JPH1045570A - Fentanyl-containing percutaneous administration tape pharmaceutical preparation - Google Patents
Fentanyl-containing percutaneous administration tape pharmaceutical preparationInfo
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- JPH1045570A JPH1045570A JP13587097A JP13587097A JPH1045570A JP H1045570 A JPH1045570 A JP H1045570A JP 13587097 A JP13587097 A JP 13587097A JP 13587097 A JP13587097 A JP 13587097A JP H1045570 A JPH1045570 A JP H1045570A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、フェンタニル（化
学名：１−フェネチル−４−Ｎ−プロピオニル−アニリ
ノ−ピペリジン）またはその塩を含有し、皮膚透過性が
非常に優れ、皮膚刺激性が低い経皮投与テープ製剤に関
する。本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤
は、効果持続性の麻酔剤や鎮痛剤としての利用が多いに
期待される。TECHNICAL FIELD The present invention contains fentanyl (chemical name: 1-phenethyl-4-N-propionyl-anilino-piperidine) or a salt thereof, and has extremely excellent skin permeability and low skin irritation. It relates to a transdermal administration tape preparation. The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation of the present invention is expected to be widely used as an anesthetic or an analgesic having a long-lasting effect.
【０００２】[0002]
【従来の技術】フェンタニル、特にクエン酸フェンタニ
ルは、鎮痛効果の高い薬物として知られている。しかし
ながら、本薬物は、手術時及び術後の定速点滴注入には
利用されているが、消失半減期が短いため、効果の持続
性がなく、癌性疼痛のような比較的長期にわたる疼痛に
対しては、有用な投与方法がなかった。米国では、フェ
ンタニル塩基を含む効果持続性のパッチ製剤（商品名：
DURAGESIC）が市販されているが、投与部位での刺激性
が非常に高いという欠点を有している（ウサギ皮膚一次
刺激を示すＰＩＩ値は２.２であり、本発明の製剤のＰ
ＩＩ値の０.３〜０.８に比べて、非常に高値である(下
記表３参照)）。尚、クエン酸フェンタニルを経皮投与
テープ製剤として製剤化する試みはなされていたが、ク
エン酸フェンタニルは非水系基剤への溶解性が乏しいた
め、非水系基剤に含有させた製剤の皮膚透過性が非常に
低く、臨床的に使用することは不可能であった。Fentanyl, especially fentanyl citrate, is known as a drug having a high analgesic effect. However, although this drug has been used for constant rate instillation during and after surgery, its short elimination half-life has no sustained effect and results in relatively long-term pain such as cancer pain. On the other hand, there was no useful administration method. In the United States, a long-acting patch formulation containing fentanyl base (trade name:
DURAGESIC) is commercially available, but has the disadvantage of being very irritating at the site of administration (PII value indicating rabbit skin primary irritation is 2.2;
It is very high compared to the II value of 0.3 to 0.8 (see Table 3 below). Although attempts have been made to formulate fentanyl citrate as a percutaneous tape preparation, fentanyl citrate has poor solubility in non-aqueous bases, and therefore the skin permeation of preparations contained in non-aqueous bases is poor. The sex was extremely low and it was impossible to use it clinically.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、上
記のような従来技術の問題点を解決し、皮膚刺激性が低
く、フェンタニルの皮膚透過性が極めて良好で、しかも
経時安定性であるフェンタニル含有経皮投与テープ製剤
を提供することを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, the present invention solves the above-mentioned problems of the prior art, and has low skin irritation, very good skin permeability of fentanyl, and stability over time. An object of the present invention is to provide a fentanyl-containing transdermal administration tape formulation.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成するために、鋭意検討を行った結果、フェンタ
ニルまたはその塩を含有する粘着剤に、酢酸ナトリウム
を添加させることにより、皮膚透過性が極めて良好でし
かも皮膚刺激性が低い経皮投与テープ製剤を得ることが
できることを見出し、本発明を完成させた。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, by adding sodium acetate to an adhesive containing fentanyl or a salt thereof, The present inventors have found that a transdermal administration tape preparation having extremely good skin permeability and low skin irritation can be obtained, thereby completing the present invention.
【０００５】即ち、本発明は、フェンタニルまたはその
塩、粘着剤および酢酸ナトリウムを含有してなるフェン
タニル含有経皮投与テープ製剤である。本発明はまた、
フェンタニルまたはその塩０.０５〜２０重量％、粘着
剤０.１〜９８重量％および酢酸ナトリウム０.０１〜１
５重量％を含有してなる前記フェンタニル含有経皮投与
テープ製剤である。本発明はまた、フェンタニルの塩
が、クエン酸フェンタニルであることを特徴とする前記
フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。本発明は
また、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重
量比が、（１〜５）：（０.５〜２.５）であることを特
徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤であ
る。本発明はまた、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリ
ウムの配合重量比が、（３〜５）：（１.５〜２.５）で
あることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テ
ープ製剤である。本発明はまた、クエン酸フェンタニル
と酢酸ナトリウムの配合重量比が、２：１であることを
特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤で
ある。本発明はまた、油脂および／または粘着付与剤を
含有する前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤であ
る。本発明はまた、吸収促進剤を含有する前記フェンタ
ニル含有経皮投与テープ製剤である。本発明はまた、粘
着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン−イソプレン
−スチレンブロック共重合体の２成分を含んでなる前記
フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。That is, the present invention is a fentanyl-containing transdermal administration tape preparation containing fentanyl or a salt thereof, an adhesive and sodium acetate. The present invention also provides
Fentanyl or a salt thereof 0.05 to 20% by weight, an adhesive 0.1 to 98% by weight and sodium acetate 0.01 to 1%
The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation containing 5% by weight. The present invention is also the above-mentioned fentanyl-containing transdermal administration tape preparation, wherein the fentanyl salt is fentanyl citrate. The present invention also provides the fentanyl-containing transdermal administration tape preparation, wherein the weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (1 to 5): (0.5 to 2.5). The present invention is also the above-mentioned fentanyl-containing transdermal administration tape preparation, characterized in that the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (3-5) :( 1.5-2.5). The present invention also provides the tape formulation for transdermal administration containing fentanyl, wherein the weight ratio of fentanyl citrate to sodium acetate is 2: 1. The present invention is also the above-mentioned fentanyl-containing transdermal administration tape preparation containing an oil or fat and / or a tackifier. The present invention is also the fentanyl-containing transdermal administration tape preparation containing an absorption enhancer. The present invention is also the above-mentioned fentanyl-containing transdermal administration tape preparation, wherein the pressure-sensitive adhesive comprises two components of polyisobutylene and styrene-isoprene-styrene block copolymer.
【０００６】[0006]
【発明の実施の形態】以下、本発明のフェンタニル経皮
投与テープ製剤について詳しく説明する。本発明のフェ
ンタニル経皮投与テープ製剤における薬理活性物質は、
フェンタニル自体またはその塩である。フェンタニル塩
としては、特に限定されず、無機塩であっても有機塩で
あってもよく、代表的なフェンタニル塩であるクエン酸
塩、塩酸塩、フマル酸塩等を挙げることができる。これ
らの中でも、クエン酸フェンタニルは特に好ましい。
尚、フェンタニルまたはその塩は、単独で用いることも
できるが、２種以上を混合して用いてもよい。また、フ
ェンタニルまたはその塩は、本発明の経皮投与テープ製
剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.０５〜２０重量
％の量で配合することが好ましい。配合量が０.０５重
量％未満であると、経皮投与テープ製剤として充分な透
過量が得られず、２０重量％を越えると、製剤自体の物
性に悪影響を及ぼすので好ましくない。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The fentanyl transdermal administration tape preparation of the present invention will be described in detail below. The pharmacologically active substance in the fentanyl transdermal administration tape preparation of the present invention is
Fentanyl itself or a salt thereof. The fentanyl salt is not particularly limited, and may be an inorganic salt or an organic salt. Typical examples of the fentanyl salt include citrate, hydrochloride, and fumarate. Among these, fentanyl citrate is particularly preferred.
In addition, fentanyl or its salt may be used alone, but may be used as a mixture of two or more kinds. Further, fentanyl or a salt thereof is preferably added in an amount of 0.05 to 20% by weight based on the total weight of the adhesive layer of the transdermal administration tape preparation of the present invention. If the amount is less than 0.05% by weight, a sufficient amount of permeation as a transdermal tape preparation cannot be obtained, and if it exceeds 20% by weight, the physical properties of the preparation itself are adversely affected.
【０００７】本発明のフェンタニル経皮投与テープ製剤
の粘着層に配合される粘着剤は、特に限定されないが、
好ましい例として、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチ
レン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩ
Ｓ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＤ−１
１１１、カリフレックスＴＲ−１１０７、日本合成ゴム
社製；ＪＳＲ５０００、ＪＳＲ−５００２、ＳＲ５１０
０、日本ゼオン社製；クインタック３４２１等］、イソ
プレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック
共重合体（ＳＢＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフ
レックスＴＲ−１１０１等］、アクリル系ポリマー（２
−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルア
クリレート、メタクリレート、メトキシエチルアクリレ
ート、アクリル酸の少なくとも２種の共重合体、例えば
ＰＥ−３００等（日本カーバイト社製）等を挙げること
ができ、これらを単独または２種以上を混合して用いる
ことができる。これらの中でも、ＰＩＢとＳＩＳの２成
分を用いることが好ましい。また、その場合、ＰＩＢと
ＳＩＳの配合重量比は、１：１〜１：４とすることが好
ましい。粘着剤は、本発明の経皮投与テープ製剤の粘着
層全体の重量に基づいて、０.１〜９８重量％、さらに
０.１〜７０重量％、特に０.１〜５０重量％配合するこ
とが好ましい。粘着剤の配合量が０.１重量％未満であ
ると、製剤自体の物性が悪くなるため好ましくなく、９
８重量％を越えると、人体皮膚に対する良好な粘着力が
得られないため好ましくない。The pressure-sensitive adhesive compounded in the pressure-sensitive adhesive layer of the tape preparation for transdermal administration of fentanyl of the present invention is not particularly limited.
Preferred examples include polyisobutylene (PIB), styrene-isoprene-styrene block copolymer (SI
S) [for example, manufactured by Shell Chemical Co .; Califflex D-1
111, Kariflex TR-1107, manufactured by Japan Synthetic Rubber Co .; JSR5000, JSR-5002, SR510
0, manufactured by Zeon Corporation; Quintac 3421, etc.], isoprene rubber, styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS) [for example, manufactured by Shell Chemical Co .; Califflex TR-1101 etc.], acrylic polymer (2
-Ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, ethyl acrylate, methacrylate, methoxyethyl acrylate, at least two copolymers of acrylic acid, such as PE-300 (manufactured by Nippon Carbide Co.) and the like can be mentioned, and these can be used alone or Two or more kinds can be mixed and used. Among these, it is preferable to use two components, PIB and SIS. In that case, the blending weight ratio of PIB and SIS is preferably 1: 1 to 1: 4. The adhesive is blended in an amount of 0.1 to 98% by weight, preferably 0.1 to 70% by weight, and particularly 0.1 to 50% by weight, based on the total weight of the adhesive layer of the transdermal administration tape preparation of the present invention. Is preferred. If the amount of the adhesive compounded is less than 0.1% by weight, the physical properties of the preparation itself are deteriorated, which is not preferable.
If it exceeds 8% by weight, good adhesion to human skin cannot be obtained, which is not preferable.
【０００８】本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ
製剤の粘着層には、酢酸ナトリウムを配合することによ
って、フェンタニルまたはその塩の皮膚透過性が非常に
高くなる。酢酸ナトリウムは、粘着層全体の重量に基づ
いて、０.０１〜１５重量％、さらに０.０１〜１０重量
％、特に０.０１〜５重量％配合することが好ましい。
酢酸ナトリウムの配合量が０.０１重量％未満になる
と、皮膚透過性を著しく向上させるという効果が十分得
られず、１５重量％を越えると、皮膚への刺激性が強く
なるので好ましくない。フェンタニル塩がクエン酸フェ
ンタニルの場合には、クエン酸フェンタニルと酢酸ナト
リウムの配合重量比は、（１〜５）：（０.５〜２.
５）、好ましくは、（３〜５）：（１.５〜２.５）、特
に好ましくは、２：１の場合に、物性及び皮膚透過性の
面で最大の効果が得られる。この配合比より酢酸ナトリ
ウムの重量が少ないと急激に薬物皮膚透過性が低下し、
この配合比より酢酸ナトリウムの重量が多いと不均一な
製剤となり、付着性等の物性が悪くなるので好ましくな
い。[0008] By incorporating sodium acetate into the adhesive layer of the fentanyl-containing transdermal administration tape preparation of the present invention, the skin permeability of fentanyl or a salt thereof becomes extremely high. Sodium acetate is preferably incorporated in an amount of 0.01 to 15% by weight, more preferably 0.01 to 10% by weight, particularly preferably 0.01 to 5% by weight, based on the weight of the entire adhesive layer.
If the content of sodium acetate is less than 0.01% by weight, the effect of significantly improving the skin permeability cannot be sufficiently obtained, and if it exceeds 15% by weight, the skin irritation becomes strong, which is not preferable. When the fentanyl salt is fentanyl citrate, the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (1-5): (0.5-2.5.
5), preferably (3-5) :( 1.5-2.5), particularly preferably 2: 1, the greatest effect is obtained in terms of physical properties and skin permeability. If the weight of sodium acetate is less than this blending ratio, the drug skin permeability will drop rapidly,
If the weight of sodium acetate is higher than this compounding ratio, the preparation will be non-uniform and the physical properties such as adhesion will deteriorate, which is not preferable.
【０００９】尚、粘着剤の粘着性は低いので、製剤に粘
着性を付与するために、製剤の粘着層に、粘着付与剤を
配合することができる。粘着付与剤としては、ポリテル
ペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル
系、油溶性フェノ−ル樹脂系の粘着付与剤等を好ましい
例として挙げることができる。これらの具体例として
は、商品名で、クリアロンＰ−１０５、フォーラル１０
５、アルコンＰ−１００、ＫＥ−３１１、ＫＥ−１０
０、スーパーエステルＳ−１００、タマノル５２１、Ｙ
Ｓレジン７５、ＫＲ−６１０を挙げることができる。粘
着付与剤は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づい
て、０.１〜７０重量％、さらに５〜５０重量％、特に
１０〜３５重量％の量で配合されることが好ましい。Since the tackiness of the pressure-sensitive adhesive is low, a tackifier can be added to the pressure-sensitive adhesive layer of the preparation in order to impart tackiness to the preparation. Preferred examples of the tackifier include polyterpene resin-based, petroleum resin-based, rosin-based, rosin ester-based, and oil-soluble phenolic resin-based tackifiers. Specific examples of these are trade names such as Clearon P-105, Foral 10
5, Archon P-100, KE-311, KE-10
0, super ester S-100, Tamanol 521, Y
S Resin 75 and KR-610 can be exemplified. The tackifier is preferably added in an amount of 0.1 to 70% by weight, more preferably 5 to 50% by weight, particularly preferably 10 to 35% by weight, based on the total weight of the adhesive layer of the preparation of the present invention.
【００１０】また、本発明の経皮投与テープ製剤の加工
性の向上や粘着性の調整のために、粘着層に油脂を軟化
剤として配合することもできる。油脂としては、例え
ば、流動パラフィン、スクワラン、オリ−ブ油、ツバキ
油、パーシック油、ラッカセイ油等が好ましく、特に流
動パラフィンは好ましい。油脂は、本発明の製剤の粘着
層全体の重量に基づいて、１〜７０重量％、さらに１０
〜６０重量％、特に２０〜５０重量％の量で配合される
ことが好ましい。In order to improve the processability and adjust the adhesiveness of the tape preparation for transdermal administration of the present invention, a fat or oil may be added to the adhesive layer as a softener. As oils and fats, for example, liquid paraffin, squalane, olive oil, camellia oil, persic oil, peanut oil and the like are preferable, and liquid paraffin is particularly preferable. The fat and oil is 1 to 70% by weight, and further 10% by weight based on the weight of the entire adhesive layer of the preparation of the present invention.
It is preferable to blend in an amount of -60% by weight, particularly 20-50% by weight.
【００１１】また、本発明の製剤の粘着層には、必要に
応じて吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤
としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合
物であればいずれのものでもよく、例えば炭素鎖数６〜
２０の脂肪酸、脂肪族アルコ−ル、脂肪酸エステルまた
はエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ−ル、芳
香族系有機酸エステルまたはエ−テルを挙げることがで
きる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノ
テルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、アゾン
（Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エ
ステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベー
ト系、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル類、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル
類等を挙げることができる。具体的には、カプリル酸、
カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアル
コール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウ
リン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン
酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミ
チン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチ
ル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、
クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオー
ル、ｌ−メントール、ボルネオール、ｄ−リモネン、イ
ソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−
カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノ
オレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラ
ウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコー
ルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステア
レート、ＨＣＯ−６０（硬化ヒマシ油）、１−［２−
（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン
（以下、「ピロチオデカン」と略記する。）が好まし
く、特に、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコー
ル、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカンが
好ましい。このような吸収促進剤は、本発明の製剤の粘
着層全体の重量に基づいて、０.０１〜２０重量％、さ
らに０.１〜１０重量％、特に０.５〜５重量％の量で配
合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量が２０重
量％を越えると、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が認め
られ、０.０１重量％未満であると吸収促進剤の配合の
効果が得られないので好ましくない。The adhesive layer of the preparation of the present invention may optionally contain an absorption enhancer. As the absorption enhancer, any compound may be used as long as it is a compound that has an action of promoting absorption in the skin, and for example, has 6 to 6 carbon chains.
Examples thereof include 20 fatty acids, aliphatic alcohols, fatty acid esters or ethers, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers. Further, lactic acid esters, acetic esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone or derivatives thereof, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polysorbate, polyethylene glycol fatty acid esters, poly Oxyethylene hydrogenated castor oil, sucrose fatty acid esters and the like can be mentioned. Specifically, caprylic acid,
Capric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid,
Palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, cetyl alcohol, methyl laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyl dodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylate, salicylic acid, Methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, cinnamic acid, methyl cinnamate,
Cresol, cetyl lactate, ethyl acetate, propyl acetate,
Geraniol, thymol, eugenol, terpineol, 1-menthol, borneol, d-limonene, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-
Camphor, glycerin monolaurate, glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, sucrose monolaurate, polysorbate 20, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, HCO-60 (castor oil), 1- [ 2-
(Decylthio) ethyl] azacyclopentan-2-one (hereinafter abbreviated as “pyrothiodecane”) is preferable, and lauryl alcohol, myristyl alcohol, ethylene glycol salicylate, and pyrothiodecane are particularly preferable. Such absorption enhancers are present in an amount of from 0.01 to 20% by weight, more preferably from 0.1 to 10% by weight, especially from 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the adhesive layer of the preparation according to the invention. It is preferred to be blended. If the content of the absorption enhancer exceeds 20% by weight, irritation to the skin such as redness and edema is observed, and if it is less than 0.01% by weight, the effect of the combination of the absorption enhancer cannot be obtained. Absent.
【００１２】さらに、本発明のテープ製剤において、皮
膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必
要に応じて親水性ポリマ−を配合することもできる。親
水性ポリマ−としては、例えば、軽質無水ケイ酸、セル
ロ−ス誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ
Ｎａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース
（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニ
ルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー
（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、オイドラギ
ット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソー
ダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギ
ン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビア
ゴム、トラガント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレ
ートが好ましく、特に軽質無水ケイ酸、セルロース誘導
体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ）、オイドラ
ギットが好ましい。親水性ポリマーは、本発明の経皮投
与テープ製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.１〜
２０重量％、特に０.５〜１０重量％配合することが好
ましい。Further, in the tape preparation of the present invention, a hydrophilic polymer may be added, if necessary, in order to absorb an aqueous component such as sweat generated from the skin. Examples of hydrophilic polymers include light anhydrous silicic acid, cellulose derivatives (carboxymethyl cellulose (CM
C), sodium carboxymethylcellulose (CMC
Na), methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC)), starch derivative (pullulan), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PV)
P), vinyl acetate (VA), carboxyvinyl polymer (CVP), ethyl vinyl acetate (EVA), Eudragit, gelatin, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, polyisobutylene maleic anhydride copolymer, alginic acid, sodium alginate, Carrageenan, gum arabic, tragacanth, karaya gum and polyvinyl methacrylate are preferable, and light anhydrous silicic acid, a cellulose derivative (CMCNa, HPMC, HPC, MC) and Eudragit are particularly preferable. The hydrophilic polymer is used in an amount of 0.1 to 0.1 based on the total weight of the adhesive layer of the transdermal administration tape preparation of the present invention.
It is preferable to add 20% by weight, particularly 0.5 to 10% by weight.
【００１３】また、本発明の製剤の粘着層には、所望に
より架橋剤、防腐剤、抗酸化剤等のその他の成分を配合
することができる。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェ
ノ−ル樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリ
エステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネ−ト化合物、ブ
ロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属また
は金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤とし
ては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。抗
酸化剤としては、トコフェロ−ルおよびそのエステル誘
導体、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ノルジ
ヒトログアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（Ｂ
ＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソ−ル（ＢＨＡ）等が好
ましい。尚、本発明のテープ製剤の粘着層は、非水系の
基剤からなることが好ましく、非水系の基剤とすること
により本発明の効果を有効に得ることができる。If desired, the adhesive layer of the preparation of the present invention may contain other components such as a crosslinking agent, a preservative and an antioxidant. Examples of the crosslinking agent include thermosetting resins such as amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, blocked isocyanate compounds, organic crosslinking agents, and inorganic compounds such as metals or metal compounds. A system crosslinking agent is preferred. As the preservative, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and the like are preferable. As the antioxidant, tocopherol and its ester derivative, ascorbic acid, stearic acid ester, nordihitologretic acid, dibutylhydroxytoluene (B
HT) and butylhydroxyanisole (BHA). The adhesive layer of the tape preparation of the present invention is preferably composed of a non-aqueous base, and the effect of the present invention can be effectively obtained by using a non-aqueous base.
【００１４】上記のような組成を有する粘着層は、いず
れの方法によっても製造することができる。例えば、溶
剤法により製造する場合には、配合されるポリマ−の有
機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に伸展
し、乾燥させて本製剤を得ることができる。また、配合
されるポリマ−がホットメルト法により塗工可能である
ものである場合には、高温でポリマ−成分を溶解させた
後、他の成分を添加し、攪拌し、支持体に伸展して本製
剤を得ることができる。The pressure-sensitive adhesive layer having the above composition can be produced by any method. For example, in the case of manufacturing by a solvent method, the present preparation can be obtained by adding other components to an organic solvent solution of a polymer to be blended, stirring, spreading on a support, and drying. Further, when the polymer to be blended is one that can be coated by the hot melt method, after dissolving the polymer component at a high temperature, other components are added, stirred and spread on the support. This preparation can be obtained.
【００１５】また、本発明のテープ製剤は、粘着層が上
記のような組成から構成されるものであれば、その他の
層やそれらを構成する成分は、特に限定されず、いずれ
の層から構成されるものであってもよい。 例えば、本
発明の経皮投与テープ製剤は、粘着層の他、それを支持
する支持体層、粘着層上に設けられる剥離ライナ−層等
から成ることができる。支持体層は、例えば、布、不織
布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポ
リ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフ
タレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニ
ウムシート等またはそれらの複合素材からなることがで
きる。In the tape preparation of the present invention, the other layers and the components constituting them are not particularly limited as long as the adhesive layer is composed of the above composition. May be performed. For example, the transdermal administration tape preparation of the present invention can be composed of an adhesive layer, a support layer for supporting the adhesive layer, a release liner layer provided on the adhesive layer, and the like. The support layer can be made of, for example, cloth, nonwoven fabric, polyurethane, polyester, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, paper, aluminum sheet, or a composite material thereof.
【００１６】本発明の経皮投与テープ製剤によれば、フ
ェンタニルまたはその塩が皮膚を経由し持続的に吸収さ
れるため、麻薬性鎮痛剤の経口投与が困難な患者にとっ
て、疼痛緩和の有力な手段となる。また侵襲的な投与方
法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与す
ることができ、患者の負担も軽減することができる。ま
た、投与量についても、製剤を裁断すること等により、
患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節
することができる。According to the transdermal administration tape preparation of the present invention, fentanyl or a salt thereof is continuously absorbed through the skin, so that it is a powerful pain reliever for patients who have difficulty in oral administration of narcotic analgesics. Means. In addition, as compared with a continuous subcutaneous administration method, which is an invasive administration method, it can be administered non-invasively, and the burden on the patient can be reduced. Also, regarding the dose, by cutting the formulation etc.,
It can be easily adjusted according to the symptoms, age, weight, sex, etc. of the patient.
【００１７】[0017]
【実施例】以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での
種々の変更が可能である。尚、実施例中、「％」とある
ものは、特に断らない限り、「重量％」を意味するもの
である。The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples, and various modifications can be made without departing from the technical idea of the present invention. Can be changed. In the examples, "%" means "% by weight" unless otherwise specified.
【００１８】実施例１ 酢酸ナトリウム ２.５％ アクリル系ポリマー（ＰＥ−３００） ８８.５％ トルエンジイソシアネート １.０％ ピロチオデカン ３.０％ クエン酸フェンタニル ５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンとク
エン酸フェンタニルをエタノ−ルに加え、室温で撹拌溶
解させた後、アクリル系ポリマー酢酸エチル溶液とトル
エンジイソシアネートを添加撹拌し、ポリエチレンテレ
フタレートフィルム（ＰＥＴ）（３０μm）に伸展し、
９０℃で１５分間熱架橋させ、５０μmの粘着層を得
て、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。Example 1 Sodium acetate 2.5% Acrylic polymer (PE-300) 88.5% Toluene diisocyanate 1.0% Pyrothiodecane 3.0% Fentanyl citrate 5.0% ---------- ------------- Total amount 100% In these compositions, sodium acetate, pyrothiodecane and fentanyl citrate were added to ethanol, and the mixture was stirred and dissolved at room temperature. Acrylic polymer ethyl acetate solution and toluene diisocyanate were added and stirred, and spread on a polyethylene terephthalate film (PET) (30 μm),
Heat-crosslinking was performed at 90 ° C. for 15 minutes to obtain an adhesive layer of 50 μm, and the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
【００１９】実施例２ 酢酸ナトリウム １.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ３８.０％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ２９.５％ ポリイソブチレン ７.５％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １６.５％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル ３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン、ク
エン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合し
た後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた
後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmと
なるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ
製剤を得た。Example 2 Sodium acetate 1.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 38.0% Polyterpene resin tackifier 29.5% Polyisobutylene 7.5% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 16. 5% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 3.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− -------- Total amount 100% In these compositions, components other than sodium acetate, pyrothiodecane, and fentanyl citrate were dissolved and mixed at 180 ° C, and then the remaining components were added and dispersed until uniform. It was spread on a PET film (30 μm) so that the adhesive layer was 100 μm, and the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
【００２０】実施例３ 酢酸ナトリウム ２.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ３９.５％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ２１.７％ ポリイソブチレン ６.８％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０.４％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.６％ クエン酸フェンタニル ５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン、ク
エン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合し
た後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた
後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmと
なるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ
製剤を得た。Example 3 Sodium acetate 2.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 39.5% Polyterpene resin tackifier 21.7% Polyisobutylene 6.8% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 20. 4% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.6% Fentanyl citrate 5.0% ------------------------------------ −−−− Total amount 100% In these compositions, components other than sodium acetate, pyrothiodecane and fentanyl citrate were dissolved and mixed at 180 ° C., and the remaining components were added and dispersed until uniform. The adhesive layer was spread on a film (30 μm) so as to have a thickness of 100 μm, and a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
【００２１】実施例４ 酢酸ナトリウム ２.５％ 流動パラフィン １２.５％ 油溶性フェノ−ル樹脂系粘着付与剤 ３９.５％ ポリイソブチレン ７.５％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０.５％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ ラウリルアルコール ２.０％ クエン酸フェンタニル ５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ これらの組成中、ラウリルアルコール、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解
混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散
させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１０
０μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投
与テープ製剤を得た。Example 4 Sodium acetate 2.5% Liquid paraffin 12.5% Oil-soluble phenol resin tackifier 39.5% Polyisobutylene 7.5% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 30.5 % Antioxidant (BHT) 0.5% Lauryl alcohol 2.0% Fentanyl citrate 5.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− --- Total amount 100% In these compositions, components other than lauryl alcohol, sodium acetate, and fentanyl citrate were dissolved and mixed at 180 ° C, then the remaining components were added and dispersed until uniform, and then PET. Adhesive layer 10 on the film (30 μm)
The film was spread to 0 μm, and a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
【００２２】実施例５ 酢酸ナトリウム １.５％ クロタミトン ３％ 流動パラフィン ３８.５％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ２９.５％ ポリイソブチレン ７.５％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １６.５％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ クエン酸フェンタニル ３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ これらの組成中、酢酸ナトリウム、クロタミトン、クエ
ン酸フェンタニルおよび流動パラフィンを８０℃で撹拌
溶解させた後、あらかじめスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリテルペ
ン樹脂系粘着付与剤および抗酸化剤を溶解させたシクロ
ヘキサン溶液と混合し、ＰＥＴ（３０μm）上に伸展
し、８５℃で３０分間乾燥し、５０μmの粘着層を得
て、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。Example 5 Sodium acetate 1.5% Crotamiton 3% Liquid paraffin 38.5% Polyterpene resin tackifier 29.5% Polyisobutylene 7.5% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 16.5% Antioxidant (BHT) 0.5% Fentanyl citrate 3.0% --------------------------------------------------------------------- 100% In these compositions, sodium acetate, crotamiton, fentanyl citrate and liquid paraffin were dissolved by stirring at 80 ° C., and then styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, polyterpene resin tackifier and antioxidant were previously prepared. Was mixed with a cyclohexane solution in which was dissolved, spread on PET (30 μm), dried at 85 ° C. for 30 minutes, and a 50 μm adhesive layer Was obtained, and a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
【００２３】実施例６ 酢酸ナトリウム ２.５％ 流動パラフィン ３５.０％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ２５.５％ ポリイソブチレン ７.０％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２４.０％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ フェンタニル ５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ これらの組成中、酢酸ナトリウム、フェンタニル以外の
成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加
し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３
０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法
により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。Example 6 Sodium acetate 2.5% Liquid paraffin 35.0% Polyterpene resin tackifier 25.5% Polyisobutylene 7.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 24.0% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl 5.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Total amount 100 % In these compositions, components other than sodium acetate and fentanyl were dissolved and mixed at 180 ° C., and the remaining components were added and dispersed until uniform.
0 μm) so that the adhesive layer was 100 μm, and the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
【００２４】実施例７ 酢酸ナトリウム ０.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２９.０％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ４２.１％ ポリイソブチレン ７.０％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １６.４％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル １.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 7 Sodium acetate 0.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 29.0% Polyterpene resin tackifier 42.1% Polyisobutylene 7.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 16. 4% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 1.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−− Total amount 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate =
2: 1) to give a transdermal administration tape preparation of the present invention in the same manner as in Example 2.
【００２５】実施例８ 酢酸ナトリウム １.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２８.９％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ４１.５％ ポリイソブチレン ６.９％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １６.２％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル １.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：３）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 8 Sodium acetate 1.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 28.9% Polyterpene resin tackifier 41.5% Polyisobutylene 6.9% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 16. 2% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 1.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ----- Total 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate =
2: 3), and a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
【００２６】実施例９ 酢酸ナトリウム ２.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２８.７％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ４１.０％ ポリイソブチレン ６.８％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １６.０％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル １.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：５）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 9 Sodium acetate 2.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 28.7% Polyterpene resin tackifier 41.0% Polyisobutylene 6.8% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 16. 0% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 1.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−− Total amount 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate =
2: 5), and a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
【００２７】実施例１０ 酢酸ナトリウム ０.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２８.７％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ４１.０％ ポリイソブチレン ６.８％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １６.０％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル ３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
６：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 10 Sodium acetate 0.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 28.7% Polyterpene resin tackifier 41.0% Polyisobutylene 6.8% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 16. 0% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 3.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−− Total amount 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate =
Using 6: 1) and in the same manner as in Example 2, a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained.
【００２８】実施例１１ 酢酸ナトリウム １.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２８.５％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ４０.５％ ポリイソブチレン ６.８％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５.７％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル ３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 11 Sodium acetate 1.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 28.5% Polyterpene resin tackifier 40.5% Polyisobutylene 6.8% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 15. 7% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 3.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−− Total amount 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate =
2: 1) to give a transdermal administration tape preparation of the present invention in the same manner as in Example 2.
【００２９】実施例１２ 酢酸ナトリウム ２.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２８.２％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ４０.０％ ポリイソブチレン ６.７％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５.６％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル ３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
６：５）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 12 Sodium acetate 2.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 28.2% Polyterpene resin tackifier 40.0% Polyisobutylene 6.7% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 15. 6% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 3.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ----- Total 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate =
Using 6: 5) and in the same manner as in Example 2, a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained.
【００３０】実施例１３ 酢酸ナトリウム ０.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２８.２％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ４０.０％ ポリイソブチレン ６.７％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５.６％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル ５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝１
０：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 13 Sodium acetate 0.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 28.2% Polyterpene resin tackifier 40.0% Polyisobutylene 6.7% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 15. 6% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 5.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−− Total amount 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 1)
0: 1) to give a transdermal administration tape preparation of the present invention in the same manner as in Example 2.
【００３１】実施例１４ 酢酸ナトリウム １.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２８.２％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ３９.５％ ポリイソブチレン ６.５％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５.３％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル ５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝１
０：３）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 14 Sodium acetate 1.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 28.2% Polyterpene resin tackifier 39.5% Polyisobutylene 6.5% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 15. 3% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 5.0% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ----- Total 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 1
Using 0: 3) and in the same manner as in Example 2, a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained.
【００３２】実施例１５ 酢酸ナトリウム ２.５％ ピロチオデカン ３.０％ 流動パラフィン ２８.０％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ３８.９％ ポリイソブチレン ６.５％ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５.１％ 抗酸化剤（ＢＨＴ） ０.５％ 珪酸アルミニウム ０.５％ クエン酸フェンタニル ５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００％ 上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。Example 15 Sodium acetate 2.5% Pyrothiodecane 3.0% Liquid paraffin 28.0% Polyterpene resin tackifier 38.9% Polyisobutylene 6.5% Styrene-isoprene-styrene block copolymer 15. 1% Antioxidant (BHT) 0.5% Aluminum silicate 0.5% Fentanyl citrate 5.0% ------------------------------------ −−−− Total amount 100% The above composition (fentanyl citrate: sodium acetate =
2: 1) to give a transdermal administration tape preparation of the present invention in the same manner as in Example 2.
【００３３】比較例１〜５ 比較例１〜５はそれぞれ、実施例１〜５の各実施例に対
応しており、実施例１〜５において用いられた酢酸ナト
リウムを配合しないこと以外は、同様にして経皮投与テ
ープ製剤を得た。Comparative Examples 1 to 5 Comparative Examples 1 to 5 correspond to each of Examples 1 to 5, respectively, except that sodium acetate used in Examples 1 to 5 was not blended. Thus, a transdermal administration tape preparation was obtained.
【００３４】試験例１ （In vitro皮膚透過試験）実施例１〜５、実施例７〜１
５及び比較例１〜５にて得られた各経皮投与製剤につい
て、ヘアレスマウス皮膚を用いるin vitroでの皮膚透過
試験により評価を行った。ヘアレスマウス（６〜９週
令）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く
取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃
の水をレセプタ−層の外周部に循環させたフロ−スルー
セルに装着した。この角質層側に実施例１〜５、実施例
７〜１５及び比較例１〜５で得られた各経皮投与テープ
製剤を貼付し、レセプタ−層に生理食塩水を用い５ml／
時間の速度で１時間毎に２４時間までサンプリングを行
った。その後、１時間毎の流量を正確に測定し、高速液
体グロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当
たりの透過速度を下記式により算出し、定常状態での透
過速度を求めた。結果を表１に示す。Test Example 1 (In vitro skin permeation test) Examples 1 to 5 and Examples 7-1
Each of the transdermal preparations obtained in Example 5 and Comparative Examples 1 to 5 was evaluated by an in vitro skin permeation test using hairless mouse skin. After removing the back skin of hairless mice (6-9 weeks old), the fat on the dermis side is carefully removed, and the dermis side is placed at 37 ° C. so that the dermis side becomes the receptor layer.
Was mounted on a flow-through cell in which water was circulated around the outer periphery of the receptor layer. The transdermal administration tape preparations obtained in Examples 1 to 5, Examples 7 to 15 and Comparative Examples 1 to 5 were adhered to the stratum corneum side, and 5 ml / liter of a physiological saline solution was used for the receptor layer.
Sampling was performed at hourly rates every hour for up to 24 hours. After that, the flow rate for each hour was accurately measured, the drug concentration was measured by the high-performance liquid chromatograph method, the permeation rate per hour was calculated by the following formula, and the permeation rate in the steady state was obtained. Table 1 shows the results.
【００３５】[0035]
【数１】透過速度(μg/cm2/hr)=（薬物濃度(μg/ml)×
流量(ml)）／製剤の適用面積(cm2)## EQU1 ## Permeation rate (μg / cm 2 / hr) = (Drug concentration (μg / ml) ×
Flow rate (ml)) / application area of the preparation (cm 2 )
【００３６】[0036]
【表１】 [Table 1]
【００３７】表２から明らかなように、実施例１〜５、
７〜１５において得られた経皮投与テープ製剤は、比較
例１〜５において得られた経皮投与テープ製剤に比べ
て、皮膚透過速度が速い。特に、クエン酸フェンタニル
と酢酸ナトリウムの配合割合が、（３〜５）：（１.５
〜２.５）である実施例１〜５、実施例７、１１、１
２、１４、１５の経皮投与テープ製剤は、皮膚透過速度
が非常に速いことが判明した。中でも、クエン酸フェン
タニルと酢酸ナトリウムの配合割合が２：１である実施
例１〜５、実施例１１および実施例１５の経皮投与テー
プ製剤は、皮膚透過速度が非常に速いことが判明した。As is clear from Table 2, Examples 1 to 5,
The transdermal administration tape preparations obtained in 7 to 15 have a higher skin permeation speed than the transdermal administration tape preparations obtained in Comparative Examples 1 to 5. In particular, the mixing ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (3-5): (1.5
To 2.5), Examples 1 to 5, Examples 7, 11, and 1
The 2, 14, 15 transdermal administration tape formulations were found to have very high skin penetration rates. Above all, the transdermal administration tape preparations of Examples 1 to 5, 11 and 15 in which the mixing ratio of fentanyl citrate and sodium acetate was 2: 1 were found to have a very high skin permeation rate.
【００３８】試験例２ （ウサギ皮膚一次刺激性試験）実施例１〜５で得られた
各経皮投与製剤について、ウサギ皮膚を用いるin vivo
での一次刺激性試験により評価を行った。実施例１〜５
で得られた各経皮投与テープ製剤を貼付し、貼付後２４
および４８時間の紅斑と浮腫について、表２に示す皮膚
刺激判定基準に従い判定を行い、得られた両スコアの合
計を各時間の刺激スコアとした。さらに、各時間の刺激
スコアの平均値を、ＰＩＩ値とした。また、比較対照群
として日局絆創膏および米国市販品（DURAGESIC）を用
いた。結果を表３に示す。Test Example 2 (Primary irritation test of rabbit skin) Each of the preparations for transdermal administration obtained in Examples 1 to 5 was in vivo using rabbit skin.
The evaluation was performed by the primary irritation test in. Examples 1 to 5
Apply each of the transdermal administration tape preparations obtained in
The erythema and edema at 48 hours were evaluated according to the skin irritation criteria shown in Table 2, and the sum of both scores obtained was used as the irritation score at each hour. Furthermore, the average value of the stimulation scores at each time was used as the PII value. In addition, a Japanese plaster and a US commercial product (DURAGESIC) were used as control groups. Table 3 shows the results.
【００３９】[0039]
【表２】 [Table 2]
【００４０】[0040]
【表３】 ＊：ＦＤＡ申請資料より抜粋[Table 3] *: Excerpt from FDA application materials
【００４１】表２に示されるように、実施例１〜５の経
皮投与テープ製剤は、従来品（DURAGESIC）に比べて皮
膚刺激性が非常に低く、刺激が少ない日局絆創膏と同程
度の皮膚刺激性であることが判明した。As shown in Table 2, the transdermal administration tape preparations of Examples 1 to 5 have very low skin irritation and are comparable to those of the Japanese adhesive bandage with less irritation compared to the conventional product (DURAGESIC). It was found to be skin irritating.
【００４２】[0042]
【発明の効果】本発明によれば、従来技術ではなし得な
かった低刺激性で皮膚透過性に優れたフェンタニルまた
はその塩の経皮投与製剤化が可能になる。即ち、本発明
のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤を用いることに
より、長時間にわたってフェンタニルまたはその塩を生
体内に送達することができ、フェンタニルまたはその塩
の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可
能になる。従って、本発明のフェンタニル含有経皮投与
テープ製剤は、麻酔性鎮痛剤の経口投与が困難な患者に
とって、疼痛緩和の有力な手段となり得る。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a transdermal preparation of fentanyl or a salt thereof, which has a low irritation and excellent skin permeability, which cannot be achieved by the prior art, can be prepared. That is, by using the fentanyl-containing transdermal administration tape preparation of the present invention, fentanyl or a salt thereof can be delivered in vivo for a long time, and the pharmacological effect of fentanyl or a salt can be effectively and continuously utilized. It becomes possible to do. Therefore, the fentanyl-containing transdermal administration tape preparation of the present invention can be a powerful means for pain relief for patients who have difficulty in oral administration of an anesthetic analgesic.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 肥後 成人 茨城県つくば市観音台１丁目25番11号 久 光製薬株式会社筑波研究所内 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Higo Adult 1-25-11 Kannondai, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. Tsukuba Research Center
Claims (9)
び酢酸ナトリウムを含有してなるフェンタニル含有経皮
投与テープ製剤。1. A fentanyl-containing transdermal administration tape preparation comprising fentanyl or a salt thereof, an adhesive and sodium acetate.
０重量％、粘着剤０.１〜９８重量％および酢酸ナトリ
ウム０.０１〜１５重量％を含有してなる請求項１記載
のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。2. Fentanyl or its salt 0.05-2.
The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 1, which comprises 0% by weight, an adhesive of 0.1 to 98% by weight, and sodium acetate of 0.01 to 15% by weight.
ニルであることを特徴とする請求項１または２のいずれ
かに記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。3. The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 1 or 2, wherein the salt of fentanyl is fentanyl citrate.
の配合重量比が、（１〜５）：（０.５〜２.５）である
ことを特徴とする請求項３記載のフェンタニル含有経皮
投与テープ製剤。4. The fentanyl-containing transdermal administration tape according to claim 3, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (1-5) :( 0.5-2.5). Formulation.
の配合重量比が、（３〜５）：（１.５〜２.５）である
ことを特徴とする請求項３記載のフェンタニル含有経皮
投与テープ製剤。5. The fentanyl-containing transdermal administration tape according to claim 3, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (3-5) :( 1.5-2.5). Formulation.
の配合重量比が、２：１であることを特徴とする請求項
３記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。6. The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 3, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is 2: 1.
る請求項１〜６のいずれかに記載のフェンタニル含有経
皮投与テープ製剤。7. The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 1, which contains an oil and / or a tackifier.
ずれかに記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。8. The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 1, which further comprises an absorption enhancer.
レン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の２成分
を含んでなる請求項１〜８のいずれかに記載のフェンタ
ニル含有経皮投与テープ製剤。9. The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 1, wherein the pressure-sensitive adhesive contains two components of polyisobutylene and styrene-isoprene-styrene block copolymer.
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