態】以下実施例などにより本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例などにより
何ら限定されるものではない。＜７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−６−オン化合物およびトロポロン化合物の分析
方法＞装置：島津製作所製ＧＣ−１４Ａ、島津製作所製クロマ
トパックＣＲ−４Ａカラム：Ｊ＆Ｗサイエンティフィック社製キャピラリー
カラムＤＢ−１（長さ３０ｍ×内径０．２５ｍｍ、液相
膜厚０．２５μｍ）温度条件：カラム１００℃×２分→２５０℃（１０℃／
分）。注入口３００℃、検出器３００℃（ＦＩＤ）本発明の実施例で使用した試薬類は下記のとおりであ
る。・ｎ−ヘキサン：和光純薬工業（株）製、特級・ジクロロ酢酸クロライド：東京化成工業（株）製・トリエチルアミン：和光純薬工業（株）製、特級・酢酸：片山化学工業（株）製、特級・ｔ−ブタノール：和光純薬工業（株）製、特級・６，６−ジメチルフルベン：アルドリッチ社製

【００２９】

【実施例１】１−イソプロピルシクロペンタジエン４７
３．５２ｇ（４．３７７ｍｏｌ）、ジクロロ酢酸クロラ
イド７１６．９４ｇ（４．８６４ｍｏｌ）を含むヘキサ
ン溶液２６７３．５ｇをジャケット式反応器に仕込み、
溶液温度を０℃に冷却した。該溶液を撹拌しつつ、トリ
エチルアミン５１５．６５ｇ（５．０６９ｍｏｌ）を
１．５時間かけて滴下し、ジクロロケテン付加反応を実
施した。その間、溶液温度が０〜５℃の範囲に維持され
るよう、ジャケットに冷媒を流通させて反応熱を除去し
た。トリエチルアミン滴下終了後、反応液に水２３９４
ｇと濃塩酸３５．７ｇを添加し、１０分間撹拌した。そ
の後１０分間静置して有機層と水層をを分離させた後、
反応器底端から水層を抜き出し、続けて有機層を抜き出
した。該有機層からヘキサンを減圧留去し、７，７−ジ
クロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの粗生成物１０３
１．８５ｇ（純度７６．４％、３．５９８ｍｏｌ）を得
た（収率８２．２％）。

【００３０】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、１ｍｍ
Ｈｇの減圧下に単蒸留を行った。約３０〜６０℃で留出
する初留を区別した後、約７５℃で留出する本留を集
め、７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの精
製品８０２．２６ｇ（純度９６．０％、３．５１５ｍｏ
ｌ）を得た（蒸留回収率９７．７％）。得られた７，７
−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの精製品１
７３．７６ｇ（０．７６１ｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール
／水／酢酸＝１０３２ｇ／２７４ｇ／２７４ｇの混合溶
媒に溶解し、還流冷却器を備えたジャケット式反応器に
仕込み還流温度まで昇温した。該溶液を撹拌しつつ、還
流状態でトリエチルアミン５３９．０４ｇ（５．３２７
ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、分解反応を実施し
た。滴下終了後さらに１．５時間加熱還流した後、室温
まで冷却した。該反応液に水１５７５ｇと濃塩酸１１９
ｇ加えた後、ヘキサン１０００ｇを加えて１０分間撹拌
した。撹拌を停止した後１０分間静置して有機層と水層
を分離させた後、反応器底端から水層を抜き出し、続け
て有機層を抜き出した。該有機層からヘキサンを減圧留
去し、４−イソプロピルトロポロンの粗生成物１３０．
０９ｇ（純度７９．９％、０．６３３ｍｏｌ）を得た
（収率８３．２％）。

【００３１】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、１ｍｍ
Ｈｇの減圧下に単蒸留を行った。約４５〜９０℃で留出
する初留を区別した後、約９５℃で留出する本留を集
め、４−イソプロピルトロポロン１０６．６４ｇ（純度
９５．０％、０．６１７ｍｏｌ）を得た（蒸留回収率９
７．５％）。得られた４−イソプロピルトロポロンにヘ
キサン５００ｇを加え、４０℃で溶解させた。該溶液を
撹拌しつつ、１分間に１〜２℃の速度で０℃まで冷却し
て結晶を析出させた。析出した結晶を減圧濾過により採
取し、０℃に冷却したヘキサンで洗浄した後減圧下で乾
燥し、４−イソプロピルトロポロンの結晶９３．２７ｇ
（純度＞９９．９％、０．５６８ｍｏｌ）を得た（晶析
回収率９２．１％）。本実施例は、本発明の必須要件を
すべて満足しているので、分解反応における黒色タール
状物の発生がなく、分解反応を円滑に実施できるのみな
らず、晶析操作における黒色油状物の発生もなく、わず
か一回の晶析操作で極めて高純度のトロポロン化合物が
得られていた。

【００３２】

【実施例２】実施例１と同様の方法で１−イソプロピル
シクロペンタジエン７９９．７４ｇ（７．３９３ｍｏ
ｌ）にジクロロケテンを付加させ、７，７−ジクロロ−
３−（１−メチルエチル）−ビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−６−オンの粗生成物１７４５．４０ｇ
（純度７６．２％、６．０７０ｍｏｌ）を得た（収率８
２．１％）。該粗生成物を０．６３ｋｇ／Ｈｒの流速
で、蒸発部が１５０℃に加熱された薄膜蒸発器（蒸発
部：内径５０ｍｍ、長さ２４０ｍｍ）に１０ｍｍＨｇの
減圧下に供給し、７，７−ジクロロ−３−（１−メチル
エチル）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
６−オンの精製品１３５７．８５ｇ（純度９５．５％、
５．９１８ｍｏｌ）を得た（回収率９７．５％）。得ら
れた７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの精
製品を、実施例１と同様の方法で分解し、４−イソプロ
ピルトロポロンの粗生成物１０１７．１７ｇ（純度７
９．１％、４．９００ｍｏｌ）を得た（収率８２．８
％）。

【００３３】該粗生成物を０．４５ｋｇ／Ｈｒの流速
で、蒸発部が１６０℃に加熱された薄膜蒸発器（蒸発
部：内径５０ｍｍ、長さ２４０ｍｍ）に１０ｍｍＨｇの
減圧下に供給し、４−イソプロピルトロポロン８１５．
５７ｇ（純度９５．２％、４．７２９ｍｏｌ）を得た
（回収率９６．５％）。得られた４−イソプロピルトロ
ポロンに対し実施例１と同様の方法で晶析操作を施し、
４−イソプロピルトロポロンの結晶７１６．７１ｇ（純
度＞９９．９％、４．３６５ｍｏｌ）を得た（晶析回収
率９２．３％）。本実施例は、本発明の必須要件をすべ
て満足しているので、分解反応における黒色タール状物
の発生がなく、円滑な反応操作が実施できているのみな
らず、晶析操作における黒色油状物の発生もなく、わず
か一回の晶析操作で極めて高純度のトロポロン化合物が
得られていた。

【００３４】

【実施例３】シクロペンタジエン１０１．９０ｇ（１．
５４２ｍｏｌ）、ジクロロ酢酸クロライド２７２．７３
ｇ（１．８５０ｍｏｌ）を含むヘキサン溶液１１３２ｇ
をジャケット式反応器に仕込み、溶液温度を０℃に冷却
した。該溶液を撹拌しつつ、トリエチルアミン１９６．
１２ｇ（１．９３８ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下
し、ジクロロケテン付加反応を実施した。その間、溶液
温度が０〜５℃の範囲に維持されるよう、ジャケットに
冷媒を流通させて反応熱を除去した。トリエチルアミン
滴下終了後、反応液に水８４５ｇと濃塩酸１３．４ｇを
添加し、１０分間撹拌した。その後１０分間静置して有
機層と水層をを分離させた後、反応器底端から水層を抜
き出し、続けて有機層を抜き出した。該有機層からヘキ
サンを減圧留去し、７，７−ジクロロビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの粗生成物２７
６．７５ｇ（純度７０．３％、１．０９９ｍｏｌ）を得
た（収率７１．３％）。

【００３５】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、１ｍｍ
Ｈｇの減圧下に単蒸留を行った。約２０〜４５℃で留出
する初留を区別した後、約６２℃で留出する本留を集
め、７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−６−オンの精製品１９７．８９ｇ（純度９
５．９％、１．０７２ｍｏｌ）を得た（蒸留回収率９
７．５％）。得られた７，７−ジクロロビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの精製品を、ｔ−
ブタノール／水／酢酸＝１４５４ｇ／３８６ｇ／３８６
ｇの混合溶媒に溶解し、還流冷却器を備えたジャケット
式反応器に仕込み還流温度まで昇温した。該溶液を撹拌
しつつ、還流状態でトリエチルアミン７５９．３３ｇ
（７．５０４ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、分解
反応を実施した。滴下終了後さらに１．５時間加熱還流
した後、室温まで冷却した。該反応液に水２２１８ｇと
濃塩酸１６３ｇ加えた後、ヘキサン１４００ｇを加えて
１０分間撹拌した。撹拌を停止した後１０分間静置して
有機層と水層を分離させた後、反応器底端から水層を抜
き出し、続けて有機層を抜き出した。該有機層からヘキ
サンを減圧留去し、トロポロンの粗生成物１３６．５７
ｇ（純度７６．９％、０．８６０ｍｏｌ）を得た（収率
８０．２％）。

【００３６】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、２０ｍ
ｍＨｇの減圧下に単蒸留を行った。約３５〜５０℃で留
出する初留を区別した後、約６５℃で留出する本留を集
め、トロポロン１０７．７８ｇ（純度９５．１％、０．
８３９ｍｏｌ）を得た（蒸留回収率９７．６％）。得ら
れたトロポロンにヘキサン５１２ｇを加え、４０℃で溶
解させた。該溶液を撹拌しつつ、１分間に１〜２℃の速
度で０℃まで冷却して結晶を析出させた。析出した結晶
を減圧濾過により採取し、０℃に冷却したヘキサンで洗
浄した後減圧下で乾燥し、トロポロンの結晶９２．３２
ｇ（純度＞９９．９％、０．７５６ｍｏｌ）を得た（晶
析回収率９０．１％）。本実施例は、本発明の必須要件
をすべて満足しているので、分解反応における黒色ター
ル状物の発生がなく、分解反応を円滑に実施できている
のみならず、晶析操作における黒色油状物の発生もな
く、わずか一回の晶析操作で極めて高純度のトロポロン
化合物が得られていた。

【００３７】

【実施例４】１−イソプロピルシクロペンタジエンと２
−イソプロピルシクロペンタジエンの混合物（５４：４
６）２２．７８ｇ（０．２１１ｍｏｌ）、ジクロロ酢酸
クロライド３２．９０ｇ（０．２２３ｍｏｌ）を含むヘ
キサン溶液２８７ｇをジャケット式反応器に仕込み、溶
液温度を０℃に冷却した。該溶液を撹拌しつつ、トリエ
チルアミン２３．８５ｇ（０．２３６ｍｏｌ）を２時間
かけて滴下し、ジクロロケテン付加反応を実施した。そ
の間、溶液温度が０〜５℃の範囲に維持されるよう、ジ
ャケットに冷媒を流通させて反応熱を除去した。トリエ
チルアミン滴下終了後、反応液に水２４０ｇと濃塩酸
３．５ｇを添加し、１０分間撹拌した。その後１０分間
静置して有機層と水層をを分離させた後、反応器底端か
ら水層を抜き出し、続けて有機層を抜き出した。該有機
層からヘキサンを減圧留去し、７，７−ジクロロ−３−
（１−メチルエチル）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−６−オンと７，７−ジクロロ−２−（１−
メチルエチル）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−６−オンの混合物（８１．５：１８．５）の粗生
成物５０．４６ｇ（純度６２．１％、０．１４３ｍｏ
ｌ）を得た（収率６７．９％）。

【００３８】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、１ｍｍ
Ｈｇの減圧下に単蒸留を行った。約３０〜６０℃で留出
する初留を区別した後、約７５℃で留出する本留を集
め、７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オンと
７，７−ジクロロ−２−（１−メチルエチル）−ビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの混合物
の精製品３１．６３ｇ（純度９５．５％、０．１３８ｍ
ｏｌ）を得た（蒸留回収率９６．４％）。得られた精製
品を、ｔ−ブタノール／水／酢酸＝１８７ｇ／５０ｇ／
５０ｇの混合溶媒に溶解し、還流冷却器を備えたジャケ
ット式反応器に仕込み還流温度まで昇温した。該溶液を
撹拌しつつ、還流状態でトリエチルアミン９７．７５ｇ
（０．９６６ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、分解
反応を実施した。滴下終了後さらに１．５時間加熱還流
した後、室温まで冷却した。該反応液に水２８６ｇと濃
塩酸２２ｇ加えた後、ヘキサン２００ｇを加えて１０分
間撹拌した。撹拌を停止した後１０分間静置して有機層
と水層を分離させた後、反応器底端から水層を抜き出
し、続けて有機を抜き出した。該有機層からヘキサンを
減圧留去し、４−イソプロピルトロポロンと５−イソプ
ロピルトロポロンの混合物の粗生成物２３．８０ｇ（純
度７４．５％、０．１０８ｍｏｌ）を得た（収率７８．
５％）。

【００３９】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、１ｍｍ
Ｈｇの減圧下に単蒸留を行った。約４５〜９０℃で留出
する初留を区別した後、約９５℃で留出する本留を集
め、４−イソプロピルトロポロンと５−イソプロピルト
ロポロンの混合物１７．８１ｇ（純度９４．８％、０．
１０３ｍｏｌ）を得た（蒸留回収率９５．２％）。得ら
れた４−イソプロピルトロポロンと５−イソプロピルト
ロポロンの混合物にヘキサン９５ｇを加え、４０℃で溶
解させた。該溶液を撹拌しつつ、１分間に１〜２℃の速
度で０℃まで冷却して結晶を析出させた。析出した結晶
を減圧濾過により採取し、０℃に冷却したヘキサンで洗
浄した後減圧下で乾燥し、４−イソプロピルトロポロン
と５−イソプロピルトロポロンの混合物の結晶１３．７
９ｇ（純度＞９９．９％、０．０８４ｍｏｌ）を得た
（晶析回収率８１．３％）。本実施例は、本発明の必須
要件をすべて満足しているので、分解反応における黒色
タール状物の発生がなく、分解反応を円滑に実施できて
いるのみならず、晶析操作における黒色油状物の発生も
なく、わずか一回の晶析操作で極めて高純度のトロポロ
ン化合物が得られていた。

【００４０】

【実施例５】６，６−ジメチルフルベン４７．５７ｇ
（０．４４８ｍｏｌ）、ジクロロ酢酸クロライド１５
０．２０ｇ（１．０１９ｍｏｌ）を含むヘキサン溶液１
１７３ｇをジャケット式反応器に仕込み、溶液温度を０
℃に冷却した。該溶液を撹拌しつつ、トリエチルアミン
１０８．０２ｇ（１．０６７ｍｏｌ）を１．５時間かけ
て滴下し、ジクロロケテン付加反応を実施した。その
間、溶液温度が０〜５℃の範囲に維持されるよう、ジャ
ケットに冷媒を流通させて反応熱を除去した。トリエチ
ルアミン滴下終了後、反応液に水５００ｇと濃塩酸７．
３ｇを添加し、１０分間撹拌した。その後１０分間静置
して有機層と水層をを分離させた後、反応器底端から水
層を抜き出し、続けて有機層を抜き出した。該有機層か
らヘキサンを減圧留去し、７，７−ジクロロ−４−（１
−メチルエチリデン）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−６−オンの粗生成物１２７．８２ｇ（純度
５３．０％、０．３１２ｍｏｌ）を得た（収率６９．７
％）。

【００４１】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、０．７
ｍｍＨｇの減圧下に単蒸留を行った。約４０〜１００℃
で留出する初留を区別した後、約１０５℃で留出する本
留を集め、７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチリ
デン）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６
−オンの精製品７０．２１ｇ（純度９４．０％、０．３
０４ｍｏｌ）を得た（蒸留回収率９７．４％）。得られ
た７，７−ジクロロ−３−（１−メチルエチリデン）−
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの
精製品を、ｔ−ブタノール／水／酢酸＝４１２ｇ／１１
０ｇ／１１０ｇの混合溶媒に溶解し、還流冷却器を備え
たジャケット式反応器に仕込み還流温度まで昇温した。
該溶液を撹拌しつつ、還流状態でトリエチルアミン２１
５．３３ｇ（２．１２８ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴
下し、分解反応を実施した。滴下終了後さらに１．５時
間加熱還流した後、室温まで冷却した。該反応液に水６
３０ｇと濃塩酸４６ｇ加えた後、ヘキサン４００ｇを加
えて１０分間撹拌した。撹拌を停止した後１０分間静置
して有機層と水層を分離させた後、反応器底端から水層
を抜き出し、続けて有機層を抜き出した。該有機層から
ヘキサンを減圧留去し、３−イソプロペニルトロポロン
の粗生成物５２．５３ｇ（純度７０．７％、０．２２９
ｍｏｌ）を得た（収率７５．２％）。

【００４２】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、１ｍｍ
Ｈｇの減圧下に単蒸留を行った。約３５〜８０℃で留出
する初留を区別した後、約８５℃で留出する本留を集
め、３−イソプロペニルトロポロン３７．７３ｇ（純度
９５．０％、０．２２１ｍｏｌ）を得た（蒸留回収率９
６．５％）。得られた３−イソプロペニルトロポロンに
ヘキサン１８０ｇを加え、４０℃で溶解させた。該溶液
を撹拌しつつ、１分間に１〜２℃の速度で０℃まで冷却
して結晶を析出させた。析出した結晶を減圧濾過により
採取し、０℃に冷却したヘキサンで洗浄した後減圧下で
乾燥し、３−イソプロペニルトロポロンの結晶３２．２
９ｇ（純度＞９９．９％、０．１９９ｍｏｌ）を得た
（晶析回収率９０．１％）。本実施例は、本発明の必須
要件をすべて満足しているので、分解反応における黒色
タール状物の発生がなく、分解反応を円滑に実施できて
いるのみならず、晶析操作における黒色油状物の発生も
なく、わずか一回の晶析操作で極めて高純度のトロポロ
ン化合物が得られていた。

【００４３】

【比較例１】実施例１と同様の方法で１−イソプロピル
シクロペンタジエン２１９．１３ｇ（２．０２６ｍｏ
ｌ）にジクロロケテンを付加させ、７，７−ジクロロ−
３−（１−メチルエチル）−ビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−６−オンの粗生成物４７８．８７ｇ
（純度７６．０％、１．６６１ｍｏｌ）を得た（収率８
２．０％）。該粗生成物を、ｔ−ブタノール／水／酢酸
＝２２５４．４６ｇ／５９８．６８ｇ／５９８．６１ｇ
の混合溶媒に溶解し、還流冷却器を備えたジャケット式
反応器に仕込み還流温度まで昇温した。その際、多量の
黒色タール状物が析出し、撹拌に支障を来す状態になっ
たが、そのまま反応操作を継続した。該溶液に対し、還
流状態でトリエチルアミン１１７６．５０ｇ（１１．６
２７ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、分解反応を実
施した。滴下終了後さらに１．５時間加熱還流した後、
室温まで冷却した。該反応液に水３３３８ｇと濃塩酸２
５２．８ｇを加えた後、ヘキサン３００５ｇを加えて１
０分間撹拌した。撹拌を停止した後１０分間静置し、有
機層と水層を分離させたが、多量の黒色タール状物のた
め両層の界面が極めて不明瞭であった。また、その後反
応器底端から水層を抜き出す際、黒色タール状物が抜液
口を閉塞し、同タール状物を頻繁に除去しながら抜液し
なければならないという事態が発生した。水層抜き出し
後、有機層を抜き出した。該有機層からヘキサンを減圧
留去し、４−イソプロピルトロポロンの粗生成物３０
１．７２ｇ（純度５５．４％、１．０１８ｍｏｌ）を得
た（収率６１．３％）。

【００４４】該粗生成物を単蒸留装置に仕込み、実施例
１と同様の方法で単蒸留を実施したが、黒色の液体が４
−イソプロピルトロポロンと共に終始留出した。その結
果留出した４−イソプロピルトロポロン１６７．７３ｇ
の純度は７４．５％（０．７６１ｍｏｌ）と低かった
（蒸留回収率７４．８％）。得られた４−イソプロピル
トロポロンを４０℃でヘキサン６２５ｇに溶解した。そ
の後、実施例１と同様の条件で該溶液を０℃まで冷却し
たが、黒色油状物が析出したのみで結晶は析出しなかっ
た。そこで別途合成した４−イソプロピルトロポロンの
結晶を種結晶として添加して結晶を析出させたが、黒色
油状物と共存するかたちで結晶が析出した。また、分析
の結果、同油状物には多量の４−イソプロピルトロポロ
ンが溶存していた。析出した結晶を減圧濾過により採取
したが、その純度は５０．３％と低く、晶析回収率も２
５．１％と極めて低いものであった。本比較例では、本
発明の必須要件である、分解反応前の減圧蒸留による精
製を実施していないため、分解反応における黒色タール
状物の発生が著しく、撹拌操作障害、抜液口閉塞などの
問題が生じたのみならず、晶析工程において黒色油状物
が発生し、結晶純度低下や晶析回収率低下といった問題
も生じていた。

【００４５】

【比較例２】実施例１の方法で合成、精製した７，７−
ジクロロ−３−（１−メチルエチル）−ビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−６−オンの精製品１００．
０ｇ（純度９６．０％、０．４３８ｍｏｌ）を実施例１
と同様の条件で分解し、４−イソプロピルトロポロンの
粗生成物７４．９０ｇ（純度７９．８％、０．３６４ｍ
ｏｌ）を得た（収率８３．１％）。該粗生成物をを４０
℃でヘキサン２９３ｇに溶解した。その後、実施例１と
同様の条件で該溶液を０℃まで冷却したが、黒色油状物
が析出したのみで結晶は析出しなかった。そこで別途合
成した４−イソプロピルトロポロンの結晶を種結晶とし
て添加して結晶を析出させたが、黒色油状物と共存する
かたちで結晶が析出した。また、分析の結果、同油状物
には多量の４−イソプロピルトロポロンが溶存してい
た。析出した結晶を減圧濾過により採取したが、その純
度は５１．２％と低く、晶析回収率も２４．０％と極め
て低いものであった。本比較例では、本発明の必須要件
である粗トロポロン化合物の蒸留による精製を実施して
いないため、晶析工程において黒色油状物が発生し、結
晶純度低下や晶析回収率低下という問題が生じていた。

【００４６】

【発明の効果】本発明により、医薬、農薬、化粧品原料
等、またはその中間体として有用なトロポロン化合物を
高純度かつ高収率で得ることが可能になる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4H006 AA02 AC24 AC27 AC28 AD11 AD15 BA51 BB11 BB17 BB19 BB31 BB48 BC51 BC52 4H039 CA40 CA62 CH40

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】置換もしくは非置換のシクロペンタジエ
ン化合物とジクロロケテンを反応させて７，７−ジクロ
ロビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン
化合物を得、さらにこれを塩基存在下に分解するトロポ
ロン化合物の製法において、以下の２工程を含むことを
特徴とするトロポロン化合物の製法。（１）７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−６−オン化合物を、塩基存在下に分解する
反応の前に減圧下蒸留精製する工程。（２）７，７−ジクロロビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−６−オン化合物を塩基存在下に分解して得
られた粗トロポロン化合物を、蒸留および晶析により精
製する工程。
【請求項２】トロポロン化合物が、４−イソプロピル
トロポロンであることを特徴とする請求項１記載のトロ
ポロン化合物の製法。