JP2001089450A - Pyridine derivative-containing medicinal preparation - Google Patents
Pyridine derivative-containing medicinal preparationInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、コラーゲン合成を
阻害する新規なピリジン誘導体またはその医薬的に許容
される塩を含有する医薬製剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical preparation containing a novel pyridine derivative which inhibits collagen synthesis or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【０００２】[0002]
【従来の技術】現在、線維症と呼ばれる疾患には、まれ
な疾患を含むと１３０種以上存在するといわれており、
かかる線維症の代表的な疾患としては、例えば肺線維
症、肝線維症、糸球体硬化症などがあげられる。上記肺
線維症とは一般に、炎症反応によって肺胞構築が破壊さ
れ、その結果、線維芽細胞の増殖と、コラーゲンを主と
する細胞外マトリックスの過剰な増加とが起こり、肺が
硬化する、肺胞領域の再構築病変のために、肺の機能が
失われる疾患群をいう。2. Description of the Related Art At present, it is said that there are more than 130 types of diseases called fibrosis, including rare diseases.
Representative diseases of such fibrosis include, for example, pulmonary fibrosis, hepatic fibrosis, glomerulosclerosis and the like. The above-mentioned pulmonary fibrosis generally causes the alveolar architecture to be destroyed by an inflammatory reaction, resulting in proliferation of fibroblasts and excessive increase in extracellular matrix mainly composed of collagen. A group of diseases in which lung function is lost due to reconstructed lesions in the alveolar region.
【０００３】また肝線維症とは、慢性ウイルス性肝炎、
アルコール性肝障害などの種々の肝障害による肝細胞の
壊死のあと、その部位を補充するために細胞外マトリッ
クスが増加し、肝線維化が起こる病態をいい、この病態
の終末像としては、肝組織全体が萎縮し、硬化する肝硬
変に至るものである。従来、上記肝線維化を抑制する薬
剤としては、銅の代謝異常により銅が肝臓に蓄積されて
発病するウィルキンソン病の治療薬として知られている
ペニシラミンや、プロリン水素化酵素阻害剤として検討
されているルフィロニル（Ｌｕｆｉｒｏｎｉｌ）等があ
げられる。[0003] Liver fibrosis is a chronic viral hepatitis,
After necrosis of hepatocytes due to various liver disorders such as alcoholic liver injury, extracellular matrix increases to replenish the site, and liver fibrosis occurs. The whole tissue atrophys, leading to hardened cirrhosis. Conventionally, as an agent for suppressing the liver fibrosis, penicillamine, which is known as a therapeutic agent for Wilkinson's disease in which copper accumulates in the liver due to abnormalities in copper metabolism, and has been studied as a proline hydrogenase inhibitor Lufilonil and the like.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤は、副作用などの面および有効性の面から肝線維
化を防止する薬剤としては十分でなく、現時点では、肝
線維化などを代表とする線維症に有効な治療薬（あるい
は治療方法）は確立されておらず、線維化をきたす過程
をいかに特異的に阻止するかが研究されている。上述し
たように、肺組織や肝細胞において線維化をきたす過程
では、コラーゲンを主とする細胞外マトリックスの過剰
な増加が生じることが知られている。また肝細胞におけ
る細胞外マトリックスの増加は、主として類洞壁Ｄｉｓ
ｓｅ腔内で起こり、肝臓の間葉系細胞である伊東細胞が
その産生源の中心であることも知られている。However, these drugs are not sufficient as drugs to prevent liver fibrosis in terms of side effects and the like and efficacy, and at present, liver fibrosis and the like are representative. No effective therapeutic agent (or treatment method) has been established for fibrosis, and research has been conducted on how to specifically inhibit the process of causing fibrosis. As described above, it is known that during the process of causing fibrosis in lung tissue and hepatocytes, an excessive increase in extracellular matrix mainly composed of collagen occurs. The increase of extracellular matrix in hepatocytes is mainly due to sinusoidal wall Dis.
It is also known that Ito cells, which occur in the se cavities and are mesenchymal cells of the liver, are the center of their production.
【０００５】従って、肝臓や肺などにおける線維化を抑
制するには、細胞外マトリックス（すなわちコラーゲ
ン）の過剰な増加を抑制することが重要である。そこ
で、本発明の目的は、コラーゲンの産生を抑制する効果
に優れた新規な化合物を含有する医薬製剤を提供するこ
とである。[0005] Therefore, in order to suppress fibrosis in the liver and lungs, it is important to suppress an excessive increase in extracellular matrix (ie, collagen). Therefore, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation containing a novel compound having an excellent effect of suppressing collagen production.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段および発明の効果】本発明
者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、
下記の一般式(1) で表されるピリジン誘導体およびその
医薬的に許容される塩が、コラーゲン産生を抑制する効
果に優れているという知見を得て、本発明を完成するに
至ったのである。すなわち、本発明は、 １）一般式(1) ：Means for Solving the Problems and Effects of the Invention The present inventors have made intensive studies to solve the above problems, and as a result,
The inventors have found that a pyridine derivative represented by the following general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are excellent in the effect of suppressing collagen production, and have completed the present invention. . That is, the present invention provides 1) a general formula (1):
【０００７】[0007]
【化９】 Embedded image
【０００８】〔式中、Ｒ1 はハロゲン原子またはハロゲ
ン置換低級アルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一ま
たは異なって水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｖは
基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）
−、基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、基：−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を示す。Ａは基Ａ1 ：Wherein R 1 represents a halogen atom or a halogen-substituted lower alkyl group. R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a halogen atom. V is a group: -C (= O) -NH-, a group: -NH-C (= O)
—, Group: —NH—C (＝ O) —NH—, group: —CH ＝ C
H- is shown. A is a group A 1 :
【０００９】[0009]
【化１０】 Embedded image
【００１０】（式中、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、
低級アルカノイル置換低級アルキル基、２−低級アルキ
ル−１，３−ジオキソラン基またはヒドロキシ置換低級
アルキル基を示す。Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、ア
ミノ基、２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基、
低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。Ｒ6
は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基
を示す。）、基Ａ2 ：(Wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom,
Lower alkyl group, lower alkanoyl group, benzoyl group,
A lower alkanoyl-substituted lower alkyl group, a 2-lower alkyl-1,3-dioxolane group or a hydroxy-substituted lower alkyl group; R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a 2-lower alkyl-1,3-dioxolane group,
It represents a lower alkyl group or a lower alkanoyl group. R 6
Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group. ), Group A 2 :
【００１１】[0011]
【化１１】 Embedded image
【００１２】（式中、Ｒ7 は水素原子または低級アルキ
ル基を示す。Ｒ8 は同一または異なって、水素原子、ヒ
ドロキシル基、オキソ基、低級アルカノイルオキシ基、
アロイルオキシ基、低級アルコキシ基、基：(Wherein R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R 8 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a lower alkanoyloxy group,
Aroyloxy group, lower alkoxy group, group:
【００１３】[0013]
【化１２】 Embedded image
【００１４】（式中、ｋは１〜３の整数を示す。）また
は基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル
基または低級アルカノイル基を示す。）を示す。ｐは１
〜２の整数を示す。(Wherein k represents an integer of 1 to 3) or a group: ＝ N—OR 10 (R 10 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group). p is 1
2 to 2.
【００１５】[0015]
【化１３】 Embedded image
【００１６】は単結合または二重結合を示す。Ｙは基：
−（ＣＨ2 ）m −、基：＝ＣＨ（ＣＨ 2 ）m-1 −または
基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝を示す。ｍは１〜３の整数
を示す。）または基Ａ3 ：Represents a single bond or a double bond. Y is a group:
− (CHTwo)m-, Group: = CH (CH Two)m-1-Or
Group:-(CHTwo)m-1CH =. m is an integer from 1 to 3
Is shown. ) Or group AThree:
【００１７】[0017]
【化１４】 Embedded image
【００１８】（式中、Ｒ9 は同一または異なって、水素
原子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルカノイルオ
キシ基、アロイルオキシ基、低級アルコキシ基、基：(Wherein R 9 is the same or different and is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a lower alkanoyloxy group, an aroyloxy group, a lower alkoxy group,
【００１９】[0019]
【化１５】 Embedded image
【００２０】（式中、ｋは１〜３の整数を示す。）また
は基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル
基または低級アルカノイル基を示す。）を示す。ｑは１
〜２の整数を示す。(Wherein, k represents an integer of 1 to 3) or a group: ＮN—OR 10 (R 10 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group). q is 1
2 to 2.
【００２１】[0021]
【化１６】 Embedded image
【００２２】は単結合または二重結合を示す。Ｚは基：
−（ＣＨ2 ）n −、基：＝ＣＨ（ＣＨ 2 ）n-1 −または
基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝を示す。ｎは１〜３の整数
を示す。）〕を有効成分として含有する医薬製剤、 ２）線維症治療用製剤である上記１）項記載の医薬製
剤、 ３）肝繊維症治療用製剤である上記１）項記載の医薬製
剤、である。Represents a single bond or a double bond. Z is a group:
− (CHTwo)n-, Group: = CH (CH Two)n-1-Or
Group:-(CHTwo)n-1CH =. n is an integer from 1 to 3
Is shown. )) As an active ingredient; 2) a pharmaceutical preparation according to the above 1), which is a preparation for treating fibrosis.
3) The pharmaceutical product according to the above item 1), which is a preparation for treating liver fibrosis.
Agent.
【００２３】上記ピリジン誘導体(1) またはその医薬的
に許容される塩は、医薬として有用である。例えば、上
述したように、コラーゲン産生を抑制する効果に優れて
おり、しかも薬効の作用持続時間が長く、血中移行性が
良好であると共に、毒性が低いという特性を有するもの
である。従って、ピリジン誘導体(1) またはその塩は、
コラーゲンの過剰な産生によって生じる線維化を伴う疾
患、例えば(i) 突発性および間質性肺線維症、塵肺、Ａ
ＲＤＳ、肝線維症、新生児肝線維症、肝硬変、膵膿疱性
線維症、骨髄線維症などの臓器疾患、(ii)強皮症、象皮
病、モルフエア、外傷や術後の肥厚瘢痕、火傷後のケロ
イドなどの皮膚疾患、 (iii)粥状硬化症、動脈硬化症な
どの血管性の疾患、(iv)糖尿病網膜症、水晶体後部線維
症増殖症、角膜移植に伴う血管新生、緑内障、増殖性硝
子体網膜症、術後の角膜瘢痕などの眼科疾患、(v) 萎縮
腎症、腎硬化症、腎線維症、間質性腎症、ＩｇＡ腎症、
糸球体硬化症、膜増殖性腎炎、糖尿病性腎症、慢性間質
性腎炎、慢性糸球体腎炎などの性腎不全等の、腎疾患、
(vi)リウマチ性関節炎、慢性関節炎、骨関節炎等の、軟
骨または骨における疾患の治療薬に有効である。The pyridine derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a medicine. For example, as described above, it is excellent in the effect of suppressing collagen production, has a long duration of action of the medicinal effect, has good blood transportability, and has low toxicity. Therefore, the pyridine derivative (1) or a salt thereof is
Diseases associated with fibrosis caused by excessive production of collagen, such as (i) idiopathic and interstitial pulmonary fibrosis, pneumoconiosis, A
RDS, liver fibrosis, neonatal liver fibrosis, liver cirrhosis, organ diseases such as pancreatic pustular fibrosis and myelofibrosis; Skin diseases such as (iii) atherosclerosis, vascular diseases such as arteriosclerosis, (iv) diabetic retinopathy, posterior lens fibrosis, angiogenesis associated with corneal transplantation, glaucoma, proliferative vitreous body Retinopathy, ophthalmic diseases such as postoperative corneal scarring, (v) atrophic nephropathy, renal sclerosis, renal fibrosis, interstitial nephropathy, IgA nephropathy,
Renal diseases such as glomerulosclerosis, membrane proliferative nephritis, diabetic nephropathy, chronic interstitial nephritis, and sexual renal failure such as chronic glomerulonephritis,
(vi) It is effective as a therapeutic agent for cartilage or bone diseases such as rheumatoid arthritis, chronic arthritis, and osteoarthritis.
【００２４】中でも、上記(i) で例示した臓器疾患に伴
う線維化を抑制する効果に優れており、特に肺線維症、
肝線維症の治療薬に好適である。Above all, it has an excellent effect of suppressing fibrosis associated with the organ diseases exemplified in the above (i).
Suitable for treating liver fibrosis.
【００２５】[0025]
【発明の実施の形態】本発明の医薬製剤に含有される前
記一般式(1) で表されるピリジン誘導体には、例えば、
以下の化合物が包含される。 （1-１） Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ9 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、
ｋ、Ｖ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と
同じであり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であるピリジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The pyridine derivative represented by the general formula (1) contained in the pharmaceutical preparation of the present invention includes, for example,
The following compounds are included: (1-1) R 1 to R 3 , R 7 to R 9 , m, n, p, q,
k, V, Y and Z are the same as defined in the aforementioned general formula (1), and A is a group A 2 or group A 3 pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００２６】(1-2) Ｒ1 〜Ｒ6 およびＶは、前記一般
式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ1 であるピ
リジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-3) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋ、Ｖおよ
びＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａ
は基Ａ2 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容
される塩。 (1-4) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｑ，ｋ，Ｖおよ
びＺは、前記一般式(1)における定義と同じであり、Ａ
は基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容
される塩。(1-2) R 1 to R 6 and V are the same as defined in the above formula (1), and A is a group A 1 pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-3) R 1 to R 3 , R 7 to R 8 , m, p, k, V and Y are the same as defined in the general formula (1),
Is a pyridine derivative represented by the group A 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-4) R 1 to R 3 , R 9 , R 10 , n, q, k, V and Z are the same as defined in the general formula (1).
Is a pyridine derivative represented by the group A 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００２７】（1-5） Ｒ1 〜Ｒ10、ｍ，ｎ、ｐ，ｑ，
ｋ，Ａ，ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と
同じであり、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−，−ＮＨ−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− である
ピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-６) Ｒ1 〜Ｒ9 、ｍ、ｎ、ｐ，ｑ，ｋ，Ａ、Ｙお
よびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、
Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。(1-5) R 1 to R 10 , m, n, p, q,
k, A, Y and Z are the same as defined in the general formula (1), and V is -C (= O) -NH-, -NH-C
(= O) -NH- or -NH-C (= O)- Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-6) R 1 to R 9 , m, n, p, q, k, A, Y and Z are the same as defined in the general formula (1),
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein V is a group —C (＝ O) —NH—.
【００２８】(1-７) Ｒ1 〜Ｒ10 、ｍ、ｎ、ｐ，ｑ，
ｋ，Ａ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と
同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である
ピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-８) Ｒ1 〜Ｒ10 、ｍ、ｎ、ｐ，ｑ，ｋ，Ａ、Ｙお
よびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、
Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であるピリジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。(1-7) R 1 to R 10 , m, n, p, q,
k, A, Y and Z are the same as defined in the above formula (1), and V is a group -NH-C (= O) -NH-, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-8) R 1 to R 10 , m, n, p, q, k, A, Y and Z are the same as defined in the general formula (1),
V is a group -NH-C (= O)-, a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００２９】(1-９) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ9 、ｎ、
ｍ、ｐ，ｑ，ｋ，ＹおよびＺは、前記一般式(1) におけ
る定義と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ
−であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であるピリジン誘導
体またはその医薬的に許容される塩。 (1-10) Ｒ1 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義
と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａ
は基Ａ1 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容
される塩。(1-9) R 1 to R 3 , R 7 to R 9 , n,
m, p, q, k, Y and Z are the same as defined in the general formula (1), and V represents a group —NH—C (＝ O) —NH
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is group A 2 or group A 3 ; (1-10) R 1 to R 6 are the same as defined in the aforementioned general formula (1), V is a group —NH—C (＝ O) —,
Is a pyridine derivative represented by the group A 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００３０】(1-11) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ，
ｐ，ｋおよびＹは、前記一般式(1)における定義と同じ
であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａ
は基Ａ2 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容
される塩。 (1-12) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ，ｐ，ｋおよび
Ｙは、前記一般式(1)における定義と同じであり、Ｖは
基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａは基Ａ2 であるピリ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-11) R 1 to R 3 , R 7 , R 8 , m,
p, k and Y are the same as defined in the general formula (1), V is a group —NH—C (＝ O) —NH—, and A
Is a pyridine derivative represented by the group A 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-12) R 1 to R 3 , R 7 , R 8 , m, p, k and Y are the same as defined in the general formula (1), and V is a group —NH—C (＝ O) And a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is a group A 2 .
【００３１】(1-13) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ9 、Ｒ10、ｎ、
ｐ、ｑ、ｋおよびＺは、前記一般式(1) における定義と
同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であ
り、Ａは基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的
に許容される塩。 (1-14) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ，ｑ，
ｋ，ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じ
であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａが基Ａ
2 または基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的
に許容される塩。(1-13) R 1 to R 3 , R 9 , R 10 , n,
p, q, k and Z are the same as defined in the general formula (1), V is a group —NH—C (＝ O) —NH—, A is a group A 3 , or a pyridine derivative or a pyridine derivative thereof. Pharmaceutically acceptable salts. (1-14) R 1 to R 3 , R 7 to R 10 , n, m, p, q,
k, Y and Z are the same as defined in the general formula (1), V is a group —C (＝ O) —NH—, and A is a group A
2 or group A 3 pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００３２】(1-15) Ｒ1 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) に
おける定義と同じであり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−
であり、Ａは基Ａ1 であるピリジン誘導体またはその医
薬的に許容される塩。 (1-16) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ，ｐ，ｑ，ｋおよ
びＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖ
は基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2であるピ
リジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-15) R 1 to R 6 are the same as defined in the general formula (1), and V is a group —C (＝ O) —NH—
Wherein A is a group A 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-16) R 1 to R 3 , R 7 , R 8 , m, p, q, k and Y are the same as defined in the general formula (1).
Is a group —C (＝ O) —NH—, and A is a group A 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００３３】(1-17) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ10 、ｎ，ｑ，ｋ
およびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであ
り、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ3 で
あるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-18) Ｒ3 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ，ｑ，ｋ，Ｖ、Ｙ、
ＺおよびＡは、前記一般式(1) における定義と同じであ
り、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であるピリジン誘導
体またはその医薬的に許容される塩。(1-17) R 1 to R 3 , R 10 , n, q, k
And Z are the same as defined in the general formula (1), V is a group —C (（O) —NH—, and A is a group A 3 pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . (1-18) R 3 to R 10 , n, m, p, q, k, V, Y,
Z and A are the same as defined in the general formula (1), and R 1 and R 2 are a halogen atom, or a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００３４】(1-19) Ｒ2 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ，ｑ，
ｋ，Ｖ、Ｙ、ＺおよびＡは、前記一般式(1) における定
義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基で
あるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-20) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ，ｑ，
ｋ，Ｖ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と
同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であ
り、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であるピリジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。(1-19) R 2 to R 10 , n, m, p, q,
k, V, Y, Z and A are the same as defined in the above formula (1), and R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-20) R 2 , R 3 , R 7 to R 10 , n, m, p, q,
k, V, Y and Z are the same as defined in the above general formula (1), R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, and A is a group A 2 or group A 3 pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Acceptable salts.
【００３５】(1-21) Ｒ2 、Ｒ3 〜Ｒ6 は、前記一般式
(1) における定義と同じであり、Ｒ 1 はハロゲン置換低
級アルキル基であり、Ａは基Ａ1 であるピリジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 (1-22) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ，ｋ，Ｖおよ
びＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ
1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 で
あるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-21) RTwo, RThree~ R6Is the general formula
Is the same as the definition in (1), 1Is low halogen substitution
A is a group A1Is a pyridine derivative
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-22) RTwo, RThree, R7, R8, M, p, k, V and
And Y are the same as defined in the general formula (1),
1Is a halogen-substituted lower alkyl group, and A is a group ATwoso
A certain pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００３６】(1-23) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ9 、ｎ、ｑ，ｋ，
ＶおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであ
り、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基
Ａ3であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容され
る塩。 (1-24) Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ9 、ｎ、ｍ、Ｖ、ｐ，ｑ，ｋ，
ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであ
り、Ｒ1 およびＲ2 がハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2
または基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に
許容される塩。(1-23) R 2 , R 3 , R 9 , n, q, k,
V and Z are the same as defined in the above formula (1), R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, and A is group A 3 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-24) R 3 , R 7 to R 9 , n, m, V, p, q, k,
Y and Z are the same as defined in the general formula (1), R 1 and R 2 are a halogen atom, and A is a group A 2
Or pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a group A 3.
【００３７】(1-25) Ｒ3 〜Ｒ6 およびＶは、前記一般
式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 がハ
ロゲン原子であり、Ａは基Ａ1 であるピリジン誘導体ま
たはその医薬的に許容される塩。 (1-26) Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋ、ＶおよびＹ
は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 お
よびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 であるピリ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-25) R 3 to R 6 and V are the same as defined in the above general formula (1), R 1 and R 2 are halogen atoms, and A is a group A 1 pyridine derivative Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-26) R 3 , R 7 , R 8 , m, p, k, V and Y
Is the same as defined in the general formula (1), R 1 and R 2 are halogen atoms, and A is a group A 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００３８】(1-27) Ｒ3 、Ｒ9 、ｎ、ｐ、ｋ、Ｖおよ
びＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ
1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ3 である
ピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-28) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、
ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じ
であり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａ
は基Ａ2 または基Ａ3 であり、Ｖが基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容され
る塩。(1-27) R 3 , R 9 , n, p, k, V and Z are the same as defined in the aforementioned general formula (1).
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein 1 and R 2 are a halogen atom and A is a group A 3 . (1-28) R 2 , R 3 , R 7 to R 10 , n, m, p, q,
k, Y and Z are the same as defined in the general formula (1); R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group;
Is a group A 2 or a group A 3, V is a group -C (= O) -N
A pyridine derivative which is H- or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００３９】(1-29) Ｒ2 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) に
おける定義と同じであり、Ｒ1 がハロゲン置換低級アル
キル基であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）
−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容
される塩。 (1-30) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋ、および
Ｙは、前記一般式(1)における定義と同じであり、Ｒ1
はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 であ
り、Ｖが基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。(1-29) R 2 to R 6 are the same as defined in the above formula (1), R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, A is a group A 1 , and V is a group -C (= O)
A pyridine derivative which is -NH- or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (1-30) R 2 , R 3 , R 7 , R 8 , m, p, k, and Y are the same as defined in the general formula (1), and R 1
Is a halogen-substituted lower alkyl group, A is a group A 2 , and V is a group —C (＝ O) —NH—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００４０】(1-31) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ10 、ｎ、ｑ、ｋ
およびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであ
り、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基
Ａ3 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジ
ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-32) Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ9 、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、Ｙお
よびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、
Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 また
は基Ａ3 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピ
リジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-31) R 2 , R 3 , R 10 , n, q, k
And Z are the same as defined in the general formula (1), R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, A is a group A 3 , and V is a group —C (＝ O) —NH—. A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-32) R 3 , R 7 to R 9 , n, m, p, q, k, Y and Z are the same as defined in the general formula (1),
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 2 are a halogen atom, A is a group A 2 or A 3 , and V is a group —C (＝ O) —NH—.
【００４１】(1-33) Ｒ3 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) に
おける定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原
子であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容され
る塩。 (1-34) Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前
記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ
2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｖは基−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医
薬的に許容される塩。(1-33) R 3 to R 6 are the same as defined in the above formula (1), R 1 and R 2 are halogen atoms, A is a group A 1 , and V is a group -C (= O) -N
A pyridine derivative which is H- or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-34) R 3 , R 7 , R 8 , m, p, k and Y are the same as defined in the aforementioned general formula (1), and R 1 and R
2 is a halogen atom, A is a group A 2, V is a group -
A pyridine derivative which is C (= O) -NH- or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００４２】(1-35) Ｒ3 、Ｒ10 、ｎ、ｑ、ｋおよび
Ｚは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1
およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ3 であり、
Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。 (1-36) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、
ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じ
であり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａ
は基Ａ2 または基Ａ3 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。(1-35) R 3 , R 10 , n, q, k and Z are the same as defined in the above formula (1), and R 1
And R 2 are halogen atoms, A is a group A 3 ,
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein V is a group —C (＝ O) —NH—. (1-36) R 2 , R 3 , R 7 to R 10 , n, m, p, q,
k, Y and Z are the same as defined in the general formula (1); R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group;
Is a group A 2 or a group A 3, V is a group -NH-C (=
A pyridine derivative which is O)-or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
【００４３】(1-37) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10 、ｎ、
ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) におけ
る定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル
基であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、Ｖは基−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。 (1-38) Ｒ2 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義と
同じであり、Ｒ1 がハロゲン置換低級アルキル基であ
り、Ａは基Ａ1 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で
あるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-37) R 2 , R 3 , R 7 -R 10 , n,
m, p, q, k, Y and Z are the same as defined in the general formula (1), R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, A is a group A 2 or A 3 , Is a group -N
A pyridine derivative which is HC (= O) -NH-, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-38) R 2 to R 6 are the same as defined in the general formula (1), R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, A is a group A 1 and V is a group —NH— A pyridine derivative which is C (= O)-or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００４４】(1-39) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、
ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じ
であり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａ
は基Ａ 2 であり、Ｖが基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であるピ
リジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-40) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹ
は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 は
ハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ 2 であ
り、Ｖが基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-39) RTwo, RThree, R7, R8, M,
p, k and Y are the same as defined in the general formula (1).
And R1Is a halogen-substituted lower alkyl group;
Is group A TwoWherein V is a group -NH-C (= O)-
A lysine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-40) RTwo, RThree, R7, R8, M, p, k and Y
Is the same as defined in the general formula (1),1Is
A halogen-substituted lower alkyl group, wherein A is a group A TwoIn
Wherein V is a group -NH-C (= O) -NH-
A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００４５】(1-41)Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ10 、ｎ、ｑ、ｋお
よびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、
Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ3
であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-42) Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ9 、ｎ、ｍ、ＹおよびＺは、前
記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ
2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であ
り、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-41) R 2 , R 3 , R 10 , n, q, k and Z are the same as defined in the general formula (1),
R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, and A is a group A 3
And V is a group —NH—C (＝ O) —NH—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-42) R 3 , R 7 to R 9 , n, m, Y and Z are the same as defined in the above formula (1), and R 1 and R
2 is a halogen atom, salt A is a group A 2 or a group A 3, V is allowed group -NH-C (= O) pyridine derivative or a pharmaceutically is -NH-.
【００４６】(1-43) Ｒ3 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) に
おける定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 がハロゲン原
子であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。 (1-44) Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ，ｐ，ｋおよびＹは、前
記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ
2 がハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｖは基−
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体または
その医薬的に許容される塩。(1-43) R 3 to R 6 are the same as defined in the above formula (1), R 1 and R 2 are halogen atoms, A is a group A 1 , and V is a group -NH-C (=
A pyridine derivative which is O)-or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (1-44) R 3 , R 7 , R 8 , m, p, k and Y are the same as defined in the aforementioned general formula (1), and R 1 and R
2 is a halogen atom, A is a group A 2, V is a group -
A pyridine derivative which is NH—C (＝ O) —NH— or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００４７】(1-45) Ｒ3 、Ｒ10 、ｎおよびＺは、前
記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ
2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ3 であり、Ｖは基：
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。 (1-46) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ9 、ｐ，ｋ，ｋ，Ｖ、Ｙ
およびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであ
り、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、ｍまたはｎは１で
あるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-45) R 3 , R 10 , n and Z are the same as defined in the above formula (1), and R 1 and R
2 is a halogen atom, A is a group A 3 and V is a group:
A pyridine derivative which is —NH—C (＝ O) —NH— or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-46) R 1 to R 3 , R 7 to R 9 , p, k, k, V, Y
And Z are the same as defined in the general formula (1), A is a group A 2 or A 3 , and m or n is 1 or a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００４８】(1-47) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｐ．
ｋ，ＶおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じ
であり、Ａは基Ａ2 であり、ｍは１であるピリジン誘導
体またはその医薬的に許容される塩。 (1-48) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ10 、ｑ，ｋ，ＶおよびＺは、
前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ3
であり、ｎは１であるピリジン誘導体またはその医薬的
に許容される塩。(1-47) R 1 to R 3 , R 7 , R 8 , p.
k, V and Y are the same as defined in the above general formula (1), A is a group A 2 and m is 1, or a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-48) R 1 to R 3 , R 10 , q, k, V and Z are
A is the same as defined in the general formula (1), and A is a group A 3
Wherein n is 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００４９】(1-49) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、ｐ，ｑ，ｋ，
Ｖ、ＹおよびＺは、前記一般式(1)における定義と同じ
であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、ｍまたはｎは
１であり、Ｒ8 およびＲ9 はオキソ基であるピリジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-50) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、ｐ，ｑ，ｋ，Ｖ、Ｙおよび
Ｚは、前記一般式(1)における定義と同じであり、Ａは
基Ａ2 または基Ａ3 であり、ｍまたはｎは１であり、Ｒ
8 およびＲ9 は低級アルキル基であるピリジン誘導体ま
たはその医薬的に許容される塩。(1-49) R 1 to R 3 , R 7 , p, q, k,
V, Y and Z are the same as defined in the general formula (1), A is a group A 2 or A 3 , m or n is 1 and R 8 and R 9 are oxo groups A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-50) R 1 to R 3 , R 7 , p, q, k, V, Y and Z are the same as defined in the general formula (1), and A represents a group A 2 or a group A 3 And m or n is 1, R
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein 8 and R 9 are lower alkyl groups.
【００５０】(1-51) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロ
ゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子であ
り、Ｒ 8 はオキソ基、低級アルカノイルオキシ基または
ヒドロキシル基であり、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −また
は−（ＣＨ2）m-1ＣＨ−であり、ｍは１であるピリジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-52) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ2 は水
素原子、Ｒ3およびＲ3 ' は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7が水素原
子であり、Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキ
シ基、Ｙが基：−（ＣＨ2 ）m −であり、ｍは１である
ピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。(1-51) R1Is a halogen atom, RTwoIs halo
Gen atom, RThreeIs a hydrogen atom, V is a group: —C (＝ O) —N
H-, wherein A is a group ATwoAnd R7Is a hydrogen atom
R 8Is an oxo group, a lower alkanoyloxy group or
Is a hydroxyl group, and Y is a group:-(CHTwo)m-Again
Is-(CHTwo)m-1Pyridine wherein CH is m and m is 1
A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-52) R1Is a halogen-substituted lower alkyl group, RTwoIs water
Elemental atom, RThreeAnd RThree 'Is a hydrogen atom, and V is a group: -C (=
O) -NH-, wherein A is a group ATwoAnd R7Is a hydrogen source
Child and R8Is an oxo group or a lower alkanoyl oxo
Si group, Y is a group:-(CHTwo)m− And m is 1.
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００５１】(1-53) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロ
ゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子であ
り、Ｒ 8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、
Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −または−（ＣＨ2 ）m ―1Ｃ
Ｈ＝であり、ｍは２であるピリジン誘導体またはその医
薬的に許容される塩。 (1-54) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ
3 は水素原子、Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 が水素原子であり、Ｒ 8 はオキ
ソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙは基：−（Ｃ
Ｈ2 ）m −または−（ＣＨ2）m-1ＣＨ＝であり、ｍは３
であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される
塩。(1-53) R1Is a halogen atom, RTwoIs halo
Gen atom, RThreeIs a hydrogen atom, and V is a group: —C (＝ O) —N
H-, wherein A is a group ATwoAnd R7Is a hydrogen atom
R 8Is an oxo group or a lower alkanoyloxy group,
Y is a group:-(CHTwo)m-Or-(CHTwo)m―1C
A pyridine derivative wherein H = and m is 2,
Pharmaceutically acceptable salts. (1-54) R1Is a halogen atom, RTwoIs a halogen atom, R
ThreeIs a hydrogen atom, V is a group: —C (＝ O) —NH—,
A is a group ATwoAnd R7Is a hydrogen atom, and R 8Is OK
Or a lower alkanoyloxy group, Y is a group:-(C
HTwo)m-Or-(CHTwo)m-1CH = and m is 3
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof
salt.
【００５２】(1-55) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロ
ゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は２−低級アルキ
ル−１，３−ジオキソラン基であり、Ｒ5 は水素原子で
あり、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘導体またはその
医薬的に許容される塩。 (1-56) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ
3 は水素原子、Ｖは基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で
あり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子、Ｒ 8 はオキ
ソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙは基：−（Ｃ
Ｈ2 ）m −または−または−（ＣＨ2）m-1ＣＨ＝であ
り、ｍは１または２であるピリジン誘導体またはその医
薬的に許容される塩。(1-55) R1Is a halogen atom, RTwoIs halo
Gen atom, RThreeIs a hydrogen atom, and V is a group: —C (＝ O) —N
H-, wherein A is a group A1And RFourIs 2-lower alk
A 1,3-dioxolane group;FiveIs a hydrogen atom
Yes, R6Is a pyridine derivative or a hydrogen atom
Pharmaceutically acceptable salts. (1-56) R1Is a halogen atom, RTwoIs a halogen atom, R
ThreeIs a hydrogen atom, V is a group: —NH—C (＝ O) —NH—
Yes, A is group ATwoAnd R7Is a hydrogen atom, R 8Is OK
Or a lower alkanoyloxy group, Y is a group:-(C
HTwo)m-Or-or-(CHTwo)m-1CH =
Wherein m is 1 or 2,
Pharmaceutically acceptable salts.
【００５３】(1-57) Ｚは前記一般式(1) における定義
と同じであり、Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原
子、Ｒ3 は水素原子であり、Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ3 であり、Ｒ9 はオキソ
基または低級アルカノイルオキシ基、ｎは１であるピリ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-58) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ2 は水
素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）
−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子、
Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙは
基：−（ＣＨ2）m −であり、ｍは１であるピリジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。(1-57) Z is the same as defined in the above formula (1), R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom, and V is a group: —NH— C (=
O) —NH—, A is a group A 3 , R 9 is an oxo group or a lower alkanoyloxy group, n is 1, a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-58) R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, and V is a group: —NH—C (＝ O)
Is -NH-, A is a group A 2, R 7 is a hydrogen atom,
R 8 is an oxo group or a lower alkanoyloxy group, Y is a group: — (CH 2 ) m —, and m is 1, a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００５４】(1-59) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル
基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素
原子、Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ
基、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −であり、ｍは１であるピ
リジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-60) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ
3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子、Ｒ8 は水素原子、
Ｙは基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −または基：−（Ｃ
Ｈ2 ）m-1 ＣＨ＝であるピリジン誘導体またはその医薬
的に許容される塩。(1-59) R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, and V is —NH
—C (＝ O) —, A is a group A 2 , R 7 is a hydrogen atom, R 8 is an oxo group or a lower alkanoyloxy group, Y is a group: — (CH 2 ) m —, m Is a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-60) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R
3 is a hydrogen atom, V is a group: -C (= O) -NH-,
A is a group A 2 , R 7 is a hydrogen atom, R 8 is a hydrogen atom,
Y represents a group: ＣＨCH (CH 2 ) m-1 — or a group: — (C
H 2 ) m-1 CH =, a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００５５】(1-61) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロ
ゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は水素原子、Ｒ5
は低級アルキル基、Ｒ6 は低級アルキル基であるピリジ
ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-62) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ
3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は低級アルカノイル基、Ｒ5 は
水素原子、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘導体または
その医薬的に許容される塩。(1-61) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom, V is a group: —C (＝ O) —N
H—, A is a group A 1 , R 4 is a hydrogen atom, R 5
Is a lower alkyl group; R 6 is a lower alkyl group; a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1-62) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R
3 is a hydrogen atom, V is a group: -C (= O) -NH-,
A is a group A 1 , R 4 is a lower alkanoyl group, R 5 is a hydrogen atom, R 6 is a hydrogen atom, or a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００５６】(1-63) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロ
ゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は低級アルカノ
イル基、Ｒ5 は水素原子、Ｒ6 は水素原子であるピリジ
ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 (1-64) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ2 は水
素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）
−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は低級アルカノイル
基、Ｒ5 は水素原子、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。(1-63) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom, and V is a group: —NH—C (=
O) - and is, A is a group A 1, R 4 is a lower alkanoyl group, R 5 is a hydrogen atom, R 6 is a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a hydrogen atom. (1-64) R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, V is a group: —NH—C (＝ O)
Wherein A is a group A 1 , R 4 is a lower alkanoyl group, R 5 is a hydrogen atom, and R 6 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００５７】(1-65) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル
基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は低
級アルカノイル基、Ｒ5 は水素原子または低級アルキル
基であり、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘導体または
その医薬的に許容される塩。 (1-66) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ
3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａは基Ａ2 であり、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −、ｍは１
であり、Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ8 は水素原子であるピリジン誘導体またはその医薬的
に許容される塩。(1-65) R 1 is a halogen-substituted lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, V is a group: —C
(＝ O) —NH—, A is a group A 1 , R 4 is a lower alkanoyl group, R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 6 is a hydrogen atom. Acceptable salts. (1-66) R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom, R
3 is a hydrogen atom, V is a group: -C (= O) -NH-,
A is a group A 2 , Y is a group: — (CH 2 ) m —, m is 1
R 7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 8 is a hydrogen atom.
【００５８】前記一般式(1) において示される各基をよ
り具体的に説明すると次のとおりである。低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数が１〜６の直鎖また
は分枝鎖アルキル基があげられる。ヒドロキシ置換低級
アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチ
ル、２−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、
１−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル等
の、アルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖
のアルキル基であるヒドロキシ低級アルキル基があげら
れる。The respective groups represented by the general formula (1) will be described more specifically below. Examples of the lower alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like. . Examples of the hydroxy-substituted lower alkyl group include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl,
Examples thereof include a hydroxy lower alkyl group such as 1-hydroxypentyl and 6-hydroxyhexyl, which is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion.
【００５９】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばモノクロルメチル、モノブロモメチル、モノヨード
メチル、モノフルオロメチル、ジクロルメチル、ジブロ
モメチル、ジヨードメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロルメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、ト
リフルオロメチル、モノクロルエチル、モノブロモエチ
ル、モノヨードエチル、ジクロルエチル、ジブロモエチ
ル、ジフルオロエチル、ジクロルブチル、ジヨードブチ
ル、ジフルオロブチル、クロルヘキシル、ブロモヘキシ
ル、フルオロヘキシル等の、１〜３個のハロゲン原子が
置換した炭素数が１〜６のアルキル基があげられる。Examples of the halogen-substituted lower alkyl group include monochloromethyl, monobromomethyl, monoiodomethyl, monofluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, diiodomethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, triiodomethyl, and trifluoromethyl. Carbon substituted with 1 to 3 halogen atoms, such as methyl, monochloroethyl, monobromoethyl, monoiodoethyl, dichloroethyl, dibromoethyl, difluoroethyl, dichlorobutyl, diiodobutyl, difluorobutyl, chlorhexyl, bromohexyl, and fluorohexyl. And an alkyl group having 1 to 6 numbers.
【００６０】２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン
基としては、例えば２−メチル−１，３−ジオキソラ
ン、２−エチル−１，３−ジオキソラン、２−プロピル
−１，３−ジオキソラン、２−ブチル−１，３−ジオキ
ソラン、２−ヘキシル−１，３−ジオキソラン等の、ア
ルキル部分の炭素数が１〜６のアルキル基である２−低
級アルキル−１，３−ジオキソラン基があげられる。ハ
ロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素があげられる。Examples of the 2-lower alkyl-1,3-dioxolan group include 2-methyl-1,3-dioxolan, 2-ethyl-1,3-dioxolan, 2-propyl-1,3-dioxolan, Examples thereof include 2-lower alkyl-1,3-dioxolane groups having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, such as butyl-1,3-dioxolane and 2-hexyl-1,3-dioxolane. Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
【００６１】低級アルカノイルオキシ基および低級アル
カノイル基のアルカノイル部分としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイル等の、アルキル部分の炭素数が１〜６
の直鎖または分枝鎖アルカノイル基があげられる。アロ
イルオキシ基のアロイル部分としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、サリチロイル、アニソイ
ル、フェナントイルなどがあげられる。Examples of the alkanoyl moiety of the lower alkanoyloxy group and the lower alkanoyl group include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, pentanoyl and hexanoyl.
And a straight-chain or branched alkanoyl group. Examples of the aroyl moiety of the aroyloxy group include benzoyl, toluoyl, naphthoyl, salicyloyl, anisoyl, phenanthyl and the like.
【００６２】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等
の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基があ
げられる。次に、ピリジン誘導体(1) の製造方法を説明
する。 反応工程式(I-a) ：Examples of the lower alkoxy group include straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy and hexyloxy. . Next, a method for producing the pyridine derivative (1) will be described. Reaction process formula (Ia):
【００６３】[0063]
【化１７】 Embedded image
【００６４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは前記
と同じである。） この反応は、前記Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である本発
明のピリジン誘導体(1-A) を得る方法である。すなわ
ち、無溶媒または適当な溶媒中でカルボン酸(2)と３−
アミノピリジン誘導体(3) とを、縮合剤である塩酸１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドなどの水溶性カルボジイミドや、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイ
ミドを用いて縮合させることにより、上記ピリジン誘導
体(1-A) が得られる。(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and A are the same as described above.) In this reaction, the pyridine derivative (1) of the present invention wherein V is —C (＝ O) —NH— -A). That is, the carboxylic acid (2) and 3-
An aminopyridine derivative (3) is reacted with hydrochloric acid 1-
The pyridine derivative (1-A) is obtained by condensing with a water-soluble carbodiimide such as ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or a carbodiimide such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC). .
【００６５】その際、第三級アミンを添加すると、前記
アミン化合物(3) の塩基性が向上するため、反応が促進
する。また本発明では、上記カルボジイミドに代えて、
例えばイソブチル クロロホルメート、ジフェニルホス
フィニック クロライド、カルボニルジイミダゾールな
どの縮合剤を使用してもよい。上記溶媒としては、反応
に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセ
トニトリル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等の
不活性溶媒があげられる。At this time, when a tertiary amine is added, the basicity of the amine compound (3) is improved, so that the reaction is accelerated. In the present invention, in place of the carbodiimide,
For example, a condensing agent such as isobutyl chloroformate, diphenylphosphinic chloride, and carbonyldiimidazole may be used. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, such as tetrahydrofuran (THF), N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, toluene, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Inert solvents.
【００６６】上記第三級アミンとしては、例えばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、キノリン、ルチジン、４−ジメチルアミノ
ピリジンなどがあげられる。化合物(2) に対する縮合剤
の使用割合は、少なくとも１倍モル量、好ましくは１〜
５倍モル量用いるのがよい。化合物(2) に対する３−ア
ミノピリジン誘導体(3) の使用割合は、少なくとも１倍
モル量、好ましくは１〜５倍モル量用いるのがよい。Examples of the above tertiary amine include triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylmorpholine, quinoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine and the like. The ratio of the condensing agent to the compound (2) is at least 1 mole, preferably 1 to 1 mole.
It is preferable to use a 5-fold molar amount. The use ratio of the 3-aminopyridine derivative (3) to the compound (2) is at least 1 mole, preferably 1 to 5 moles.
【００６７】反応は通常、−２０〜１８０℃程度、好ま
しくは０〜１５０℃にて行われ、カルボン酸(2) に縮合
剤を加えてから５分〜３時間、さらに３−アミノピリジ
ン誘導体(3) を加えてから３０分〜３０時間程度で終了
する。 反応工程式(I-b) ：The reaction is usually carried out at about -20 to 180 ° C., preferably at 0 to 150 ° C., and for 5 minutes to 3 hours after the addition of the condensing agent to the carboxylic acid (2), the 3-aminopyridine derivative ( 3) It takes about 30 minutes to 30 hours after adding. Reaction process formula (Ib):
【００６８】[0068]
【化１８】 Embedded image
【００６９】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 およびＡは前記と同じ
である。Ｘはハロゲン原子を示す。）この反応は、上記
ピリジン誘導体(1-A) を得る他の方法である。すなわ
ち、カルボン酸(2) を無溶媒または適当な溶媒中でハロ
ゲン化剤と反応させることにより酸ハロゲン化物(4) を
得、ついでこの酸ハロゲン化物(4) に３−アミノピリジ
ン誘導体(3) を反応させることによって得ることができ
る。その際、第三級アミンを添加することにより、反応
系よりハロゲン化水素が除去されて反応が促進する。(In the formula, R 1 to R 3 and A are the same as described above. X represents a halogen atom.) This reaction is another method for obtaining the pyridine derivative (1-A). That is, the acid halide (4) is obtained by reacting the carboxylic acid (2) with a halogenating agent without solvent or in a suitable solvent, and then the acid halide (4) is added to the 3-aminopyridine derivative (3). Can be obtained by reacting At that time, by adding a tertiary amine, the hydrogen halide is removed from the reaction system to promote the reaction.
【００７０】この反応で用いられる溶媒としては、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などが
あげられる。また、上記ハロゲン化剤としては、例えば
塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル、
塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、
三塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リンなどがあげ
られる。Solvents used in this reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dimethylformamide (DMF). ). Further, as the halogenating agent, for example, thionyl chloride, thionyl bromide such as thionyl bromide,
Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide;
And phosphorus halide such as phosphorus trichloride and phosphorus tribromide.
【００７１】カルボン酸(2) に対するハロゲン化剤の使
用量は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜５倍モル
量である。酸ハロゲン化物(4) に対する３−アミノピリ
ジン誘導体(3) の使用量は、少なくとも１倍モル量、好
ましくは１〜５倍モル量である。反応は、−２０〜１８
０℃程度、好ましくは０〜１５０℃にて行われ、５分〜
３０時間程度で終了する。 反応工程式(II)：The amount of the halogenating agent to be used relative to the carboxylic acid (2) is at least equimolar, preferably 1 to 5 times. The amount of the 3-aminopyridine derivative (3) to be used is at least 1 mole, preferably 1 to 5 mole, per 1 mole of the acid halide (4). The reaction is between -20 and 18
Performed at about 0 ° C., preferably at 0 to 150 ° C., for 5 minutes to
It ends in about 30 hours. Reaction process formula (II):
【００７２】[0072]
【化１９】 Embedded image
【００７３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは前記
と同じである。） この反応は、前記Ｖが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である本発
明のピリジン誘導体(1-B) を得る方法である。すなわ
ち、ピリジンカルボン酸(5) とアニリン誘導体(6) と
を、上記反応工程式(I-a) に記載の方法に従い反応させ
ることにより、本発明のピリジン誘導体(1-B) を得るも
のである。使用する溶媒、第三級アミンおよび縮合剤と
しては、上記反応工程式(I-a) で例示したものがあげら
れる。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and A are the same as described above.) This reaction is carried out by the pyridine derivative (1) of the present invention wherein V is —NH—C (＝ O) —. -B). That is, the pyridine derivative (1-B) of the present invention is obtained by reacting the pyridine carboxylic acid (5) with the aniline derivative (6) according to the method described in the above reaction scheme (Ia). Examples of the solvent, tertiary amine and condensing agent to be used include those exemplified in the above reaction scheme (Ia).
【００７４】ピリジンカルボン酸(5) に対する縮合剤の
使用割合は、少なくとも１倍モル量、好ましくは１〜５
倍モル量用いるのがよい。ピリジンカルボン酸(5) に対
するアニリン誘導体(6) の使用割合は、少なくとも１倍
モル量、好ましくは１〜５倍モル量用いるのがよい。反
応は通常、−２０〜１８０℃程度、好ましくは０〜１５
０℃にて行われ、ピリジンカルボン酸(5) に縮合剤を加
えてから５分〜３時間、さらにアニリン誘導体(6) を加
えてから３０分〜３０時間程度で終了する。The ratio of the condensing agent to the pyridinecarboxylic acid (5) is at least 1 mole, preferably 1 to 5 moles.
It is preferable to use a double molar amount. The use ratio of the aniline derivative (6) to the pyridinecarboxylic acid (5) is at least 1 mole, preferably 1 to 5 moles. The reaction is usually carried out at about -20 to 180 ° C, preferably 0 to 15 ° C.
The reaction is performed at 0 ° C., and is completed in about 5 minutes to 3 hours after the addition of the condensing agent to the pyridinecarboxylic acid (5), and about 30 minutes to 30 hours after the addition of the aniline derivative (6).
【００７５】なお、本発明のピリジン誘導体(1) におい
て、下記〜のピリジン誘導体は、前記Ｒ8 の少なく
とも一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-a) または
前記Ｒ9 の少なくとも一つがオキソ基であるピリジン誘
導体(1-a')を還元することにより製造してもよい。 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）m
−であって、かつＲ8の少なくとも一つがヒドロキシル
基であるピリジン誘導体(1-b) 基Ａ3 におけるＺが−（ＣＨ2 ）n −であって、か
つＲ9 の少なくとも一つがヒドロキシル基であるピリジ
ン誘導体(1-b') 例えば、上記のピリジン誘導体(1-b) は、下記反応工
程式(III-a) に示すように、Ｒ8 の少なくとも一つがオ
キソ基であるピリジン誘導体(1-a) を、適当な溶媒中に
て還元することにより、得られる。反応工程式(III-a)
：In the pyridine derivative (1) of the present invention, the following pyridine derivatives include the pyridine derivative (1-a) in which at least one of R 8 is an oxo group or the pyridine derivative (1-a) in which at least one of R 9 is an oxo group. May be produced by reducing the pyridine derivative (1-a ′). Y in the group A 2 in the above A is a group: — (CH 2 ) m
Pyridine derivative (1-b) wherein at least one of R 8 is a hydroxyl group, Z in group A 3 is — (CH 2 ) n —, and at least one of R 9 is a hydroxyl group Certain Pyridine Derivatives (1-b ′) For example, as shown in the following reaction scheme (III-a), the pyridine derivative (1-b) is a pyridine derivative (1b) in which at least one of R 8 is an oxo group. -a) is reduced in a suitable solvent. Reaction process formula (III-a)
:
【００７６】[0076]
【化２０】 Embedded image
【００７７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｖ、ｐおよび
ｍは前記と同じである。Ｒ8aはオキソ基を示す。Ｒ8-8a
は、前記Ｒ8 からＲ8aを除いた基を示す。ｓは０または
１を示す。但し、ｐが２であるとき、ｓは０を示す。Ｒ
8bはヒドロキシル基を示す。） 上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれ
ばよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキ
サン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素などがあげられる。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , V, p and m are the same as above. R 8a represents an oxo group. R 8-8a
Represents a group obtained by removing R 8a from the R 8. s represents 0 or 1. However, when p is 2, s indicates 0. R
8b represents a hydroxyl group. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, for example, ethers such as tetrahydrofuran (THF), dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; benzene;
And aromatic hydrocarbons such as toluene.
【００７８】還元の方法としては、適当な溶媒中にて接
触還元法あるいは、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
ジボラン、ラネーニッケルなどの還元剤を使用する方法
があげられる。ピリジン誘導体(1-a) に対する還元剤の
使用割合は、オキソ基（Ｒ8a）が一つの場合には、通
常、１〜５倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量、ま
た、オキソ基（Ｒ8a）が二つの場合には通常、２〜１０
倍モル量、好ましくは２〜６倍モル量である。反応は、
通常０〜３０℃にて行われ、１〜３０時間程度で終了す
る。The reduction may be carried out by a catalytic reduction method in an appropriate solvent or, for example, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride,
Examples include a method using a reducing agent such as diborane or Raney nickel. The ratio of the reducing agent to the pyridine derivative (1-a) is usually 1 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles, and more preferably 1 to 3 moles when one oxo group (R 8a ) is used. When there are two (R 8a ), usually 2 to 10
The molar amount is 2 times, preferably 2 to 6 times. The reaction is
Usually, it is performed at 0 to 30 ° C., and is completed in about 1 to 30 hours.
【００７９】また、本発明のピリジン誘導体(1) におい
て、前記Ａ中の基Ａ2 におけるＲ8または基Ａ3 におけ
るＲ9 が、基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級
アルキル基または低級アルカノイル基を示す。）である
場合にも、上記のＲ8 またはＲ9 がオキソ基であるピリ
ジン誘導体(1-a) または(1-a')を出発原料として用いて
製造してもよい。例えば基Ａ2 におけるＲ8 を例にあげ
て、基：＝Ｎ−ＯＲ10中のＲ10が水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルカノイル基であるピリミジン誘導体
(1-f-1)〜(1-f-3) の製造方法を順に説明する。In the pyridine derivative (1) of the present invention, R 8 in the group A 2 or R 9 in the group A 3 in the above A is a group: ＮN—OR 10 (R 10 is a hydrogen atom, a lower An alkyl group or a lower alkanoyl group.), The pyridine derivative (1-a) or (1-a ′) in which R 8 or R 9 is an oxo group is used as a starting material. You may. For example by way of R 8 in group A 2 as an example, based on: = N-OR 10 R 10 is a hydrogen atom in a pyrimidine derivative is a lower alkyl group or a lower alkanoyl group
The production methods of (1-f-1) to (1-f-3) will be described in order.
【００８０】まずＲ8 が基：＝Ｎ−ＯＨ（Ｒ10が水素原
子である）であるピリジン誘導体(1-f-1) は、下記反応
工程式(III-b) に示すように、前記ピリジン誘導体(1-
a) とヒドロキシルアミン・塩酸塩とを適当な溶媒中、
塩基存在下で反応させることにより、得られる。 反応工程式(III-b) ：First, a pyridine derivative (1-f-1) in which R 8 is a group: ＝ N—OH (R 10 is a hydrogen atom) is obtained by the above reaction scheme (III-b) as shown in the following reaction scheme (III-b). Pyridine derivative (1-
a) and hydroxylamine hydrochloride in a suitable solvent,
It is obtained by reacting in the presence of a base. Reaction scheme (III-b):
【００８１】[0081]
【化２１】 Embedded image
【００８２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｖ、Ｒ8a、Ｒ
8-8a、ｐ、ｍおよびｓは前記と同じである。Ｒ8cは基：
＝Ｎ−ＯＨを示す。） 上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれ
ばよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキ
サン、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
酢酸、水などがあげられる。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , V, R 8a , R
8-8a , p, m and s are the same as described above. R 8c is a group:
= N-OH. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, and diethyl ether; methanol;
Lower alcohols such as ethanol and isopropanol,
Acetic acid, water and the like can be mentioned.
【００８３】塩基としては、例えばトリエチルアミン等
のトリアルキルアミン、炭酸カリウム、炭酸バリウム、
炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や、ピ
リジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、酢酸ナトリウム、ピペリジンなどが
あげられる。これら塩基の使用割合はピリジン誘導体(1
-a) に対して１〜１００倍モル量、好ましくは２〜１０
倍モル量である。As the base, for example, trialkylamine such as triethylamine, potassium carbonate, barium carbonate,
Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), sodium acetate, piperidine and the like. can give. The proportion of these bases used is the pyridine derivative (1
-a) in an amount of 1 to 100 times, preferably 2 to 10 times,
It is twice the molar amount.
【００８４】ピリジン誘導体(1-a) に対するヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩の使用割合は、１〜５０倍モル量、好
ましくは２〜１０倍モル量である。反応は、通常−２０
〜１５０℃にて行われ、５分〜２４時間程度で終了す
る。次に、Ｒ8 が基：＝Ｎ−ＯＲ10a （Ｒ10a は低級ア
ルキル基を示す。）であるピリジン誘導体(1-f-2) は、
上記ヒドロキシルアミン・塩酸塩に代えて、Ｏ−アルキ
ルヒドロキシルアミン・塩酸塩を用いる以外は反応工程
式(III-b) に記載の方法と同様にして反応を行うことに
より、製造することができる。The use ratio of hydroxylamine hydrochloride to the pyridine derivative (1-a) is 1 to 50 moles, preferably 2 to 10 moles. The reaction is usually -20
It is carried out at ~ 150 ° C and is completed in about 5 minutes to 24 hours. Next, a pyridine derivative (1-f-2) in which R 8 is a group: ＮN—OR 10a (R 10a represents a lower alkyl group) is
It can be produced by carrying out the reaction in the same manner as described in the reaction scheme (III-b) except that O-alkylhydroxylamine.hydrochloride is used instead of the above hydroxylamine.hydrochloride.
【００８５】例えば、上記ピリジン誘導体(1-f-2) にお
いて、Ｒ10a がメチル基であるピリジン誘導体(1-f-21)
は、上記ヒドロキシルアミン・塩酸塩に代えて、Ｏ−メ
チルヒドロキシルアミン・塩酸塩を用いて同様に反応を
行うことにより、製造することができる。そして、Ｒ8
が基：＝Ｎ−ＯＲ10b （Ｒ10b は低級アルカノイル基を
示す。）であるピリジン誘導体(1-f-3) は、前述の反応
工程式(III-b) に記載の方法に従い、Ｒ8 がオキソ基で
あるピリジン誘導体(1-a) からピリジン誘導体(1-f-1)
を得、ついでこのピリジン誘導体(1-f-1) を、下記反応
工程式(III-c) に示すように、適当な溶媒中にてアシル
化剤と反応させることにより、得られる。その際、第三
級アミンを添加すると、上記ピリジン誘導体(1-f-1) の
塩基性が高まるため、反応が促進する。 反応工程式(III-c) ：For example, in the above pyridine derivative (1-f-2), the pyridine derivative (1-f-21) wherein R 10a is a methyl group
Can be produced by performing the same reaction using O-methylhydroxylamine / hydrochloride instead of the above hydroxylamine / hydrochloride. And R 8
Is a group: ＮN—OR 10b (R 10b represents a lower alkanoyl group). The pyridine derivative (1-f-3) is prepared by reacting R 8 according to the method described in the aforementioned reaction scheme (III-b). Is an oxo group from a pyridine derivative (1-a) to a pyridine derivative (1-f-1)
And then reacting the pyridine derivative (1-f-1) with an acylating agent in a suitable solvent as shown in the following reaction scheme (III-c). At that time, if a tertiary amine is added, the basicity of the pyridine derivative (1-f-1) is increased, so that the reaction is accelerated. Reaction process formula (III-c):
【００８６】[0086]
【化２２】 Embedded image
【００８７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｖ、Ｒ8c、Ｒ
8-8a、ｐ、ｍおよびｓは前記と同じである。Ｒ8dは基：
＝Ｎ−ＯＲ10b （Ｒ10b は前記と同じである）を示
す。）上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないもの
であればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミ
ドなどがあげられる。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , V, R 8c , R
8-8a , p, m and s are the same as described above. R 8d is a group:
= N-OR 10b (R 10b is as defined above). The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, such as tetrahydrofuran (THF),
Examples thereof include ethers such as dioxane and diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and dimethylformamide.
【００８８】上記アシル化剤としては、Ｒ10b の低級ア
ルカノイル基に対応する、酸無水物または酸ハロゲン化
物などがあげられ、無水酢酸、ハロゲン化アセチル、ハ
ロゲン化プロピオニル、ハロゲン化イソブチリル、ハロ
ゲン化ピバロイル、ハロゲン化ヘキサノイルなどが例示
される。具体的に説明すると、上記ピリジン誘導体(1-f
-3) において、Ｒ10b がアセチル基であるピリジン誘導
体(1-f-31)を得るには、上記アシル化剤として無水酢酸
や、塩化アセチル、フッ化アセチル、ヨウ化アセチル、
臭化アセチル等のハロゲン化アセチルなどを使用すれば
よい。Examples of the acylating agent include an acid anhydride and an acid halide corresponding to the lower alkanoyl group of R 10b , such as acetic anhydride, acetyl halide, propionyl halide, isobutyryl halide and pivaloyl halide. And hexanoyl halide. Specifically, the pyridine derivative (1-f
-3), in order to obtain a pyridine derivative (1-f-31) wherein R 10b is an acetyl group, acetic anhydride, acetyl chloride, acetyl fluoride, acetyl iodide,
An acetyl halide such as acetyl bromide may be used.
【００８９】上記第三級アミンは、例えばトリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ル
チジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピ
リジン、イミダゾールなどがあげられる。ピリジン誘導
体(1-f-1) に対するアシル化剤の使用割合は、Ｒ8cが一
つの場合には、通常１〜２０倍モル量、好ましくは１〜
５倍モル量、また、Ｒ8cが二つの場合には、通常２〜４
０倍モル量、好ましくは２〜１０倍モル量である。反応
は、通常−２０〜１５０℃にて行われ、５分〜２４時間
程度で終了する。Examples of the tertiary amine include trialkylamines such as triethylamine, pyridine, quinoline, lutidine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, imidazole and the like. The proportion of the acylating agent to the pyridine derivative (1-f-1) is usually 1 to 20 times, preferably 1 to 20 times, when R 8c is one.
In the case of a 5-fold molar amount and two R 8c , usually 2 to 4
The molar amount is 0 times, preferably 2 to 10 times. The reaction is usually performed at -20 to 150 ° C, and is completed in about 5 minutes to 24 hours.
【００９０】なお、基Ａ3 におけるＲ9 が、基：＝Ｎ−
ＯＲ10（Ｒ10は前記と同じである）であるピリミジン誘
導体(1-f'-1)〜(1-f'-3)は、ピリジン誘導体(1-a) に代
えてピリジン誘導体(1-a')を用いる以外は、上記反応工
程式(III-b) および(III-c)に記載の方法に従い同様に
反応させることにより、製造することができる。また、
本発明のピリジン誘導体(1) において、下記〜に示
すピリジン誘導体は、基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ
2 ）m −であって、かつＲ8 の少なくとも一つがヒドロ
キシル基であるピリジン誘導体(1-g) 、もしくは前記基
Ａ3 におけるＺが基：−（ＣＨ2 ）n −であって、かつ
Ｒ9 の少なくとも一つがヒドロキシル基であるピリジン
誘導体(1-g')を出発原料として使用し、適当な溶媒中に
て脱水反応を行って製造してもよい。It is to be noted that R 9 in the group A 3 represents a group: = N-
The pyrimidine derivatives (1-f′-1) to (1-f′-3) which are OR 10 (R 10 is the same as described above) are replaced with the pyridine derivative (1-a) in place of the pyridine derivative (1-a). Except for using a '), the compound can be produced by reacting in the same manner according to the method described in the above reaction schemes (III-b) and (III-c). Also,
In the pyridine derivative of the present invention (1), pyridine derivatives shown below ~ is, Y is a group: - the group A 2 CH
2) m - A, and at least one pyridine derivative is a hydroxyl group (1-g), or Z is a group: - in the group A 3 CH 2 of R 8) n - and A, and R A pyridine derivative (1-g ′) in which at least one of 9 is a hydroxyl group may be used as a starting material, and may be produced by performing a dehydration reaction in an appropriate solvent.
【００９１】 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：＝
ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 Ｃ
Ｈ＝であって、かつ、Ｒ8 の少なくとも一つが水素原子
であるピリジン誘導体(1-c) 。 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であ
って、かつ、Ｒ9 の少なくとも一つが水素原子であるピ
リジン誘導体(1-c')。The Y in the group A 2 in the above A is a group: =
CH (CH 2) m-1 -, or a group :-( CH 2) m-1 C
A pyridine derivative (1-c) wherein H = and at least one of R 8 is a hydrogen atom. Z in the group A 3 in the above A is a group: ＣＨCH (C
A pyridine derivative (1-c ′) wherein H 2 ) n-1 — or a group: — (CH 2 ) n-1 CH ＝ and at least one of R 9 is a hydrogen atom;
【００９２】ここで、上記のピリジン誘導体(1-c) の
合成方法を例にあげて説明する。 反応工程式(IV-a)：Here, a method for synthesizing the above-mentioned pyridine derivative (1-c) will be described as an example. Reaction process formula (IV-a):
【００９３】[0093]
【化２３】 Embedded image
【００９４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよ
びｍは前記と同じである。） この反応は、ヒドロキシル基を有するピリジン誘導体(1
-g-1) を、適当な溶媒中にてピリジニウムブロミドパー
ブロミド、ジオキサンブロミド、臭素などの反応試剤を
用いて脱水させることにより、前記Ｙが基：−（Ｃ
Ｈ2 ）m-1 ＣＨ＝であるピリジン誘導体(1-c-1) が得ら
れる。上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないもの
であればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられ
る。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 8 , V and m are the same as described above.) This reaction is carried out using a pyridine derivative (1
-g-1) is dehydrated in a suitable solvent using a reagent such as pyridinium bromide perbromide, dioxane bromide, bromine, etc., so that the Y is a group:-(C
The pyridine derivative (1-c-1) wherein H 2 ) m-1 CH = is obtained. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, tetrahydrofuran (THF),
Dioxane, ethers such as diethyl ether, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, benzene, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetic acid,
Trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
【００９５】ピリジン誘導体(1-g-1) に対するピリジニ
ウムブロミドパーブロミドの使用割合は、通常１〜５倍
モル量、好ましくは１〜３倍モル量である。反応は、通
常−１０〜１５０℃にて行われ、３０分〜２４時間程度
で終了する。また上記ピリジン誘導体(1-g-1) に代え
て、一般式(1-g-2) :The usage ratio of pyridinium bromide perbromide to the pyridine derivative (1-g-1) is usually 1 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles. The reaction is usually performed at -10 to 150 ° C, and is completed in about 30 minutes to 24 hours. Further, in place of the pyridine derivative (1-g-1), a general formula (1-g-2):
【００９６】[0096]
【化２４】 Embedded image
【００９７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよ
びｍは前記と同じである。） で表されるピリジン誘導体を用いる以外は反応工程式(I
V-a)に記載の方法に従い同様に反応させることにより、
上記のピリジン誘導体(1-c) においてＹが基：＝ＣＨ
（ＣＨ2 ）m-1 −であるピリジン誘導体(1-c-2) を製造
することができる。ピリジン誘導体(1) において、下記
〜に示すピリジン誘導体(1-d) 〜(1-e) 、(1-d')〜
(1-e')は、基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）m −で
あって、かつＲ8 の少なくとも一つがオキソ基であるピ
リジン誘導体(1-h) 、または前記基Ａ3 におけるＺが
基：−（ＣＨ2 ）n −であって、かつＲ9 の少なくとも
一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-h')を出発原料
として用いて製造してもよい。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 8 , V and m are the same as those described above) except that a pyridine derivative represented by the following formula (I) is used.
Va) by performing the same reaction according to the method described in
In the above pyridine derivative (1-c), Y is a group: ： CH
A pyridine derivative (1-c-2) which is (CH 2 ) m-1 — can be produced. In the pyridine derivative (1), the following pyridine derivatives (1-d) to (1-e), (1-d ′) to
(1-e ′) is a pyridine derivative (1-h) wherein Y in the group A 2 is a group: — (CH 2 ) m — and at least one of R 8 is an oxo group, or the group A The pyridine derivative (1-h ′) in which Z in 3 is a group: — (CH 2 ) n — and at least one of R 9 is an oxo group may be used as a starting material.
【００９８】 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：＝
ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 Ｃ
Ｈ＝であって、かつ、Ｒ8 の少なくとも一つが低級アル
カノイルオキシ基であるピリジン誘導体(1-d) 。 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であ
って、かつ、Ｒ9 の少なくとも一つが低級アルカノイル
オキシ基であるピリジン誘導体(1-d') 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であ
って、かつ、Ｒ8 の少なくとも一つが低級アルコキシ基
であるピリジン誘導体(1-e) 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であ
って、かつ、Ｒ9 の少なくとも一つが低級アルコキシ基
であるピリジン誘導体(1-e') ここで、基Ａ2 におけるＲ8 を例にあげて上記および
のピリジン誘導体(1-d) 〜(1-e) の製造方法について
説明する。Y in the group A 2 in the above A is a group: =
CH (CH 2) m-1 -, or a group :-( CH 2) m-1 C
A pyridine derivative (1-d) wherein H = and at least one of R 8 is a lower alkanoyloxy group. Z in the group A 3 in the above A is a group: ＣＨCH (C
H 2 ) n-1 — or a group: — (CH 2 ) n-1 CH =, and at least one of R 9 is a lower alkanoyloxy group (1-d ′) Y in the group A 2 is: ＣＨCH (C
H 2 ) m -1- or a group:-(CH 2 ) m -1 CH = and at least one of R 8 is a lower alkoxy group (1-e) a group in the above A Z in A 3 is a group: ＣＨCH (C
A pyridine derivative (1-e ′) wherein H 2 ) n-1 — or a group: — (CH 2 ) n-1 CH ＝ and at least one of R 9 is a lower alkoxy group; The method for producing the above pyridine derivatives (1-d) to (1-e) will be described with reference to R 8 in A 2 as an example.
【００９９】まず、上記のピリジン誘導体(1-d) の製
造方法について、下記反応工程式(IV-b)を用いて説明す
る。 反応工程式(IV-b)：First, the method for producing the pyridine derivative (1-d) will be described with reference to the following reaction scheme (IV-b). Reaction process formula (IV-b):
【０１００】[0100]
【化２５】 Embedded image
【０１０１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよ
びｍは前記と同じである。Ｒ8eは低級アルカノイルオキ
シ基を示す。）この反応は、オキソ基を有するピリジン
誘導体(1-h-1) と、アシル化剤とを無溶媒または適当な
溶媒中、酸または塩基存在下で反応させることにより、
Ｙが基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であって、かつ低級ア
ルカノイルオキシ基を有するピリジン誘導体(1-d-1) を
得るものである。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 8 , V and m are the same as above. R 8e represents a lower alkanoyloxy group.) This reaction is carried out by a pyridine derivative having an oxo group. By reacting (1-h-1) with an acylating agent without solvent or in a suitable solvent, in the presence of an acid or a base,
Y is a group:-(CH 2 ) m-1 CH =, and a pyridine derivative (1-d-1) having a lower alkanoyloxy group is obtained.
【０１０２】上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチルホル
ムアミド、酢酸などがあげられる。アシル化剤として
は、上記Ｒ8eのアルカノイル部分に対応する、酸無水
物、酸ハロゲン化物またはイソプロペニルエステル等の
エステル類などがあげられ、無水酢酸、ハロゲン化アセ
チル、酢酸イソプロペニル、ハロゲン化プロピオニル、
プロピオン酸イソプロペニル、ハロゲン化イソブチリ
ル、ハロゲン化ピバロイル、ハロゲン化ヘキサノイルが
例示される。具体的に説明すると、上記ピリジン誘導体
(1-d-1) において、Ｒ8eがアセチルオキシ基であるピリ
ジン誘導体(1-d-11)を得るには、上記アシル化剤として
無水酢酸、酢酸イソプロペニルや、塩化アセチル、フッ
化アセチル、ヨウ化アセチル、臭化アセチル等のハロゲ
ン化アセチルなどを使用すればよい。The solvent may be any solvent which does not affect the reaction. For example, tetrahydrofuran (TH
F), dioxane, ethers such as diethyl ether,
Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform;
Examples include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethylformamide, and acetic acid. Examples of the acylating agent include acid anhydrides, acid halides, and esters such as isopropenyl ester, etc., corresponding to the alkanoyl moiety of R 8e. Acetic anhydride, acetyl halide, isopropenyl acetate, propionyl halide ,
Examples include isopropenyl propionate, isobutyryl halide, pivaloyl halide, and hexanoyl halide. Specifically, the above pyridine derivative
In (1-d-1), in order to obtain a pyridine derivative (1-d-11) wherein R 8e is an acetyloxy group, acetic anhydride, isopropenyl acetate, acetyl chloride, acetyl fluoride And acetyl halides such as acetyl iodide and acetyl bromide.
【０１０３】上記酸としては、例えば三フッ化ホウ素、
三塩化ホウ素、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化
ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、
塩化水素、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素等のハロ
ゲン化水素、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸
等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸、さらに陽イオン交換樹
脂などがあげられる。また塩基としては、例えばトリエ
チルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ）、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムや、陰イ
オン交換樹脂などがあげられる。Examples of the acid include boron trifluoride,
Lewis acids such as boron trichloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride-ethyl ether complex, zinc chloride,
Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, and hydrogen iodide; inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, perchloric acid, and sulfuric acid; trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, and p-
Examples thereof include organic acids such as toluenesulfonic acid, and cation exchange resins. Examples of the base include trialkylamines such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, lithium diisopropylamide (L
DA), potassium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, potassium acetate, sodium acetate, and an anion exchange resin.
【０１０４】ピリジン誘導体(1-h-1) に対するアシル化
剤の使用割合は、通常１〜１００倍モル量、好ましくは
２〜５倍モル量である。また、ピリジン誘導体(1-h-1)
に対する酸または塩基の使用割合は、通常０．０１〜１
０倍モル量、好ましくは０．０２〜０．１倍モル量であ
る。反応は、通常−７８〜１５０℃の条件下で１分〜３
日間、好ましくは１５分〜２４時間程度で行えばよい。
また上記ピリジン誘導体(1-h-1) に代えて、一般式(1-h
-2) :The ratio of the acylating agent used to the pyridine derivative (1-h-1) is usually 1 to 100 moles, preferably 2 to 5 moles. Also, a pyridine derivative (1-h-1)
The use ratio of the acid or base to the
The molar amount is 0 times, preferably 0.02 to 0.1 times. The reaction is usually carried out at a temperature of -78 to 150 ° C for 1 minute to 3 minutes.
It may be carried out for a day, preferably about 15 minutes to 24 hours.
Further, in place of the pyridine derivative (1-h-1), the general formula (1-h-1)
-2):
【０１０５】[0105]
【化２６】 Embedded image
【０１０６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよ
びｍは前記と同じである。）で表されるピリジン誘導体
を用いる以外は反応工程式(IV-b)に記載の方法に従い同
様に反応させることにより、上記のピリジン誘導体(1
-d) においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピ
リジン誘導体(1-d-2) を製造することができる。なお、
上記のピリジン誘導体(1-d')は、ピリジン誘導体(1-h
-1) に代えてＲ 9 の少なくとも一つがオキソ基であるピ
リジン誘導体(1-h')を用いる以外は、上記反応工程式(I
V-b)に記載の方法に従い同様に反応させることにより、
製造することができる。(Wherein R1, RTwo, RThree, R8, V and
And m are the same as above. The pyridine derivative represented by)
Except that the method described in the reaction scheme (IV-b) was used.
The pyridine derivative (1
-d), Y is a group: ＣＨCH (CHTwo)m-1-
Lysine derivative (1-d-2) can be produced. In addition,
The pyridine derivative (1-d ′) is a pyridine derivative (1-h).
-1) instead of R 9At least one of which is an oxo group
Except for using the lysine derivative (1-h '), the above reaction scheme (I
By performing the same reaction according to the method described in V-b),
Can be manufactured.
【０１０７】次に、上記のピリジン誘導体(1-e) の製
造方法について、下記反応工程式(IV-c)を用いて説明す
る。 反応工程式(IV-c)：Next, a method for producing the pyridine derivative (1-e) will be described using the following reaction scheme (IV-c). Reaction process formula (IV-c):
【０１０８】[0108]
【化２７】 Embedded image
【０１０９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよ
びｍは前記と同じである。Ｒ8fは低級アルコキシ基を示
す。） この反応は、前記ピリジン誘導体(1-h-1) と、オルトギ
酸低級アルキルエステルとを適当な溶媒中、酸存在下で
反応させることにより、低級アルコキシ基を有するピリ
ジン誘導体(1-e-1) を得るものである。その際、無水硫
酸マグネシウムや４Ａ モレキュラーシーブなどを添加
すると、反応系から水が除かれやすく、脱水反応が促進
する。(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 8 , V and m are the same as described above. R 8f represents a lower alkoxy group.) This reaction is carried out using the pyridine derivative (1-h -1) is reacted with a lower alkyl orthoformate in an appropriate solvent in the presence of an acid to obtain a pyridine derivative (1-e-1) having a lower alkoxy group. At this time, if anhydrous magnesium sulfate or 4A molecular sieve is added, water is easily removed from the reaction system, and the dehydration reaction is promoted.
【０１１０】上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
メタノール、エタノール等の低級アルコール類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素、ニトロメタンなどが
あげられる。酸としては、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ
素、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素−エ
チルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸、酢酸、（±）−１０−カンファースル
ホン酸などがあげられる。The solvent may be any solvent which does not affect the reaction. Examples of the solvent include tetrahydrofuran (TH
F), dioxane, ethers such as diethyl ether,
Examples include lower alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and nitromethane. Examples of the acid include Lewis acids such as boron trifluoride, boron trichloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride-ethyl ether complex, zinc chloride, p-toluenesulfonic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid , Methanesulfonic acid, acetic acid, (±) -10-camphorsulfonic acid and the like.
【０１１１】オルトギ酸低級アルキルエステルとして
は、例えばオルトギ酸メチルエステル、オルトギ酸エチ
ルエステル、オルトギ酸ブチルエステル、オルトギ酸ヘ
キシルエステル等の、アルキル部分の炭素数が１〜６の
オルトギ酸アルキルエステルがあげられる。具体的に説
明すると、上記ピリジン誘導体(1-e-1) においてＲ8fが
エトキシ基であるピリジン誘導体(1-e-11)を得る場合に
は、上記オルトギ酸低級アルキルエステルとしてオルト
ギ酸エチルエステルを使用すればよい。Examples of the lower alkyl orthoformate include alkyl orthoformates having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, such as methyl orthoformate, ethyl orthoformate, butyl orthoformate, and hexyl orthoformate. Can be More specifically, when the pyridine derivative (1-e-11) in which R 8f is an ethoxy group in the pyridine derivative (1-e-1) is to be obtained, ethyl orthoformate is used as the lower alkyl ester of orthoformate. Should be used.
【０１１２】ピリジン誘導体(1-h-1) に対するオルトギ
酸低級アルキルエステルの使用割合は、通常１〜１００
倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量である。また、
ピリジン誘導体(1-h-1) に対する酸の使用割合は、通常
０．０１〜２倍モル量、好ましくは０．１〜１．５倍モ
ル量である。反応は、通常−７８〜１５０℃にて行わ
れ、１分〜２４時間程度で終了する。また上記ピリジン
誘導体(1-h-1) に代えて、ピリジン誘導体(1-h-2) を用
いる以外は反応工程式(IV-c)に記載の方法に従い同様に
反応させることにより、上記のピリジン誘導体(1-e)
においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピリジ
ン誘導体(1-e-2) を製造することができる。The ratio of the use of the lower alkyl orthoformate to the pyridine derivative (1-h-1) is usually 1 to 100.
The molar amount is twice, preferably 5 to 20 times the molar amount. Also,
The use ratio of the acid to the pyridine derivative (1-h-1) is usually 0.01 to 2 moles, preferably 0.1 to 1.5 moles. The reaction is usually performed at -78 to 150 ° C, and is completed in about 1 minute to 24 hours. In addition, the same reaction as described in the reaction step formula (IV-c) was performed except that the pyridine derivative (1-h-2) was used instead of the pyridine derivative (1-h-1), whereby Pyridine derivative (1-e)
A pyridine derivative (1-e-2) in which Y is a group: ＝ CH (CH 2 ) m-1 — can be produced.
【０１１３】さらに、上記のピリジン誘導体(1-e')
は、ピリジン誘導体(1-h-1) に代えてＲ9 の少なくとも
一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-h')を用いる以
外は、上記反応工程式(IV-c)に記載の方法に従い同様に
反応させることにより、製造することができる。 反応工程式(V) ：Further, the above pyridine derivative (1-e ')
Is a method according to the above reaction scheme (IV-c) except that a pyridine derivative (1-h ′) in which at least one of R 9 is an oxo group is used instead of the pyridine derivative (1-h-1). In the same manner as described above. Reaction process formula (V):
【０１１４】[0114]
【化２８】 Embedded image
【０１１５】（式中、ＡおよびＶは前記と同じであ
る。） この反応は、モノハロゲノニトロピリジン誘導体(7) を
化合物(8) と反応させることにより、３−ニトロピリジ
ン誘導体(9) を得、ついでこの３−ニトロピリジン誘導
体(9) を、適当な溶媒中にて接触還元法あるいは酸の存
在下で亜鉛、鉄、スズなどの触媒によって還元すること
により、反応工程式(I-a) または反応工程式(I-b) の出
発原料である前記化合物(3) を得るものである。(In the formula, A and V are the same as described above.) In this reaction, a monohalogenonitropyridine derivative (7) is reacted with a compound (8) to convert a 3-nitropyridine derivative (9). The obtained 3-nitropyridine derivative (9) is then reduced with a catalyst such as zinc, iron, tin or the like in a suitable solvent by a catalytic reduction method or in the presence of an acid to give a reaction step formula (Ia) or The compound (3), which is the starting material of the reaction step formula (Ib), is obtained.
【０１１６】モノハロゲノニトロピリジン誘導体(7) と
化合物(8) とから３−ニトロピリジン誘導体(9) を得る
反応は、無溶媒または適当な溶媒中で行われる。その
際、化合物(8) の求核性を高めるために、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどを添加してもよい。また３−ニ
トロピリジン誘導体(9) を得る反応は、モノハロゲノニ
トロピリジン誘導体(7) と化合物(8) のアルカリ金属塩
（ナトリウム塩やカリウム塩など）とを用いて、無溶媒
または適当な溶媒中で行ってもよい。The reaction for obtaining the 3-nitropyridine derivative (9) from the monohalogenonitropyridine derivative (7) and the compound (8) is carried out without a solvent or in a suitable solvent. At this time, potassium carbonate, sodium carbonate and the like may be added in order to increase the nucleophilicity of the compound (8). The reaction for obtaining the 3-nitropyridine derivative (9) is carried out by using the monohalogenonitropyridine derivative (7) and an alkali metal salt of the compound (8) (such as a sodium salt or a potassium salt) without a solvent or an appropriate solvent. You may go inside.
【０１１７】上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
があげられる。モノハロゲノニトロピリジン誘導体(7)
に対する化合物(8) の使用割合は、通常１倍モル量、好
ましくは１〜５倍モル量であるのが適当である。The solvent may be any solvent which does not affect the reaction. Examples of the solvent include methanol, ethanol, and the like.
Lower alcohols such as isopropanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide. Monohalogenonitropyridine derivative (7)
The amount of the compound (8) to be used is generally 1-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount.
【０１１８】反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは２
０〜８０℃で行われ、１〜３０時間程度で終了する。３
−ニトロピリジン誘導体(9) から化合物(3) を得る反応
は、無溶媒または適当な溶媒中で行われる。上記溶媒と
しては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジメトキシメタン、ジ
メトキシエタン、水などがあげられる。The reaction is generally carried out at 0 to 150 ° C., preferably at 2 to 150 ° C.
The reaction is performed at 0 to 80 ° C. and is completed in about 1 to 30 hours. Three
The reaction for obtaining the compound (3) from the nitropyridine derivative (9) is carried out without a solvent or in a suitable solvent. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, and examples thereof include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, dimethoxymethane, dimethoxyethane, and water. Can be
【０１１９】３−ニトロピリジン誘導体(9) に対する還
元剤の使用割合は、通常０．０５〜５倍モル量、好まし
くは０．２〜３倍モル量であるのが適当である。反応
は、通常−１０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃で行
われ３０分〜３０時間程度で終了する。なお、上記３−
アミノピリジン誘導体(3) における、前記Ａ中の基Ａ1
におけるＲ4 またはＲ5 が２−低級アルキル−１，３−
ジオキソラン基であるアミノピリジン誘導体(3-b) は、
下記反応工程式(VI)によって合成される。反応工程式(V
I)：The ratio of the reducing agent to the 3-nitropyridine derivative (9) used is generally 0.05 to 5 times, preferably 0.2 to 3 times, the molar amount. The reaction is usually performed at -10 to 150 ° C, preferably 0 to 50 ° C, and is completed in about 30 minutes to 30 hours. The above 3-
In the aminopyridine derivative (3), the group A 1 in the above A
Wherein R 4 or R 5 is 2-lower alkyl-1,3-
The aminopyridine derivative (3-b) which is a dioxolane group is
It is synthesized by the following reaction scheme (VI). Reaction process formula (V
I):
【０１２０】[0120]
【化２９】 Embedded image
【０１２１】（式中、Ｒ11は低級アルキル基を示す。） すなわち、酸存在下、ニトロ化合物(9-a) を適当な溶媒
中にてエチレングリコールと反応させることにより、環
状アセタール（ジオキソラン）化合物(9-b) を得、つい
でこの化合物(9-b) を、上記反応工程式(III-a) と同様
にして還元することにより、前記アミノピリジン誘導体
(3-b) を得るものである。上記溶媒としては、反応に影
響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素、ジメトキシエタンなどがあげられる。(In the formula, R 11 represents a lower alkyl group.) That is, by reacting a nitro compound (9-a) with ethylene glycol in an appropriate solvent in the presence of an acid, a cyclic acetal (dioxolane) is obtained. The compound (9-b) is obtained, and then the compound (9-b) is reduced in the same manner as in the above reaction scheme (III-a) to give the aminopyridine derivative
(3-b) is obtained. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, such as methanol,
Lower alcohols such as ethanol and isopropanol,
Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dimethoxyethane;
【０１２２】酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
酢酸、（±）−１０−カンファースルホン酸などがあげ
られ、中でも、（±）−１０−カンファースルホン酸を
使用するのが好適である。ニトロ化合物(9-a) に対する
エチレングリコールの使用割合は、通常１倍モル量、好
ましくは１〜５倍モル量であるのが適当である。ニトロ
化合物(9-a) に対する酸の使用割合は、通常０．０１〜
０．１倍モル量、好ましくは０．０１〜０．０５倍モル
量であるのが適当である。Examples of the acid include p-toluenesulfonic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid,
Acetic acid, (±) -10-camphorsulfonic acid and the like can be mentioned, and among them, (±) -10-camphorsulfonic acid is preferably used. The use ratio of ethylene glycol to the nitro compound (9-a) is usually 1 mole, preferably 1 to 5 moles. The use ratio of the acid to the nitro compound (9-a) is usually 0.01 to
The molar amount is 0.1 times, preferably 0.01 to 0.05 times.
【０１２３】反応は、通常−１０〜１５０℃、好ましく
は室温〜１００℃で行われ、１〜３０時間程度で終了す
る。本発明において、前記Ａ中の基Ａ1 におけるＲ4 ま
たはＲ5 が２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基
である本発明のピリジン誘導体(1) は、上記反応工程式
(VI)で得られたアミノピリジン誘導体(3-b) を出発原料
として用いてよいし、あるいは前記Ａ中の基Ａ1 におけ
るＲ4 またはＲ5 が低級アルカノイル基（但し、ホルミ
ル基は除く）であるピリジン誘導体(1) を合成した後、
上記反応工程式(VI)に記載の方法に従い、当該オキソ基
を環状アセタールへ変換して製造してもよい。The reaction is carried out usually at -10 to 150 ° C, preferably at room temperature to 100 ° C, and is completed in about 1 to 30 hours. In the present invention, the pyridine derivative (1) of the present invention wherein R 4 or R 5 in the group A 1 in A is a 2-lower alkyl-1,3-dioxolane group is represented by the above reaction scheme
The aminopyridine derivative (3-b) obtained in (VI) may be used as a starting material, or R 4 or R 5 in group A 1 in A is a lower alkanoyl group (excluding formyl group) After synthesizing the pyridine derivative (1)
According to the method described in the above reaction scheme (VI), the compound may be produced by converting the oxo group into a cyclic acetal.
【０１２４】なお、前記Ａ中の基Ａ2 におけるＲ8 また
は基Ａ3 におけるＲ9 が、基：It is to be noted that R 8 in the group A 2 or R 9 in the group A 3 in the above A is a group represented by the following:
【０１２５】[0125]
【化３０】 Embedded image
【０１２６】（式中、ｋは前記と同じである。）である
ピリジン誘導体(1) についても、前述の基Ａ1 における
Ｒ4 またはＲ5 の場合と同様にして製造することができ
る。また、上記３−アミノピリジン誘導体(3) におい
て、下記の(i) 〜(ii)に示す３−アミノピリジン誘導体
(3-d) 〜(3-d')は、基Ａ2 におけるＹが基：−（Ｃ
Ｈ 2 ）m −であって、かつＲ8 の少なくとも一つがオキ
ソ基である３−ニトロピリジン誘導体(9-c) 、または基
Ａ3 におけるＺが−（ＣＨ2 ）n −であって、かつＲ9
の少なくとも一つがオキソ基である３−ニトロピリジン
誘導体(9-c')を出発原料として用いて製造してもよい。 (i) 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ
2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であっ
て、かつ、Ｒ8 が低級アルカノイルオキシ基である３−
アミノピリジン誘導体(3-d) 。(Where k is the same as described above).
For the pyridine derivative (1), the group A1In
RFourOr RFiveCan be manufactured in the same way as
You. In addition, the 3-aminopyridine derivative (3)
And 3-aminopyridine derivatives shown in the following (i) to (ii)
(3-d) to (3-d ') represent a group ATwoIs a group:-(C
H Two)m-And R8At least one of
3-nitropyridine derivative (9-c), which is
AThreeZ is-(CHTwo)n-And R9
3-nitropyridine in which at least one is an oxo group
The derivative (9-c ') may be used as a starting material. (i) group A in the above ATwoIs a group: ＣＨCH (CH
Two)m-1-Or a group:-(CHTwo)m-1CH =
And R8Is a lower alkanoyloxy group
Aminopyridine derivative (3-d).
【０１２７】(ii) 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：
＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1
ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ9 が低級アルカノイルオキシ
基である３−アミノピリジン誘導体(3-d') ここで、上記(i) の基Ａ2 におけるＹが基：−（Ｃ
Ｈ2 ）m-1 ＣＨ＝である３−アミノピリジン誘導体(3-d
-1) の製造方法を例にあげて説明する。 反応工程式(VII-a) ：(Ii) Z in the group A 3 in the above A is a group:
= CH (CH 2) n- 1 -, or a group :-( CH 2) n-1
CH = and a 3-aminopyridine derivative (3-d ′) in which R 9 is a lower alkanoyloxy group, wherein Y in the group A 2 in the above (i) is a group: — (C
H 2 ) 3-aminopyridine derivative with m-1 CH = (3-d
-1) will be described as an example. Reaction scheme (VII-a):
【０１２８】[0128]
【化３１】 Embedded image
【０１２９】（式中、Ｒ8 、ｍおよびＲ8eは前記と同じ
である。） すなわち、上記反応工程式(VII-a) に示すように、上記
３−アミノピリジン誘導体(3-d-1) は、上記３−ニトロ
ピリジン誘導体(9-c-1) をアシル化剤と反応させること
により、一般式(9-d-1) で表される３−ニトロピリジン
誘導体を得、ついでこの化合物(9-d-1) を接触還元法に
よって還元することにより、得られる。３−アミノピリ
ジン誘導体(9-c-1) から化合物(9-d-1) を得る反応は、
無溶媒または適当な溶媒中、酸または塩基存在下で行わ
れる。(Wherein R 8 , m and R 8e are the same as described above). That is, as shown in the above reaction scheme (VII-a), the above-mentioned 3-aminopyridine derivative (3-d-1 ) Is obtained by reacting the above-mentioned 3-nitropyridine derivative (9-c-1) with an acylating agent to obtain a 3-nitropyridine derivative represented by the general formula (9-d-1). It is obtained by reducing (9-d-1) by a catalytic reduction method. The reaction to obtain the compound (9-d-1) from the 3-aminopyridine derivative (9-c-1)
The reaction is carried out without solvent or in a suitable solvent in the presence of an acid or a base.
【０１３０】上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチルホル
ムアミド、酢酸などがあげられる。アシル化剤として
は、Ｒ8eの低級アルカノイル部分に対応する、酸無水
物、酸ハロゲン化物、イソプロペニルエステル等のエス
テル類などを使用すればよい。具体的に説明すると、Ｒ
8eがアセチルオキシ基である化合物(3-d-11)を得る場合
には、Ｒ8eの低級アルカノイル部分がアセチルなので、
上記アシル化剤（この場合、アセチル化剤）としては、
例えば無水酢酸、塩化アセチル、酢酸イソプロペニルな
どを使用すればよい。The solvent may be any solvent which does not affect the reaction. For example, the solvent may be tetrahydrofuran (TH
F), dioxane, ethers such as diethyl ether,
Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform;
Examples include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethylformamide, and acetic acid. As the acylating agent, an acid anhydride, an acid halide, an ester such as an isopropenyl ester, etc., corresponding to the lower alkanoyl moiety of R 8e may be used. More specifically, R
When a compound (3-d-11) in which 8e is an acetyloxy group is obtained, the lower alkanoyl moiety of R 8e is acetyl,
As the acylating agent (in this case, an acetylating agent),
For example, acetic anhydride, acetyl chloride, isopropenyl acetate and the like may be used.
【０１３１】上記酸としては、例えば三フッ化ホウ素、
三塩化ホウ素、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化
ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、
塩化水素、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素等のハロ
ゲン化水素、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸
等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸、さらに陽イオン交換樹
脂などがあげられる。また塩基としては、例えばトリエ
チルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ）、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムや、陰イ
オン交換樹脂などがあげられる。Examples of the acid include boron trifluoride,
Lewis acids such as boron trichloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride-ethyl ether complex, zinc chloride,
Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, and hydrogen iodide; inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, perchloric acid, and sulfuric acid; trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, and p-
Examples thereof include organic acids such as toluenesulfonic acid, and cation exchange resins. Examples of the base include trialkylamines such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, lithium diisopropylamide (L
DA), potassium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, potassium acetate, sodium acetate, and an anion exchange resin.
【０１３２】３−ニトロピリジン誘導体(9-c-1) に対す
るアシル化剤の使用割合は、通常１〜１００倍モル量、
好ましくは２〜５倍モル量である。また、３−ニトロピ
リジン誘導体(9-c-1) に対する酸または塩基の使用割合
は、通常０．０１〜１０倍モル量、好ましくは０．０２
〜０．１倍モル量である。反応は、通常−７８〜１５０
℃の条件下で１分〜３日間、好ましくは１５分〜２４時
間程度で行えばよい。The use ratio of the acylating agent to the 3-nitropyridine derivative (9-c-1) is usually 1 to 100 times by mole,
Preferably it is 2-5 times the molar amount. The use ratio of the acid or base to the 3-nitropyridine derivative (9-c-1) is usually 0.01 to 10 times by mole, preferably 0.02 to 10 times.
About 0.1 times the molar amount. The reaction is usually carried out at -78 to 150
The heat treatment may be performed at a temperature of about 1 minute to 3 days, preferably about 15 minutes to 24 hours.
【０１３３】化合物(9-d-1) から化合物(3-d-1) を得る
反応は、適当な溶媒中で行われる。上記溶媒としては、
反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル
類、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、水などがあ
げられる。上記還元に使用する還元剤としては、例えば
二酸化白金、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニ
ッケルなどがあげられ、とりわけ二酸化白金は、選択的
な還元に優れている。The reaction for obtaining the compound (3-d-1) from the compound (9-d-1) is carried out in a suitable solvent. As the above solvent,
Any substance that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane, dimethoxyethane, diethoxyethane, and water. Examples of the reducing agent used for the reduction include platinum dioxide, palladium-carbon (Pd-C), Raney nickel, and the like, and platinum dioxide is particularly excellent in selective reduction.
【０１３４】３−ニトロピリジン誘導体(9-d-1) に対す
る還元剤の使用割合は、通常０．０１〜５倍モル量、好
ましくは０．０２〜０．１倍モル量である。反応は、通
常−１０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃にて行わ
れ、１０分〜３０時間程度で終了する。また、３−ニト
ロピリジン誘導体(9-c-1) に代えて、一般式(9-c-2) ：The ratio of the reducing agent to the 3-nitropyridine derivative (9-d-1) is usually 0.01 to 5 moles, preferably 0.02 to 0.1 moles. The reaction is usually performed at -10 to 150C, preferably 0 to 50C, and is completed in about 10 minutes to 30 hours. Further, in place of the 3-nitropyridine derivative (9-c-1), a compound represented by the general formula (9-c-2):
【０１３５】[0135]
【化３２】 Embedded image
【０１３６】（式中、Ｒ8 およびｍは前記と同じであ
る。）で表される３−ニトロピリジン誘導体を用いる以
外は反応工程式(VII-a) に従い同様にして反応させるこ
とにより、上記(i) の３−アミノピリジン誘導体(3-d)
においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピリジ
ン誘導体(3-d-2) を製造することができる。また、３−
ニトロピリジン誘導体(9-c-1) に代えて、３−ニトロピ
リジン誘導体(9-c')を用いる以外は反応工程式(VII-a)
に従い同様にして反応させることにより、上記(ii)の３
−アミノピリジン誘導体(3-d')を製造することができ
る。(Wherein R 8 and m are the same as described above) except that a 3-nitropyridine derivative represented by the following formula (VII-a) is used. 3-aminopyridine derivative (3-d) of (i)
In Y is a group: = CH (CH 2) m -1 - a is pyridine derivative (3-d-2) can be produced. Also, 3-
Reaction formula (VII-a) except that 3-nitropyridine derivative (9-c ′) is used instead of nitropyridine derivative (9-c-1)
The reaction is carried out in the same manner according to
-An aminopyridine derivative (3-d ') can be produced.
【０１３７】また、上記３−アミノピリジン誘導体(3)
において、下記の(iii) 〜(iv)に示す３−アミノピリジ
ン誘導体(3-e) 〜(3-e')は、上記反応工程式(VII-a) で
得られる化合物(3-d-11)等の、Ｒ8 の少なくとも一つが
アセチルオキシ基である３−アミノピリジン誘導体また
は、Ｒ9 の少なくとも一つがアセチルオキシ基である３
−アミノピリジン誘導体(3-d'-11) 〜(3-d'-21) を出発
原料として用いて製造してもよい。 (iii) 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であ
って、かつ、Ｒ8 の少なくとも一つがアロイルオキシ基
である３−アミノピリジン誘導体(3-e) 。The 3-aminopyridine derivative (3)
Wherein the 3-aminopyridine derivatives (3-e) to (3-e ′) shown in the following (iii) to (iv) are compounds (3-d-) obtained by the above reaction step formula (VII-a). 11) or the like, at least one of R 8 is an acetyl group 3-aminopyridine derivative or at least one of R 9 is an acetyloxy group 3
-Aminopyridine derivatives (3-d'-11) to (3-d'-21) may be used as starting materials. (iii) Y in the group A 2 in the above A is a group: ＣＨCH (C
3-aminopyridine derivative (3-e) wherein H 2 ) m-1 — or a group: — (CH 2 ) m-1 CHＣＨ and at least one of R 8 is an aroyloxy group.
【０１３８】(iv) 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：
＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1
ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ9 の少なくとも一つがアロイ
ルオキシ基である３−アミノピリジン誘導体(3-e') ここで、上記(iii) の基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ
2 ）m-1 ＣＨ＝である３−アミノピリジン誘導体(3-e-
1) の製造方法を、下記反応工程式(VII-b) を用いて説
明する。 反応工程式(VII-b) ：(Iv) Z in the group A 3 in the above A is a group:
= CH (CH 2) n- 1 -, or a group :-( CH 2) n-1
A 3-aminopyridine derivative (3-e ′) wherein CH = and at least one of R 9 is an aroyloxy group, wherein Y in the group A 2 in the above (iii) is a group: — (CH
2 ) 3-aminopyridine derivative with m-1 CH = (3-e-
The production method 1) will be described using the following reaction scheme (VII-b). Reaction scheme (VII-b):
【０１３９】[0139]
【化３３】 Embedded image
【０１４０】（式中、Ｒ8 およびｍは前記と同じであ
る。Ｒ8gはアロイルオキシ基を示す。） この反応は、反応工程式(VII-a) で得られる化合物(9-d
-11)と、酸ハロゲン化剤とを無溶媒または適当な溶媒
中、酸存在下で反応させることにより、一般式(9-f-1)
で表される化合物を得、ついでこの化合物(9-f-1) を上
記反応工程式(VII-a) と同様に接触還元法によって還元
することにより、上記３−アミノピリジン誘導体(3-e-
1) を得るものである。(In the formula, R 8 and m are the same as described above. R 8g represents an aroyloxy group.) In this reaction, the compound (9-d) obtained by the reaction scheme (VII-a) is used.
-11) and an acid halogenating agent in a solvent-free or suitable solvent in the presence of an acid to give a compound of the general formula (9-f-1)
Is obtained by reducing the compound (9-f-1) by the catalytic reduction method in the same manner as in the above reaction step formula (VII-a) to give the 3-aminopyridine derivative (3-e -
1) is obtained.
【０１４１】上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素な
どがあげられる。酸ハロゲン化物としては、Ｒ8gのアロ
イル部分に対応する酸ハロゲン化物を使用すればよい。
例えばアロイルオキシ基のアロイル部分がベンゾイルで
ある化合物(3-e-11)を得る場合には、塩化ベンゾイル、
臭化ベンゾイル、ヨウ化ベンゾイル、フッ化ベンゾイル
などのハロゲン化ベンゾイルを使用すればよい。The solvent may be any solvent which does not affect the reaction, and for example, tetrahydrofuran (TH
F), dioxane, ethers such as diethyl ether,
Examples include halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, methylene chloride and chloroform, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. As the acid halide, an acid halide corresponding to the aroyl moiety of R 8g may be used.
For example, to obtain a compound (3-e-11) in which the aroyl moiety of the aroyloxy group is benzoyl, benzoyl chloride,
Benzoyl halide such as benzoyl bromide, benzoyl iodide, and benzoyl fluoride may be used.
【０１４２】上記酸としては、例えば三フッ化ホウ素、
三塩化ホウ素、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化
ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、
塩化水素、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素等のハロ
ゲン化水素、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸
等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸、さらに陽イオン交換樹
脂などがあげられる。３−ニトロピリジン誘導体(9-d-1
1)に対する酸ハロゲン化物の使用割合は、通常１〜１０
０倍モル量、好ましくは５〜１０倍モル量である。ま
た、３−ニトロピリジン誘導体(9-d-11)に対する酸また
は塩基の使用割合は、通常０．０１〜１０倍モル量、好
ましくは０．０２〜０．１倍モル量である。Examples of the acid include boron trifluoride,
Lewis acids such as boron trichloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride-ethyl ether complex, zinc chloride,
Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, and hydrogen iodide; inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, perchloric acid, and sulfuric acid; trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, and p-
Examples thereof include organic acids such as toluenesulfonic acid, and cation exchange resins. 3-nitropyridine derivative (9-d-1
The use ratio of the acid halide to 1) is usually 1 to 10
The molar amount is 0 times, preferably 5 to 10 times. The ratio of the acid or the base to the 3-nitropyridine derivative (9-d-11) is usually 0.01 to 10 times, preferably 0.02 to 0.1 times.
【０１４３】反応は、通常−７８〜１５０℃の条件下で
１分〜３日間、好ましくは１５分〜２４時間程度で行え
ばよい。また上記ピリジン誘導体(9-d-11)に代えて、一
般式(9-d-21) :The reaction may be carried out usually at -78 to 150 ° C. for 1 minute to 3 days, preferably for about 15 minutes to 24 hours. Further, in place of the pyridine derivative (9-d-11), a general formula (9-d-21):
【０１４４】[0144]
【化３４】 Embedded image
【０１４５】（式中、Ｒ8 およびｍは前記と同じであ
る。）で表されるピリジン誘導体を用いる以外は、反応
工程式(VII-b) に記載の方法に従い同様に反応させるこ
とにより、上記(iii) の３−アミノピリジン誘導体(3-
e) においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピ
リジン誘導体(3-e-2) を製造することができる。なお、
上記ピリジン誘導体(9-d-11)に代えて、Ｚが基：＝ＣＨ
（ＣＨ2 ）n-1−、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝
であって、かつＲ9 の少なくとも一つがアセチルオキシ
基であるピリジン誘導体(9-d'-11) または(9-d'-21) を
用いる以外は、上記反応工程式(VII-b) に記載の方法に
従い同様に反応させることにより、上記(iv)の３−アミ
ノピリジン誘導体(3-e')を製造することができる。反応
工程式(VIII)：(Wherein R 8 and m are the same as defined above) except that a pyridine derivative represented by the following formula (VII-b) is used. The 3-aminopyridine derivative (3-
A pyridine derivative (3-e-2) in which Y is a group: ＣＨCH (CH 2 ) m-1 -in e) can be produced. In addition,
Instead of the pyridine derivative (9-d-11), Z is a group: ＝ CH
(CH 2 ) n-1 — or a group: — (CH 2 ) n-1 CH =
And at least one of R 9 is an acetyloxy group, except that the pyridine derivative (9-d′-11) or (9-d′-21) is used in the above reaction scheme (VII-b). The 3-aminopyridine derivative (3-e ') of the above (iv) can be produced by carrying out the same reaction according to the method described. Reaction process formula (VIII):
【０１４６】[0146]
【化３５】 Embedded image
【０１４７】（式中、Ａ、ＸおよびＲ11は前記と同じで
ある。） この反応は、モノハロゲノピリジンカルボン酸エステル
(10)を化合物(8) と反応させることにより、ピリジンカ
ルボン酸エステル誘導体(11)を得、ついでこの化合物(1
1)中のカルボキシル基の保護基を加水分解して、反応工
程式(II)の出発原料である前記カルボン酸(5) を得るも
のである。モノハロゲノピリジンカルボン酸エステル(1
0)からピリジンカルボン酸エステル誘導体(11)を得るに
は、上記反応工程式（V)と同様にして反応を行えばよ
い。(Wherein A, X and R 11 are the same as described above.) This reaction is carried out by reacting a monohalogenopyridinecarboxylic acid ester.
By reacting (10) with the compound (8), a pyridinecarboxylic acid ester derivative (11) was obtained.
The carboxyl-protecting group in 1) is hydrolyzed to obtain the carboxylic acid (5) as a starting material in the reaction step formula (II). Monohalogenopyridine carboxylate (1
In order to obtain the pyridinecarboxylic acid ester derivative (11) from 0), the reaction may be carried out in the same manner as in the above reaction step formula (V).
【０１４８】モノハロゲノピリジンカルボン酸エステル
(10)に対する化合物(8) の使用割合は、通常１倍モル
量、好ましくは１〜５倍モル量であるのが適当である。
反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で
行われ、１〜３０時間程度で終了する。ピリジンカルボ
ン酸エステル誘導体(11)の加水分解は、塩基性化合物存
在下、適当な溶媒中にて行われる。Monohalogenopyridine carboxylate
The use ratio of the compound (8) to the compound (10) is usually 1 mol, preferably 1 to 5 mol.
The reaction is usually performed at 0 to 150 ° C, preferably 20 to 80 ° C, and is completed in about 1 to 30 hours. The hydrolysis of the pyridinecarboxylic acid ester derivative (11) is performed in a suitable solvent in the presence of a basic compound.
【０１４９】上記塩基性化合物としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸水素塩等の無機塩基、トリエチルアミン、
トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、
ピコリン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オク
タンなどの有機塩基があげられる。Examples of the basic compound include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Inorganic bases such as hydrogen salts, triethylamine,
Trialkylamines such as tributylamine, pyridine,
Organic bases such as picoline and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane are exemplified.
【０１５０】上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、水、またはこれらの混合溶媒などがあげられる。こ
の加水分解反応は、通常−１０〜２００℃、好ましくは
３０〜６０℃で行われ、３０分〜２４時間程度で終了す
る。 反応工程式(IX)：The solvent may be any solvent which does not affect the reaction. Examples of the solvent include methanol, ethanol, and the like.
Examples thereof include lower alcohols such as isopropanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, water, and a mixed solvent thereof. This hydrolysis reaction is usually performed at -10 to 200C, preferably 30 to 60C, and is completed in about 30 minutes to 24 hours. Reaction process formula (IX):
【０１５１】[0151]
【化３６】 Embedded image
【０１５２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは前記と
同意義である。） この反応により、一般式（１）においてＶが−ＮＨ−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体（１３）が得ら
れる。この反応は、イソシアナート化合物（１２）と３
−アミノピリミジン誘導体（３）とを無溶媒または不活
性溶媒中で行われ、系中にアミン類を添加してもよい。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン、アセトン、テトラヒドロフラン等が
挙げられる。アミン類としては、トリエチルアミン、ト
リイソプロピルアミン、ピリジン等の第３級アミン類が
挙げられる。イソシアナート化合物（１２）に対するア
ミン類の使用割合は通常１〜５倍モル量、好ましくは１
〜２倍モル量である。イソシアナート化合物（１２）に
対する３−アミノピリミジン誘導体（３）の使用割合は
通常１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量であ
る。反応は、通常−１０〜１５０℃で行われ、１０分〜
２４時間程度で終了する。 反応工程式(X)：(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and A have the same meanings as described above.) By this reaction, V in the general formula (1) is -NH-C
The pyridine derivative (13) which is (= O) -NH- is obtained. This reaction is carried out with the isocyanate compound (12) and 3
The reaction may be carried out with -aminopyrimidine derivative (3) in a solvent-free or inert solvent, and amines may be added to the system.
As the solvent, benzene, toluene, chlorobenzene,
Examples include dichlorobenzene, acetone, tetrahydrofuran and the like. Examples of the amines include tertiary amines such as triethylamine, triisopropylamine, and pyridine. The ratio of the amines to the isocyanate compound (12) is usually 1 to 5 moles, preferably 1 to 5 moles.
~ 2 times the molar amount. The use ratio of the 3-aminopyrimidine derivative (3) to the isocyanate compound (12) is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times the molar amount. The reaction is usually performed at -10 to 150 ° C for 10 minutes to
It ends in about 24 hours. Reaction process formula (X):
【０１５３】[0153]
【化３７】 Embedded image
【０１５４】この反応により、エノールエステル誘導体
（１４）を適当な溶媒中でアルカリを用いてケン化する
ことにより化合物（１５）を得る。アルカリとしては、
例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは塩、アルカリ土
類金属の水酸化物あるいは塩、またはアミン類が挙げら
れる。溶媒はプロトン溶媒を用いることができ、その例
としては水や、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドあるい
はこれらの混合溶媒などが挙げられる。アルカリの使用
量は、化合物（１４）１モルに対し、通常１〜１０モル
であり、好ましくは１〜３モルである。反応は、通常−
１０〜１５０℃で行われ、約３０分〜２４時間で終了す
る。 反応工程式(XI)：By this reaction, the compound (15) is obtained by saponifying the enol ester derivative (14) with an alkali in a suitable solvent. As the alkali,
Examples thereof include hydroxides or salts of alkali metals, hydroxides or salts of alkaline earth metals, and amines. As the solvent, a proton solvent can be used, and examples thereof include water, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile and dimethylformamide, and a mixed solvent thereof. The amount of the alkali to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (14). The reaction is usually
The reaction is performed at 10 to 150 ° C. and is completed in about 30 minutes to 24 hours. Reaction process formula (XI):
【０１５５】[0155]
【化３８】 Embedded image
【０１５６】この反応は、一般式（１）においてＶが−
ＣＨ＝ＣＨ−であるピリジン誘導体（１８）が得る反応
である。この反応により、化合物（１６）から発生させ
たリンイリドとアルデヒド化合物（１７）との縮合（Ｗ
ｉｔｔｉｇ反応）によりピリジン化合物（１８）が得ら
れる。ホスホニウム塩（１６）からのリンイリドの発生
は無水条件下、適当な塩基−溶媒の組み合わせにより行
われる。塩基−溶媒の組み合わせとしては、ナトリウム
エトキシド−エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド；ナトリウムメトキシド−メタノール−エーテル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；カリウムｔ−ブトキシ
ド−テトロヒドロフラン、ジクロロメタン；ｎ−ブチル
リチウム−エーテル、フエニルリチウム−エーテルなど
が挙げられる。塩基の使用量は、ホスホニウム塩（１
６）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜
２モルである。この反応は、通常−１０〜１５０℃で行
われ、３０分〜２４時間で終了する。リンイリドとアル
デヒド化合物（１７）との反応は、先に挙げた溶媒中で
行われ、（１７）に対する（１６）の使用割合は通常１
〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量である。反
応は、通常−１０〜１５０℃で行われ、３０分〜２４時
間で終了する。In this reaction, V in the general formula (1) is-
This is a reaction to obtain a pyridine derivative (18) in which CH = CH-. By this reaction, the condensation of phosphorus ylide generated from compound (16) with aldehyde compound (17) (W
The pyridine compound (18) is obtained by the ittig reaction). The generation of phosphorus ylide from the phosphonium salt (16) is carried out under anhydrous conditions with a suitable base-solvent combination. Examples of base-solvent combinations include sodium ethoxide-ethanol, N, N-dimethylformamide; sodium methoxide-methanol-ether,
N, N-dimethylformamide; potassium t-butoxide-tetrohydrofuran, dichloromethane; n-butyllithium-ether, phenyllithium-ether and the like. The amount of the base used is the phosphonium salt (1
6) 1 to 10 mol, preferably 1 to 1 mol per mol
2 moles. This reaction is usually performed at -10 to 150 ° C, and is completed in 30 minutes to 24 hours. The reaction between phosphorus ylide and the aldehyde compound (17) is carried out in the above-mentioned solvents, and the ratio of (16) to (17) is usually 1: 1.
The molar amount is from 10 to 10 times, preferably from 1 to 3 times. The reaction is usually performed at -10 to 150 ° C, and is completed in 30 minutes to 24 hours.
【０１５７】本発明におけるピリジン誘導体(1) は、医
薬的に許容される塩を包含する。かかる塩としては、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩などの有機酸塩
などがあげられる。次に、ピリジン誘導体(1) またはそ
の医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医療
製剤について説明する。The pyridine derivative (1) in the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt. Such salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, citrate, tartrate And organic acid salts such as maleate, fumarate, malate and lactate. Next, a medical preparation containing the pyridine derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient will be described.
【０１５８】上記医療製剤は、ピリジン誘導体(1) を通
常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調
製される。この医療製剤としては、治療目的に応じて種
々の形態のなかから選択でき、その代表的なものとして
錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、座剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などがあげら
れる。The above-mentioned medical preparations are prepared by preparing the pyridine derivative (1) in the form of ordinary medical preparations, and include commonly used fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surface active agents. It is prepared using diluents or excipients such as agents and lubricants. The medical preparation can be selected from various forms depending on the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, Injections (solutions, suspensions, etc.);
【０１５９】錠剤の形態に成形する際、担体としては従
来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖など
の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デン
プンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベント
ナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールな
どの滑沢剤などが使用できる。さらに錠剤は、必要に応
じて通常の錠皮を施した錠剤、たとえば糖衣剤、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。[0159] In the case of molding into a tablet form, conventionally known carriers can be widely used, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like. Excipient,
Water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, hydrogen carbonate Disintegrating agents such as sodium, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, disintegrating inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, and quaternary ammonium bases , Absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, purified talc,
Lubricants such as stearates, boric acid powder, and polyethylene glycol can be used. Further, the tablets can be made into tablets coated with ordinary tablets as required, such as sugar coating, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double tablets, and multilayer tablets.
【０１６０】丸剤の形態に成形する際、担体としては従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクな
どの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、寒天などの
崩壊剤などが使用できる。座剤の形態に成形する際、担
体としては従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ドなどが使用できる。In the case of molding into a pill form, widely known carriers can be used, for example, glucose, lactose,
Excipients such as starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, and ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar can be used. When molded into a suppository, a wide variety of conventionally known carriers can be used, such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, and semi-synthetic glycerides.
【０１６１】注射剤として調製される場合は、液剤、乳
剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましい。これらの液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形する際、希釈剤としては従来より広く用いられている
ものを使用することができ、例えば水、エタノール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類などが使用で
きる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに十
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤などを、さらに必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させ
てもよい。When prepared as injectables, solutions, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood. When forming these liquids, emulsions and suspensions, diluents that have been widely used can be used, such as water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, and polyoxygen. Isostearyl alcohol and polyoxyethylene sorbetane fatty acid esters can be used. In this case, a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and ordinary solubilizers, buffers, soothing agents and the like may be used. Further, if necessary, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be contained.
【０１６２】医療製剤中に含有されるピリジン誘導体
(1) またはその塩の量は、特に限定されず広範囲に選択
することができるが、通常、全組成物中に１〜７０重量
％とするのが好ましい。本発明に係る医療製剤の投与方
法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年
齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投
与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。Pyridine derivatives contained in medical preparations
(1) The amount of (1) or a salt thereof is not particularly limited and can be selected in a wide range, but it is usually preferably 1 to 70% by weight in the whole composition. The administration method of the medical preparation according to the present invention is not particularly limited, and the medical preparation is administered by a method according to various preparation forms, patient age, sex, disease state, and other conditions. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions,
In the case of granules and capsules, they are administered orally.
【０１６３】また、注射剤の場合には、単独であるいは
ブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
に投与したり、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。座剤
の場合には、直腸内に投与される。上記医療製剤の投与
量は用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条
件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重
１ｋｇに対して０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．
１〜５０ｍｇを１〜数回に分けて投与される。In the case of injections, they may be administered intravenously, alone or as a mixture with normal replenishers such as glucose and amino acids, or, if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or subcutaneously. It can be administered intraperitoneally. In the case of suppositories, they are administered rectally. The dose of the above-mentioned medical preparation may be appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, the sex, the degree of the disease, and other conditions. .
1 to 50 mg is administered in 1 to several divided doses.
【０１６４】もちろん、前記のように投与量は種々の条
件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な
場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場
合もある。Of course, as described above, since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above range may be sufficient, and a dose exceeding the above range may be required in some cases.
【０１６５】[0165]
【実施例】以下、参考例、実施例、製剤例および試験例
を挙げて本発明を詳細に説明する。 参考例１ ４−[(５−ニトロ−２−ピリジニル) オキシ] −１−イ
ンダノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノン１．０ｇ、２−クロル
−５−ニトロピリジン１．０７ｇおよび無水炭酸カリウ
ム５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１
０ｍｌに溶かし、室温で１７時間攪拌した。反応終了
後、反応液に５０ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機（酢酸エチル）層を水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を
酢酸エチルを用いて再結晶することにより、標記化合物
を得た（１．３６ｇ，淡黄色粉末）。 融点：１３０〜１３２℃ 参考例２ ６−[ （５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ] −１−
インダノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて６−ヒドロキ
シ−１−インダノンを同モル量使用した以外は参考例１
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Test Examples. Reference Example 1 Synthesis of 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-indanone 1.0 g of 4-hydroxy-1-indanone, 1.07 g of 2-chloro-5-nitropyridine and 5 g of anhydrous potassium carbonate With N, N-dimethylformamide (DMF) 1
It was dissolved in 0 ml and stirred at room temperature for 17 hours. After completion of the reaction, 50 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic (ethyl acetate) layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (1.36 g, pale yellow powder). Melting point: 130-132 ° C. Reference Example 2 6-[(5-Nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Synthesis of Indanone Reference Example 1 except that 6-hydroxy-1-indanone was used in the same molar amount in place of 4-hydroxy-1-indanone.
The reaction was carried out in the same manner as in the above to give the title compound.
【０１６６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
２．７６〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．２１
（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．４
８〜８．５３（ｍ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）． 参考例３ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（５−ニ
トロ−２−ピリジニル）エーテルの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて５−インダノ
ールを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１（ｍ，２Ｈ）、
２．９（ｍ，４Ｈ）、６．８〜９．０（ｍ，６Ｈ）． 参考例４ ５−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて５−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを同
モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０５〜２．
１５（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．６９（ｍ，２Ｈ），
２．７４〜２．７９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１
Ｈ），７．３０（ｄｄ，，１Ｈ），７．４２（ｔ，１
Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１
Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）． 参考例５ ３−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロ
ヘプテン−５−オンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて３−ヒドロキ
シ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
（ａ）シクロヘプテン−５−オンを同モル量使用した以
外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．８５〜１．
９５（ｍ，４Ｈ），２．７６〜２．８０（ｍ，２Ｈ），
２．９６〜３．０１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１
Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１
Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１
Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ）． 参考例６ １−｛３−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−エタノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−１−エタノンを同モル量使用した
以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６３（ｓ，
３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３６〜７．４１
（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｍ，
１Ｈ），７．８７〜７．９０（ｍ，１Ｈ），８．５２
（ｄｄ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ）． 参考例７ １−｛２−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−エタノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−１−エタノンを同モル量使用した
以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３
Ｈ），７．０〜９．０（ｍ，７Ｈ）． 参考例８ １−｛４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−エタノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−エタノンを同モル量使用した
以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３
Ｈ），７．１〜９．０（ｍ，７Ｈ） 参考例９ ｛４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕フェ
ニル｝（フェニル）メタノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて（４−ヒドロ
キシフェニル）（フェニル）メタノンを同モル量使用し
た以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．１４（ｄ，
１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８〜７．６５
（ｍ，３Ｈ），７．８２〜７．９２（ｍ，２Ｈ），７．
９４（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），９．０７
（ｄ，１Ｈ）． 参考例１０ １−｛２−メチル−４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニ
ル）オキシ〕フェニル｝−１−エタノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（４−ヒ
ドロキシ−２−メチルフェニル）−１−エタノンを同モ
ル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．５８（ｓ，
３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），７．０５〜７．１１
（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４９〜８．
５４（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）． 参考例１１ １−｛４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−プロパノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−プロパノンを同モル量使用し
た以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２５（ｔ，
３Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），７．１０〜７．１３
（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，２Ｈ），８．
０６〜８．１１（ｍ，２Ｈ），８．５０〜８．５５
（ｍ，１Ｈ），９．０３〜９．０４（ｍ，１Ｈ）． 参考例１２ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル（５−ニ
トロ−２−ピリジニル）エーテルの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて４−インダノ
ールを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．０２〜２．
１３（ｍ，２Ｈ），２．６７〜２．７３（ｍ，２Ｈ），
３．００（ｔ，２Ｈ），６．９０〜６．９４（ｍ，１
Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２６
（ｍ，２Ｈ），８．４４〜８．４８（ｍ，１Ｈ），９．
０３〜９．０４（ｍ，１Ｈ）． 参考例１３ ２，３−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−インデン−４−
イル（５−ニトロ−２−ピリジニル）エーテルの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて７−メチル−
４−インダノールを同モル量使用した以外は参考例１と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．２８（ｓ，
３Ｈ），２．０２〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．７４
（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），６，８４（ｄ，
１Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，２Ｈ），８．４３〜
８．４８（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ）． 参考例１４ ５−ニトロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−ナフタレニルオキシ）ピリジンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて、５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノールを同モル量
使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記
化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．７５〜１．
７８（ｍ，４Ｈ），２．４９〜２．５４（ｍ，２Ｈ），
２．８１〜２．８５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１
Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），
７．１９（ｔ，１Ｈ），８．４４〜８．４８（ｍ，１
Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ）． 参考例１５ ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロピリ
ジンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて２，３−ジメ
チルフェノールを同モル量使用した以外は参考例１と同
様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０６（ｓ，
３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），６．９０〜６．９３
（ｍ，１Ｈ），６．９８〜７．０２（ｍ，１Ｈ），７．
１１〜７．２１（ｍ，２Ｈ），８．４４〜８．４９
（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ）． 参考例１６ ５−ニトロ−２−フェノキシピリジンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えてフェノールを
同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．００〜７．
０５（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２４（ｍ，２Ｈ），
７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．５０
（ｍ，２Ｈ），８．４４〜８．５０（ｍ，１Ｈ），９．
０５（ｄ，１Ｈ）． 参考例１７ ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンの製造 参考例１で得られた４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニ
ル）オキシ〕−１−インダノン１ｇをメタノール２５ｍ
ｌに溶かし、１０％パラジウム炭素１００ｍｇ存在下、
室温で常圧接触還元した。２０時間後、触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮して褐色の固体を得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製す
ることにより、微黄色粉末の標題化合物８４０ｍｇを得
た。 融点１１９〜１２３℃ 参考例１８ ６−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例２で得られた６−[ （５−
ニトロ−２−ピリジニル）オキシ] −１−インダノンを
同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．７０〜２．
７４（ｍ，２Ｈ），３．０９〜３．１３（ｍ，２Ｈ），
６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０９〜７．１３（ｍ，１
Ｈ），７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４〜
７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ）． 参考例１９ ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオ
キシ）−３−ピリジニルアミンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例３で得られた２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（５−ニトロ−２−ピ
リジニル）エーテルを同モル量使用した以外は参考例１
７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０（ｍ，２
Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．５（ｂｒｓ，２Ｈ），
６．８〜９．０（ｍ，６Ｈ）． 参考例２０ ５−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例４で得られた５−〔（５−
ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ
−１（２Ｈ）−ナフタレノンを同モル量使用した以外は
参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
2.76 to 2.80 (m, 2H), 3.17 to 3.21
(M, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.39 (d
d, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 8.4
8-8.53 (m, 1H), 9.01 (d, 1H). Reference Example 3 Synthesis of 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl (5-nitro-2-pyridinyl) ether Reference was made except that the same molar amount of 5-indanol was used in place of 4-hydroxy-1-indanone. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.1 (m, 2H),
2.9 (m, 4H), 6.8-9.0 (m, 6H). Reference Example 4 5-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -3,
Synthesis of 4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone Reference Example 1 was repeated except that the same molar amount of 5-hydroxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone was used instead of 4-hydroxy-1-indanone. The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.05-2.
15 (m, 2H), 2.65 to 2.69 (m, 2H),
2.74 to 2.79 (m, 2H), 7.12 (d, 1
H), 7.30 (dd, 1H), 7.42 (t, 1
H), 8.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1
H), 9.01 (d, 1H). Reference Example 5 3-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -6,
Synthesis of 7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a] cyclohepten-5-one Instead of 4-hydroxy-1-indanone, 3-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo (a ) The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount of cyclohepten-5-one was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.85 to 1.
95 (m, 4H), 2.76 to 2.80 (m, 2H),
2.96 to 3.01 (m, 2H), 7.06 (d, 1
H), 7.23 (dd, 1H), 7.31 (d, 1
H), 7.54 (d, 1H), 8.49 (dd, 1
H), 9.03 (d, 1H). Reference Example 6 1- {3-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of phenyl} -1-ethanone The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount of 1- (3-hydroxyphenyl) -1-ethanone was used instead of 4-hydroxy-1-indanone. The compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.63 (s,
3H), 7.11 (d, 1H), 7.36-7.41.
(M, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.76 (m, 1H)
1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.52.
(Dd, 1H), 9.02 (d, 1H). Reference Example 7 1- {2-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of phenyl｝ -1-ethanone The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount of 1- (2-hydroxyphenyl) -1-ethanone was used instead of 4-hydroxy-1-indanone. The compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.6 (s, 3
H), 7.0-9.0 (m, 7H). Reference Example 8 1- {4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of phenyl} -1-ethanone The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount of 1- (4-hydroxyphenyl) -1-ethanone was used instead of 4-hydroxy-1-indanone, and The compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.6 (s, 3
H), 7.1-9.0 (m, 7H) Reference Example 9 Synthesis of {4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl} (phenyl) methanone Instead of 4-hydroxy-1-indanone The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount of (4-hydroxyphenyl) (phenyl) methanone was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 7.14 (d,
1H), 7.29 (d, 2H), 7.48-7.65.
(M, 3H), 7.82-7.92 (m, 2H), 7.
94 (d, 2H), 8.54 (dd, 1H), 9.07
(D, 1H). Reference Example 10 Synthesis of 1- {2-methyl-4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl} -1-ethanone 1- (4-hydroxy-2) instead of 4-hydroxy-1-indanone -Methylphenyl) -1-ethanone was reacted in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount was used.
The title compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.58 (s,
3H), 2.61 (s, 3H), 7.05-7.11
(M, 3H), 7.83 (d, 1H), 8.49-8.
54 (m, 1H), 9.05 (d, 1H). Reference Example 11 1- {4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of phenyl} -1-propanone The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount of 1- (4-hydroxyphenyl) -1-propanone was used instead of 4-hydroxy-1-indanone. The compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.25 (t,
3H), 3.02 (q, 2H), 7.10 to 7.13.
(M, 1H), 7.23 to 7.29 (m, 2H), 8.
06 to 8.11 (m, 2H), 8.50 to 8.55
(M, 1H), 9.03-9.04 (m, 1H). Reference Example 12 Synthesis of 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl (5-nitro-2-pyridinyl) ether Reference was made except that the same molar amount of 4-indanol was used in place of 4-hydroxy-1-indanone. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3) δ ppm: 2.02 to 2.
13 (m, 2H), 2.67 to 2.73 (m, 2H),
3.00 (t, 2H), 6.90 to 6.94 (m, 1
H), 7.01 (d, 1H), 7.17-7.26.
(M, 2H), 8.44 to 8.48 (m, 1H), 9.
03-9.04 (m, 1H). Reference Example 13 2,3-dihydro-7-methyl-1H-indene-4-
Synthesis of yl (5-nitro-2-pyridinyl) ether 7-methyl-instead of 4-hydroxy-1-indanone
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount of 4-indanol was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.28 (s,
3H), 2.02 to 2.13 (m, 2H), 2.74
(T, 2H), 2.90 (t, 2H), 6,84 (d,
1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 8.43-
8.48 (m, 1H), 9.04 (d, 1H). Reference Example 14 5-nitro-2- (5,6,7,8-tetrahydro-1
Synthesis of -naphthalenyloxy) pyridine Instead of 4-hydroxy-1-indanone,
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the same molar amount of 7,8-tetrahydro-1-naphthalenol was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.75 to 1.
78 (m, 4H), 2.49 to 2.54 (m, 2H),
2.81 to 2.85 (m, 2H), 6.89 (d, 1
H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (d, 1H),
7.19 (t, 1H), 8.44 to 8.48 (m, 1
H), 9.04 (d, 1H). Reference Example 15 Synthesis of 2- (2,3-dimethylphenoxy) -5-nitropyridine In the same manner as in Reference Example 1, except that the same molar amount of 2,3-dimethylphenol was used instead of 4-hydroxy-1-indanone. To give the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.06 (s,
3H), 2.34 (s, 3H), 6.90-6.93.
(M, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.
11 to 7.21 (m, 2H), 8.44 to 8.49
(M, 1H), 9.04 (d, 1H). Reference Example 16 Synthesis of 5-nitro-2-phenoxypyridine A reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that phenol was used in the same molar amount instead of 4-hydroxy-1-indanone, to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 7.00 to 7.
05 (m, 1H), 7.13 to 7.24 (m, 2H),
7.26 to 7.34 (m, 1H), 7.42 to 7.50
(M, 2H), 8.44 to 8.50 (m, 1H), 9.
05 (d, 1H). Reference Example 17 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Production of indanone 1 g of 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-indanone obtained in Reference Example 1 was added to 25 m of methanol.
and 10% palladium on carbon in the presence of 100 mg,
Catalytic reduction was performed at room temperature under normal pressure. After 20 hours, the catalyst was filtered off,
The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a brown solid. Purification by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) gave 840 mg of the title compound as a slightly yellow powder. Melting point 119-123 ° C Reference Example 18 6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Synthesis of indanone 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, the 6-[(5-
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of [nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-indanone was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.70 to 2.
74 (m, 2H), 3.09 to 3.13 (m, 2H),
6.82 (d, 1H), 7.09 to 7.13 (m, 1
H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.44-
7.48 (m, 1H), 7.69 (d, 1H). Reference Example 19 Synthesis of 6- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yloxy) -3-pyridinylamine 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Reference Example 1 except that the same molar amount of 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl (5-nitro-2-pyridinyl) ether obtained in Reference Example 3 was used instead of indanone.
The reaction was carried out in the same manner as in 7 to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.0 (m, 2
H), 2.8 (m, 4H), 3.5 (brs, 2H),
6.8-9.0 (m, 6H). Reference Example 20 5-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,
Synthesis of 4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, the 5-[(5-
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of [nitro-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone was used to obtain the title compound.
【０１６７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０５〜２．
１５（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．６７（ｍ，２Ｈ），
２，８５〜２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，
２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１
Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１
Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１
Ｈ）． 参考例２１ ３−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロ
ヘプテン−５−オンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例５で得られた３−〔（５−
ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５
−オンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にし
て反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．８１〜１．
８８（ｍ，４Ｈ），２．６９〜２．７４（ｍ，２Ｈ），
２．８７〜２．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１
Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．１１〜７．１９
（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，
１Ｈ）． 参考例２２ １−｛３−〔５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕フ
ェニル｝−１−エタノンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例６で得られた１−｛３−
〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 展開溶媒が酢酸エチル：ヘキサン＝２：１を展開溶媒と
するシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいて、Ｒｆ
値が０．３６である黄色の油状物。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.05 to 2.
15 (m, 2H), 2.62 to 2.67 (m, 2H),
2,85 to 2.90 (m, 2H), 3.53 (brs,
2H), 6.78 (d, 1H), 7.11 (dd, 1
H), 7.18 (dd, 1H), 7.30 (t, 1
H), 7.66 (d, 1H), 7.88 (dd, 1
H). Reference Example 21 3-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -6,
Synthesis of 7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a] cyclohepten-5-one 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, the 3-[(5-
Nitro-2-pyridinyl) oxy] -6,7,8,9-
Tetrahydro-5H-benzo [a] cycloheptene-5
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of -one was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.81 to 1.
88 (m, 4H), 2.69 to 2.74 (m, 2H),
2.87 to 2.92 (m, 2H), 6.76 (d, 1
H), 7.06 (dd, 1H), 7.11-7.19.
(M, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.66 (d,
1H). Reference Example 22 Synthesis of 1- {3- [5-amino-2-pyridinyl) oxy] phenyl} -1-ethanone 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 1- {3-
[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of -1-ethanone was used to obtain the title compound. In silica gel thin layer chromatography using ethyl acetate: hexane = 2: 1 as a developing solvent, Rf
Yellow oil with a value of 0.36.
【０１６８】参考例２３ １−｛２−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−エタノンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例７で得られた１−｛２−
〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３
Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８〜７．８（ｍ，
７Ｈ）． 参考例２４ １−｛４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−エタノンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例８で得られた１−｛４−
〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．５（ｓ，３
Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８〜７．９（ｍ，
７Ｈ）． 参考例２５ ｛４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕フェ
ニル｝（フェニル）メタノンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例９で得られた｛４−〔（５
−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝（フェ
ニル）メタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：３．６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），６．８〜７．８（ｍ，１２Ｈ）． 参考例２６ １−｛４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕
−２−メチルフェニル｝−１−エタノンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１０で得られた１−｛２−
メチル−４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキ
シ〕フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外
は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．５３（ｓ，
３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１
Ｈ），６．８８〜６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０９〜
７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．７６（ｍ，２
Ｈ）． 参考例２７ １−｛４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−プロパノンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１１で得られた１−｛４−
〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
−１−プロパノンを同モル量使用した以外は参考例１７
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。Reference Example 23 1- {2-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of phenyl {-1-ethanone 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 1- {2-
[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of -1-ethanone was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.6 (s, 3
H), 3.6 (brs, 2H), 6.8-7.8 (m,
7H). Reference Example 24 1- {4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of phenyl {-1-ethanone 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 1- {4-
[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of -1-ethanone was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.5 (s, 3
H), 3.6 (brs, 2H), 6.8-7.9 (m,
7H). Reference Example 25 Synthesis of {4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] phenyl} (phenyl) methanone 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, the {4-[(5
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of -nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl} (phenyl) methanone was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.6 (br
s, 2H), 6.8-7.8 (m, 12H). Reference Example 26 1- {4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of -2-methylphenyl} -1-ethanone 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 1- {2-
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of methyl-4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl} -1-ethanone was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.53 (s,
3H), 2.55 (s, 3H), 6.82 (d, 1
H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.09-
7.13 (m, 1H), 7.30 to 7.76 (m, 2
H). Reference Example 27 1- {4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of phenyl} -1-propanone 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, 1- {4-
[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
Reference Example 17 except that the same molar amount of -1-propanone was used.
The reaction was carried out in the same manner as in the above to give the title compound.
【０１６９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２２（ｔ，
３Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２
Ｈ），６，８３（ｄ，１Ｈ），７．０５〜７．０７
（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．
７４〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９４〜７．９９
（ｍ，２Ｈ）． 参考例２８ ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオ
キシ）−３−ピリジニルアミンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１２で得られた２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル（５−ニトロ−２−
ピリジニル）エーテルを同モル量使用した以外は参考例
１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９８〜２．
０３（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．７７（ｍ，２Ｈ），
２．９１〜２．９７（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．７３
（ｍ，１Ｈ），６．８０〜６．８３（ｍ，１Ｈ），７．
０２〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１６
（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．７０（ｍ，１Ｈ）． 参考例２９ ６−〔（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕−３−ピリジニルアミンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１３で得られた２，３−ジ
ヒドロ−７−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル（５−
ニトロ−２−ピリジニル）エーテルを同モル量使用した
以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９７〜２．
０８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７４
（ｔ，２Ｈ），２．８１〜２．８７（ｍ，２Ｈ），３．
４０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．７
６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０２〜
７．０５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）． 参考例３０ ６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−ピリジニルアミンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１４で得られた５−ニトロ
−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ニルオキシ）ピリジンを同モル量使用した以外は参考例
１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２１〜１．
８０（ｍ，４Ｈ），２．６３〜２．６５（ｍ，２Ｈ），
２．７９（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．
７６〜６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８９〜６．９１
（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，２Ｈ），７．
６９（ｄｄ，１Ｈ）． 参考例３１ ６−（２，３−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル
アミンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１５で得られた２−（２，
３−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロピリジンを同モ
ル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．１２（ｓ，
３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），６．６５〜６．６９
（ｍ，１Ｈ），６．８１〜６．８４（ｍ，１Ｈ），６．
９６〜６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．１０
（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６９（ｍ，１Ｈ）． 参考例３２ ６−フェノキシ−３−ピリジニルアミンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１６で得られた５−ニトロ
−２−フェノキシピリジンを同モル量使用した以外は参
考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：６．７５〜６．
７８（ｍ，１Ｈ），７．０２〜７．１５（ｍ，４Ｈ），
７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．７３
（ｍ，１Ｈ）． 参考例３３ ２−〔４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）フェノキシ〕−５−ニトロピリジンの合成 参考例８で得られた１−｛４−〔（５−ニトロ−２−ピ
リジニル）オキシ〕フェニル｝−１−エタノン３８０ｍ
ｇをベンゼン５ｍｌに溶かし、エチレングリコール９８
μｌと（±）−１０−カンファスルホン酸３ｍｇとを加
えた後、加熱還流を行った。３時間後、反応液を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水を用い
て洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４）にて精製し、標記化合物を得た（２８０ｍｇ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.22 (t,
3H), 2.97 (q, 2H), 3.63 (brs, 2
H), 6,83 (d, 1H), 7.05-7.07
(M, 2H), 7.10 to 7.14 (m, 1H), 7.
74-7.76 (m, 1H), 7.94-7.99
(M, 2H). Reference Example 28 Synthesis of 6- (2,3-dihydro-1H-inden-4-yloxy) -3-pyridinylamine 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, the 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl (5-nitro-2-yl) obtained in Reference Example 12 was used.
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of pyridinyl) ether was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.98 to 2.
03 (m, 2H), 2.71 to 2.77 (m, 2H),
2.91 to 2.97 (m, 2H), 6.70 to 6.73
(M, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.
02 to 7.09 (m, 2H), 7.10 to 7.16
(M, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H). Reference Example 29 Synthesis of 6-[(7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] -3-pyridinylamine 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, the 2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl (5-
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of nitro-2-pyridinyl) ether was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.97 to 2.
08 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.74
(T, 2H), 2.81 to 2.87 (m, 2H), 3.
40 (brs, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.7
6 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.02-
7.05 (m, 1H), 7.66 (d, 1H). Reference Example 30 Synthesis of 6- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyloxy) -3-pyridinylamine 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Same as Reference Example 17 except that 5-nitro-2- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyloxy) pyridine obtained in Reference Example 14 was used in the same molar amount instead of indanone. To give the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.21 to 1.
80 (m, 4H), 2.63 to 2.65 (m, 2H),
2.79 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.
76-6.79 (m, 1H), 6.89-6.91
(M, 1H), 7.03 to 7.11 (m, 2H), 7.
69 (dd, 1H). Reference Example 31 Synthesis of 6- (2,3-dimethylphenoxy) -3-pyridinylamine 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, 2- (2,2) obtained in Reference Example 15
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of (3-dimethylphenoxy) -5-nitropyridine was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.12 (s,
3H), 2.30 (s, 3H), 6.65 to 6.69.
(M, 1H), 6.81 to 6.84 (m, 1H), 6.
96 to 6.99 (m, 1H), 7.03 to 7.10
(M, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H). Reference Example 32 Synthesis of 6-phenoxy-3-pyridinylamine 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that the same molar amount of 5-nitro-2-phenoxypyridine obtained in Reference Example 16 was used instead of indanone to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 6.75 to 6.
78 (m, 1H), 7.02 to 7.15 (m, 4H),
7.31 to 7.38 (m, 2H), 7.72 to 7.73
(M, 1H). Reference Example 33 2- [4- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-)
Synthesis of yl) phenoxy] -5-nitropyridine 1- {4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl} -1-ethanone 380m obtained in Reference Example 8
g in 5 ml of benzene and ethylene glycol 98
After adding μl and 3 mg of (±) -10-camphorsulfonic acid, the mixture was heated under reflux. After 3 hours, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 1).
Purification was performed in 4) to give the title compound (280 mg).
【０１７０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．６（ｓ，３
Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），７．
０〜９．０（ｍ，７Ｈ）． 参考例３４ ２−〔３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）フェノキシ〕−５−ニトロピリジンの合成 １−｛４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−エタノンに代えて、参考例６で得られ
た１−｛３−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキ
シ〕フェニル｝−１−エタノンを使用した以外は参考例
３３と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．７（ｓ，３
Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），７．
０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄｄ
ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，
１Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ）． 参考例３５ ６−〔４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）フェノキシ〕−３−ピリジニルアミンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例３３で得られた２−〔４−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ノキシ〕−５−ニトロピリジンを使用した以外は参考例
１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.6 (s, 3
H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 7.
0-9.0 (m, 7H). Reference Example 34 2- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-)
Synthesis of yl) phenoxy] -5-nitropyridine 1- {4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy]
Same as Reference Example 33 except that 1- {3-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl} -1-ethanone obtained in Reference Example 6 was used instead of phenyl} -1-ethanone. To give the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.7 (s, 3
H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.
0 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (dd
d, 1H), 7.4 (ddd, 1H), 7.6 (dd,
1H), 8.4 (dd, 1H), 9.0 (d, 1H). Reference Example 35 6- [4- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-
Synthesis of yl) phenoxy] -3-pyridinylamine 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 2- [4-
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenoxy] -5-nitropyridine was used to obtain the title compound.
【０１７１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
１．６（ｓ，３Ｈ），３．５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８
（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），６．７〜７．７
（ｍ，７Ｈ）． 参考例３６ ６−〔３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）フェノキシ〕−３−ピリジニルアミンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例３４で得られた２−〔３−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ノキシ〕−５−ニトロピリジンを使用した以外は参考例
１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
1.6 (s, 3H), 3.5 (brs, 2H), 3.8
(M, 2H), 4.0 (m, 2H), 6.7-7.7.
(M, 7H). Reference Example 36 6- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-
Synthesis of yl) phenoxy] -3-pyridinylamine 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, 2- [3-
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenoxy] -5-nitropyridine was used to obtain the title compound.
【０１７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
１．９（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０
（ｍ，２Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，１
Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），
７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）． 参考例３７ １−｛４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−エタノールの合成 参考例８で得られた１−｛４−〔（５−ニトロ−２−ピ
リジニル）オキシ〕フェニル｝−１−エタノン８．１４
ｇを酢酸エチル１５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭
素２ｇを加え、水素分圧下０℃で一晩攪拌した。反応終
了後、反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。溶出液（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：１）で得られるフラクションから参考例２４で合成
した化合物を得、溶出液（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
３：１）で得られるフラクションから標題化合物を得た
（１９３ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．５０（ｄ，
３Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９０（ｑ，１
Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０２〜７．１１
（ｍ，３Ｈ），７．３３〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．
７２（ｍ，１Ｈ）． 参考例３８ ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕ニコチン酸エチルの合成 ６−クロルニコチン酸エチル１．８６ｇと４−ヒドロキ
シ−１−インダノン１．４８ｇとをＤＭＦ１５ｍｌに溶
かし、得られた溶液に炭酸カリウム０．９７ｇを加え、
１２０℃で攪拌した。１時間後、反応液に酢酸エチルと
水とを加えて有機層と水層とに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
で濃縮した。残留する油状物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精
製し、油状物の標記化合物を得た（２．５２ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．４（ｔ，３
Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），４．
４（ｄｄ，２Ｈ），７．０〜８．８（ｍ，６Ｈ）． 参考例３９ ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−５−イル）オキシ〕ニコチン酸エチルの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて５−ヒドロキ
シ−１−インダノンを同モル量使用した以外は参考例３
８と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．３９（ｔ，
３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２
Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．０４〜８．８３
（ｍ，６Ｈ）． 参考例４０ 6 −〔（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフタレニル）オキシ〕ニコチン酸エチルの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて５−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを同
モル量使用した以外は参考例３８と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．４（ｔ，３
Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．
７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄｄ，２Ｈ），７．０〜８．
８（ｍ，６Ｈ）． 参考例４１ ６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン酸エチルの合
成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−エタノンを同モル量使用した
以外は参考例３８と同様にして反応を行い、標記化合物
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．４（ｔ，３
Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄｄ，２Ｈ），
７．０〜８．８（ｍ，６Ｈ）． 参考例４２ ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕ニコチン酸の合成 参考例３８で得られた６−〔（１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕ニコチン
酸エチル１．４９ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌとエ
タノール１０ｍｌとの混合溶媒に溶かし、得られた溶液
に１規定の水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、室
温で攪拌した。３０分後、反応液を減圧下で濃縮し、得
られた残渣に水を加えた後、１規定の塩酸で中和した。
析出した結晶を濾過し、水で洗浄した後、減圧下、４０
℃で一晩乾燥して淡黄色結晶の標記化合物１．２７ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６
（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），７．２〜８．６
（ｍ，６Ｈ），１３．２（ｂｒｓ，１Ｈ）． 参考例４３ ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−５−イル）オキシ〕ニコチン酸の合成 ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕ニコチン酸エチルに代えて、参
考例３９で得られた６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ〕ニコチン酸
エチルを同モル量使用した以外は参考例４２と同様にし
て反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６７
（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），７．２０〜７．
２５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７０
（ｄ，１Ｈ），８．３１〜８．３６（ｍ，１Ｈ），８．
６９〜８．７０（ｍ，１Ｈ），１３．２（ｂｒｓ，１
Ｈ）． 参考例４４ ６−〔（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフタレニル）オキシ〕ニコチン酸の合成 ６−〔（１オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−４−イル）オキシ〕ニコチン酸エチルに代えて、参考
例４０で得られた６−〔（５−オキソ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ〕ニコチン
酸エチルを同モル量使用した以外は参考例４２と同様に
して反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．０
（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），７．２〜８．６
（ｍ，６Ｈ）． 参考例４５ ６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン酸の合成 ６−〔（１オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−４−イル）オキシ〕ニコチン酸エチルに代えて、参考
例４１で得られた６−（４−アセチルフェノキシ）ニコ
チン酸エチルを同モル量使用した以外は参考例４２と同
様にして反応を行い、標記化合物を得た。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
1.9 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.0
(M, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1
H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H),
7.6 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H). Reference Example 37 1- {4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy]
Synthesis of phenyl {-1-ethanol} 1- {4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] phenyl} -1-ethanone 8.14 obtained in Reference Example 8.
g was dissolved in 15 ml of ethyl acetate, 2 g of 10% palladium carbon was added, and the mixture was stirred overnight at 0 ° C. under a partial pressure of hydrogen. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography. Eluate (ethyl acetate: n-hexane =
The compound synthesized in Reference Example 24 was obtained from the fraction obtained in 2: 1), and the eluate (ethyl acetate: n-hexane =
The title compound was obtained from the fraction obtained in 3: 1) (193 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50 (d,
3H), 3.52 (brs, 2H), 4.90 (q, 1
H), 6.77 (d, 1H), 7.02-7.11.
(M, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.
72 (m, 1H). Reference Example 38 Synthesis of ethyl 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotinate 1.86 g of ethyl 6-chloronicotinate and 4-hydroxy-1-indanone 1 Was dissolved in 15 ml of DMF, and 0.97 g of potassium carbonate was added to the resulting solution.
Stirred at 120 ° C. One hour later, ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the mixture was partitioned into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residual oil was purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 4) to give the title compound as an oil (2.52 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4 (t, 3
H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 4.
4 (dd, 2H), 7.0-8.8 (m, 6H). Reference Example 39 Synthesis of ethyl 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) oxy] nicotinate Instead of 4-hydroxy-1-indanone, 5-hydroxy-1-indanone was replaced with 5-hydroxy-1-indanone. Reference Example 3 except that the same molar amount was used.
The reaction was carried out in the same manner as in Example 8 to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.39 (t,
3H), 2.73 (t, 2H), 3.16 (t, 2
H), 4.39 (q, 2H), 7.04-8.83.
(M, 6H). Reference Example 40 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-
Synthesis of ethyl 1-naphthalenyl) oxy] nicotinate Same as Reference Example 38 except that 5-hydroxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone was used in the same molar amount instead of 4-hydroxy-1-indanone. To give the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4 (t, 3
H), 2.1 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.
7 (m, 2H), 4.4 (dd, 2H), 7.0 to 8.0.
8 (m, 6H). Reference Example 41 Synthesis of ethyl 6- (4-acetylphenoxy) nicotinate Reference Example 38 was repeated except that the same molar amount of 1- (4-hydroxyphenyl) -1-ethanone was used instead of 4-hydroxy-1-indanone. The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4 (t, 3
H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H),
7.0-8.8 (m, 6H). Reference Example 42 Synthesis of 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotinic acid 6-[(1-oxo-2,3- 1.49 g of ethyl dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotinate was dissolved in a mixed solvent of 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of ethanol, and 15 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting solution, followed by stirring at room temperature. did. After 30 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid.
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and then dried under reduced pressure.
Drying at 0 ° C. overnight gave 1.27 g of the title compound as pale yellow crystals. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.6
(M, 2H), 2.8 (m, 2H), 7.2 to 8.6
(M, 6H), 13.2 (brs, 1H). Reference Example 43 Synthesis of 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) oxy] nicotinic acid 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-4) -Ethyl 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) oxy] nicotinate obtained in Reference Example 39 in the same molar amount as in Example 3 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 42 except for using the compound, to obtain the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.67
(T, 2H), 3.11 (t, 2H), 7.20-7.
25 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.70
(D, 1H), 8.31 to 8.36 (m, 1H), 8.
69-8.70 (m, 1H), 13.2 (brs, 1
H). Reference Example 44 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-
Synthesis of 1-naphthalenyl) oxy] nicotinic acid Instead of ethyl 6-[(1oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotinate, 6- [ (5-oxo-5,6,7,8
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 42, except that ethyl tetrahydro-1-naphthalenyl) oxy] nicotinate was used in the same molar amount to obtain the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.0
(M, 2H), 2.6 (m, 4H), 7.2 to 8.6
(M, 6H). Reference Example 45 Synthesis of 6- (4-acetylphenoxy) nicotinic acid Obtained in Reference Example 41 in place of ethyl 6-[(1oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotinate The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 42 except that the obtained ethyl 6- (4-acetylphenoxy) nicotinate was used in the same molar amount to obtain the title compound.
【０１７３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐ
ｍ：２．６（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．７（ｍ，６
Ｈ），１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ）． 参考例４６ ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノン エチレンケタールの合成 １−｛４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕
フェニル｝−１−エタノンに代えて、参考例１で得られ
た４−〔( ５−ニトロ−２−ピリジニル) オキシ〕−１
−インダノンを使用した以外は参考例３３と同様にして
反応を行い、標記化合物を得た。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δpp
m: 2.6 (s, 3H), 7.2 to 8.7 (m, 6
H), 13.3 (brs, 1H). Reference Example 46 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
Synthesis of indanone ethylene ketal 1- {4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy]
4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1 obtained in Reference Example 1 in place of phenyl} -1-ethanone
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 33 except that -indanone was used to obtain the title compound.
【０１７４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），２．７３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），４．０９〜４．２２
（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈ
ｚ），７．１０〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３２〜
７．３７（ｍ，２Ｈ），８．４５〜８．４９（ｍ，１
Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ）． 参考例４７ ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノン エチレンケタールの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例４６で得られた４−〔( ５
−ニトロ−２−ピリジニル) オキシ〕−１−インダノン
エチレン ケタールを使用した以外は参考例１７と同様
にして反応を行い、標記化合物を油状物として得た。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
2.29 (t, 2H, J = 6.93 Hz), 2.73
(T, 2H, J = 6.93 Hz), 4.09-4.22
(M, 4H), 7.02 (d, 1H, J = 9.24H
z), 7.10 to 7.13 (m, 1H), 7.32 to
7.37 (m, 2H), 8.45 to 8.49 (m, 1
H), 9.03 (d, 1H, J = 2.31 Hz). Reference Example 47 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Synthesis of indanone ethylene ketal 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 4-[(5
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 17 except that -nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-indanone ethylene ketal was used to obtain the title compound as an oil.
【０１７５】ＭＳ ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ+ ） ｆｏｒ Ｃ
16Ｈ16Ｎ2 Ｏ3 参考例４８ ３−アセチルオキシ−７−〔（５−ニトロ−２−ピリジ
ニル）オキシ〕−１Ｈ−インデンの合成 ４−〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノン５．００ｇに酢酸イソプロペニル１０ｍｌお
よびｐ−トルエンスルホン酸７０ｍｇを加え、８０℃で
攪拌した。７．５時間後、反応液を減圧下で濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩
水の順で洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を
熱時イソプロピルエーテルで洗浄することにより、標記
化合物４．７０ｇを得た。MS m / e = 284 (M + ) for C
16 H 16 N 2 O 3 Reference Example 48 Synthesis of 3-acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene 4-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy]- 1-
10 ml of isopropenyl acetate and 70 mg of p-toluenesulfonic acid were added to 5.00 g of indanone, and the mixture was stirred at 80 ° C. After 7.5 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in this order. After the ethyl acetate extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained residue was washed with isopropyl ether while hot to obtain 4.70 g of the title compound.
【０１７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．
３１Ｈｚ），６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈ
ｚ），７．０３〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），７．３８〜７．４４
（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４，
２．９７Ｈｚ），９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９７Ｈ
ｚ）． 参考例４９ ３−アセチルオキシ−７−〔（５−アミノ−２−ピリジ
ニル）オキシ〕−１Ｈ−インデンの合成 参考例４８で得られた３−アセチルオキシ−７−〔（５
−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１Ｈ−インデン
４．００ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液に、触
媒としての二酸化白金４７ｍｇを加え、水素気流下室温
で攪拌した。１時間後、反応液から触媒を濾過し、濾液
を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
で精製することにより、標記化合物１．６７ｇを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
2.35 (s, 3H), 3.26 (d, 2H, J = 2.
31 Hz), 6.34 (t, 1H, J = 2.31H)
z), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.28
(D, 1H, J = 9.24 Hz), 7.38 to 7.44
(M, 1H), 8.48 (dd, 1H, J = 9.24,
2.97 Hz), 9.01 (d, 1H, J = 2.97H)
z). Reference Example 49 Synthesis of 3-acetyloxy-7-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene The 3-acetyloxy-7-[(5
To a solution of 4.00 g of -nitro-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene in 120 ml of tetrahydrofuran was added 47 mg of platinum dioxide as a catalyst, and the mixture was stirred at room temperature under a stream of hydrogen. After 1 hour, the catalyst was filtered from the reaction solution, and the filtrate was concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 1: 1).
Purification by 1.16 g of the title compound.
【０１７７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．
３１Ｈｚ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．７４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５
８，２．９７Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２
６Ｈｚ），７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ）． 参考例５０ ３−ベンゾイルオキシ−７−〔（５−ニトロ−２−ピリ
ジニル）オキシ〕−１Ｈ−インデンの合成 参考例４８で得られた３−アセチルオキシ−７−〔（５
−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ〕−１Ｈ−インデン
５００ｍｇに塩化ベンゾイル５ｍｌおよびｐ−トルエン
スルホン酸１５ｍｇを加え、１００℃で攪拌した。１．
５時間後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽
和食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することによ
り、白色粉末の標記化合物１３０ｍｇを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
2.32 (s, 3H), 3.26 (d, 2H, J = 2.
31 Hz), 3.42 (brs, 2H), 6.28
(T, 1H, J = 2.31 Hz), 6.74 (d, 1
H, J = 8.58 Hz), 6.90 (d, 1H, J =
7.92 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.5)
8, 2.97 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.2)
6 Hz), 7.26 to 7.32 (m, 1H), 7.64
(D, 1H, J = 2.97 Hz). Reference Example 50 Synthesis of 3-benzoyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene 3-acetyloxy-7-[(5
[Nitro-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene (500 mg) was added with benzoyl chloride (5 ml) and p-toluenesulfonic acid (15 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. 1.
Five hours later, ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline in this order. After the ethyl acetate extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent;
Purification by hexane: ethyl acetate = 10: 1) gave 130 mg of the title compound as a white powder.
【０１７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．５２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），７．０６〜７．１２
（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．７０（ｍ，５Ｈ），８．
２３〜８．２７（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．９１，２．６４Ｈｚ），９．０４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６４Ｈｚ）． 参考例５１ ７−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−３−
ベンゾイルオキシ−１Ｈ−インデンの合成 ３−アセチルオキシ−７−〔（５−ニトロ−２−ピリジ
ニル）オキシ〕−１Ｈ−インデンに代えて、参考例５０
で得られた３−ベンゾイルオキシ−７−〔（５−ニトロ
−２−ピリジニル）オキシ〕−１Ｈ−インデンを同モル
量使用した以外は参考例４９と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
3.34 (d, 2H, J = 2.31 Hz), 6.52
(T, 1H, J = 2.31 Hz), 7.06-7.12
(M, 2H), 7.38-7.70 (m, 5H), 8.
23 to 8.27 (m, 2H), 8.51 (dd, 1H,
J = 8.91, 2.64 Hz), 9.04 (d, 1H,
J = 2.64 Hz). Reference Example 51 7-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3-
Synthesis of benzoyloxy-1H-indene Reference example 50 was used in place of 3-acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene.
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 except that the same molar amount of 3-benzoyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene obtained in was used.
The title compound was obtained.
【０１７９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．４６
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），６．９３〜６．９６（ｍ，１
Ｈ），７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２２〜
７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．６９（ｍ，４
Ｈ），８．２２〜８．２５（ｍ，２Ｈ）． 参考例５２ ３−イソブチリルオキシ−７−［（５−ニトロ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１Ｈ−インデンの合成 塩化ベンゾイルに代えて塩化イソブチリルを用いた以外
は参考例５０と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．３５（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１〜２．３９（ｍ，１Ｈ），
３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３５（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０３〜７．０９（ｍ，２Ｈ），
７．２５〜７．４４（ｍ，２Ｈ），８．４７〜８．５２
（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）． 参考例５３ ７−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−３−
ビバロイルオキシ−１Ｈ−インデンの合成 塩化ベンゾイルに代えて塩化ピバロイルを用いた以外は
参考例５０と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９
Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２ Ｈｚ），７．０３〜７．０８
（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．
３９〜７．４４（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９ Ｈｚ，３ Ｈｚ），９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３ Ｈｚ）． 参考例５４ １−アセトキシ−５−［（５−ニトロ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンの合成 ６［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−イ
ンダノンに代えて参考例４で得られた５−［（５−ニト
ロ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１
（２Ｈ-ナフタレノンを用いて参考例４８と同様にして
反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δｐｐｍ：２．３２（ｓ，３
Ｈ），２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６６〜
２．７２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），６．９８〜７．２６（ｍ，４Ｈ），８．４８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，９ Ｈｚ），９．０３（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）． 参考例５５ １−アセトキシ−５−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンの合成 ３−アセチルオキシ−７−［（５ーニトロ−２−ピリジ
ニル）オキシ］−１Ｈ−インデンに代えて参考例５４で
得られた１−アセトキシ−５−［（５−ニトロー２−ピ
リジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンを用
いて参考例４９と同様にして反応を行い、標記化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δｐｐｍ：２．３０（ｓ，３
Ｈ），２．３２〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８
９〜６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）． 参考例５６ ６−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの合成 ４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて６−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）・ナフタレノンを同
モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δｐｐｍ：２．１４〜２．３
２（ｍ，２Ｈ），２．６６〜２．７１（ｍ，２Ｈ），
２．９８〜３．０３（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１２
（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．５０〜８．５４（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）． 参考例５７ １−アセトキシ−６−［（５−ニトロ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンの合成 ６−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−
インダノンに代えて参考例５６で得られた６−［（５−
ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ
−１（２Ｈ）・ナフタレノンを用いて参考例４８と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δｐｐｍ：２．３１（ｓ，３
Ｈ），２．４５〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．９０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ），６．９５〜６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ
ｚ），９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）． 参考例５８ １−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンの合成 ３−アセチルオキシ−７−［（５−ニトロ−２−ピリジ
ニル）オキシ］−１Ｈ−インデンに代えて参考例５７で
得られた１−アセトキシ−６−［（５−ニトロ−２−ピ
リジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンを用
いて参考例４９と同様にして反応を行い、標記化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３
Ｈ），２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ），６．７４〜６．８５（ｍ，３Ｈ），７．０４
〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３
Ｈｚ）． 参考例５９ ４−［（５−シアノ−２ーピリジニル）オキシ］−１−
インダノンの舎成 ２−クロロ−５−ニトロピリジンに代えて５−シアノ−
２−クロロピリジンを用いた以外は参考例１と同様にし
て反応を行ない、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δｐｐｍ：２．６８〜２．７
２（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．９６（ｍ，２Ｈ），
７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ），７．３
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４５〜
７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７３（ｍ，１
Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈｚ）． 参考例６０ ４−［（５−ホルミル−２−ピリジニル）オキシ］‐１
‐インダノンの舎成 参考例５９で得られた４−［（５−シアノ−２−ピリジ
ニル）オキシ］‐１‐インダノン４．６ｇの水４，４ｍ
ｌ、ぎ酸１１ｍ１の懸濁溶液に６０℃でラネーニッケル
２．６ｇを加えた。反応溶液を同温下５時間撹幹後、漉
過した。濾液に酢酸エテルを加え、氷冷した。反応溶液
を５Ｎ水酸化ナトりウム溶液で中和後、有機層を飽和重
曹水、氷、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残きをシリカゲルカラム
で精製して（溶出液：ヘキサン／酢酸エテル＝５／１）
２．９８ｇの標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δｐｐｍ：２．６８-２．７２（ｍ，２Ｈ），２．
９３〜２．９８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．３９〜７-４２（ｍ，１Ｈ），７．４
６〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７３（ｍ，
１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈ
ｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．００
（ｓ，１Ｈ）． 参考例６１ エチル ６−〔（５−オキソ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ〕ニコチネートの合
成 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．６２ｇ）、エチ
ル ６−クロロニコチネート（３．０ｇ）のＤＭＦ（３
０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．２３ｇ）を加え、
１２０℃で６時間、攪拌した。反応溶液に、酢酸エチル
を加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残さを
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝２：７）にて精製し、標記化合物を得た（３．７
９ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．３９（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，６Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３９（９，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０５（ｍ，３Ｈ），８．１２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈｚ），８．８４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２Ｈｚ）． 参考例６２ ６−〔（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）オキシ〕ニコチン酸の合成 エチル ６−〔（５−オキソ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ〕ニコチネート
（３．７ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水
酸化ナトリウム（２４ｍｌ）を加え、室温で１時間、攪
拌した。反応溶液を氷冷し、６Ｎ塩酸を加えた後、減圧
下で、メタノールを留去した。得られた残さを濾取し、
水、ジエチルエーテルにて洗浄して標記化合物を得た
（３．３４ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．１７（ｄｔ，
２Ｈ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０
６（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈ
ｚ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）． 参考例６３ ２，２，２−トリクロロエチル ６−［（５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オ
キシ］ニコチネートの合成 ６−［（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）オキシ］ニコチン酸（２．０ｇ）の
ジクロロメタン懸濁液にＤＭＦ（７滴）、次いで２塩化
オキサリル（７４０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応溶液を、減圧下で濃縮した後、テトラヒドロフ
ラン（２５ｍｌ）を加え、２，２，２−トリクロロエタ
ノール（８１２ｍｌ）、ピリジン（１．７ｍｌ）を加
え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液に、酢酸エチル
（５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて
精製し、標記化合物を得た（９５０ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．１７（ｄｔ，
２Ｈ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．９
７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），８．１３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８，２．５Ｈｚ）． 参考例６４ ２，２，２−トリクロロエチル ６−［（５−アセトキ
シ−７，８−ジヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ニ
コチネートの合成 ２，２，２−トリクロロエチル ６−［（５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オ
キシ］ニコチネート（９４４ｍｇ）、酢酸イソプロペニ
ル（５．５ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物
（１１５ｍｇ）の混合物を、１１０℃で３時間攪拌し
た。反応溶液に、酢酸エチルを加え、水、飽和重曹水、
飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
にて精製し、標記化合物を得た（９９０ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．３０（ｓ，３
Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｔ，１
Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９，２．５Ｈｚ），８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ）． 参考例６５ ６−［（５−アセトキシ−７，８−ジヒドロ−２−ナフ
タレニル）オキシ］ニコチン酸の合成 ２，２，２−トリクロロエチル ６−［（５−アセトキ
シ−７，８−ジヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ニ
コチネート（９９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５
ｍｌ）溶液に、亜鉛末（２．４ｇ）、１Ｎ酢酸アンモニ
ウム水溶液（３．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応溶液をセライト濾過し、濾液を５％硫酸水素カ
リウムに注いだ。この溶液に、酢酸エチルを加え、有機
層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で濃縮した。得られた残さをシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：
１）にて精製し、標記化合物を得た（４３０ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．３０（ｓ，３
Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８、３Ｈｚ），５．７０（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２．３Ｈ
ｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）． 実施例１ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕−
３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成 参考例１７で得られた４−〔（５−アミノ−２−ピリジ
ニル）オキシ〕−１−インダノン３００ｍｇおよび３，
４−ジクロル安息香酸２４０ｍｇを溶かしたＤＭＦ溶液
５ｍｌに、氷冷下で塩酸１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド２５０ｍｇを加え
て、室温で攪拌した。２４時間後、反応液に水１０ｍｌ
を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去
した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶させることに
より、白色粉末の標記化合物３８０ｍｇを得た。 融点２０２〜２０４℃ 実施例２ Ｎ１−｛６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝−
４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメ
チル安息香酸を同モル量使用した以外は実施例１と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６５〜２．
６９（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．９８（ｍ，２Ｈ），
７．０６〜７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．４４
（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．７９（ｍ，３Ｈ），７．
９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０〜８．０２（ｍ，２
Ｈ），８．２４〜８．３６（ｍ，２Ｈ）． 実施例３ ４−クロル−Ｎ１−｛６−〔（１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕−３−ピ
リジニル｝ベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−クロル安息香酸
を同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６４〜２．
６８（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．９８（ｍ，２Ｈ），
７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４８
（ｍ，４Ｈ），７．６１〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．
８２〜７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．２３〜８．２９（ｍ，２Ｈ）． 実施例４ ２，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕−
３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて２，４−ジクロル安
息香酸を同モル量使用した以外は実施例１と同様にして
反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６６〜２．
７０（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．００（ｍ，２Ｈ），
７．０５〜７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４９
（ｍ，４Ｈ），７．６２〜７．７５（ｍ，２Ｈ），８．
０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３〜８．３０（ｍ，２
Ｈ）． 実施例５ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ〕−
３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１８で得られた６−〔（５
−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−インダノン
を同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．７２〜２．
７６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），７．００〜
７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．
４５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５６
（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．００
（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ．１Ｈ），８．２１〜
８．２４（ｍ，２Ｈ）． 実施例６ Ｎ１−｛６−〔（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−５−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝−
４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメ
チル安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−
２−ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参
考例１８で得られた６−〔（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ〕−１−インダノンを同モル量使用した以外
は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０４〜２．
７６（ｍ，２Ｈ），３．１２〜３．１７（ｍ，２Ｈ），
７．０１〜７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．４１
（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．
５０〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．７７
（ｍ，２Ｈ），７．９９〜８．０２（ｍ，２Ｈ），８．
１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５〜８．２９（ｍ，２
Ｈ）． 実施例７ ３，４−ジクロル−Ｎ１−〔６−（２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−３−ピリジニル〕
ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例１９で得られた６−（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−３
−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．０
（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），６．８〜８．５
（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例８ Ｎ１−〔６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５
−イルオキシ）−３−ピリジニル〕−３，４−ジフルオ
ロベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて３，４−ジフルオロ
安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−２−
ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参考例
１９で得られた６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−５−イルオキシ）−３−ピリジニルアミンを同モル
量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標
記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．０
（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），６．８〜８．５
（ｍ，９Ｈ），１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例９ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（５−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキ
シ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例２０で得られた５−〔（５
−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを同モル量使用した以外
は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０５〜２．
１４（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．６７（ｍ，２Ｈ），
２．８１〜２．８５（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０２
（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．
５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７４
（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．９９（ｍ，３Ｈ），８．
１９〜８．２５（ｍ，２Ｈ）． 実施例１０ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（９−オキソ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロ
ヘプテン−２−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝ベン
ズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例２１で得られた３−〔（５
−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−
５−オンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にし
て反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．８１〜１．
９１（ｍ，４Ｈ），２．７２〜２．７６（ｍ，２Ｈ），
２．９１〜２．９５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１
Ｈ），７．１７〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４５
（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，
１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ）． 実施例１１ Ｎ１−〔６−（３−アセチルフェノキシ）−３−ピリジ
ニル〕−３，４−ジクロルベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例２２で得られた１−｛３−
〔５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝−
１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６１（ｓ，
３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７，３３〜７．３７
（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．
７０〜７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９８〜８．０４
（ｍ，２Ｈ），８．２０〜８．２６（ｍ，２Ｈ） 実施例１２ Ｎ１−〔６−（２−アセチルフェノキシ）−３−ピリジ
ニル〕−３，４−ジクロルベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例２３で得られた１−｛２−
〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同
様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．５
（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．４（ｍ，１０Ｈ），１０．
６（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例１３ Ｎ１−〔６−（２−アセチルフェノキシ）−３−ピリジ
ニル〕−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて３，４−ジフルオロ
安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−２−
ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参考例
２３で得られた１−｛２−〔（５−アミノ−２−ピリジ
ニル）オキシ〕フェニル｝−１−エタノンを同モル量使
用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化
合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．５
（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．４（ｍ，１０Ｈ），１０．
５（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例１４ Ｎ１−〔６−（４−アセチルフェノキシ）−３−ピリジ
ニル〕−３，４−ジクロルベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例２４で得られた１−｛４−
〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同
様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６
（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．６（ｍ，１１Ｈ），１０．
６（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例１５ Ｎ１−〔６−（４−アセチルフェノキシ）−３−ピリジ
ニル〕−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合
成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメ
チル安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−
２−ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参
考例２４で得られた１−｛４−〔（５−アミノ−２−ピ
リジニル）オキシ〕フェニル｝−１−エタノンを同モル
量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標
記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６
（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．６（ｍ，１１Ｈ），１０．
７（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例１６ Ｎ１−〔６−（４−ベンゾイルフェノキシ）−３−ピリ
ジニル〕−３，４−ジクロルベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例２５で得られた｛４−
〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
（フェニル）メタノンを同モル量使用した以外は実施例
１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：７．２１〜
８．５９（ｍ，１５Ｈ），１０．５７（ｂｒｓ，１
Ｈ）． 実施例１７ Ｎ１−〔６−（４−ベンゾイルフェノキシ）−３−ピリ
ジニル〕−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて３，４−ジフルオロ
安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−２−
ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参考例
２５で得られた｛４−〔（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ〕フェニル｝（フェニル）メタノンを同モル
量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標
記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：７．２〜
８．６（ｍ，１５Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例１８ ３，４−ジフルオロ−Ｎ１−｛６−〔４−（２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ〕−３
−ピリジニル｝ベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて３，４−ジフルオロ
安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−２−
ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参考例
３５で得られた６−〔４−（２−メチル−１，３−ジオ
キソラン−２−イル）フェノキシ〕−３−ピリジニルア
ミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．５
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１０Ｈ），１０．５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）． 実施例１９ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔３−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ〕−３−
ピリジニル｝ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて参考例３６で得られた６−〔３−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ノキシ〕−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以
外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．６
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１０Ｈ），１０．６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）． 実施例２０ Ｎ１−｛６−〔４−（１−ヒドロキシエチル）フェノキ
シ〕−３−ピリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメ
チル安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−
２−ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参
考例３７で得られた１−｛４−〔（５−アミノ−２−ピ
リジニル）オキシ〕フェニル｝−１−エタノールを同モ
ル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．３
（ｄ，３Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），５．１（ｄ，１
Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１１Ｈ），１０．６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）． 実施例２１ Ｎ１−｛６−（４−アセチル−３−メチルフェノキシ）
−３−ピリジニル〕−３，４−ジクロルベンズアミドの
合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例２６で得られた１−｛４−
〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−２−メチ
ルフェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は
実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：．２．５５
（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），６．９９〜７．
０４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７０〜
７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．９９（ｄ，１Ｈ），８．２１〜８．２６（ｍ，１
Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）． 実施例２２ Ｎ１−〔６−（４−アセチル−３−メチルフェノキシ）
−３−ピリジニル〕−４−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメ
チル安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−
２−ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参
考例２６で得られた１−｛４−〔（５−アミノ−２−ピ
リジニル）オキシ〕−２−メチルフェニル｝−１−エタ
ノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．５６（ｓ，
３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），６．９９〜７．０６
（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．８１（ｍ，３Ｈ），７．
９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９〜８．０２（ｍ，２
Ｈ），８．２５〜８．３２（ｍ，２Ｈ）． 実施例２３ ３，４−ジクロル−Ｎ１−〔６−（４−プロピオニルフ
ェノキシ）−３−ピリジニル〕ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて参考例２７で得られた１−｛４−
〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
−１−プロパノンを同モル量使用した以外は実施例１と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２３（ｔ，３Ｈ），
３．００（ｑ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１
７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），
７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，
１Ｈ），７．９９〜８．０３（ｍ，３Ｈ），８．２３〜
８．３０（ｍ，２Ｈ）． 実施例２４ Ｎ１−〔６−（４−プロピオニルフェノキシ）−３−ピ
リジニル〕−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
の合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメ
チル安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−
２−ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参
考例２７で得られた１−｛４−〔（５−アミノ−２−ピ
リジニル）オキシ〕フェニル｝−１−プロパノンを同モ
ル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２３（ｔ，
３Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），７．０４〜７．０７
（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．
７６〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．００〜８．２７（ｍ，４Ｈ），８．２８〜
８．３２（ｍ，２Ｈ）． 実施例２５ ３，４−ジクロル−Ｎ１−〔６−（２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）−３−ピリジニル〕
ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて参考例２８で得られた６−（２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）−３−
ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９９〜２．
１０（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．７５（ｍ，２Ｈ），
２．９４〜２．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８〜６．９３
（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ），７．
１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），
７．６８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，
１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１４〜８．１９
（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）． 実施例２６ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（７−メチル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕−
３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて参考例２９で得られた６−〔（７−
メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イ
ル）オキシ〕−３−ピリジニルアミンを同モル量使用し
た以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９９〜２．
１０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７０〜
２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．８９（ｍ，２
Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），
７．００（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６
７〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１２〜８．１６
（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）． 実施例２７ Ｎ１−｛６−〔（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝−
４−（トリフロオロメチル）ベンズアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメ
チル安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−
２−ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参
考例２９で得られた６−〔（７−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕−３−ピリ
ジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９９〜２．
１１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７１〜
２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．９０（ｍ，２
Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），
７．００（ｄ，１Ｈ），７．７４〜７．７７（ｍ，２
Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７〜８．００
（ｍ，２Ｈ），８．１６〜８．２２（ｍ，２Ｈ）． 実施例２８ ３，４−ジクロル−Ｎ１−〔６−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）−３−ピリジニ
ル〕ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて参考例３０で得られた６−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）
−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施
例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．７３〜１．
７７（ｍ，４Ｈ），２．５６〜２．６０（ｍ，２Ｈ），
２．７９〜２．８１（ｍ，２Ｈ），６．８４〜６．９１
（ｍ，２Ｈ），６．９６〜６．９８（ｍ，１Ｈ），７．
１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），
７．６８〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，
１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１３〜８．１７
（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）． 実施例２９ ３，４−ジクロル−Ｎ１−〔６−（２，３−ジメチルフ
ェノキシ）−３−ピリジニル〕ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて参考例３１で得られた６−（２，３
−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニルアミンを同モ
ル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０９（ｓ，
３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），６．８７〜６．９０
（ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．０６（ｍ，１Ｈ），７．
１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），
７．６８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，
１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１３〜８．１７
（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）． 実施例３０ ３，４−ジクロル−Ｎ１−（６−フェノキシ−３−ピリ
ジニル）ベンズドアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて参考例３２で得られた６−フェノキ
シ−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実
施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：６．８６（ｄ，１
Ｈ），７．０４〜７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１４〜
７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，２
Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．６３〜７．６７
（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０８〜８．
１２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．６３
（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例３１ Ｎ１−（６−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−（ト
リフルオロメチル）ベンズドアミドの合成 ３，４−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメ
チル安息香酸を同モル量使用し、４−〔（５−アミノ−
２−ピリジニル）オキシ〕−１−インダノンに代えて参
考例３２で得られた６−フェノキシ−３−ピリジニルア
ミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：６．９６（ｄ，
１Ｈ），７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７〜
７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４３（ｍ，２
Ｈ），７．７４〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），７．９７〜８．００（ｍ，２Ｈ），８．
１９〜８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）． 実施例３２ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕−
３−ピリジニル｝ベンズアミド塩酸塩の合成実施例１で
得られた３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オ
キシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミド０．２７ｇを、
酢酸エチル５ｍｌおよびメタノール２ｍｌの混合溶媒に
熱時溶解させた後、４規定の塩化水素の酢酸エチル溶液
１．３ｍｌを攪拌しながら加えた。ついで、反応液を氷
冷し、析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥することに
より、白色粉末の標記化合物０．２７ｇを得た。 融点２００〜２０７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６２〜
２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．８８（ｍ，２
Ｈ），７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４５〜
７．５２（ｍ，３Ｈ），７．８３〜７．９８（ｍ，２
Ｈ），８．２４〜８．２８（ｍ，２Ｈ），８．５０
（ｍ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）． 実施例３３ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔４−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ〕−３−
ピリジニル｝ベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例３５で得られた６−〔４−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ノキシ〕−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以
外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．５
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１０Ｈ），１０．５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）． 実施例３４ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（１−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキ
シ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成 実施例１で得られた３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−
〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミド４
１３ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌと水１ｍｌとの
混合溶媒に溶解させた後、テトラヒドロほう酸ナトリウ
ム２３ｍｇを加え、室温で攪拌した。４時間後、反応液
にアセトンを加え、過剰のテトラヒドロほう酸ナトリウ
ムを分解した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機（酢酸エチル）層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた油状
物にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取する
ことにより、標記化合物２８９ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．８
（ｍ，１Ｈ），２．３〜２．７（ｍ，３Ｈ），５．１
（ｍ，１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），６．９〜８．４
（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例３５ ３，４−ジクロル−Ｎ１−〔６−（１Ｈ−インデン−７
−イルオキシ）−３−ピリジニル〕ベンズアミドの合成 実施例３４で得られた３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−
〔（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミ
ド１．５０ｇを酢酸１５ｍｌに溶かし、得られた反応液
にピリジニウムブロミドパーブロミド１．１６ｇを加
え、８０℃で攪拌した。４時間後、反応液を氷水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣ををシリカゲルカラムクラマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で
精製することにより、標記化合物４３０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：３．０
（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），５．１（ｄ，１
Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），７．１〜８．５（ｍ，９
Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例３６ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔４−（１−ヒドロキ
シエチル）フェノキシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミ
ドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて、参考例３７で得られた１−｛４−
〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕フェニル｝
−１−エタノールを同モル量使用した以外は実施例１と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．３
（ｄ，３Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），５．７（ｄ，１
Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１０Ｈ），１０．６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）． 実施例３７ Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−〔（１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）
オキシ〕ニコチンアミドの合成 参考例４２で得られた６−〔（１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕ニコチン
酸１８８ｍｇと３，４−ジクロロアニリン１１３ｍｇと
をＤＭＦ２ｍｌに溶かし、得られた反応溶液に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１１４ｍｇと塩酸１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
１６１ｍｇとを加え、室温で攪拌した。２時間後、反応
液に水を加え、析出した固体を濾取し、濾液を酢酸エチ
ルとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合溶媒（前
者：後者＝１：１）で抽出した。有機層を飽和重曹水、
飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテ
ルで洗浄することにより、淡黄色結晶の標記化合物を７
２ｍｇ得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６
（ｍ，２Ｈ），２，８（ｍ，２Ｈ），７．３〜８．７
（ｍ，９Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例３８ Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−〔（１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イ
ル）オキシ〕ニコチンアミドの合成 ３，４−ジクロルアニリンに代えて３，４−ジフルオロ
アニリンを同モル量使用した以外は実施例３７と同様に
して反応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６
（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），７．３〜８．７
（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例３９ ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕−Ｎ３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フェニル〕ニコチンアミドの合成 ３，４−ジクロルアニリンに代えて４−（トリフルオロ
メチル）アニリンを同モル量使用した以外は実施例３７
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。[0179]1H-NMR (CDClThree) Δ ppm:
3.34 (d, 2H, J = 2.31 Hz), 6.46
(T, 1H, J = 2.31 Hz), 6.77 (d, 1
H, J = 8.57 Hz), 6.93 to 6.96 (m, 1
H), 7.04 to 7.09 (m, 1H), 7.22 to
7.32 (m, 2H), 7.49 to 7.69 (m, 4
H), 8.22-8.25 (m, 2H). Reference Example 52 3-isobutyryloxy-7-[(5-nitro-2-pi
Synthesis of (Ridinyl) oxy] -1H-indene Except that isobutyryl chloride was used instead of benzoyl chloride
Was reacted in the same manner as in Reference Example 50 to obtain the title compound.
Was.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.35 (d, 6
H, J = 7 Hz), 2.81 to 2.39 (m, 1H),
3.26 (d, 2H, J = 2 Hz), 6.35 (t, 1
H, J = 2 Hz), 7.03 to 7.09 (m, 2H),
7.25 to 7.44 (m, 2H), 8.47 to 8.52
(M, 1H), 9.02 (d, 1H, J = 3 Hz). Reference Example 53 7-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -3-
Synthesis of Bivaloyloxy-1H-indene Except that pivaloyl chloride was used instead of benzoyl chloride
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 50 to obtain the title compound.
Was.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.40 (s, 9
H), 3.26 (d, 2H, J = 2 Hz), 6.34.
(T, 1H, J = 2 Hz), 7.03 to 7.08
(M, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.
39 to 7.44 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H,
J = 9 Hz, 3 Hz), 9.01 (d, 1H, J =
3 Hz). Reference Example 54 1-acetoxy-5-[(5-nitro-2-pyridini)
6) (5-Nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-i
5-[(5-nitro) obtained in Reference Example 4 in place of Danone
B-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydro-1
(Using 2H-naphthalenone in the same manner as in Reference Example 48)
The reaction was performed to obtain the title compound.1 H-NMR (CDC1Three) Δ ppm: 2.32 (s, 3
H), 2.40 to 2.44 (m, 2H), 2.66 to
2.72 (m, 2H), 5.75 (t, 1H, J = 5H
z), 6.98-7.26 (m, 4H), 8.48 (d
d, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 9.03 (t, 1
H, J = 1 Hz). Reference Example 55 1-acetoxy-5-[(5-amino-2-pyridini)
L) Oxy] -3,4-dihydronaphthalene Synthesis of 3-acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridi
Nyl) oxy] -1H-indene in Reference Example 54
The obtained 1-acetoxy-5-[(5-nitro-2-pi
Ridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene
And reacted in the same manner as in Reference Example 49 to give the title compound
Obtained.1 H-NMR (CDC1Three) Δ ppm: 2.30 (s, 3
H), 2.32 to 2.44 (m, 2H), 2.80.
(T, 2H, J = 8 Hz), 5.71 (t, 1H, J =
5 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.8
9 to 6.95 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H, J
= 9 Hz, 3 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 8H)
z), 7.68 (d, 1H, J = 3 Hz). Reference Example 56 6-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -3,
Synthesis of 4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone 6-hydroxy instead of 4-hydroxy-1-indanone
C-3,4-dihydro-1 (2H) naphthalenone
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the molar amount was used.
To give the title compound.1 H-NMR (CDC1Three) Δ ppm: 2.14 to 2.3
2 (m, 2H), 2.66 to 2.71 (m, 2H),
2.98 to 3.03 (m, 2H), 7.07 to 7.12
(M, 3H), 8.15 (d, 1H, J = 3 Hz),
8.50 to 8.54 (m, 1H), 9.05 (d, 1
H, J = 3 Hz). Reference Example 57 1-acetoxy-6-[(5-nitro-2-pyridini)
L) Oxy] -3,4-dihydronaphthalene Synthesis of 6-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1-
6-[(5-) obtained in Reference Example 56 in place of indanone
Nitro-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydro
Same as in Reference Example 48 using -1 (2H) · naphthalenone
To give the title compound.1 H-NMR (CDC1Three) Δ ppm: 2.31 (s, 3
H), 2.45 to 2.53 (m, 2H), 2.90
(T, 2H, J = 8 Hz), 5.73 (t, 1H, J =
5 Hz), 6.95 to 6.97 (m, 2H), 7.03
(D, 1H, J = 9 Hz), 7.16 (d, 1H, J =
9Hz), 8.47 (dd, 1H, J = 9Hz, 3H
z), 9.05 (d, 1H, J = 3 Hz). Reference Example 58 1-acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridini)
L) Oxy] -3,4-dihydronaphthalene Synthesis of 3-acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridi
Nyl) oxy] -1H-indene in Reference Example 57
The obtained 1-acetoxy-6-[(5-nitro-2-pi
Ridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene
And reacted in the same manner as in Reference Example 49 to give the title compound
Obtained.1 H-NMR (CDC1Three) Δ ppm: 2.28 (s, 3
H), 2.41 to 2.47 (m, 2H), 2.83
(T, 2H, J = 8 Hz), 5.63 (t, 1H, J =
5 Hz), 6.74 to 6.85 (m, 3H), 7.04
~ 7.10 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 3
Hz). Reference Example 59 4-[(5-cyano-2-pyridinyl) oxy] -1-
5-Cyano- in place of 2-chloro-5-nitropyridine
Same as Reference Example 1 except that 2-chloropyridine was used.
To give the title compound.1 H-NMR (CDC1Three) Δ ppm: 2.68 to 2.7
2 (m, 2H), 2.92 to 2.96 (m, 2H),
7.14 (dd, 1H, J = 1 Hz, 9 Hz), 7.3
7 (dd, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.45
7.51 (m, 1H), 7.70 to 7.73 (m, 1
H), 7.98 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz),
8.43 (dd, J = 1 Hz, 2 Hz). Reference Example 60 4-[(5-formyl-2-pyridinyl) oxy] -1
-Formation of indanone 4-[(5-cyano-2-pyridy) obtained in Reference Example 59
Nyl) oxy] -1-indanone 4.6 g water 4.4 m
l, Raney nickel in a suspension of formic acid 11 ml at 60 ° C
2.6 g were added. After stirring the reaction solution at the same temperature for 5 hours,
I have. Ether acetate was added to the filtrate, and the mixture was ice-cooled. Reaction solution
Was neutralized with 5N sodium hydroxide solution, and the organic layer was saturated with water.
Washed with aqueous sodium chloride, ice and saturated saline. Magnesium sulfate anhydrous
After drying with a solvent, the solvent was distilled off. Residue is silica gel column
(Eluent: hexane / ether acetate = 5/1)
2.98 g of the title compound were obtained.1H-NMR (CDC
lThree) Δ ppm: 2.68-2.72 (m, 2H);
93 to 2.98 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J
= 9 Hz), 7.39-7-42 (m, 1H), 7.4
6 to 7.52 (m, 1H), 7.70 to 7.73 (m,
1H), 8.25 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9H
z), 8.59 (d, 1H, J = 2 Hz), 10.00
(S, 1H). Reference Example 61 ethyl 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetra
Hydro-2-naphthalenyl) oxy] nicotinate
6-hydroxy-1-tetralone (2.62 g), ethi
6-chloronicotinate (3.0 g) in DMF (3
0 ml) solution, potassium carbonate (2.23 g) was added,
Stirred at 120 ° C. for 6 hours. Add ethyl acetate to the reaction solution.
And then wash with water and saturated saline in that order.
After drying under reduced pressure, the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue
Silica gel chromatography (ethyl acetate: n-hex
(Sun = 2: 7) to give the title compound (3.7).
9g).1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.39 (t, 3
H, J = 7 Hz), 2.17 (dt, 2H, J = 13H)
z, 6 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6 Hz),
2.98 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.39 (9, 2
H, J = 7 Hz), 7.05 (m, 3H), 8.12
(D, 1H, J = 8.5 Hz), 8.32 (dd, 1
H, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 8.84 (d, 1H,
J = 2 Hz). Reference Example 62 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-
Synthesis of 2-naphthalenyl) oxy] nicotinic acid Ethyl 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetra
Hydro-2-naphthalenyl) oxy] nicotinate
(3.7 g) in methanol (50 ml) was added to 1N water
Add sodium oxide (24 ml) and stir at room temperature for 1 hour.
Stirred. The reaction solution was ice-cooled, and 6N hydrochloric acid was added.
Under, methanol was distilled off. The obtained residue is collected by filtration,
Washing with water and diethyl ether gave the title compound.
(3.34 g).1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.17 (dt,
2H, J = 12, 6 Hz), 2.68 (t, 2H, J =
6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.0
6 (m, 3H), 8.13 (d, 1H, J = 8.5H
z), 8.36 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3H
z), 8.89 (d, 1H, J = 2.3 Hz). Reference Example 63 2,2,2-trichloroethyl 6-[(5-oxo-
5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl) o
Synthesis of [xy] nicotinate 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-
2-Naphthalenyl) oxy] nicotinic acid (2.0 g)
DMF (7 drops) in dichloromethane suspension, then dichloride
Oxalyl (740 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
Was. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, tetrahydrofuran
Add run (25 ml) and add 2,2,2-trichloroethane
And pyridine (1.7 ml).
Then, the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Add ethyl acetate to the reaction solution.
(50 ml), water, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated
After washing with saline solution and drying over magnesium sulfate,
Concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel chromatography.
In graphy (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1)
Purification afforded the title compound (950 mg).1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.17 (dt,
2H, J = 12, 6 Hz), 2.67 (t, 2H, J =
6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.9
7 (s, 2H), 7.08 (m, 3H), 8.13
(D, 1H, J = 8 Hz), 8.39 (dd, 1H, J
= 8, 2.5 Hz). Reference Example 64 2,2,2-Trichloroethyl 6-[(5-acetoxy
C-7,8-dihydro-2-naphthalenyl) oxy] ni
Synthesis of Cotinate 2,2,2-Trichloroethyl 6-[(5-oxo-
5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl) o
[Xy] nicotinate (944 mg), isopropeniacetate
(5.5 ml), p-toluenesulfonic acid-hydrate
(115 mg) was stirred at 110 ° C. for 3 hours.
Was. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate,
Washed in order with saturated saline and dried over magnesium sulfate
Then, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel chromatography.
Matography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1)
And the title compound was obtained (990 mg).1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.30 (s, 3
H), 2.47 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J
= 8 Hz), 4.96 (s, 2H), 5.71 (t, 1
H, J = 5 Hz), 6.96 (m, 3H), 7.15
(D, 1H, J = 9 Hz), 8.34 (dd, 1H, J
= 9, 2.5 Hz), 8.95 (d, 1H, J = 2.5)
Hz). Reference Example 65 6-[(5-acetoxy-7,8-dihydro-2-naph
Synthesis of tarenyl) oxy] nicotinic acid 2,2,2-trichloroethyl 6-[(5-acetoxy)
C-7,8-dihydro-2-naphthalenyl) oxy] ni
Cotinate (990 mg) in tetrahydrofuran (15
ml) solution, zinc dust (2.4 g), 1N ammonium acetate
Aqueous solution (3.1 ml) and stirred at room temperature for 1 hour.
Was. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was filtered with 5% hydrogen sulfate.
Poured into Lium. Ethyl acetate was added to this solution,
The layers are washed with brine, dried over magnesium sulfate and dried.
After that, the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue is
Chromatography (chloroform: methanol = 40:
Purification in 1) afforded the title compound (430 mg).1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.30 (s, 3
H), 2.47 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J
= 8, 3 Hz), 5.70 (t, 1H, J = 4.5H)
z), 6.96 (m, 3H), 7.15 (d, 1H, J
= 9 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 9, 2.3H)
z), 8.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz). Example 1 3,4-Dichloro-N1- {6-[(1-oxo-2,
3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy]-
Synthesis of 3-pyridinyl dibenzamide 4-[(5-amino-2-pyridiyl) obtained in Reference Example 17
Nyl) oxy] -1-indanone 300 mg and 3,
DMF solution dissolving 240 mg of 4-dichlorobenzoic acid
To 5 ml of the mixture was cooled under ice-cooling with 1-ethyl-3- (3-dimethylhydrochloride).
Laminopropyl) carbodiimide 250mg
And stirred at room temperature. After 24 hours, add 10 ml of water to the reaction solution.
And extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with water,
After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure
did. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate.
Thus, 380 mg of the title compound was obtained as a white powder. Melting point 202-204 ° C. Example 2 N1- {6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H)
-Inden-4-yl) oxy] -3-pyridinyl}-
Synthesis of 4- (trifluoromethyl) benzamide Instead of 3,4-dichlorobenzoic acid,
Same as Example 1 except that the same molar amount of tyl benzoic acid was used
To give the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.65 to 2.
69 (m, 2H), 2.95 to 2.98 (m, 2H),
7.06 to 7.09 (m, 1H), 7.37 to 7.44
(M, 2H), 7.60-7.79 (m, 3H), 7.
94 (brs, 1H), 7.90 to 8.02 (m, 2
H), 8.24-8.36 (m, 2H). Example 3 4-chloro-N1- {6-[(1-oxo-2,3-di
Hydro-1H-inden-4-yl) oxy] -3-pi
Synthesis of lysinyl dibenzamide 4-chlorobenzoic acid instead of 3,4-dichlorobenzoic acid
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that
This gave the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.64 to 2.
68 (m, 2H), 2.94 to 2.98 (m, 2H),
7.02 to 7.06 (m, 1H), 7.25 to 7.48
(M, 4H), 7.61 to 7.64 (m, 1H), 7.
82 to 7.85 (m, 2H), 8.04 (brs, 1
H), 8.23-8.29 (m, 2H). Example 4 2,4-Dichloro-N1- {6-[(1-oxo-2,
3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy]-
Synthesis of 3-pyridinyl dibenzamide 2,4-dichloroammonium in place of 3,4-dichlorobenzoic acid
Same as Example 1 except that benzoic acid was used in the same molar amount
The reaction was performed to obtain the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.66 to 2.
70 (m, 2H), 2.95 to 3.00 (m, 2H),
7.05 to 7.08 (m, 1H), 7.34 to 7.49
(M, 4H), 7.62-7.75 (m, 2H), 8.
03 (brs, 1H), 8.23 to 8.30 (m, 2
H). Example 5 3,4-Dichloro-N1- {6-[(3-oxo-2,
3-dihydro-1H-inden-5-yl) oxy]-
Synthesis of 3-pyridinyl} benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 6-[(5
-Amino-2-pyridinyl) oxy] -1-indanone
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that
This gave the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.72 to 2.
76 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 7.00
7.03 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.
45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.56
(D, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.00
(D, 1H), 8.08 (brs. 1H), 8.21 to
8.24 (m, 2H). Example 6 N1- {6-[(3-oxo-2,3-dihydro-1H)
-Inden-5-yl) oxy] -3-pyridinyl}-
Synthesis of 4- (trifluoromethyl) benzamide Instead of 3,4-dichlorobenzoic acid,
Using the same molar amount of tyl benzoic acid, 4-[(5-amino-
2-pyridinyl) oxy] -1-indanone
6-[(5-amino-2-pyridini) obtained in Example 18
L) Oxy] -1-indanone except in the same molar amount
Was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
Was.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.04 to 2.
76 (m, 2H), 3.12 to 3.17 (m, 2H),
7.01 to 7.04 (m, 1H), 7.37 to 7.41
(M, 1H), 7.46 to 7.47 (m, 1H), 7.
50-7.59 (m, 1H), 7.74-7.77
(M, 2H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.
10 (brs, 1H), 8.25 to 8.29 (m, 2
H). Example 7 3,4-Dichloro-N1- [6- (2,3-dihydro-
1H-inden-5-yloxy) -3-pyridinyl]
Synthesis of benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, 6- (2,2) obtained in Reference Example 19
3-dihydro-1H-inden-5-yloxy) -3
Example 1 except that the same molar amount of -pyridinylamine was used
The reaction was carried out in the same manner as in the above to give the title compound.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.0
(M, 2H), 2.8 (m, 4H), 6.8-8.5
(M, 9H), 10.5 (brs, 1H). Example 8 N1- [6- (2,3-dihydro-1H-indene-5
-Yloxy) -3-pyridinyl] -3,4-difluoro
Synthesis of Robenzamide 3,4-Difluoro Instead of 3,4-Dichlorobenzoic Acid
Using the same molar amount of benzoic acid, 4-[(5-amino-2-
Reference example instead of pyridinyl) oxy] -1-indanone
6- (2,3-dihydro-1H-indene obtained in Step 19
N-5-yloxy) -3-pyridinylamine in the same mole
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the amount was used.
The title compound was obtained.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.0
(M, 2H), 2.8 (m, 4H), 6.8-8.5
(M, 9H), 10.4 (brs, 1H). Example 9 3,4-dichloro-N1- {6-[(5-oxo-5,
6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) oxo
Synthesis of [j] -3-pyridinyl} benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, the 5-[(5
-Amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydride
Except that the same molar amount of b-1 (2H) -naphthalenone was used.
Was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
Was.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.05-2.
14 (m, 2H), 2.63 to 2.67 (m, 2H),
2.81 to 2.85 (m, 2H), 6.99 to 7.02
(M, 1H), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.
57-7.60 (m, 1H), 7.70-7.74
(M, 1H), 7.92 to 7.99 (m, 3H), 8.
19-8.25 (m, 2H). Example 10 3,4-Dichloro-N1- {6-[(9-oxo-6,
7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a] cyclo
Hepten-2-yl) oxy] -3-pyridinyl diben
Synthesis of duzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 3-[(5
-Amino-2-pyridinyl) oxy] -6,7,8,9
-Tetrahydro-5H-benzo [a] cycloheptene-
Same as Example 1 except that the same molar amount of 5-one was used.
To give the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.81-1.
91 (m, 4H), 2.72 to 2.76 (m, 2H),
2.91 to 2.95 (m, 2H), 6.94 (d, 1
H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.45.
(D, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (d
d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.17 (dd,
1H), 8.24 (m, 1H). Example 11 N1- [6- (3-acetylphenoxy) -3-pyridi
Nyl] -3,4-Dichlorobenzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, 1- {3-
[5-amino-2-pyridinyl) oxy] phenyl}-
Same as Example 1 except that 1-ethanone was used in the same molar amount
To give the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.61 (s,
3H), 7.01 (d, 1H), 7, 33-7.37.
(M, 1H), 7.47 to 7.58 (m, 2H), 7.
70 to 7.80 (m, 3H), 7.98 to 8.04
(M, 2H), 8.20-8.26 (m, 2H) Example 12 N1- [6- (2-acetylphenoxy) -3-pyridi.
Nyl] -3,4-Dichlorobenzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 1- {2-
[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
Same as in Example 1 except that the same molar amount of -1-ethanone was used
The reaction was carried out in the same manner as described above to obtain the title compound.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.5
(S, 3H), 7.2-8.4 (m, 10H), 10.
6 (brs, 1H). Example 13 N1- [6- (2-acetylphenoxy) -3-pyridi
Nyl] -3,4-difluorobenzamide Synthesis of 3,4-difluoro instead of 3,4-dichlorobenzoic acid
Using the same molar amount of benzoic acid, 4-[(5-amino-2-
Reference example instead of pyridinyl) oxy] -1-indanone
1- {2-[(5-amino-2-pyridi)
Nyl) oxy] phenyl} -1-ethanone in the same molar amount
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that
Compound was obtained.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.5
(S, 3H), 7.2-8.4 (m, 10H), 10.
5 (brs, 1H). Example 14 N1- [6- (4-acetylphenoxy) -3-pyridi
Nyl] -3,4-Dichlorobenzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 1- {4-
[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
Same as in Example 1 except that the same molar amount of -1-ethanone was used.
The reaction was carried out in the same manner as described above to obtain the title compound.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.6
(S, 3H), 7.2 to 8.6 (m, 11H), 10.
6 (brs, 1H). Example 15 N1- [6- (4-acetylphenoxy) -3-pyridi
Nyl] -4- (trifluoromethyl) benzamide
4-trifluoromethic acid in place of 3,4-dichlorobenzoic acid
Using the same molar amount of tyl benzoic acid, 4-[(5-amino-
2-pyridinyl) oxy] -1-indanone
1- {4-[(5-amino-2-pi) obtained in Reference Example 24
Ridinyl) oxy] phenyl} -1-ethanone in the same mole
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the amount was used.
The title compound was obtained.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.6
(S, 3H), 7.2 to 8.6 (m, 11H), 10.
7 (brs, 1H). Example 16 N1- [6- (4-benzoylphenoxy) -3-pyri
Synthesis of Dinyl] -3,4-dichlorobenzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, the {4-
[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
Example except that the same molar amount of (phenyl) methanone was used
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 7.21 to
8.59 (m, 15H), 10.57 (brs, 1
H). Example 17 N1- [6- (4-benzoylphenoxy) -3-pyri
Synthesis of Dinyl] -3,4-difluorobenzamide 3,4-difluoro instead of 3,4-dichlorobenzoic acid
Using the same molar amount of benzoic acid, 4-[(5-amino-2-
Reference example instead of pyridinyl) oxy] -1-indanone
{4-[(5-amino-2-pyridini) obtained in 25.
L) oxy] phenyl} (phenyl) methanone in the same mole
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the amount was used.
The title compound was obtained.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 7.2-
8.6 (m, 15H), 10.6 (brs, 1H). Example 18 3,4-difluoro-N1- {6- [4- (2-methyl
-1,3-dioxolan-2-yl) phenoxy] -3
Synthesis of -pyridinyl dibenzamide 3,4-difluoro in place of 3,4-dichlorobenzoic acid
Using the same molar amount of benzoic acid, 4-[(5-amino-2-
Reference example instead of pyridinyl) oxy] -1-indanone
6- [4- (2-methyl-1,3-dio) obtained in 35
Xolan-2-yl) phenoxy] -3-pyridinyl
The same procedure as in Example 1 was repeated except that the same molar amount of min was used.
Reaction gave the title compound.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 1.5
(S, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2
H), 7.0-8.5 (m, 10H), 10.5 (br
s, 1H). Example 19 3,4-Dichloro-N1- {6- [3- (2-methyl-
1,3-dioxolan-2-yl) phenoxy] -3-
Synthesis of pyridinyl {benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
6- [3- obtained in Reference Example 36 in place of indanone
(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) fe
Noxy] -3-pyridinylamine was used in the same molar amount.
Other than that, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
Was.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 1.6
(S, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2
H), 7.0-8.5 (m, 10H), 10.6 (br
s, 1H). Example 20 N1- {6- [4- (1-hydroxyethyl) phenoki]
[S] -3-pyridinyl} -4- (trifluoromethyl)
Synthesis of benzamide 4-trifluoromethod in place of 3,4-dichlorobenzoic acid
Using the same molar amount of tyl benzoic acid, 4-[(5-amino-
2-pyridinyl) oxy] -1-indanone
1- {4-[(5-amino-2-pi) obtained in Reference Example 37
Ridinyl) oxy] phenyl} -1-ethanol
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that
The title compound was obtained.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 1.3
(D, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (d, 1
H), 7.0-8.5 (m, 11H), 10.6 (br
s, 1H). Example 21 N1- {6- (4-acetyl-3-methylphenoxy)
-3-pyridinyl] -3,4-dichlorobenzamide
Synthesis 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 1- {4-
[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -2-methyl
Except that the same molar amount of luphenyl｝ -1-ethanone was used.
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm:. 2.55
(S, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.99-7.
04 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.70-
7.73 (m, 1H), 7.89 (brs, 1H),
7.99 (d, 1H), 8.21 to 8.26 (m, 1
H), 8.33 (d, 1H). Example 22 N1- [6- (4-acetyl-3-methylphenoxy)
-3-pyridinyl] -4- (trifluoromethyl) ben
Synthesis of thiazamide 4-trifluoromethod in place of 3,4-dichlorobenzoic acid
Using the same molar amount of tyl benzoic acid, 4-[(5-amino-
2-pyridinyl) oxy] -1-indanone
1- {4-[(5-amino-2-pi) obtained in Reference Example 26
(Ridinyl) oxy] -2-methylphenyl {-1-eta
The same procedure as in Example 1 was repeated except that the same molar amount of nonone was used.
Reaction gave the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.56 (s,
3H), 2.58 (s, 3H), 6.99-7.06
(M, 2H), 7.76 to 7.81 (m, 3H), 7.
95 (brs, 1H), 7.99 to 8.02 (m, 2
H), 8.25-8.32 (m, 2H). Example 23 3,4-Dichloro-N1- [6- (4-propionylph)
Synthesis of phenoxy) -3-pyridinyl] benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
1- {4-} obtained in Reference Example 27 in place of indanone
[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
Example 1 except that the same molar amount of -1-propanone was used.
The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound.1H-NM
R (CDClThree) Δ ppm: 1.23 (t, 3H),
3.00 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.1
7 to 7.20 (m, 2H), 7.58 (d, 1H),
7.70 to 7.74 (m, 1H), 7.96 (brs,
1H), 7.99 to 8.03 (m, 3H), 8.23 to
8.30 (m, 2H). Example 24 N1- [6- (4-propionylphenoxy) -3-pi
Lydinyl] -4- (trifluoromethyl) benzamide
Synthesis of 4-trifluoromethyl in place of 3,4-dichlorobenzoic acid
Using the same molar amount of tyl benzoic acid, 4-[(5-amino-
2-pyridinyl) oxy] -1-indanone
1- {4-[(5-amino-2-pi) obtained in Reference Example 27
Ridinyl) oxy] phenyl} -1-propanone
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that
The title compound was obtained.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.23 (t,
3H), 3.00 (q, 2H), 7.04-7.07
(M, 1H), 7.18 to 7.22 (m, 2H), 7.
76 to 7.79 (m, 2H), 7.98 (brs, 1
H), 8.00 to 8.27 (m, 4H), 8.28 to
8.32 (m, 2H). Example 25 3,4-Dichloro-N1- [6- (2,3-dihydro-
1H-Inden-4-yloxy) -3-pyridinyl]
Synthesis of benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
6- (2,3) obtained in Reference Example 28 in place of indanone
-Dihydro-1H-inden-4-yloxy) -3-
Example 1 was repeated except that pyridinylamine was used in the same molar amount.
The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.99-2.
10 (m, 2H), 2.70 to 2.75 (m, 2H),
2.94 to 2.99 (m, 2H), 6.88 to 6.93
(M, 2H), 7.09 to 7.12 (m, 1H), 7.
16-7.22 (m, 1H), 7.57 (d, 1H),
7.68 to 7.72 (m, 1H), 7.79 (brs,
1H), 7.97 (d, 1H), 8.14-8.19.
(M, 1H), 8.22 (d, 1H). Example 26 3,4-Dichloro-N1- {6-[(7-methyl-2,
3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy]-
Synthesis of 3-pyridinyl} benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 6-[(7-
Methyl-2,3-dihydro-1H-indene-4-i
L) oxy] -3-pyridinylamine in the same molar amount
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that
I got1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.99-2.
10 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.70-
2.76 (m, 2H), 2.84 to 2.89 (m, 2
H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H),
7.00 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.6
7 to 7.71 (m, 1H), 7.80 (brs, 1
H), 7.97 (d, 1H), 8.12-8.16.
(M, 1H), 8.20 (d, 1H). Example 27 N1- {6-[(7-methyl-2,3-dihydro-1H)
-Inden-4-yl) oxy] -3-pyridinyl}-
Synthesis of 4- (trifluoromethyl) benzamide Instead of 3,4-dichlorobenzoic acid,
Using the same molar amount of tyl benzoic acid, 4-[(5-amino-
2-pyridinyl) oxy] -1-indanone
6-[(7-Methyl-2,3-dihi) obtained in Example 29
Dro-1H-inden-4-yl) oxy] -3-pyri
Same as Example 1 except that diynylamine was used in the same molar amount
To give the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.99-2.
11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.71-
2.76 (m, 2H), 2.84 to 2.90 (m, 2
H), 6.83 (d, 1H), 6.92 (d, 1H),
7.00 (d, 1H), 7.74 to 7.77 (m, 2
H), 7.83 (brs, 1H), 7.97-8.00.
(M, 2H), 8.16 to 8.22 (m, 2H). Example 28 3,4-Dichloro-N1- [6- (5,6,7,8-te
Trahydro-1-naphthalenyloxy) -3-pyridini
Synthesis of 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
The 6- (5,5) obtained in Reference Example 30 in place of indanone
6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyloxy)
Performed except using the same molar amount of -3-pyridinylamine
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 1.73-1.
77 (m, 4H), 2.56 to 2.60 (m, 2H),
2.79 to 2.81 (m, 2H), 6.84 to 6.91
(M, 2H), 6.96 to 6.98 (m, 1H), 7.
10 to 7.16 (m, 1H), 7.57 (d, 1H),
7.68 to 7.71 (m, 1H), 7.80 (brs,
1H), 7.97 (d, 1H), 8.13-8.17.
(M, 1H), 8.20 (d, 1H). Example 29 3,4-Dichloro-N1- [6- (2,3-dimethylfuran)
Synthesis of phenoxy) -3-pyridinyl] benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
6- (2,3) obtained in Reference Example 31 in place of indanone
-Dimethylphenoxy) -3-pyridinylamine
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that
The title compound was obtained.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 2.09 (s,
3H), 2.32 (s, 3H), 6.87-6.90.
(M, 2H), 7.03 to 7.06 (m, 1H), 7.
10 to 7.16 (m, 1H), 7.57 (d, 1H),
7.68 to 7.72 (m, 1H), 7.81 (brs,
1H), 7.97 (d, 1H), 8.13-8.17.
(M, 1H), 8.20 (d, 1H). Example 30 3,4-Dichloro-N1- (6-phenoxy-3-pyri
Synthesis of Dinyl) benzdamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
6-phenoki obtained in Reference Example 32 in place of indanone
Except that the same molar amount of c-3-pyridinylamine was used.
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.1
H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 6.86 (d, 1
H), 7.04 to 7.07 (m, 2H), 7.14 to
7.19 (m, 1H), 7.32 to 7.38 (m, 2
H), 7.46 (d, 1H), 7.63-7.67.
(M, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.08-8.
12 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.63
(Brs, 1H). Example 31 N1- (6-phenoxy-3-pyridinyl) -4- (t
Synthesis of (trifluoromethyl) benzamide The 4-trifluoromethod in place of 3,4-dichlorobenzoic acid
Using the same molar amount of tyl benzoic acid, 4-[(5-amino-
2-pyridinyl) oxy] -1-indanone
6-phenoxy-3-pyridinyl alu obtained in Example 32
The same procedure as in Example 1 was repeated except that the same molar amount of min was used.
Reaction gave the title compound.1 H-NMR (CDClThree) Δ ppm: 6.96 (d,
1H), 7.11 to 7.15 (m, 2H), 7.17 to
7.24 (m, 1H), 7.38 to 7.43 (m, 2
H), 7.74 to 7.77 (m, 2H), 7.94 (b
rs, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.
19-8.24 (m, 1H), 8.26 (d, 1H). Example 32 3,4-Dichloro-N1- {6-[(1-oxo-2,
3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy]-
Synthesis of 3-pyridinyl} benzamide hydrochloride Example 1
The obtained 3,4-dichloro-N1- {6-[(1-oxo
So-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) o
[Xy] -3-pyridinyl} benzamide, 0.27 g,
In a mixed solvent of 5 ml of ethyl acetate and 2 ml of methanol
After hot dissolution, 4N hydrogen chloride in ethyl acetate
1.3 ml were added with stirring. Then, the reaction solution is iced.
After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure.
Thus, 0.27 g of the title compound was obtained as a white powder. 200-207 ° C1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.62 to
2.67 (m, 2H), 2.84 to 2.88 (m, 2
H), 7.18 to 7.22 (m, 1H), 7.45 to
7.52 (m, 3H), 7.83 to 7.98 (m, 2
H), 8.24-8.28 (m, 2H), 8.50
(M, 1H), 10.64 (s, 1H). Example 33 3,4-Dichloro-N1- {6- [4- (2-methyl-
1,3-dioxolan-2-yl) phenoxy] -3-
Synthesis of pyridinyl {benzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Instead of indanone, 6- [4-
(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) fe
Noxy] -3-pyridinylamine was used in the same molar amount.
Other than that, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
Was.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 1.5
(S, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2
H), 7.0-8.5 (m, 10H), 10.5 (br
s, 1H). Example 34 3,4-Dichloro-N1- {6-[(1-hydroxy-
2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxo
Synthesis of [3-]-3-pyridinyl} benzamide 3,4-Dichloro-N1- {6-} obtained in Example 1
[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-
4-yl) oxy] -3-pyridinyl} benzamide 4
13 mg of tetrahydrofuran 4 ml and water 1 ml
After dissolving in a mixed solvent, sodium tetrahydroborate
Was added and the mixture was stirred at room temperature. 4 hours later, reaction solution
Acetone and add excess sodium tetrahydroborate
After decomposing the solvent, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. Yes
(Ethyl acetate) layer is washed with saturated saline,
After drying over sodium, it was concentrated under reduced pressure. The oil obtained
Diethyl ether is added to the product, and the precipitated crystals are collected by filtration.
Thereby, 289 mg of the title compound was obtained.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 1.8
(M, 1H), 2.3 to 2.7 (m, 3H), 5.1
(M, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.9-8.4.
(M, 9H), 10.5 (brs, 1H). Example 35 3,4-Dichloro-N1- [6- (1H-indene-7
Synthesis of -yloxy) -3-pyridinyl] benzamide 3,4-Dichloro-N1- {6-} obtained in Example 34
[(1-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene
N-4-yl) oxy] -3-pyridinyl @ benzami
Was dissolved in 15 ml of acetic acid.
1.16 g of pyridinium bromide perbromide
And stirred at 80 ° C. After 4 hours, pour the reaction solution into ice water.
And extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated saline
And dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure.
Was. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography.
(Eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 3)
Purification gave 430 mg of the title compound.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 3.0
(D, 1H), 3.5 (dd, 1H), 5.1 (d, 1
H), 6.0 (s, 1H), 7.1 to 8.5 (m, 9
H), 10.6 (brs, 1H). Example 36 3,4-Dichloro-N1- {6- [4- (1-hydroxy
Ciethyl) phenoxy] -3-pyridinyl @ benzami
Synthesis of 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
In place of indanone, 1- {4-
[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] phenyl}
Example 1 except that the same molar amount of -1-ethanol was used.
The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 1.3
(D, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.7 (d, 1
H), 7.0-8.5 (m, 10H), 10.6 (br
s, 1H). Example 37 N3- (3,4-dichlorophenyl) -6-[(1-O
Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)
Synthesis of oxy] nicotinamide 6-[(1-oxo-2,3-di) obtained in Reference Example 42
Hydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotine
188 mg of acid and 113 mg of 3,4-dichloroaniline
Was dissolved in 2 ml of DMF, and 1-hydrido was added to the obtained reaction solution.
Roxybenzotriazole 114mg and 1-ethyl hydrochloride
-3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide
161 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature. 2 hours later, reaction
Water was added to the solution, the precipitated solid was collected by filtration, and the filtrate was washed with ethyl acetate.
Mixed solvent of toluene and tetrahydrofuran (THF)
(Latter: latter = 1: 1). The organic layer is saturated aqueous sodium bicarbonate,
Washed in order with saturated saline and dried over magnesium sulfate
Then, the mixture was concentrated under reduced pressure. The solid obtained is diethyl ether
The title compound as pale yellow crystals was washed with
2 mg were obtained.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.6
(M, 2H), 2, 8 (m, 2H), 7.3 to 8.7
(M, 9H), 10.6 (brs, 1H). Example 38 N3- (3,4-difluorophenyl) -6-[(1-
Oxo-2,3-dihydro-1H-indene-4-i
3) Synthesis of oxy] nicotinamide 3,4-difluoro instead of 3,4-dichloroaniline
Same as Example 37 except that aniline was used in the same molar amount.
To give the title compound.1 H-NMR (DMSO-d6) Δ ppm: 2.6
(M, 2H), 2.9 (m, 2H), 7.3 to 8.7
(M, 9H), 10.5 (brs, 1H). Example 39 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene)
N-4-yl) oxy] -N3- [4- (trifluoro
Synthesis of methyl) phenyl] nicotinamide 4- (trifluoro) in place of 3,4-dichloroaniline
Example 37 except that the same molar amount of methyl) aniline was used.
The reaction was carried out in the same manner as in the above to give the title compound.
【０１８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐ
ｍ：２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），７．３
〜８．７（ｍ，１０Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例４０ Ｎ３−（３，４−ジクロルフェニル）−６−〔（１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
オキシ〕ニコチンアミドの合成 ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕ニコチン酸に代えて参考例４３
で得られた６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−５−イル）オキシ〕ニコチン酸を同モル
量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６
（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），７．２〜８．７
（ｍ，９Ｈ），１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例４１ Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−〔（５−
オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ニル）オキシ〕ニコチンアミドの合成 ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕ニコチン酸に代えて、参考例４
４で得られた６−〔（５−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ〕ニコチン酸を
同モル量使用し、３，４−ジクロルアニリンに代えて
３，４−ジフルオロアニリンを同モル量使用した以外は
実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．０
（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２
Ｈ），７．０〜８．６（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）． 実施例４２ Ｎ３−（３，４−ジクロルフェニル）−６−〔（５−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）オキシ〕ニコチンアミドの合成 ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕ニコチン酸に代えて、参考例４
４で得られた６−〔（５−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ〕ニコチン酸を
同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．０
（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），７．２〜８．７
（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例４３ ６−（４−アセチルフェノキシ）−Ｎ３−（３，４−ジ
クロルフェニル）ニコチンアミドの合成 ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕ニコチン酸に代えて、参考例４
５で得られた６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン
酸を同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：．２．６
（ｓ，３Ｈ），７．３〜８．７（ｍ，１０Ｈ），１０．
６（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例４４ ６−（４−アセチルフェノキシ）−Ｎ３−〔４−（トリ
フルオロメチル）フェニル〕ニコチンアミドの合成 ６−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）オキシ〕ニコチン酸に代えて参考例４５
で得られた６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン酸
を同モル量使用し、３，４−ジクロルアニリンに代えて
４−（トリフルオロメチル）アニリンを同モル量使用し
た以外は実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６
（ｓ，３Ｈ），７．３〜８．８（ｍ，１０Ｈ），１０．
７（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例４５ ３，４−ジクロル−Ｎ１−［６−｛〔１−（１，３−ジ
オキソラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−４−イル〕オキシ｝−３−ピリジニル］ベンズ
アミドの合成 参考例４７で得られた４−〔（５−アミノ−２−ピリジ
ニル）オキシ〕−１−インダノン エチレン ケタール
１．９７ｇおよびトリエチルアミン２．９ｍｌのテトラ
ヒドロフラン溶液３５ｍｌに、氷冷下で３，４−ジクロ
ル安息香酸クロリド１．４５ｇのテトラヒドロフラン１
５ｍｌ溶液を滴下した後、反応液を同温下で５分間攪拌
した。ついで、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて抽
出し、得られた酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をエー
テル、ついで熱時ジイソプロピルエーテルで洗浄するこ
とにより、標記化合物２．６９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．２９（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．９３Ｈｚ），４．０９〜４．２２（ｍ，４Ｈ），
７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），７．１０〜
７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３７（ｍ，２
Ｈ），８．４５〜８．４９（ｍ，１Ｈ），９．０３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ）． 実施例４６ Ｎ１−｛６−〔（３−アセトキシ−１Ｈ−インデン−７
−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝−３，４−ジクロ
ルベンズアミドの合成 実施例１で得られた３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−
〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミド
１．００ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇおよび酢
酸イソプロペニル５ｍｌの混合物を７０℃で一晩攪拌し
た。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸
エチルで抽出した。ついで、この抽出液を飽和重曹水、
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製することにより、標記化合物を得た
（２３０ｍｇ，白色粉末）。 融点：１６１〜１６４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３５（ｓ，
３Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），
６．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），６．９７〜
７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５８Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈ
ｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．
７３〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），８．
２６〜８．２９（ｍ，２Ｈ）． 実施例４７ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（１−ヒドロキシイ
ミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）
オキシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成 実施例１で得られた３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−
〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミド８
００ｍｇ、およびヒドロキシアンモニウムクロライド
（ヒドロキシルアミン・塩酸塩）６７０ｍｇをメタノー
ル４０ｍｌに懸濁させ、得られた懸濁液にピリジン５．
４ｍｌを加えた後、６０℃にて攪拌した。３０分後、反
応液を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸エチル６０
ｍｌを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。ついで、酢酸エチルを留去
した後、エーテルを加え、析出した粉末を濾過し、エー
テルで洗浄することとにより、標記化合物を得た（４３
０ｍｇ，白色粉末）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．７６
（ｓ，４Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），８．２１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．５６（ｓ，１
Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）． 実施例４８ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（１−メトキシイミ
ノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オ
キシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成ヒドロキ
シアンモニウムクロライドに代えて、Ｏ−メチルヒドロ
キシアンモニウムクロライドを同モル量使用した以外は
実施例４７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た
（５３０ｍｇ，白色粉末）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．７７
（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），
８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）． 実施例４９ Ｎ１−｛６−〔（１−アセトキシイミノ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕−３−ピリ
ジニル｝−３，４−ジクロルベンズアミドの合成 実施例４７で得られた３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−
〔（１−ヒドロキシイミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝ベン
ズアミド６５０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶
解し、得られた反応液にピリジン１．２ｍｌおよび無水
酢酸０．７ｍｌを加え、室温にて攪拌した。１７時間
後、反応液を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸エチ
ル１５ｍｌおよび水１５ｍｌを加え、析出した粉末を濾
過後、水、酢酸エチルの順で洗浄することにより、標記
化合物を得た（３１０ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．２０
（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，
２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．５９
（ｓ，１Ｈ）． 実施例５０ ３，４−ジクロル−Ｎ１−〔６−（３−エトキシ−１Ｈ
−インデン−７−イルオキシ）−３−ピリジニル｝ベン
ズアミドの合成 実施例１で得られた３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−
〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミド
３．５ｇをエタノール１４０ｍｌに懸濁させ、その懸濁
液にオルトギ酸エチル１４ｍｌ、 (±) −１０−カンフ
ァースルホン酸８２０ｍｇおよび４Ａ モレキュラーシ
ーブ３．５ｇを加え、３０分間還流した。放冷後、反応
液を濾過し、濾液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液８．
５ｍｌを加え、減圧下で溶媒を留去した。ついで、得ら
れた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水、飽和食塩
水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製することにより、標記化合物を得た（白
色粉末，５３０ｍｇ）。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δpp
m: 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 7.3
８8.7 (m, 10H), 10.6 (brs, 1H). Example 40 N3- (3,4-dichlorophenyl) -6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)
Synthesis of Oxy] nicotinamide Reference Example 43 in place of 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotinic acid
6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1) obtained in
The reaction was carried out in the same manner as in Example 37 except that the same molar amount of H-inden-5-yl) oxy] nicotinic acid was used.
The title compound was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.6
(M, 2H), 3.1 (m, 2H), 7.2 to 8.7
(M, 9H), 10.4 (brs, 1H). Example 41 N3- (3,4-difluorophenyl) -6-[(5-
Synthesis of oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) oxy] nicotinamide Instead of 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotinic acid And Reference Example 4
6-[(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) oxy] nicotinic acid obtained in 4 was used in the same molar amount, and 3,4-dichloroaniline was replaced with 3,3-dichloroaniline. The reaction was carried out in the same manner as in Example 37 except that the same molar amount of 4-difluoroaniline was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.0
(M, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2
H), 7.0-8.6 (m, 9H), 10.5 (br
s, 1H). Example 42 Synthesis of N3- (3,4-dichlorophenyl) -6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) oxy] nicotinamide 6-[(1-oxo Reference Example 4 in place of -2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] nicotinic acid
The reaction was carried out in the same manner as in Example 37, except that 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) oxy] nicotinic acid obtained in 4 was used in the same molar amount. The title compound was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.0
(M, 2H), 2.7 (m, 4H), 7.2 to 8.7
(M, 9H), 10.5 (brs, 1H). Example 43 Synthesis of 6- (4-acetylphenoxy) -N3- (3,4-dichlorophenyl) nicotinamide 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy Reference Example 4 in place of nicotinic acid
The reaction was carried out in the same manner as in Example 37, except that the same molar amount of 6- (4-acetylphenoxy) nicotinic acid obtained in 5 was used to obtain the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm:. 2.6
(S, 3H), 7.3 to 8.7 (m, 10H), 10.
6 (brs, 1H). Example 44 Synthesis of 6- (4-acetylphenoxy) -N3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) Reference Example 45 instead of [oxy] nicotinic acid
Example 37 except that the same molar amount of 6- (4-acetylphenoxy) nicotinic acid obtained in the above was used and the same molar amount of 4- (trifluoromethyl) aniline was used instead of 3,4-dichloroaniline. The reaction was carried out in the same manner as in to give the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.6
(S, 3H), 7.3 to 8.8 (m, 10H), 10.
7 (brs, 1H). Example 45 3,4-Dichloro-N1- [6-{[1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-4-yl] oxy} -3-pyridinyl Synthesis of benzamide In a 35 ml tetrahydrofuran solution of 1.97 g of 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-indanone ethylene ketal and 2.9 ml of triethylamine obtained in Reference Example 47 was added 3 ml under ice-cooling. 1.45 g of 1,4-dichlorobenzoic acid chloride in tetrahydrofuran 1
After dropping 5 ml of the solution, the reaction solution was stirred at the same temperature for 5 minutes. Then, ethyl acetate and water were added to the reaction solution for extraction. The obtained ethyl acetate extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was washed with ether and then with hot diisopropyl ether to give 2.69 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.29 (t,
2H, J = 6.93 Hz), 2.73 (t, 2H, J =
6.93 Hz), 4.09 to 4.22 (m, 4H),
7.02 (d, 1H, J = 9.24 Hz), 7.10
7.13 (m, 1H), 7.32 to 7.37 (m, 2
H), 8.45-8.49 (m, 1H), 9.03
(D, 1H, J = 2.31 Hz). Example 46 N1- {6-[(3-acetoxy-1H-indene-7)
Synthesis of -yl) oxy] -3-pyridinyl {-3,4-dichlorobenzamide 3,4-dichloro-N1- {6-} obtained in Example 1
[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-
A mixture of 1.00 g of 4-yl) oxy] -3-pyridinyl} benzamide, 50 mg of p-toluenesulfonic acid and 5 ml of isopropenyl acetate was stirred at 70 ° C. overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate. Then, the extract was saturated with aqueous sodium bicarbonate,
After washing with saturated saline and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (230 mg, white powder). Melting point: 161 to 164 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.35 (s,
3H), 3.29 (d, 2H, J = 1.98 Hz),
6.32 (t, 1H, J = 1.98 Hz), 6.97-
7.04 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 7.
58Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.58H)
z), 7.59 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.
73 to 7.75 (m, 1H), 7.88 (brs, 1
H), 8.01 (d, 1H, J = 1.65 Hz), 8.
26-8.29 (m, 2H). Example 47 3,4-Dichloro-N1- {6-[(1-hydroxyimino-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)
Synthesis of [oxy] -3-pyridinyl} benzamide 3,4-dichloro-N1- {6-} obtained in Example 1
[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-
4-yl) oxy] -3-pyridinyl} benzamide 8
00 mg and 670 mg of hydroxyammonium chloride (hydroxylamine hydrochloride) were suspended in 40 ml of methanol, and pyridine 5.0 was added to the resulting suspension.
After adding 4 ml, the mixture was stirred at 60 ° C. After 30 minutes, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate 60
Then, the mixture was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, ethyl acetate was distilled off, ether was added, and the precipitated powder was filtered and washed with ether to obtain the title compound (43).
0 mg, white powder). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.76
(S, 4H), 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz),
7.11 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.33 (t, 1
H, J = 8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8H)
z), 7.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.94
(Dd, 1H, J = 8.2 Hz), 8.21 (dd, 1
H, J = 8.2 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.4
6 (d, 1H, J = 2 Hz), 10.56 (s, 1
H), 10.96 (s, 1H). Example 48 Synthesis of 3,4-dichloro-N1- {6-[(1-methoxyimino-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] -3-pyridinyl} benzamide Instead of hydroxyammonium chloride The reaction was carried out in the same manner as in Example 47, except that the same molar amount of O-methylhydroxyammonium chloride was used, to obtain the title compound (530 mg, white powder). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.77
(M, 4H), 3.09 (s, 3H), 7.13 (d,
1H, J = 8 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8H)
z), 7.35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.44
(D, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (d, 1H, J =
8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.2
2 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.22 (s, 1H),
8.46 (s, 1H), 10.58 (s, 1H). Example 49 Synthesis of N1- {6-[(1-acetoxyimino-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] -3-pyridinyl} -3,4-dichlorobenzamide In Example 47 The obtained 3,4-dichloro-N1- {6-}
[(1-hydroxyimino-2,3-dihydro-1H-
650 mg of inden-4-yl) oxy] -3-pyridinyl} benzamide was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 1.2 ml of pyridine and 0.7 ml of acetic anhydride were added to the obtained reaction solution, followed by stirring at room temperature. After 17 hours, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, 15 ml of ethyl acetate and 15 ml of water were added to the obtained residue, and the precipitated powder was filtered and washed with water and ethyl acetate in this order to give the title compound. Obtained (310 mg). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.20
(S, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.01 (m,
2H), 7.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28
(D, 1H, J = 8 Hz), 7.44 (t, 1H, J =
8 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.8
4 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.95 (d, 1H, J
= 8 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.24 (d, 1
H, J = 8 Hz), 8.47 (s, 1H), 10.59
(S, 1H). Example 50 3,4-Dichloro-N1- [6- (3-ethoxy-1H
Synthesis of -Inden-7-yloxy) -3-pyridinyl {benzamide 3,4-dichloro-N1- {6-} obtained in Example 1
[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-
3.5 g of 4-yl) oxy] -3-pyridinyl} benzamide are suspended in 140 ml of ethanol, and 14 ml of ethyl orthoformate, 820 mg of (±) -10-camphorsulfonic acid and 3.5 g of 4A molecular sieve are suspended in the suspension. Was added and refluxed for 30 minutes. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was treated with a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
5 ml was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequently, 100 ml of ethyl acetate was added to the obtained residue, washed with water and saturated saline in this order, and dried over magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate =
4: 1) to give the title compound (white powder, 530 mg).
【０１８１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐ
ｍ：１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），８．２２
（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），１
０．５６（ｓ，１Ｈ）． 実施例５１ Ｎ１−｛６−〔（３−アセチルオキシ−１Ｈ−インデン
−７−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝−４−トリフ
ルオロメチルベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノンに代えて参考例４９で得られた３−アセチル
オキシ−７−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキ
シ〕−１Ｈ−インデンを同モル量使用し、また、３，４
−ジクロル安息香酸に代えて４−トリフルオロメチル安
息香酸を同モル量使用した以外は実施例１と同様にして
反応を行うことにより、標記化合物を得た。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δpp
m: 1.38 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.05
(D, 2H, J = 2 Hz), 4.07 (q, 2H, J =
7 Hz), 5.37 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.9
9 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.10 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.
36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (d, 1H,
J = 8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8 Hz),
8.20 (dd, 1H, J = 8, 3 Hz), 8.22
(S, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 3 Hz), 1
0.56 (s, 1H). Example 51 Synthesis of N1- {6-[(3-acetyloxy-1H-inden-7-yl) oxy] -3-pyridinyl} -4-trifluoromethylbenzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl ) Oxy] -1-
Instead of indanone, the same molar amount of 3-acetyloxy-7-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene obtained in Reference Example 49 was used.
The title compound was obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 1 except that 4-trifluoromethylbenzoic acid was used in the same molar amount instead of -dichlorobenzoic acid.
【０１８２】ＭＳ ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ+ ） ｆｏｒ Ｃ
24Ｈ17Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３５（ｓ，
３Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），
６．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．９７〜
７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．４０（ｍ，２
Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．
８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
８３Ｈｚ），８．２３〜８．２５（ｍ，２Ｈ）． 実施例５２ Ｎ１−｛６−〔（３−ベンゾイルオキシ−１Ｈ−インデ
ン−７−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝−３，４−
ジクロルベンズアミドの合成 ４−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ〕−１−
インダノン エチレンケタールに代えて、参考例５１で
得られた７−〔（５−アミノ−２−ピリジニル）オキ
シ〕−３−ベンゾイルオキシ−１Ｈ−インデンを同モル
量使用した以外は実施例４５と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：３．３５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３１Ｈｚ），６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ），
７．３０〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５２〜７．７３
（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），８．２０〜８．２６
（ｍ，４Ｈ）． 実施例５３ ３，４−ジクロル−Ｎ１−［６−［（３−イソブチリル
オキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ］−３−ピ
リジニル］ベンズアミドの合成 参考例５２で得られた３‐イソブチリルオキシ−７−
［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１Ｈ−イ
ンデン２８０ｍｇのＴＨＦ溶液に酸化白金１０ｍｇを加
え水素気流下、室温常圧で接触還元を行った。４５分後
反応溶液を濾過し、濾液にトリエチルアミン０．１２５
ｍｌを加えた。反応溶液に氷冷下３，４−ジクロロベン
ゾイルクロリド１７０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液を加え、
１０分間攪拌した。反応溶液を濾過濃縮し、残さに酢酸
エチルを加え、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。残さをエーテルで洗浄し標
記化合物７２ｍｇを白色固体として得た。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．３５（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２．８１〜２．９１（ｍ，１Ｈ），
３．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．２８（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９２〜７．００（ｍ，２Ｈ），
７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ），７．３
１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ
ｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．１２〜
８．２１（ｍ，３Ｈ）． 実施例５４ ３，４−ジクロル−Ｎ１−［６−［（３−ピバロイルオ
キシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ］−３−ピリ
ジニル］ベンズアミドの合成 ３−イソブチリルオキシ−７−［（５−ニトロ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１Ｈ−インデンに代えて参考例５
３で得られた７−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オ
キシ］−３−ピバロイルオキシ−１Ｈ−インデンを用い
た以外は実施例５３と同様に反応して標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９
Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，７．１７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２〜７．３８（ｍ，
１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９
〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ），８．０６〜８．２３（ｍ，３Ｈ）． 実施例５５ Ｎ１−〔６−（（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン−５−イル）オキシ）ピリジン−３−イル〕−
３，４−ジクロルベンズアミドの合成 ４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１−
インダノンエチレンケタールに代えて参考例５５で得ら
れた１−アセトキシ−５−［（５−アミノ−２−ピリジ
ニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンを用いた
以外は実施例４５と同様にして反応を行い、標記化合物
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．３１（ｓ，３
Ｈ），２．３５〜２．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９
７〜７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，
１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，７．６８〜
７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．
９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５〜８．２１
（ｍ，２Ｈ）． 実施例５６ Ｎ１−〔６−（（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン−６−イル）オキシ）ピリジン−３−イル〕−
Ｎ３−（３，４−ジクロロフエニル）尿素の合成 参考例５８で得られた１−アセトキシ−６−［（５−ア
ミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナ
フタレン３６０ｍｇ及びトリエチルアミン０．３４ｍ１
のＴＨＦ２０ｍ１溶液に氷冷下イソシアン酸３，４−ジ
クロロフェニル２３０ｍｇのＴＨＦ１０ｍ１溶液を滴下
した。反応溶液を徐々に室温に戻しながら３時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラム
で精製し，（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）
３４０ｍｇの標記化合物を白色粉未として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．３０（ｓ，３
Ｈ），２．３９〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７５〜
２．８１（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），６．８３〜６．８６（ｍ，３Ｈ），７．０４〜
７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２８（ｍ，１
Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，７．６７（ｂ
ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．９１〜７．
９６（ｍ，２Ｈ）． 実施例５７ Ｎ１−［６−（（３−アセトキシ−１Ｈ−インデン−７
−イル）オキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ３−（３，
４−ジクロロフェニル）尿素の合成 １−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、
参考例４９で得られた３−アセチルオキシ−７−［（５
−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１Ｈ−インデン
を使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標
記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９．１０
（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３７（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６，９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２
Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）． 実施例５８ Ｎ１−［６−（（３−アセトキシ−１Ｈ−インデン−７
−イル）オキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ３−（４−
トリフルオロメチルフェニル）尿素の合成 １−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、
参考例４９で得られた３−アセチルオキシ−７−［（５
−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１Ｈ−インデン
を使用し、イソシアン酸３，４―ジクロロフェニルに代
えてイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニルを使
用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化
合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９．１９
（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，３Ｈｚ），７．６４（ｓ，４Ｈ），７．３６（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），
３．２１（ｓ，２Ｈ），２，３５（ｓ，３Ｈ）． 実施例５９ Ｎ１−［６−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル］
−Ｎ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素の合
成 １−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、
参考例１７で得られた４−［（５−アミノ−２−ピリジ
ニル）オキシ］−１−インダノンを使用し、イソシアン
酸３，４−ジクロロフェニルに代えてイソシアン酸４−
トリフルオロメチルフェニルを使用した以外は実施例５
６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９．２０
（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈｚ），７．６５（ｓ，４Ｈ），７．３５〜７．５５
（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６４（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）． 実施例６０ Ｎ１−〔６−（（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン−６−イル）オキシ）ピリジン−３−イル〕−
Ｎ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素の合成 イソシアン酸３，４−ジクロロフェニルに代えてイソシ
アン酸４−トリフルオロメチルフェニルを用いた以外は
実施例５６と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３
Ｈ），２．３４〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７６〜
２．８１（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），６．８７〜７．１２（ｍ，４Ｈ），７．６４〜
７．６９（ｍ，４Ｈ），７．９８〜８．０３（ｍ，１
Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．９０
（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）． 実施例６１ Ｎ１−［６−（（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン−５−イル）オキシ）ピリジン−３−イル］−
Ｎ３−（３，４ージクロロフェニル）尿素の合成 １−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、
参考例５５で得られた１−アセトキシ−５−［（５−ア
ミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナ
フタレンを使用した以外は実施例５６と同様にして反応
を行い、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９．０７
（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，３Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．
９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．７４（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）． 実施例６２ Ｎ１−［６−（（５−オキソ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ）ピリジン−３−イ
ル］−Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素の合成 １−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、
参考例２０で得られた５−［（５−アミノ−２−ピリジ
ニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフ
タレノンを使用した以外は実施例５６と同様にして反応
を行ない、標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９．０９
（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，３Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０〜７．４５（ｍ，３Ｈ），
７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．７４（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．００（ｍ，２Ｈ）． 実施例６３ Ｎ１−［６−（（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン−５−イル）オキシ）ピリジン−３−イル］−
Ｎ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素の合成 １−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４ジヒドロナフタレンに代えて、参
考例５５で得られた１−アセトキシ−５−［（５−アミ
ノ−２−ピリジニルオキシ）］−３，４−ジヒドロナフ
タレンを使用し、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニ
ルに代えてイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニ
ルを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９．３５
（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，３Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３
Ｈ）． 実施例６４ Ｎ１−「６−（（５−オキソ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ）ピリジン−３−イ
ル」−Ｎ３−（トリフルオロメチルフェニル）尿素の合
成 １−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニ
ル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、
参考例２０で得られた５−［（５−アミノ−２−ピリジ
ニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフ
タレノンを使用し、イソシアン酸３，４−ジクロロフェ
ニルに代えてイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェ
ニルを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行
い標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９．３１
（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，３Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６３，（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７，４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９
９（ｍ，２Ｈ）． 実施例６５ Ｎ１−〔６−（（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフ
タレノン−６−イル）オキシ）ピリジン−３−イル〕−
Ｎ３―（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素の合成 実施例６０で得たＮ１−〔１−アセトキシ−６−
（（３、４−ジヒドロナフタレン―６−イル）オキシ）
ピリジン−３−イル〕−Ｎ３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）尿素４５０ｍｇのエタノール２０ｍ１溶液
に炭酸カリウム９８０ｍｇを加え、室温下４０分間攪拌
した。反応溶液を濃過濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解
し水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残さをエーテルで洗浄し、２９０ｍｇの標記化
合物を白色粉末として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．９９-
２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６１（ｍ，２
Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．００〜
７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．６２〜７．７０（ｍ，４Ｈ），７，８８〜
７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０３〜８．０８（ｍ，１
Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．９７
（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）． 実施例６６ Ｅ−１−［６−（（１‐オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−４−イル））オキシ］−１−イオキシ）
−３−ピリジニル］−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エテンの舎成 参考例６０で得た４−［（５−ホルミル−２−ピリジニ
ルンダノン１．０ｇのジクロロメタン５ｍ１溶液に臭化
（４−トリフルオロフェニル）ベンジルトリフェニルホ
スホニウム２．０ｇ及びカリウムｔ−ブトキシ０．４６
ｇを氷冷下加えた。反応溶液を徐々に室温に戻しながら
５時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン及び水を加
えた後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残さをシリカゲルカラムで精製して（溶出液：ヘキサン
／酢酸エチル＝３／２）１６０ｍｇの模記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3〕δｐｐｍ：２．６３〜２．６
８（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．９６（ｍ，２Ｈ），
６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．３２〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．６１〜
７．６４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）． 実施例６７ Ｚ−１−［６−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル］
−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテン
の合成 実施例６６と同様にして反応を行ない、標記化含物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．６６〜２．７
１（ｍ，２Ｈ），２．９６〜３．００（ｍ，２Ｈ），
７．０３〜７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３７〜７．４０
（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．
５７〜７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６５，７．６８
（ｍ，１Ｈ），７．９４〜７．９８（ｍ，１Ｈ），８．
２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）． 実施例６８ Ｅ−１−［６−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル］
−２−（３，４ージクロロフェニル）エテンの合成 臭化（４−トリフルオロフェニル）べンジルトリフェニ
ルホスホニウムに代えて臭化（３，４‐ジクロロフェニ
ル）ベンジルトリフェニルホスホニウムを用いた以外は
案施例６６と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．６６-２．７
１（ｍ，２Ｈ），２．９５-２．９９（ｍ，２Ｈ），
６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．００-７．
０６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，９Ｈｚ），７．３６-７．４０（ｍ，ｌＨ），７．
４１-７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ），７．６５-７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９
０-７．９５（ｍ，１Ｈ）， ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）． 実施例６９ Ｚ−１−［６−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル］
−２−（３，４−ジクロロフェニル）エテンの含成 実施例６８と同様にして反応を行い、標記化舎物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．６４〜２．６
８（ｍ，２Ｈ），２．９１〜２．９５（ｍ，２Ｈ），
６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８７〜６．９１（Ｈ，１
Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４〜７．３７（ｍ，１Ｈ），
７．３９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５８
（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．
９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）． 実施例７０ ６−［（３−アセトキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）
オキシ］−Ｎ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ルニコチンアミドの合成 ３，４‐ジクロル−Ｎ１‐｛６−［（１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−
３−ピリジニル｝ベンズアミドに代えて、参考例３９で
得られた６−［（１−オキソ‐２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−４−イル）オキシ］−Ｎ３−［４−（トリ
フルオロメチルフェニル］ニコチンアミドを同モル量量
用した以外は、実施例４６と同様にして反応をおこない
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１０．６３
（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７、９８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５
（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．２８（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．３
６（ｓ，３Ｈ）． 実施例７１〜１５８ 以下，表１〜表１６に示される化学構造式の化合物を合
成した。これらの化合物の合成は、それぞれ適当な出発
原料を用いて、一般式（１）のピリジン誘導体におい
て、Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である化合物は実施例
１、４５、４６、４７、５３、４９または５０記載の方
法に、Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物は実
施例３７記載の方法に準じて、Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＨ−である化合物は実施例５６記載の方法に準
じて、またＶが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は実施例６
６または６８の方法に準じて合成した。なお、これのう
ちの一部化合物については、その合成法をＮＭＲのデー
タと共に後述する。MS m / e = 454 (M + ) for C
24 H 17 F 3 N 2 O 4 1 H-NMR (CDCl 3) δppm: 2.35 (s,
3H), 3.28 (d, 2H, J = 2.31 Hz),
6.32 (t, 1H, J = 2.31 Hz), 6.97-
7.04 (m, 2H), 7.19 to 7.40 (m, 2
H), 7.68 (d, 2H, J = 8.10 Hz), 7.
89 (brs, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 7.
83Hz), 8.23-8.25 (m, 2H). Example 52 N1- {6-[(3-benzoyloxy-1H-inden-7-yl) oxy] -3-pyridinyl} -3,4-
Synthesis of dichlorobenzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
Same as Example 45 except that indanone ethylene ketal was replaced by the same molar amount of 7-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3-benzoyloxy-1H-indene obtained in Reference Example 51. And perform the reaction,
The title compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.35 (d,
2H, J = 2.31 Hz), 6.49 (t, 1H, J =
2.31 Hz), 6.98-7.06 (m, 2H),
7.30 to 7.39 (m, 2H), 7.52 to 7.73
(M, 5H), 7.82 (brs, 1H), 7.99
(D, 1H, J = 1.98 Hz), 8.20-8.26
(M, 4H). Example 53 Synthesis of 3,4-dichloro-N1- [6-[(3-isobutyryloxy-1H-inden-7-yl) oxy] -3-pyridinyl] benzamide 3- obtained in Reference Example 52 Isobutyryloxy-7-
10 mg of platinum oxide was added to a THF solution of 280 mg of [(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene, and catalytic reduction was performed at room temperature and normal pressure under a hydrogen stream. After 45 minutes, the reaction solution was filtered, and 0.125 of triethylamine was added to the filtrate.
ml was added. A solution of 170 mg of 3,4-dichlorobenzoyl chloride in 5 ml of THF was added to the reaction solution under ice cooling.
Stirred for 10 minutes. The reaction solution was concentrated by filtration, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was washed with ether to obtain 72 mg of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.35 (d, 6
H, J = 7 Hz, 2.81 to 2.91 (m, 1H),
3.23 (d, 2H, J = 2 Hz), 6.28 (t, 1
H, J = 2 Hz), 6.92 to 7.00 (m, 2H),
7.16 (dd, 1H, J = 7 Hz, 1 Hz), 7.3
1 to 7.36 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J =
9 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2H
z), 7.96 (d, 1H, J = 2 Hz, 8.12-
8.21 (m, 3H). Example 54 Synthesis of 3,4-dichloro-N1- [6-[(3-pivaloyloxy-1H-inden-7-yl) oxy] -3-pyridinyl] benzamide 3-isobutyryloxy-7-[(5 -Nitro-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene Reference Example 5
The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 53 except that 7-[(5-nitro-2-pyridinyl) oxy] -3-pivaloyloxy-1H-indene obtained in 3 was used. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.40 (s, 9
H), 3.25 (d, 2H, J = 2 Hz), 6.95
(D, 1H, J = 9 Hz), 7.00 (d, 1H, J =
8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8 Hz, 7.17)
(D, 1H, J = 7 Hz), 7.32 to 7.38 (m,
1H), 7.55 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.69
~ 7.73 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2
Hz), 8.06-8.23 (m, 3H). Example 55 N1- [6-((1-acetoxy-3,4-dihydronaphthalen-5-yl) oxy) pyridin-3-yl]-
Synthesis of 3,4-dichlorobenzamide 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-
In the same manner as in Example 45 except that 1-acetoxy-5-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene obtained in Reference Example 55 was used instead of indanone ethylene ketal. To give the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.31 (s, 3
H), 2.35 to 2.43 (m, 2H), 2.74
(T, 2H, J = 8 Hz), 5.72 (t, 1H, J =
5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.9
7 to 7.02 (m, 2H), 7.18 to 7.24 (m,
1H), 7.57 (d, 1H, J = 8 Hz, 7.68-
7.72 (m, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.
98 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.15 to 8.21
(M, 2H). Example 56 N1- [6-((1-acetoxy-3,4-dihydronaphthalen-6-yl) oxy) pyridin-3-yl]-
Synthesis of N3- (3,4-dichlorophenyl) urea 360 mg of 1-acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene obtained in Reference Example 58 and triethylamine 0 .34m1
A THF 10 ml solution of 3,4-dichlorophenyl isocyanate (230 mg) was added dropwise to a THF (20 ml) solution under ice-cooling. The reaction solution was stirred for 3 hours while gradually returning to room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by a silica gel column (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1).
340 mg of the title compound were obtained as a white powder. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.30 (s, 3
H), 2.39 to 2.44 (m, 2H), 2.75 to
2.81 (m, 2H), 5.66 (t, 1H, J = 5H
z), 6.83-6.86 (m, 3H), 7.04-
7.14 (m, 2H), 7.25 to 7.28 (m, 1
H), 7.48 (d, 1H, J = 2 Hz, 7.67 (b
s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.91-7.
96 (m, 2H). Example 57 N1- [6-((3-acetoxy-1H-indene-7)
-Yl) oxy) pyridin-3-yl] -N3- (3,
Synthesis of 4-dichlorophenyl) urea Instead of 1-acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene,
The 3-acetyloxy-7-[(5
-Amino-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene was used to carry out the reaction in the same manner as in Example 56 to obtain the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.10
(S, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.15 (d,
1H, J = 2 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 9H)
z, 2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 2 Hz),
7.52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.37 (t, 1
H, J = 8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 9H)
z), 7.17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.08
(D, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 1H, J =
8 Hz), 6.26 (s, 1H), 3.21 (s, 2
H), 2.35 (s, 3H). Example 58 N1- [6-((3-acetoxy-1H-indene-7)
-Yl) oxy) pyridin-3-yl] -N3- (4-
Synthesis of trifluoromethylphenyl) urea Instead of 1-acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene,
The 3-acetyloxy-7-[(5
-Amino-2-pyridinyl) oxy] -1H-indene and the reaction was carried out in the same manner as in Example 56 except that 4-trifluoromethylphenyl isocyanate was used instead of 3,4-dichlorophenyl isocyanate. The title compound was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.19
(S, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.16 (d,
1H, J = 3 Hz) 8.03 (dd, 1H, J = 9H)
z, 3 Hz), 7.64 (s, 4H), 7.36 (t,
1H, J = 8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8H)
z), 7.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.99
(D, 1H, J = 8 Hz), 6.26 (s, 1H),
3.21 (s, 2H), 2, 35 (s, 3H). Example 59 N1- [6-((1-oxo-2,3-dihydro-1H)
-Inden-4-yl) oxy) pyridin-3-yl]
Synthesis of -N3- (4-trifluoromethylphenyl) urea Instead of 1-acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene,
Using 4-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -1-indanone obtained in Reference Example 17, 4-isocyanate was used instead of 3,4-dichlorophenyl isocyanate.
Example 5 except that trifluoromethylphenyl was used
The reaction was carried out in the same manner as in 6 to obtain the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.20
(S, 1H), 8.90 (s, 1H) 8.19 (d, 1
H, J = 2 Hz) 8.04 (dd, 1H, J = 9 Hz,
2Hz), 7.65 (s, 4H), 7.35 to 7.55
(M, 3H), 7.13 (d, 1H, J = 9 Hz),
2.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.64 (t, 2
H, J = 6 Hz). Example 60 N1- [6-((1-acetoxy-3,4-dihydronaphthalen-6-yl) oxy) pyridin-3-yl]-
Synthesis of N3- (4-trifluoromethylphenyl) urea The reaction was carried out in the same manner as in Example 56 except that 4-trifluoromethylphenyl isocyanate was used instead of 3,4-dichlorophenyl isocyanate to obtain the title compound. Was. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.28 (s, 3
H), 2.34 to 2.42 (m, 2H), 2.76 to
2.81 (m, 2H), 5.67 (t, 1H, J = 5H
z), 6.87-7.12 (m, 4H), 7.64-
7.69 (m, 4H), 7.98 to 8.03 (m, 1
H), 8.22 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.90
(S, 1H), 9.20 (s, 1H). Example 61 N1- [6-((1-acetoxy-3,4-dihydronaphthalen-5-yl) oxy) pyridin-3-yl]-
Synthesis of N3- (3,4-dichlorophenyl) urea Instead of 1-acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene,
The title compound was reacted in the same manner as in Example 56, except that 1-acetoxy-5-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene obtained in Reference Example 55 was used. I got 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.07
(S, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d,
1H, J = 3 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 9H)
z, 3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3 Hz),
7.52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.34 (dd,
1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.23 (t, 1H, J
= 8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.
99 (d, 2H, J = 9 Hz), 5.74 (t, 1H,
J = 5 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 8 Hz),
2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). Example 62 Synthesis of N1- [6-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) oxy) pyridin-3-yl] -N3- (3,4-dichlorophenyl) urea 1 Instead of -acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene,
The reaction was carried out in the same manner as in Example 56 except that 5-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone obtained in Reference Example 20 was used. The title compound was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.09
(S, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.13 (d,
1H, J = 3 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 9H)
z, 3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3 Hz),
7.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 1
H, J = 9 Hz), 7.30 to 7.45 (m, 3H),
7.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 2.74 (t, 2
H, J = 6 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6H)
z), 2.00 (m, 2H). Example 63 N1- [6-((1-acetoxy-3,4-dihydronaphthalen-5-yl) oxy) pyridin-3-yl]-
Synthesis of N3- (4-trifluoromethylphenyl) urea 1-acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4 dihydronaphthalene was used in place of 1- obtained in Reference Example 55. Acetoxy-5-[(5-amino-2-pyridinyloxy)]-3,4-dihydronaphthalene was used, except that 4-trifluoromethylphenyl isocyanate was used instead of 3,4-dichlorophenyl isocyanate. The reaction was carried out in the same manner as in Example 56 to obtain the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.35
(S, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.15 (d,
1H, J = 3 Hz) 8.01 (dd, 1H, J = 9H)
z, 3 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 9 Hz),
7.62 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.23 (t, 1
H, J = 8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8H)
z), 6.99 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.74
(T, 1H, J = 5 Hz), 2.62 (t, 2H, J =
8Hz), 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3
H). Example 64 Synthesis of N1- "6-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) oxy) pyridin-3-yl" -N3- (trifluoromethylphenyl) urea 1- Instead of acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydronaphthalene,
Using 5-[(5-amino-2-pyridinyl) oxy] -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone obtained in Reference Example 20, isocyanic acid instead of 3,4-dichlorophenyl isocyanate The reaction was carried out in the same manner as in Example 56 except for using 4-trifluoromethylphenyl, to obtain the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.31
(S, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16 (d,
1H, J = 3 Hz) 8.02 (dd, 1H, J = 9H)
z, 3 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8 Hz),
7.67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.63, (d,
2H, J = 9 Hz), 7, 40 (t, 1H, J = 8H)
z), 7.33 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.08
(D, 1H, J = 8 Hz), 2.74 (t, 2H, J =
6 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 6 Hz), 1.9.
9 (m, 2H). Example 65 N1- [6-((3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-6-yl) oxy) pyridin-3-yl]-
Synthesis of N3- (4-trifluoromethylphenyl) urea N1- [1-acetoxy-6- obtained in Example 60
((3,4-dihydronaphthalen-6-yl) oxy)
980 mg of potassium carbonate was added to a solution of 450 mg of pyridin-3-yl] -N3- (4-trifluoromethylphenyl) urea in 20 ml of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was concentrated and concentrated, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was washed with ether to obtain 290 mg of the title compound as a white powder. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.99-
2.08 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 2
H), 2.92 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.00-
7.02 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 9H
z), 7.62-7.70 (m, 4H), 7,88-
7.92 (m, 1H), 8.03 to 8.08 (m, 1
H), 8.29 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.97
(S, 1H), 9.24 (s, 1H). Example 66 E-1- [6-((1-oxo-2,3-dihydro-1)
H-Inden-4-yl)) oxy] -1-ioxy)
Formation of -3-pyridinyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethene In a solution of 1.0 g of 4-[(5-formyl-2-pyridinyldanone) obtained in Reference Example 60 in 5 ml of dichloromethane, 2.0 g of (4-trifluorophenyl) benzyltriphenylphosphonium bromide and 0.46 of potassium t-butoxy
g was added under ice cooling. The reaction solution was stirred for 5 hours while gradually returning to room temperature. After dichloromethane and water were added to the reaction solution, the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off.
The residue was purified by a silica gel column (eluent: hexane / ethyl acetate = 3/2) to obtain 160 mg of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.63 to 2.6
8 (m, 2H), 2.92 to 2.96 (m, 2H),
6.60 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.69 (d,
1H, J = 12 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9H)
z), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.61-
7.64 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 2H
z). Example 67 Z-1- [6-((1-oxo-2,3-dihydro-1)
H-Inden-4-yl) oxy) -3-pyridinyl]
Synthesis of -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethene The reaction was carried out in the same manner as in Example 66 to obtain the titled substance. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.66 to 2.7
1 (m, 2H), 2.96 to 3.00 (m, 2H),
7.03 to 7.17 (m, 3H), 7.37 to 7.40
(M, 1H), 7.43 to 7.48 (m, 1H), 7.
57-7.64 (m, 4H), 7.65, 7.68
(M, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.
24 (d, 1H, J = 2 Hz). Example 68 E-1- [6-((1-oxo-2,3-dihydro-1
H-Inden-4-yl) oxy) -3-pyridinyl]
Synthesis of -2- (3,4-dichlorophenyl) ethene Proposed except that (3,4-dichlorophenyl) benzyltriphenylphosphonium bromide was used instead of (4-trifluorophenyl) benzyltriphenylphosphonium bromide The reaction was carried out in the same manner as in Example 66 to obtain the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.66-2.7
1 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H),
6.92 (d, 1H, J = 17 Hz), 7.00-7.
06 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H, J = 2H
z, 9 Hz), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.
41-7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J
= 2 Hz), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.9
0-7.95 (m, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 2 Hz). Example 69 Z-1- [6-((1-oxo-2,3-dihydro-1)
H-Inden-4-yl) oxy) -3-pyridinyl]
Containing -2- (3,4-dichlorophenyl) ethene The reaction was carried out in the same manner as in Example 68 to obtain the title building. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.64 to 2.6
8 (m, 2H), 2.91 to 2.95 (m, 2H),
6.57 (s, 2H), 6.87 to 6.91 (H, 1
H), 7.05 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz),
7.29 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.31 (d, 1
H, J = 8 Hz), 7.34 to 7.37 (m, 1H),
7.39 to 7.45 (m, 1H), 7.54 to 7.58
(M, 1H), 7.61 to 7.64 (m, 1H), 7.
98 (d, 1H, J = 2 Hz). Example 70 6-[(3-acetoxy-1H-inden-7-yl)
Synthesis of Oxy] -N3- [4- (trifluoromethyl) phenylnicotinamide 3,4-Dichloro-N1- {6-[(1-oxo-2,
3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy]-
Instead of 3-pyridinyl} benzamide, 6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H) obtained in Reference Example 39.
-. Inden-4-yl) oxy]-N3- [4-(except that trifluoromethylphenyl] nicotinamide was for the same molar amount amount to give the title compound performs a reaction in the same manner as in Example 46 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.63
(S, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d
d, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7, 98 (d, 2
H, J = 9 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 9H)
z), 7.42 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.25
(M, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8 Hz),
6.28 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.3
6 (s, 3H). Examples 71 to 158 The compounds having the chemical structural formulas shown in Tables 1 to 16 were synthesized below. In the synthesis of these compounds, compounds having a group in which V is the group: —C (＝ O) NH— in the pyridine derivative of the general formula (1) are prepared by using appropriate starting materials, as described in Examples 1, 45, 46, In the method described in 47, 53, 49 or 50, a compound in which V is a group: —NH—C (＝ O) — is a compound in which V is a group: —NH—C (=
The compound wherein O) -NH- is prepared according to the method described in Example 56, and the compound wherein V is -CH = CH- is prepared according to Example 6.
It was synthesized according to the method of 6 or 68. In addition, the synthesis method of some of these compounds will be described later together with NMR data.
【０１８３】[0183]
【表１】 [Table 1]
【０１８４】[0184]
【表２】 [Table 2]
【０１８５】[0185]
【表３】 [Table 3]
【０１８６】[0186]
【表４】 [Table 4]
【０１８７】[0187]
【表５】 [Table 5]
【０１８８】[0188]
【表６】 [Table 6]
【０１８９】[0189]
【表７】 [Table 7]
【０１９０】[0190]
【表８】 [Table 8]
【０１９１】[0191]
【表９】 [Table 9]
【０１９２】[0192]
【表１０】 [Table 10]
【０１９３】[0193]
【表１１】 [Table 11]
【０１９４】[0194]
【表１２】 [Table 12]
【０１９５】[0195]
【表１３】 [Table 13]
【０１９６】[0196]
【表１４】 [Table 14]
【０１９７】[0197]
【表１５】 [Table 15]
【０１９８】[0198]
【表１６】 [Table 16]
【０１９９】上記の実施例化合物について、1Ｈ−ＮＭ
Ｒまたはマスペクトルのデータを以下に示す。 実施例８１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．７４‐１．７
８（ｍ，４Ｈ），２．５６-２．６１（ｍ，２Ｈ），
２．７９‐２．８１ (ｍ，２Ｈ), ６．８５‐６．９９
(ｍ, ３Ｈ), ７．１１‐７．１６ (ｍ，１Ｈ), ７．７
０‐７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８５（brs，１Ｈ），
７．９７‐８．００ (ｍ，２Ｈ), ８．１６‐８．２２
(ｍ，２Ｈ)． 実施例８２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．１０（ｓ，３
Ｈ〉，２．３２（ｓ，３Ｈ）， ６．８９‐６．９２
（ｍ，２Ｈ），７．０４‐７．０６（ｍ，１Ｈ），７．
１１‐７．１６（ｍ，１Ｈ），７．７５‐７．７８
（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７‐
８．００（ｍ，２Ｈ），８．１７‐８．２３(ｍ，２
Ｈ)． 実施例８３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．０２‐２．１
１（ｍ，２Ｈ），２．７０‐２．７６（ｍ，２Ｈ），
２．９４‐３．００（ｍ，２Ｈ），６．８９‐６．９５
（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．１２（ｍ，１Ｈ），７．
１７‐７．２２（ｍ，１Ｈ），７．７５‐７．７８
(ｍ，２Ｈ)，７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８‐
８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１８‐８．２４ (ｍ，２
Ｈ)． 実施例８４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．０２‐
２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５９（t，２Ｈ），２．９
３（t，２Ｈ），７．０２‐７．０５（ｍ，２Ｈ），
７．１９（ｄ，１Ｈ），７．８３‐７．９７(ｍ，３
Ｈ), ８．２３‐８．２９(ｍ,２Ｈ), ８．５６（ｄ，１
Ｈ），１０．６２(ｓ，１Ｈ)． 実施例７４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．０４‐
２．１３（ｍ，２Ｈ〉，２．６２（ｔ，２Ｈ），２．９
６（ｔ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．４２(ｄ，１Ｈ), ７．４８（ｄ，１
Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）， ７．９５（ｄｄ，１
Ｈ），８．２１‐８．２４（ｍ，２Ｈ），８．４７
（ｄ，１Ｈ〉，１０．５７(ｓ，１Ｈ)． 実施例９４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．２７(ｓ，３
Ｈ)，２．６０(ｓ，３Ｈ)，７．００‐７．０４(ｍ，１
Ｈ)，７．１０ (ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ)，７．５８
(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ), ７．７０‐７．７４
(ｍ，１Ｈ)，７．８２‐７．８６ (ｍ，２Ｈ)，７．９
０‐７．９１ (ｍ，１Ｈ)，７．９９ (ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．０ Ｈｚ)，８．２３‐８．２６ (ｍ，２Ｈ)． 実施例１０８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．２９（ｓ，３
Ｈ），２．４２‐２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８３‐
２．８９ (ｍ，２Ｈ)，５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５ Ｈ
ｚ），６．９２‐７．１３(ｍ，４Ｈ), ７．７７（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），８．２８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈｚ)． 実施例１４４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．２５
(ｓ，３Ｈ)，２．４３‐２．５０ (ｍ， ２Ｈ)，２．８
３‐２．８９（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），
６．８９‐６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１７(ｄ,１
Ｈ)，７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１
Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１
Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５(ｄ，１Ｈ)． 実施例１４５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．２５
(ｓ，３Ｈ)，２．４３‐２．５１ (ｍ，２Ｈ)，２．８
３‐２．８９（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），
６．８９‐６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１
Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，１
Ｈ），８．２７(ｄ，１Ｈ)． 実施例１０９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．０２‐
２．０７（ｍ，２Ｈ），２．５７‐２．６２（ｍ，２
Ｈ），２．９１‐２．９６（ｍ，２Ｈ），７．０３‐
７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．９
０‐７．９６（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），
８．２７‐８．３１（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１
Ｈ），１０．６９(ｓ，１Ｈ)． 実施例１０７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．３０（ｓ，３
Ｈ），２．４３‐２．４９（ｍ，２Ｈ），２．８２‐
２．８８（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ），６．９０‐７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０‐７．７３
（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２．０Ｈｚ），８．１９(ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２．６Ｈｚ), ８．２４(ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ)． 実施例１２１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．９５
（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｄ，
１Ｈ），７．６５‐７．８５（ｍ，５Ｈ），８．１８
（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．４９
（ｄ，１Ｈ），９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４８
(ｂｒｓ，１Ｈ)． 実施例１２２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．０１‐
２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ， ２Ｈ），２．
８５（ｔ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３７
（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４６‐
７．５４（ｍ，３Ｈ〉，７．８７（ｄ，１Ｈ），８．０
３（ｄｄ，１Ｈ〉，８．１７（ｄ，１Ｈ），８．９２
（ｓ，１Ｈ），９．１１(ｓ，１Ｈ)． 実施例１２７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ:２．０４‐
２．０８ （ｍ，２Ｈ），２．５８‐２．６３（ｍ，２
Ｈ），２．９３‐２．９７（ｍ，２Ｈ），７．０７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），７．３０‐７．３４
（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ），７．
６４‐７．６９（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２．６Ｈｚ〉，８．２０ (ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ)，８．８８（ｓ，１Ｈ），９．２
０(ｓ，１Ｈ)． 実施例１２９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ:２．２４
（ｓ、３Ｈ），２．３９‐２．４４（ｍ，２Ｈ），２．
５０‐２．５１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝４．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），６．９０‐６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２ Ｈｚ），７．６２‐７．６８（ｍ，４
Ｈ），７．９６‐８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８７（ｓ，１
Ｈ），９．１９(ｓ，１Ｈ)． 実施例１２０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．０１‐
２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．９
２（ｔ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２
（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ， １Ｈ），７．５３
（ｄ，１Ｈ），７．８７‐７．９２ （ｍ，２Ｈ），
８．０５ (ｄｄ，１Ｈ), ８．２８（ｔ，１Ｈ），８．
９９（ｓ， １Ｈ），９．１５(ｓ，１Ｈ)． 実施例１３７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．６１（ｓ，３
Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．６Ｈｚ），７．
０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ），７．１５(ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ)，７．２１‐７．２６（ｍ，
２Ｈ），７．５８‐７．６５ （ｍ，４Ｈ），７．９４
‐７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０１‐８．０６（ｍ，２
Ｈ〉，８．３０ (ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ)． 実施例１４６の化合物 参考例６２で得た６−〔（５−オキソ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ〕ニコチン
酸（１７０ｍｇ）、４−トリフルオロメチルアニリン
（８４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ
ｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド（１２０ｍｇ）を加え、室温
で1日間、攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸
エチルを加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、
得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：２）で精製することにより標
記化合物を得た（３３ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δｐｐｍ：２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６７
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９９（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０９（ｍ，３Ｈ），７．６４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．７Ｈｚ），８．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）． 実施例１１５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．１１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ〉，７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．
０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４３ （ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），８．７５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈｚ)，１０．６９(ｓ，１Ｈ)． 実施例１４７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．１０（ｄｔ，
２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９６
（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈ
ｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）． 実施例１５０の化合物 Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（５−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）オキシ］ニコチンアミド ＭＳ ｍ／ｅ ４２６（Ｍ+） ｆｏｒ Ｃ22Ｈ16Ｃｌ2
Ｎ2Ｏ3 実施例１５２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．１７（ｄｔ，
２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３１（ｍ，２
Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８
（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），８．６３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）．実施例１５３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．１７（ｄｔ，
２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．１０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．８
４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２
（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ）． 実施例１５４の化合物 参考例６５で得た化合物を用いて、実施例８８の合成法
に準じて合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ： ２．３１（ｓ，
３Ｈ），２．４７（ｍ，２ Ｈ）， ２．８８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ）， ６．９６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ７．４３（ｓ，２Ｈ），７．８１(ｓ，
１Ｈ)，７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１９(ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ)，８．６４ (ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ)。With respect to the above examples, 1 H-NM
The data of R or mass spectrum is shown below. Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 81: 1.74-1.7
8 (m, 4H), 2.56-2.61 (m, 2H),
2.79-2.81 (m, 2H), 6.85-6.99
(m, 3H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.7
0-7.74 (m, 2H), 7.85 (brs, 1H),
7.97-8.00 (m, 2H), 8.16-8.22
(m, 2H). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 82: 2.10 (s, 3
H>, 2.32 (s, 3H), 6.89-6.92
(M, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.0.
11-7.16 (m, 1H), 7.75-7.78
(M, 2H), 7.84 (brs, 1H), 7.97-
8.00 (m, 2H), 8.17-8.23 (m, 2
H). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 83: 2.02-2.1
1 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H),
2.94-3.00 (m, 2H), 6.89-6.95
(M, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.
17-7.22 (m, 1H), 7.75-7.78
(m, 2H), 7.85 (brs, 1H), 7.98-
8.01 (m, 2H), 8.18-8.24 (m, 2
H). Compound 1 of Example 84 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.02-
2.09 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.9
3 (t, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H),
7.19 (d, 1H), 7.83-7.97 (m, 3
H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.56 (d, 1
H), 10.62 (s, 1H). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm of Example 74: 2.04-
2.13 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.9
6 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.34 (d
d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (d, 1
H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (dd, 1
H), 8.21-8.24 (m, 2H), 8.47
. (D, 1H>, 10.57 (s, 1H) Compound 1 H-NMR (CDCl 3 Example 94) δppm: 2.27 (s, 3
H), 2.60 (s, 3H), 7.00-7.04 (m, 1
H), 7.10 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.58
(d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.70-7.74
(m, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.9
0-7.91 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J =
2.0 Hz), 8.23-8.26 (m, 2H). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 108: 2.29 (s, 3
H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.83-
2.89 (m, 2H), 5.67 (t, 1H, J = 5H
z), 6.92-7.13 (m, 4H), 7.77 (d,
2H, J = 8 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.88 (brs, 1H), 8.22 (dd, 1
H, J = 9 Hz, 3 Hz), 8.28 (d, 1H, J =
2 Hz). Compound 1 H-NMR in Example 144 (DMSO-d 6) δppm : 2.25
(s, 3H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.8
3-2.89 (m, 2H), 5.75 (t, 1H),
6.89-6.96 (m, 3H), 7.17 (d, 1
H), 7.56 (d, 1H), 7.71 (dd, 1
H), 7.80 (brs, 1H), 7.98 (d, 1
H), 8.16 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H). Compound 1 H-NMR in Example 145 (DMSO-d 6) δppm : 2.25
(s, 3H), 2.43-2.51 (m, 2H), 2.8
3-2.89 (m, 2H), 5.76 (t, 1H),
6.89-6.96 (m, 3H), 7.17 (d, 1
H), 7.77 (d, 2H), 7.85 (brs, 1
H), 8.00 (d, 2H), 8.20 (dd, 1
H), 8.27 (d, 1H). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm of Example 109: 2.02-
2.07 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2
H), 2.91-2.96 (m, 2H), 7.03-
7.06 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.9
0-7.96 (m, 3H), 8.17 (d, 2H),
8.27-8.31 (m, 1H), 8.59 (d, 1
H), 10.69 (s, 1H). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 107: 2.30 (s, 3
H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.82-
2.88 (m, 2H), 5.67 (t, 1H, J = 4.
6 Hz), 6.90-7.12 (m, 4H), 7.57
(D, 1H, J = 8.6 Hz), 7.70-7.73
(M, 1H), 7.94 (brs, 1H), 7.99
(D, 1H, J = 2.0 Hz), 8.19 (dd, 1
H, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz), 8.24 (d, 1
H, J = 3.0 Hz). Compound 1 H-NMR in Example 121 (DMSO-d 6) δppm : 2.95
(T, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.44 (d,
1H), 7.65-7.85 (m, 5H), 8.18
(D, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.49
(D, 1H), 9.30 (brs, 1H), 9.48
(brs, 1H). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm of Example 122: 2.01-
2.10 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.
85 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.37
(Dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.46-
7.54 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 8.0
3 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.92
(S, 1H), 9.11 (s, 1H). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm of Example 127: 2.04-
2.08 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2
H), 2.93-2.97 (m, 2H), 7.07
(D, 1H, J = 8.6 Hz), 7.30-7.34
(M, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.3H
z), 7.46 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.
64-7.69 (m, 4H), 8.01 (dd, 1H,
J = 8.6 Hz, 2.6 Hz>, 8.20 (d, 1
H, J = 2.6 Hz), 8.88 (s, 1H), 9.2
0 (s, 1H). Compound 1 H-NMR in Example 129 (DMSO-d 6) δppm : 2.24
(S, 3H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.
50-2.51 (m, 2H), 5.77 (t, 1H, J
= 4.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.3H)
z), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.99
(D, 1H, J = 8.6 Hz), 7.23 (d, 1H,
J = 8.2 Hz), 7.62-7.68 (m, 4
H), 7.96-8.21 (m, 1H), 8.19
(D, 1H, J = 2.6 Hz), 8.87 (s, 1
H), 9.19 (s, 1H). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm of Example 120: 2.01-
2.09 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.9
2 (t, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.12
(D, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.53
(D, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H),
8.05 (dd, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.
99 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 137: 2.61 (s, 3
H), 7.03 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.
07 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.15 (d,
1H, J = 16.5 Hz), 7.21-7.26 (m,
2H), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.94
-7.98 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 2
H>, 8.30 (d, 1H, J = 2.3 Hz). Compound of Example 146 6-[(5-Oxo-5,6,7,8 obtained in Reference Example 62
-Tetrahydro-2-naphthalenyl) oxy] nicotinic acid (170 mg), 4-trifluoromethylaniline (84 mg) in N, N-dimethylformamide (3 m
To the solution of 1), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (120 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline. After drying over magnesium sulfate, it was concentrated under reduced pressure,
The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 2) to give the title compound (33 mg). 1 H-NMR (CDC
l 3 ) δ ppm: 2.17 (m, 2H), 2.67
(T, 2H, J = 5.9 Hz), 2.99 (t, 2H,
J = 5.9 Hz), 7.09 (m, 3H), 7.64
(D, 2H, J = 8.6 Hz), 7.77 (d, 2H,
J = 8.6 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.12
(D, 1H, J = 7.9 Hz), 8.27 (dd, 1
H, J = 8.5 Hz, 2.7 Hz), 8.70 (d, 1
H, J = 2.7 Hz). Compound 1 H-NMR in Example 115 (DMSO-d 6) δppm : 1.11
(T, 3H, J = 7 Hz), 3.07 (q, 2H, J =
7 Hz>, 7.29 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.3
2 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.74 (d, 2H, J
= 9 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.
07 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.43 (dd, 1
H, J = 9 Hz, 2 Hz), 8.75 (d, 1H, J =
2 Hz), 10.69 (s, 1H). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 147: 2.10 (dt,
2H, J = 13 Hz, 6 Hz), 2.66 (t, 2H,
J = 6 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 6 Hz),
7.10 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.30
(D, 1H, J = 8 Hz), 7.40 (t, 1H, J =
8 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz),
7.76 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.96
(S, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz),
8.27 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.3H
z), 8.63 (d, 1H, J = 2.3 Hz). Compound of Example 150 N3- (3,4-dichlorophenyl) -6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) oxy] nicotinamide MS m / e 426 (M + ) for C 22 H 16 Cl 2
N 2 O 3 Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 152: 2.17 (dt,
2H, J = 12 Hz, 6 Hz), 2.68 (t, 2H,
J = 6 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 6 Hz),
7.06 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.31 (m, 2
H), 7.63 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.78
(M, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.23 (d
d, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 8.63 (d, 1
H, J = 3 Hz). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 153: 2.17 (dt,
2H, J = 12 Hz, 6 Hz), 2.67 (t, 2H,
J = 6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz),
7.10 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.8
4 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.12
(D, 1H, J = 9 Hz), 8.25 (dd, 1H, J
= 9 Hz, 3 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 3H)
z). Compound of Example 154 Using the compound obtained in Reference Example 65, it was synthesized according to the synthesis method of Example 88. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.31 (s,
3H), 2.47 (m, 2H), 2.88 (t, 2
H, J = 8.1 Hz), 5.70 (t, 1H, J = 4.
6 Hz), 6.96 (m, 2H), 7.00 (d, 1
H, J = 8.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J =
8.6 Hz), 7.43 (s, 2H), 7.81 (s,
1H), 7.87 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H,
J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 8.64 (d, 1H,
J = 2.6 Hz).
【０２００】実施例１５５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：２．３５（ｓ，３
Ｈ〉，３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝２Ｈｚ），６．３２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ〉，７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．４２ （ｓ，２Ｈ），７．７７
（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ
ｄ， １Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），８．６０ (ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ). 実施例１５６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．２９
（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．８０
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，
８．５Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９
Ｈｚ)，７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．９８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．６Ｈｚ，８．５ Ｈｚ)，８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．６Ｈｚ〉，１０．６４ (ｓ，１Ｈ)。Compound of Example 155 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.35 (s, 3
H>, 3.25 (d, 2H, J = 2 Hz), 6.32.
(D, 1H, J = 2 Hz), 7.04 (d, 2H, J =
9Hz), 7.26 (m, 1H), 7.38 (t, 1
H, J = 9 Hz), 7.42 (s, 2H), 7.77
(S, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.21 (d
d, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 8.60 (d, 1
H, J = 3 Hz). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm of Example 156: 2.29
(S, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.80
(Q, 2H, J = 8 Hz), 5.71 (t, 1H, J =
4.6 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 2 Hz,
8.5 Hz), 7.07 (s, 1H), 7.16 (d,
1H, J = 8.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 9)
Hz), 7.74 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.98
(D, 2H, J = 9 Hz), 8.37 (dd, 1H, J
= 2.6 Hz, 8.5 Hz), 8.73 (d, 1H, J
= 2.6 Hz>, 10.64 (s, 1H).
【０２０１】実施例１５７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．３１（ｓ，３
Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．７６(ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ)，５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），
６．９８（ｍ，３Ｈ〉，７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），８．２３(ｍ，２Ｈ). 実施例１４８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．３２（ｓ，３
Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）， ２．７０(ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ)，５．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．
０３（ｍ，３Ｈ〉，７．２５（ｍ，１Ｈ），７．６３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２(ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ)，８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３Ｈｚ）. 実施例１４９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．３２（ｓ，３
Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）， ２．６８(ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ)，５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．
００（ｍ，３Ｈ〉，７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４３
（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，
１Ｈ），８．１９(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ)，
８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）. 実施例１５１の化合物 Ｎ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−
［（８−アセトキシ−５，６−ジヒドロ−２−ナフタレ
ニル）オキシ］ニコチンアミド ＭＳ ｍ／ｅ ４６８（Ｍ+）ｆｏｒ Ｃ25Ｈ19Ｆ3Ｎ2
Ｏ4 実施例１５８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.28 (s, 9H), 6.
83 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.29-7.
34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.61-7.65
(m, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.06-8.10 ( m,
1H), 8.17 (d, 1H,J = 2.6 Hz), 8.82 (brs, 1H). 実施例１４３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：2.92 (s, 6H), 6.
39-6.43 (m, 2H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J
= 8.9 Hz), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.53 (d, 1H,J = 8.6
Hz), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz),
8.11-8.15 (m,2H), 8.23 (d, 1H, J = 2.6 Hz). 実施例９０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：2.11 (s, 3H), 2.79
(s, 4H), 7.00-7.06 (m,3H), 7.24 (d, 2H), 7.84 (d,
1H), 7.95 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.22 (d,1H), 8.
47 (d, 1H), 10.55 (s, 1H). 実施例９１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δｐｐｍ：2.11 (s, 3H), 2.79
(s, 4H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.24 (dd, 2H), 7.93
(d, 2H), 8.15-8.23 (m, 3H), 8.50 (d, 1H), 10.62
(s, 1H). 実施例１１８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δｐｐｍ：2.98 (s, 3H), 2.81
(s, 4H), 7.09 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 2
H), 7.63 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.3
4 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.54 (s, 1H). 実施例１１９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δｐｐｍ：2.12 (s, 3H), 2.81
(s, 4H), 7.09 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.28 (dd, 2
H), 7.74 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.7
2 (d, 1H), 10.62 (s, 1H). 実施例１４１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：1.22 (t, 3H, J = 7.6
Hz), 2.29 (s, 3H), 2.57-2.66 (m, 2H), 6.88-6.94
(m, 3H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J =8.3 H
z), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.97 (d, 1
H, J = 2.3 Hz), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.23 (d, 1H, J
= 2.3 Hz). 実施例１４２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：1.22 (t, 3H, J = 7.6
Hz), 2.29 (s, 3H), 2.61 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 6.87
-6.95 (m, 3H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.73-7.77(m, 2
H), 7.95 (brs, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.16-8.21
(m, 1H), 8.25 (d,1H, J = 2.3 Hz). 実施例１００の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：2.24 (s, 6H), 6.82-
6.86 (m, 1H), 6.89-6.93(m, 2H), 7.13 (d, 1H, J =
7.9 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.67-7.71(m, 1
H), 7.96-7.97 (m, 2H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.21 (d,
1H, J = 2.6 Hz). 実施例１０１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：2.24 (s, 6H), 6.82-
6.86 (m, 1H), 6.89-6.93(m, 2H), 7.13 (d, 1H, J =
7.9 Hz), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.0
2 (brs, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.23 (d, 1H, J =
2.3 Hz). 実施例１１０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：2.19 (s, 3 H), 3.71
(s, 2 H), 6.98 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.11 (d, 2 H, J=8
Hz), 7.23 (d, 2 H, J=8 Hz), 7.77 (d, 2 H, J=8 H
z), 7.88 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H, J=8 Hz), 8.22 (d
d, 1 H, J=2.5 Hz, 9Hz), 8.26 (d, 1 H, J=2.5 Hz). 実施例１１１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δｐｐｍ： 2.16 (s, 3 H), 3.
79 (s, 2 H), 7.06 (d,2 H, J=8.5 Hz), 7.07 (d, 1 H,
J=8.5 Hz), 7.22 (d, 2 H, J=8.5 Hz), 7.84 (d, 1 H,
J=8.5 Hz), 7.96 (dd, 1 H, J=2.5 Hz, 8.5 Hz), 8.20
(dd, 1 H, J=2.5 Hz, 8.5 Hz), 8.24 (d, 1 H, J=2.5
Hz),8.49 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 10.60 (s, 1 H). 実施例１２５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δｐｐｍ：2.62-2.66 (m, 2H),
2.84-2.88 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.39-7.53
(m, 4H), 8.08 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 8.16(d, 1
H, J = 3 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.53 (s, 1
H), 9.61 (s, 1H). 実施例１３１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δｐｐｍ：7.10 (d, 1H, J = 9
Hz), 7.17 (dd, 2H, J= 2 Hz, 7 Hz), 7.47 (dd, 2H,
J = 2 Hz, 7 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.69-7.73
(m, 1H), 8.02-8.06 (m, 2H), 8.35 (d, 1H, J = 3 H
z), 9.76 (s, 1H), 10.91 (s, 1H). 実施例１３２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δｐｐｍ：3.99 (s, 3 H), 7.0
2 (d, 1 H, J=7 Hz), 7.10 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.22
(d, 1 H, J=7 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J=3 Hz, 9 Hz), 7.
41-7.53 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H, J=2 Hz), 7.98-8.03
(m, 2 H), 8.11 (d, 1 H, J=2 Hz), 8.87 (s, 1 H),
9.09 (s, 1 H). 実施例１３３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δｐｐｍ：6.90 (tt, 1 H, J=2
Hz, 7 Hz), 7.07 (d, 1H, J=9 Hz), 7.17 (d, 1 H, J=
7 Hz), 7.24-7.36 (m, 3 H), 7.43 (t, 1 H, J=9 Hz),
7.51 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.86 (d, 1 H, J=3 Hz), 7.99
(m, 2 H), 8.11(d, 1 H, J=3 Hz), 8.86 (s, 1 H), 9.
08 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H). 実施例１１７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：2.20 (s, 3H), 3.74
(s, 2H), 7.03 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.13 (d, 2H, J =
8.5 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (s, 2H),
7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H, J = 9 H
z, 2.5 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 2.5 Hz). 実施例１１２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：1.39 (s, 3 H), 2.00
(m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 3.99 (m, 4 H), 6.99 (d, 1
H, J=9 Hz), 7.07 (d, 2 H, J=8 Hz), 7.26 (d,2 H, J
=8 Hz), 7.42 (s, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.87 (s, 1
H), 8.17 (dd, 1H, J=2 Hz, 9 Hz), 8.64 (d, 1 H, J=2
Hz). 実施例１１６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δｐｐｍ：2.22 (s, 3H), 3.75
(s, 2H), 7.05 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.14 (d, 2H, J =
8.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d,2H, J
= 8.5 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.87 (s, 1H),
8.23 (dd, 1H,J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 8.67 (d, 1H, J
= 2.5 Hz). 製剤例 以下、製剤例を挙げる。 製剤例１ ３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−〔（１−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ〕− ３−ピリジニル｝ベンズアミド １００ｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ひまし油 ４０ｇ エタノール 適 量 実施例１で得られた３，４−ジクロル−Ｎ１−｛６−
〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
４−イル）オキシ〕−３−ピリジニル｝ベンズアミド、
アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシ
ウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。
得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−６
０００、ひまし油およびエタノールからなるフィルムコ
ーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーティ
ング錠を製造した。 試験例１ 実施例１〜２、９〜１０、２１、２５、２９、３３〜３
７、３９、４２、４４および４６で得られたピリジン誘
導体（試験化合物）について、下記のコラーゲン合成試
験を行った。 〔コラーゲン合成阻害試験〕 （Ｐｌａｓｍａ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｕｍ（ＰＤ
Ｓ）の調製）ウサギ血液を遠心して得られた血漿を、血
小板を除去するために再度遠心し、得られた上清を、
０．１％（W /V) 塩化カルシウムおよび０．１％（W /
V) 塩化マグネシウムを含むＰｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕ
ｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ）で透析を行っ
た。ついで、析出する残渣を除去するために遠心して、
得られた上清を５６℃で３０分間の非動化を行った。こ
れを０．２２μｍのフィルターで滅菌してＰｌａｓｍａ
Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｕｍ（ＰＤＳ）を調製した。 （測定方法）ヒト伊東細胞様培養細胞（ＬＩ９０）を、
１０％の牛胎児血清を含むＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄ ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）
で藩種して、二酸化炭素（ＣＯ2 ）存在下、インキュベ
ーター中で２４時間培養した後、上記ＰＢＳで洗浄し、
２％のＰＤＳを含むＥａｇｌｅ’ｓ ｍｉｎｉｍｕｍｅ
ｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）で、さらに
３日間培養した。ついで、培養した細胞を上記ＰＢＳで
洗浄して、試験化合物と共に１０ｐＭｈＴＧＦ（トラン
スフォーミンググロースファクター）β−１を含むＭＥ
Ｍ（ＭＥＭ全量に対して２％ＰＤＳ含有）で１６時間培
養した。ついで、培養したＬＩ９０を上記ＰＢＳで洗浄
し、放射性標識化合物である 3Ｈ ｐｒｏｌｉｎｅと、
０．２５ｍＭのアスコルビン酸とを含むＭＥＭで２４時
間ＲＩ（放射性同位体）ラベリング（標識化）を行っ
た。この培養した上清をトリクロル酢酸（ＴＣＡ）沈澱
した後、酸可溶性画分中の放射活性を測定して、得られ
た測定値をコラーゲン合成活性とした。Compound of Example 157 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.31 (s, 3
H), 2.40 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J
= 8 Hz), 5.73 (t, 1H, J = 4.7 Hz),
6.98 (m, 3H), 7.22 (t, 1H, J = 7.
9 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.2 Hz),
7.84 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.
2 Hz), 8.23 (m, 2H). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 148: 2.32 (s, 3)
H), 2.39 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J
= 8 Hz), 5.74 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.
03 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.63
(D, 2H, J = 9 Hz), 7.76 (d, 2H, J =
9Hz), 7.95 (s, 1H), 8.22 (dd, 1
H, J = 9 Hz, 3 Hz), 8.63 (d, 1H, J =
Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 149: 2.32 (s, 3)
H), 2.39 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J
= 8 Hz), 5.73 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.
00 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.43
(M, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.92 (s,
1H), 8.19 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz),
8.58 (d, 1H, J = 3 Hz). Compound of Example 151 N3- (4-trifluoromethylphenyl) -6
[(8-acetoxy-5,6-dihydro-2-naphthalenyl) oxy] nicotinamide MS m / e 468 (M + ) for C 25 H 19 F 3 N 2
O 4 Compound of Example 158 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.28 (s, 9H), 6.
83 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.29-7.
34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.61-7.65
(m, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.06-8.10 (m,
. 1H), 8.17 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.82 (brs, 1H) Compound 1 H-NMR of Example 143 (CDCl 3) δppm: 2.92 (s, 6H), 6.
39-6.43 (m, 2H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J
= 8.9 Hz), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.6
Hz), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz),
. 8.11-8.15 (m, 2H), 8.23 (d, 1H, J = 2.6 Hz) The compound of Example 90 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 2.11 (s, 3H), 2.79
(s, 4H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.84 (d,
1H), 7.95 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.
. 47 (d, 1H), 10.55 (s, 1H) Compound 1 H-NMR of Example 91 (DMSO-d 6) δppm : 2.11 (s, 3H), 2.79
(s, 4H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.24 (dd, 2H), 7.93
(d, 2H), 8.15-8.23 (m, 3H), 8.50 (d, 1H), 10.62
(s, 1H). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm of Example 118: 2.98 (s, 3H), 2.81
(s, 4H), 7.09 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 2
H), 7.63 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.3
. 4 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.54 (s, 1H) Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6) of Example 119 δppm: 2.12 (s, 3H ), 2.81
(s, 4H), 7.09 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.28 (dd, 2
H), 7.74 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.7
. 2 (d, 1H), 10.62 (s, 1H) Compound 1 H-NMR (CDCl 3) of Example 141 δppm: 1.22 (t, 3H , J = 7.6
Hz), 2.29 (s, 3H), 2.57-2.66 (m, 2H), 6.88-6.94
(m, 3H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.3 H
z), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.97 (d, 1
H, J = 2.3 Hz), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.23 (d, 1H, J
= 2.3 Hz). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 142: 1.22 (t, 3H, J = 7.6)
Hz), 2.29 (s, 3H), 2.61 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 6.87
-6.95 (m, 3H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 2
H), 7.95 (brs, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.16-8.21
(m, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 2.3 Hz). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 100: 2.24 (s, 6H), 6.82-
6.86 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J =
7.9 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.67-7.71 (m, 1
H), 7.96-7.97 (m, 2H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.21 (d,
. 1H, J = 2.6 Hz) Compound 1 H-NMR of Example 101 (CDCl 3) δppm: 2.24 (s, 6H), 6.82-
6.86 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J =
7.9 Hz), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.0
2 (brs, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.23 (d, 1H, J =
2.3 Hz). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 110: 2.19 (s, 3 H), 3.71
(s, 2 H), 6.98 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.11 (d, 2 H, J = 8
Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 2 H, J = 8 H
z), 7.88 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8.22 (d
d, 1 H, J = 2.5 Hz, 9 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 2.5 Hz). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm of Example 111: 2.16 (s, 3 H) , 3.
79 (s, 2 H), 7.06 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.07 (d, 1 H,
J = 8.5 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 1 H,
J = 8.5 Hz), 7.96 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 8.20
(dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 2.5
. Hz), 8.49 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 10.60 (s, 1 H) Compound 1 H-NMR in Example 125 (DMSO-d 6) δppm : 2.62-2.66 (m, 2H),
2.84-2.88 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.39-7.53
(m, 4H), 8.08 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 8.16 (d, 1
H, J = 3 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.53 (s, 1
. H), 9.61 (s, 1H) Compound 1 H-NMR in Example 131 (DMSO-d 6) δppm : 7.10 (d, 1H, J = 9
Hz), 7.17 (dd, 2H, J = 2 Hz, 7 Hz), 7.47 (dd, 2H,
J = 2 Hz, 7 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.69-7.73
(m, 1H), 8.02-8.06 (m, 2H), 8.35 (d, 1H, J = 3 H
. z), 9.76 (s, 1H), 10.91 (s, 1H) Compound 1 H-NMR in Example 132 (DMSO-d 6) δppm : 3.99 (s, 3 H), 7.0
2 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.22
(d, 1 H, J = 7 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 3 Hz, 9 Hz), 7.34
41-7.53 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.98-8.03
(m, 2 H), 8.11 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8.87 (s, 1 H),
9.09 (s, 1 H). Compound 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm of Example 133: 6.90 (tt, 1 H, J = 2)
Hz, 7 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.17 (d, 1 H, J =
7 Hz), 7.24-7.36 (m, 3 H), 7.43 (t, 1 H, J = 9 Hz),
7.51 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.99
(m, 2 H), 8.11 (d, 1 H, J = 3 Hz), 8.86 (s, 1 H), 9.
08 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 117: 2.20 (s, 3 H), 3.74
(s, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.13 (d, 2H, J =
8.5 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (s, 2H),
7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H, J = 9 H
. z, 2.5 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 2.5 Hz) Compound 1 H-NMR (CDCl 3 Example 112) δppm: 1.39 (s, 3 H), 2.00
(m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 3.99 (m, 4 H), 6.99 (d, 1
H, J = 9 Hz), 7.07 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.26 (d, 2 H, J
= 8 Hz), 7.42 (s, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.87 (s, 1
H), 8.17 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8.64 (d, 1 H, J = 2
Hz). Compound 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm of Example 116: 2.22 (s, 3H), 3.75
(s, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.14 (d, 2H, J =
8.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J
= 8.5 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.87 (s, 1H),
8.23 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 8.67 (d, 1H, J
= 2.5 Hz). Formulation Examples The following are formulation examples. Formulation Example 1 100 g of 3,4-dichloro-N1- {6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] -3-pyridinyl} benzamide Avicel (trade name, Asahi Kasei ( Co., Ltd.) 40 g Corn starch 30 g Magnesium stearate 2 g TC-5 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hydroxypropylmethylcellulose) 10 g Polyethylene glycol-6000 3 g Castor oil 40 g ethanol 4-dichloro-N1- ｛6-
[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-
4-yl) oxy] -3-pyridinyl} benzamide,
Avicel, corn starch and magnesium stearate are mixed and polished, and then tableted with sugar coated R10 mm kine.
The obtained tablets were treated with TC-5, polyethylene glycol-6.
000, a film coating agent comprising castor oil and ethanol was coated to produce a film-coated tablet having the above composition. Test Example 1 Examples 1-2, 9-10, 21, 25, 29, 33-3
The pyridine derivatives (test compounds) obtained in 7, 39, 42, 44 and 46 were subjected to the following collagen synthesis test. [Collagen synthesis inhibition test] (Plasma Derived Serum (PD
Preparation of S)) The plasma obtained by centrifuging rabbit blood is centrifuged again to remove platelets, and the resulting supernatant is
0.1% (W / V) calcium chloride and 0.1% (W / V
V) Phosphate Bu containing magnesium chloride
Dialysis was performed with fermented Saline (PBS). Then, centrifuged to remove the precipitated residue,
The obtained supernatant was immobilized at 56 ° C. for 30 minutes. This is sterilized with a 0.22 μm filter, and
Derived Serum (PDS) was prepared. (Measurement method) Human Ito cell-like cultured cells (LI90)
DULBECCO'S mo with 10% fetal calf serum
Difficult Eagle Medium (DMEM)
And cultured for 24 hours in an incubator in the presence of carbon dioxide (CO 2 ), then washed with the above PBS,
Eagle's minimum with 2% PDS
The cells were further cultured for three days in scential medium (MEM). Subsequently, the cultured cells are washed with the above-mentioned PBS, and ME containing 10 pMhTGF (transforming growth factor) β-1 together with the test compound.
M (containing 2% PDS based on the total amount of MEM) for 16 hours. Next, the cultured LI90 was washed with the above-mentioned PBS, and 3 H proline, which is a radiolabeled compound,
RI (radioisotope) labeling (labeling) was performed for 24 hours in MEM containing 0.25 mM ascorbic acid. After the cultured supernatant was precipitated with trichloroacetic acid (TCA), the radioactivity in the acid-soluble fraction was measured, and the measured value was used as the collagen synthesis activity.
【０２０２】供試化合物を含む培養した上清中の放射活
性を、供試化合物を含まない培養した上清中の放射活性
（コントロール）と比較して、コラーゲン合成阻害活性
（Ｔ／Ｃ）を算出し、コラーゲン合成を５０％阻害する
濃度（μＭ）（ＩＣ50＝Ｔ／Ｃが０．５に相当する供試
化合物の濃度）を求めた。なお上記Ｔ／Ｃは、下記式に
より求めた。 Ｔ／Ｃ＝（試験化合物を含む培養上清中の放射活性）／
（コントロールの培養上清中の放射活性） これらの試験結果を表１７に示す。The radioactivity in the culture supernatant containing the test compound was compared with the radioactivity in the culture supernatant containing no test compound (control), and the collagen synthesis inhibitory activity (T / C) was measured. The calculated concentration (μM) that inhibits collagen synthesis by 50% (IC 50 = concentration of the test compound corresponding to T / C of 0.5) was determined. The T / C was determined by the following equation. T / C = (radioactivity in culture supernatant containing test compound) /
(Radioactivity in control culture supernatant) The results of these tests are shown in Table 17.
【０２０３】[0203]
【表１７】 [Table 17]
【０２０４】試験例２ 実施例８１〜８４、１００、１１８〜１２２、１２９、
１３７、１４１および１４２で得られたピリジン誘導体
（試験化合物）について、試験例１と同様にコラーゲン
合成試験を行った。これらの試験結果を表１８に示す。Test Example 2 Examples 81 to 84, 100, 118 to 122, 129
The pyridine derivatives (test compounds) obtained in 137, 141 and 142 were subjected to a collagen synthesis test in the same manner as in Test Example 1. Table 18 shows the test results.
【０２０５】[0205]
【表１８】 [Table 18]
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 405/12 405/12 (72)発明者 小島 裕 滋賀県大津市美空町２番７−504号 (72)発明者 坂元 誠 滋賀県滋賀郡志賀町和邇春日１丁目879番 地 (72)発明者 安村 貢一 滋賀県大津市鶴の里８番２号 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA42 BB04 BB08 CA02 CA13 CA27 CA52 CB04 CB07 DA01 4C063 AA01 BB08 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC17 GA02 MA04 NA14 ZA75 Continuation of the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat II (reference) C07D 213/81 C07D 213/81 405/12 405/12 (72) Inventor Yutaka Kojima 2-7 Misoracho, Otsu City, Shiga Prefecture −504 (72) Inventor Makoto Sakamoto 1-879 Kasuga, Wani, Shiga Town, Shiga County, Shiga Prefecture (72) Inventor Koichi Yasumura 8-2 Tsuru no Sato, Otsu City, Shiga Prefecture F Term (Reference) 4C055 AA01 BA02 BA42 BB04 BB08 CA02 CA13 CA27 CA52 CB04 CB07 DA01 4C063 AA01 BB08 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC17 GA02 MA04 NA14 ZA75
Claims (3)
ルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって
水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｖは基：−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＨ−、基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、基：−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、基：−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ａ
は基Ａ1 ： 【化２】 （式中、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、低級アルカノ
イル置換低級アルキル基、２−低級アルキル−１，３−
ジオキソラン基またはヒドロキシ置換低級アルキル基を
示す。Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、２−
低級アルキル−１，３−ジオキソラン基、低級アルキル
基または低級アルカノイル基を示す。Ｒ6 は水素原子、
低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。）、
基Ａ2 ： 【化３】 （式中、Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を示す。
Ｒ8 は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル
基、オキソ基、低級アルカノイルオキシ基、アロイルオ
キシ基、低級アルコキシ基、基： 【化４】 （式中、ｋは１〜３の整数を示す。）または基：＝Ｎ−
ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基または低級
アルカノイル基を示す。）を示す。ｐは１〜２の整数を
示す。 【化５】 は単結合または二重結合を示す。Ｙは基：−（ＣＨ2 ）
m −、基：＝ＣＨ（ＣＨ 2 ）m-1 −または基：−（ＣＨ
2 ）m-1 ＣＨ＝を示す。ｍは１〜３の整数を示す。）ま
たは基Ａ3 ： 【化６】 （式中、Ｒ9 は同一または異なって、水素原子、ヒドロ
キシル基、オキソ基、低級アルカノイルオキシ基、アロ
イルオキシ基、低級アルコキシ基、基： 【化７】 （式中、ｋは１〜３の整数を示す。）または基：＝Ｎ−
ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基または低級
アルカノイル基を示す。）を示す。ｑは１〜２の整数を
示す。 【化８】 は単結合または二重結合を示す。Ｚは基：−（ＣＨ2 ）
n −、基：＝ＣＨ（ＣＨ 2 ）n-1 −または基：−（ＣＨ
2 ）n-1 ＣＨ＝を示す。ｎは１〜３の整数を示す。）〕
で表されるピリジン誘導体またはその医薬的に許容され
る塩を有効成分として含有する医薬製剤。[Claim 1] General formula (1):[Wherein, R1Is a halogen atom or halogen-substituted lower radical
Represents a alkyl group. RTwoAnd RThreeAre the same or different
Shows a hydrogen atom or a halogen atom. V is a group: -C (=
O) -NH-, group: -NH-C (= O)-, group: -NH
—C (＝ O) —NH—, a group: —CH ＝ CH—. A
Is group A1:(Where RFourIs hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl
, Lower alkanoyl, benzoyl, lower alkano
Yl-substituted lower alkyl group, 2-lower alkyl-1,3-
Dioxolane group or hydroxy-substituted lower alkyl group
Show. RFiveRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group,
Lower alkyl-1,3-dioxolane group, lower alkyl
And a lower alkanoyl group. R6Is a hydrogen atom,
It represents a lower alkyl group or a lower alkanoyl group. ),
Group ATwo:(Where R7Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R8Are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl
Group, oxo group, lower alkanoyloxy group, aroylo
Xy group, lower alkoxy group, group:(Where k represents an integer of 1 to 3) or group: = N-
ORTen(RTenIs a hydrogen atom, lower alkyl group or lower
Shows an alkanoyl group. ). p is an integer of 1-2
Show. Embedded imageRepresents a single bond or a double bond. Y is a group:-(CHTwo)
m-, Group: = CH (CH Two)m-1-Or group:-(CH
Two)m-1CH =. m shows the integer of 1-3. )
Or group AThree:(Where R9Are the same or different and each represents a hydrogen atom,
Xyl group, oxo group, lower alkanoyloxy group, allo
Yloxy group, lower alkoxy group, group:(Where k represents an integer of 1 to 3) or group: = N-
ORTen(RTenIs a hydrogen atom, lower alkyl group or lower
Shows an alkanoyl group. ). q is an integer of 1-2
Show. Embedded imageRepresents a single bond or a double bond. Z is a group:-(CHTwo)
n-, Group: = CH (CH Two)n-1-Or group:-(CH
Two)n-1CH =. n shows the integer of 1-3. )]
A pyridine derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof
A pharmaceutical preparation comprising a salt as an active ingredient.
薬製剤。2. The pharmaceutical preparation according to claim 1, which is a preparation for treating fibrosis.
医薬製剤。3. The pharmaceutical preparation according to claim 1, which is a preparation for treating liver fibrosis.
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