JP2002534446A - 4'heteroaryldiarylamine - Google Patents

4'heteroaryldiarylamine

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JP2002534446A
JP2002534446A JP2000593128A JP2000593128A JP2002534446A JP 2002534446 A JP2002534446 A JP 2002534446A JP 2000593128 A JP2000593128 A JP 2000593128A JP 2000593128 A JP2000593128 A JP 2000593128A JP 2002534446 A JP2002534446 A JP 2002534446A
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JP
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phenylamino
methyl
benzamide
difluoro
chloro
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JP2000593128A
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Japanese (ja)
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ハイレ・テクレ
スティーヴン・ダグラス・バレット
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）を有する化合物を特色としている。本発明はまた、（ａ）式（Ｉ）のカルボニルおよび（ｂ）製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、増殖性疾患、例えば癌、再発狭窄症、乾せん、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置方法に関する。本発明の他の観点は、充実性であろうと造血性であろうとも、ＭＥＫ関連（ｒａｓ関連を含む）癌の処置方法を包含する。   (57) [Summary] The invention features compounds having Formula (I). The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising (a) a carbonyl of formula (I) and (b) a pharmaceutically acceptable carrier. The invention further relates to methods of treating proliferative diseases such as cancer, restenosis, psoriasis, autoimmune diseases and atherosclerosis. Other aspects of the invention include methods of treating MEK-related (including ras-related) cancers, whether solid or hematopoietic.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本発明は、薬理学的活性を有する４′ヘテロアリールジアリールアミンに関す
る。The present invention relates to 4'heteroaryldiarylamines having pharmacological activity.

【０００２】[0002]

【発明の技術的背景】TECHNICAL BACKGROUND OF THE INVENTION

ＭＥＫ酵素は、例えば免疫調節、炎症、および癌および再発狭窄症のような増
殖性疾患に関連する二重特異性キナーゼである。 増殖性疾患は、細胞内シグナル生成系の欠陥またはある種のタンパク質のシグ
ナル伝達機構の欠陥によって引き起こされる。欠陥は、シグナル生成カスケード
における１つまたはそれ以上のシグナル生成タンパク質の固有活性の変化または
細胞濃度の変化を包含する。細胞は、成長因子それ自身の受容体と結合する成長
因子を産生し、自己分泌ループをもたらすことがあり、このループは増殖を連続
的に刺激する。細胞内シグナル生成タンパク質の変異または過剰発現は、細胞内
で疑似の有糸***誘発性シグナルを生じさせることができる。最も普通の変異の
幾つかは、Ｒａｓとして知られているタンパク質、すなわちＧＴＰと結合したと
きに活性化され、ＧＤＰと結合したときに不活性化されるＧタンパク質をコード
する遺伝子において生じる。上記の成長因子受容体および他の多くの有糸***誘
発性受容体は、活性化されると、ＧＤＰ−結合状態からＧＴＰ−結合状態に変換
されるＲａｓを生じさせる。このシグナルは、たいていの細胞型の増殖にとって
絶対的な必須要件である。このシグナル生成系の欠陥、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合
体の不活性化の欠陥は癌に共通しており、慢性的に活性化されるＲａｓ以降のシ
グナル生成カスケードを生じさせる。MEK enzymes are bispecific kinases that are associated with, for example, immunoregulation, inflammation, and proliferative diseases such as cancer and restenosis. Proliferative diseases are caused by defects in the intracellular signal-generating system or in the signaling mechanisms of certain proteins. Defects include a change in the intrinsic activity or a change in cell concentration of one or more signal producing proteins in the signal producing cascade. Cells produce growth factors that bind to their own receptors and may result in an autocrine loop, which continuously stimulates proliferation. Mutation or overexpression of an intracellular signal producing protein can produce a spurious mitogenic signal in the cell. Some of the most common mutations occur in genes encoding proteins known as Ras, G proteins that are activated when bound to GTP and inactivated when bound to GDP. The above-mentioned growth factor receptors and many other mitogenic receptors, when activated, give rise to Ras, which is converted from a GDP-bound state to a GTP-bound state. This signal is an absolute prerequisite for the growth of most cell types. This deficiency in the signal-generating system, particularly the inactivation of the Ras-GTP complex, is common in cancer and results in a chronically activated post-Ras signaling cascade.

【０００３】 活性化されたＲａｓは次にセリン／スレオニンキナーゼカスケードの活性化を
引き起こす。それ自身を活性化するために活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要とするこ
とが知られているキナーゼ群の１つは、Ｒａｆファミリーである。これらは次に
ＭＥＫ（例えばＭＥＫ1およびＭＥＫ2）を活性化し、次いでこのＭＥＫはＭＡＰ
キナーゼ、ＥＲＫ（ＥＲＫ1およびＥＲＫ2）を活性化する。マイトジェンによる
ＭＡＰキナーゼの活性化は増殖のために不可欠であると思われ；このキナーゼの
構造的活性化は細胞形質転換を誘導するのに充分である。例えば優性の負Ｒａｆ
-１タンパク質の使用によるダウンストリームＲａｓシグナル生成の遮断は、細
胞表面受容体または腫瘍形成Ｒａｓ変異体のいずれから誘導されようとも、有糸
***生起を完全に阻害することができる。Ｒａｓはそれ自身がタンパク質キナー
ゼではないが、おそらくリン酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性
化に関与する。いったん活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼはＭＥＫを
２つの近接したセリン残基、ＭＥＫ−１の場合はＳ218およびＳ222においてリン
酸化し、これらはＭＥＫを酵素として活性化するための必要条件である。ＭＥＫ
は次にＭＡＰキナーゼを、単一のアミノ酸によって隔てられたチロシン残基Ｙ18 5 およびスレオニン残基Ｔ183の両方においてリン酸化する。この二重リン酸化は
、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化する。活性化されたＭＡＰキナー
ゼは次いで、幾つかの転写因子および他のキナーゼを含む多数のタンパク質のリ
ン酸化を触媒する。これらのＭＡＰキナーゼリン酸化の多くは、キナーゼ、転写
因子または別の細胞タンパク質のようなターゲットタンパク質に対して有糸***
誘発的活性化作用を有する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫに加えて、他のキナーゼ
はＭＥＫを活性化し、ＭＥＫ自身はシグナル統合キナーゼのようである。現在の
理解は、ＭＥＫがＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して高度に特異的であるという
ことである。実際に、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫのどの基質も今日ま
で示されておらず、ＭＥＫはＭＡＰキナーゼリン酸化配列に基づくペプチドをリ
ン酸化しないか、または変性ＭＡＰキナーゼさえもリン酸化しない。ＭＥＫはま
た、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前にそれと強く会合しているようであり、Ｍ
ＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化が両タンパク質間の強い前相互作用を必要
とするかもしれないことを示唆している。この必要およびＭＥＫの異常な特異性
の両方は、ＭＥＫが他のプロテインキナーゼに対するその作用機構において充分
な相違を有するかもしれないこと、そして、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮
断によるのではなく、アロステリック機構により作用する、ＭＥＫの選択的阻害
剤が見出されるかもしれないことを示唆している。Activated Ras in turn causes activation of the serine / threonine kinase cascade. One group of kinases known to require active Ras-GTP to activate itself is the Raf family. These then activate MEKs (eg, MEK 1 and MEK 2 ), which then
Kinase, activates ERK (ERK 1 and ERK 2). Activation of MAP kinase by mitogen appears to be essential for proliferation; constitutive activation of this kinase is sufficient to induce cell transformation. For example, dominant negative Raf
Blocking downstream Ras signal production by use of the -1 protein can completely inhibit mitogenesis, whether derived from cell surface receptors or oncogenic Ras mutants. Ras is not itself a protein kinase, but is involved in the activation of Raf and other kinases, presumably by a phosphorylation mechanism. Once activated, Raf and other serine residue kinases adjacent two of MEK, in the case of MEK-1 by phosphorylation in S 218 and S 222, these are for activating MEK as the enzyme This is a necessary condition. MEK
Then the MAP kinase phosphorylates both tyrosine residues separated by a single amino acid Y 18 5 and threonine residues T 183. This dual phosphorylation activates MAP kinase at least 100-fold. Activated MAP kinase then catalyzes the phosphorylation of a number of proteins, including some transcription factors and other kinases. Many of these MAP kinase phosphorylations have mitogenic activation on target proteins, such as kinases, transcription factors or other cellular proteins. In addition to Raf-1 and MEKK, other kinases activate MEK, and MEK itself appears to be a signal-integrating kinase. The current understanding is that MEK is highly specific for phosphorylation of MAP kinase. In fact, none of the substrates of MEK other than MAP kinase, ERK have been shown to date, and MEK does not phosphorylate peptides based on MAP kinase phosphorylation sequences, or even modified MAP kinase. MEK also appears to associate strongly with MAP kinase before phosphorylating it,
This suggests that phosphorylation of MAP kinase by EK may require a strong pre-interaction between both proteins. Both this requirement and the abnormal specificity of MEK are attributed to the fact that MEK may have sufficient differences in its mechanism of action on other protein kinases, and probably not allosteric, but rather by the usual blockade of the ATP binding site. It suggests that a selective inhibitor of MEK may be found that works by mechanism.

【０００４】[0004]

【発明の概要】Summary of the Invention

本発明は、下記の式（Ｉ）を有する化合物を特色としている。 The invention features compounds having the following formula (I):

【化２】 式（Ｉ）において、Ｗは、ＯＲ1、ＮＲ2ＯＲ1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、Ｏ
(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲBまたはＮＲ2(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲBである。Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-8
アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニ
ル、（フェニル）Ｃ1-4アルキル、（フェニル）Ｃ3-4アルケニル、（フェニル）
Ｃ3-4アルキニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1-4アルキル、（Ｃ3-8シクロアル
キル）Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8ヘテ
ロ環式基、（Ｃ3-8ヘテロ環式基）Ｃ1-4アルキル、（Ｃ3-8ヘテロ環式基）Ｃ3-4 アルケニルまたは（Ｃ3-8ヘテロ環式基）Ｃ3-4アルキニルである。Ｒ2およびＲ3 は、それぞれ独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3- 8 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1-4アルキ
ルである。Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌまた
はＮＯ2である。ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニ
ル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1-4アルキル
、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4ア
ルキニル、Ｃ3-8ヘテロ環式基、（Ｃ3-8ヘテロ環式基）Ｃ1-4アルキル、（アミ
ノスルホニル）フェニル、［（アミノスルホニル）フェニル］Ｃ1-4アルキル、
（アミノスルホニル）Ｃ1-6アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ3-6シクロアルキ
ルまたは［（アミノスルホニル）Ｃ3-6シクロアルキル］Ｃ1-4アルキルである。
ＲBは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロ
アルキルまたはフェニルである。Ｊは、ＳＲC、ＯＲC、ＳＯ2ＲC、ＳＯＲC、Ｓ
Ｏ2ＮＲDＲE、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、フェニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1- 4 アルキル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル
）Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8ヘテロ環式基（例えば１,２,５−チアジアゾール−３
−イル）、（Ｃ3-8ヘテロ環式基）Ｃ1-4アルキル、−Ｍ′Ｅ′Ｇ′、（ヘテロ環
式基）−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′または（シクロアルキル）−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′である
。Ｍ′は、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲE、（ＣＯ)ＮＲE、ＮＲE(ＣＯ）、ＳＯ2ＮＲE 、ＮＲEＳＯ2またはＣＨ2であある。Ｅ′は、不存在（換言すれば共有結合）、
（ＣＨ2)1-4または（ＣＨ2)mＯ(ＣＨ2)pであり、ここで、１≦（それぞれ独立し
たｍおよびｐ）≦３であり、２≦（ｍ＋ｐ）≦４である。Ｇ′は、ＯＲ3、ＳＯ
ＲC、ＳＯ2ＲCまたはＮＲFＲGであり；ただし、ｐ＝１であるときは、Ｇ′はＨ
である。ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびＲGは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロ環
式基およびフェニルから選択され；ＮＲFＲGおよびＮＲDＲEは、それぞれ独立し
て、モルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペラジニ
ルから選択することもできる。Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＯ2または
ＳＯ2ＮＲHＮＲIである。Ｒ11は、Ｈ、ハロまたはＮＯ2である。Embedded image In formula (I), W is, OR 1, NR 2 OR 1 , NR A R B, NR 2 NR A R B, O
(CH 2) 1-4 NR A R B or NR 2 (CH 2) a 1-4 NR A R B. R 1 is H, C 1-8
Alkyl, C 3-8 alkenyl, C 3-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, (phenyl) C 1-4 alkyl, (phenyl) C 3-4 alkenyl, (phenyl)
C 3-4 alkynyl, (C 3-8 cycloalkyl) C 1-4 alkyl, (C 3-8 cycloalkyl) C 3-4 alkenyl, (C 3-8 cycloalkyl) C 3-4 alkynyl, C 3 -8 heterocyclic group, ( C3-8 heterocyclic group) C1-4 alkyl, ( C3-8 heterocyclic group) C3-4 alkenyl or ( C3-8 heterocyclic group) C 3-4 alkynyl. R 2 and R 3 are each, independently, H, phenyl, C 1-4 alkyl, C 3-8 alkenyl, C 3- 8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl or (C 3-8 cycloalkyl) C 1-4 alkyl. R 3 , R 4 and R 5 are each independently H, F, Br, Cl or NO 2 . RA represents H, C 1-6 alkyl, C 3-8 alkenyl, C 3-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, (C 3-8 cycloalkyl) C 1-4 alkyl, (C 3 -8 cycloalkyl) C 3-4 alkenyl, (C 3-8 cycloalkyl) C 3-4 alkynyl, C 3-8 heterocyclic group, (C 3-8 heterocyclic group) C 1-4 alkyl, (Aminosulfonyl) phenyl, [(aminosulfonyl) phenyl] C 1-4 alkyl,
(Aminosulfonyl) C 1-6 alkyl, (aminosulfonyl) C 3-6cycloalkyl or [(aminosulfonyl) C 3-6cycloalkyl ] C 1-4 alkyl.
R B is H, C 1-8 alkyl, C 3-8 alkenyl, C 3-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl or phenyl. J is SR C , OR C , SO 2 R C , SOR C , S
O 2 NR D R E, C 1-8 alkyl, C 3-8 alkenyl, C 3-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 5-8 cycloalkenyl, phenyl, (C 3-8 cycloalkyl) C 1- 4 alkyl, (C 3-8 cycloalkyl) C 3-4 alkenyl, (C 3-8 cycloalkyl) C 3-4 alkynyl, C 3-8 heterocyclic group (e.g. 1,2,5-thiadiazole -3
- yl), (C 3-8 heterocyclic group) C 1-4 alkyl, -M'E'G ', (heterocyclic group) -M'-E'-G', or (cycloalkyl) -M '-E'-G'. M 'is, O, SO, SO 2, NR E, there (CO) NR E, NR E (CO), SO 2 NR E, NR E SO 2 or CH 2 der. E ′ is absent (in other words, a covalent bond),
(CH 2 ) 1-4 or (CH 2 ) m O (CH 2 ) p , where 1 ≦ (independent m and p) ≦ 3 and 2 ≦ (m + p) ≦ 4. G ′ is OR 3 , SO
R C, be SO 2 R C, or NR F R G; with the proviso that when a p = 1 is, G 'is H
It is. R C , R D , R E , R F and R G are each independently H, C 1-6 alkyl, C 3-4 alkenyl, C 3-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3 -6 is selected from heterocyclic groups and phenyl; NR F R G and NR D R E are each independently, may morpholinyl, pyrazinyl, piperazinyl, also be selected from pyrrolidinyl or piperazinyl. R 10 is, H, C 1-4 alkyl, halo, NO 2, or SO 2 NR H NR I. R 11 is H, halo or NO 2 .

【０００５】 上記の炭化水素基またはヘテロ環式基は、それぞれ場合によりハロ、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、フェニル
、ヒドロキシ、アミノ、（アミノ）スルホニルおよびＮＯ2から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されており、ここで、置換基であるアルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルも、それぞれ場合によりハ
ロ、Ｃ1-2アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびＮＯ2から独立して選択される１
〜３個の置換基で置換されている。本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容さ
れる塩またはＣ1-7エステルをも包含する。 本発明はまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）製薬上許容される担体を
含む医薬組成物に関する。The above-mentioned hydrocarbon or heterocyclic groups are each optionally halo, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, hydroxy, amino , (amino) substituted with 1 to 3 substituents independently selected from sulfonyl and NO 2, wherein alkyl is a substituent, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or phenyl, each optionally 1 independently selected from halo, C 1-2 alkyl, hydroxy, amino and NO 2
It is substituted with up to 3 substituents. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts or C 1-7 esters of the compounds of formula (I). The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising (a) a compound of formula (I) and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.

【０００６】 本発明はさらに、増殖性疾患、例えば癌、再発狭窄症、乾せん、自己免疫疾患
およびアテローム性動脈硬化症の処置方法に関する。本発明の他の観点は、充実
性（solid）であるか造血性（hemotopoietic）であるかに拘わらず、ＭＥＫ関連
（ｒａｓ関連を含む）癌の処置方法を包含する。癌の例としては、結腸直腸癌、
頚部癌、乳癌、卵巣癌、大脳癌、急性白血病、胃癌、非小細胞肺癌、膵臓癌およ
び腎臓癌が挙げられる。本発明のさらなる観点は、異種移植片（細胞、肋骨、皮
膚、臓器または骨髄の移植）の拒絶反応、骨関節炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性
線維症、糖尿病合併症（糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む）、肝腫大、
心肥大、卒中（例えば急性焦点虚血性卒中および全体的脳虚血）、心不全、敗血
性ショック、喘息およびアルツハイマー病の症状を処置または軽減させる方法を
包含する。本発明の化合物は、ウイルス感染、例えばＨＩＶ、（Ｂ型）肝炎ウイ
ルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）およびエプスタイン-バーウイルス（ＥＢＶ）の感染を処置するための抗生
物質としても有用である。これらの方法は、上記の処置が必要な患者または上記
の疾患または状態を患っている患者に、開示した化合物またはその医薬組成物の
医薬有効量を投与する工程を含む。[0006] The present invention further relates to methods of treating proliferative diseases such as cancer, restenosis, psoriasis, autoimmune diseases and atherosclerosis. Another aspect of the invention encompasses methods of treating MEK-related (including ras-related) cancers, whether solid or hematopoietic. Examples of cancer include colorectal cancer,
Neck cancer, breast cancer, ovarian cancer, cerebral cancer, acute leukemia, gastric cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer and kidney cancer. Further aspects of the invention include xenograft (cell, rib, skin, organ or bone marrow transplant) rejection, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, cystic fibrosis, diabetic complications (diabetic retinopathy and diabetic Nephropathy), hepatomegaly,
Methods for treating or reducing the symptoms of cardiac hypertrophy, stroke (eg, acute focal ischemic stroke and global cerebral ischemia), heart failure, septic shock, asthma and Alzheimer's disease. Compounds of the invention may be used for viral infections such as HIV, hepatitis (B) virus (HBV), human papilloma virus (HPV), cytomegalovirus (CM).
V) and Epstein-Barr virus (EBV) are also useful as antibiotics for treating infections. These methods include the step of administering to a patient in need of the above treatment or a patient suffering from the above disease or condition, a pharmaceutically effective amount of a disclosed compound or a pharmaceutical composition thereof.

【０００７】 本発明はまた、組み合わせ治療方法、例えば癌の処置方法を特色としており、
この方法はさらに、例えばタクサン（taxane）またはビンカアルカロイドのよう
な有糸***阻害剤を用いて放射線療法または化学療法を施すことを含む。有糸分
裂阻害剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、ビンク
リスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビン（vinorelbine）およびビンフルニ
ン（vinflunine）が挙げられる。他の治療剤の組み合わせとしては、本発明のＭ
ＥＫ阻害剤と、シスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−
４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドおよびジェムシタ
ビン（gemcitabine）のような抗癌剤との組み合わせが挙げられる。 化学療法または放射線療法は、患者の必要に応じて、開示した化合物を投与す
る前、それと同時またはその後に施すことができる。 本発明はさらに、本明細書に開示した合成中間体および合成方法をも包含する
。 本発明の他の観点は、以下の記載、実施例および請求項において提供される。[0007] The invention also features a combination therapy method, eg, a method for treating cancer,
The method further includes administering radiation or chemotherapy with an antimitotic agent such as, for example, a taxane or a vinca alkaloid. Examples of mitotic inhibitors include paclitaxel, docetaxel (docetaxel), vincristine, vinblastine, vinorelbine and vinflunine. Other combinations of therapeutic agents include the M
An EK inhibitor and cisplatin, 5-fluorouracil or 5-fluoro-2-
Combinations with anti-cancer agents such as 4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (5FU), flutamide and gemcitabine. Chemotherapy or radiation therapy can be administered before, concomitantly with, or after administration of the disclosed compounds, as required by the patient. The invention further encompasses the synthetic intermediates and synthetic methods disclosed herein. Other aspects of the invention are provided in the following description, examples and claims.

【０００８】[0008]

【発明の詳述】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

本発明は、４−ヘテロアリールジアリールアミン化合物、その医薬組成物、お
よびこのような化合物および組成物の使用方法を特色としている。 本発明の一つの観点によれば、これらの化合物はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ
阻害アッセイとしては、米国特許第5,525,625号の第６欄、３６行〜第７欄４行
に記載されたＭＥＫ／ＭＡＰ、および同特許の第７欄４〜２７行に記載されたイ
ンビトロＭＥＫアッセイが挙げられる。この米国特許の開示全体は参照により本
明細書に組み入れられる（実施例１３以下も参照）。細胞全体のアッセイは以下
の実施例１６に記載される。The present invention features 4-heteroaryldiarylamine compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using such compounds and compositions. According to one aspect of the invention, these compounds are MEK inhibitors. MEK
Inhibition assays include the MEK / MAP described in US Pat. No. 5,525,625 at column 6, line 36 to column 7, line 4, and the in vitro MEK assay described in column 7, line 4 to 27 of the patent. No. The entire disclosure of this U.S. patent is incorporated herein by reference (see also Example 13 et seq.). The whole cell assay is described in Example 16 below.

【０００９】 Ａ．用語 幾つかの用語を、本明細書の開示全体にわたるその用法によって以下に定義す
る。 アルキル基は、１個の遊離した原子価を有する脂肪族基（すなわち水素原子お
よび炭素原子を含むハイドロカルビル基または炭化水素基の構造）を包含する。
アルキル基は、直鎖状および分岐状の構造を包含するものと理解される。その例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２,３−ジメチルプロピル、
ヘキシル、２,３−ジメチルヘキシル、１,１−ジメチルペンチル、ヘプチルおよ
びオクチルが挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチ
ルが挙げられる。A. Terms Some terms are defined below by their usage throughout the disclosure herein. Alkyl groups include aliphatic groups having one free valence (ie, the structure of a hydrocarbyl or hydrocarbon group containing hydrogen and carbon atoms).
Alkyl groups are understood to include linear and branched structures. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl,
Hexyl, 2,3-dimethylhexyl, 1,1-dimethylpentyl, heptyl and octyl. Cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.

【００１０】 アルキル基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシ
、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、
アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロ環式基および (ヘ
テロ環式)オキシから独立して選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよい。具体例としては、フルオロメチル、ヒドロキシエ
チル、２,３−ジヒドロキシエチル、（２−または３−フラニル）メチル、シク
ロプロピルメチル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル、（２−
または３−フラニル）メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル、
アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−ピリ
ジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロブチルメチルが挙げられる。Alkyl groups include halo (fluoro, chloro, bromo or iodo), hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl,
It may be substituted with one, two, three or more substituents independently selected from aryl, aryloxy, arylalkyloxy, heterocyclic and (heterocyclic) oxy. Specific examples include fluoromethyl, hydroxyethyl, 2,3-dihydroxyethyl, (2- or 3-furanyl) methyl, cyclopropylmethyl, benzyloxyethyl, (3-pyridinyl) methyl, (2-
Or 3-furanyl) methyl, (2-thienyl) ethyl, hydroxypropyl,
Examples include aminocyclohexyl, 2-dimethylaminobutyl, methoxymethyl, N-pyridinylethyl, diethylaminoethyl and cyclobutylmethyl.

【００１１】 アルケニル基はアルキル基と同様であるが、少なくとも１個の二重結合（２個
の隣接ｓｐ２炭素原子）を有する。二重結合およびもしあるならば置換基の配置
に応じて、二重結合の幾何配置は反対側（Ｅ）または同じ側（Ｚ）、シスまたは
トランスであることができる。同様に、アルキニル基は少なくとも１個の三重結
合（２個のｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニル基またはアルキニル基は
、それぞれ１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を有するか、またはそ
の混合物であってよく；アルキル基のように、不飽和基は直鎖状または分岐状で
あってよく、これらはアルキル基に関しておよび例として本明細書の開示全体の
双方に記載したように置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよび置
換形態の例としては、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、３−ブチ
ニル、３−フェニル−２−プロピニル、３−（２′-フルオロフェニル）−２−
プロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロキシ−
２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキ
シ−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニルおよび２−
メチル−２−プロペニルが挙げられる。式（Ｉ）においてアルケニル基およびア
ルキニル基は、例えばＣ2-4またはＣ2-8であってよいが、Ｃ3-4またはＣ3-8が好
ましい。An alkenyl group is similar to an alkyl group, but has at least one double bond (two adjacent sp2 carbon atoms). Depending on the configuration of the double bond and the substituents, if any, the geometry of the double bond can be on the opposite (E) or the same side (Z), cis or trans. Similarly, an alkynyl group has at least one triple bond (two sp carbon atoms). An unsaturated alkenyl or alkynyl group may have one or more double or triple bonds, respectively, or a mixture thereof; like an alkyl group, an unsaturated group may be straight-chain or branched. Which may be substituted both as described with respect to the alkyl group and by way of example throughout the disclosure herein. Examples of alkenyl, alkynyl and substituted forms include cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, 3-butynyl, 3-phenyl-2-propynyl, 3- (2'-fluorophenyl) -2-
Propynyl, 3-methyl (5-phenyl) -4-pentynyl, 2-hydroxy-
2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-propenyl, 4-hydroxy-3-butynyl, 3- (3-fluorophenyl) -2-propynyl and 2-
Methyl-2-propenyl is mentioned. In formula (I), the alkenyl group and alkynyl group may be, for example, C 2-4 or C 2-8 , but preferably C 3-4 or C 3-8 .

【００１２】 置換炭化水素基のより一般的な形態としては、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
シアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシ
アリール、およびアミノ−、ハロ−（例えばフルオロー、クロロ−またはブロモ
−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などの接頭語を有
する相当する形態、または置換基の組み合わせが挙げられる。従って式（Ｉ）に
よれば、置換アルキルとしては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロ
アルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル（メチルペンチルのような分岐状ア
ルキル）、（シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール
オキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、（ヘテロ環式基）アルキル
および（ヘテロ環式基）オキシアルキルが挙げられる。従ってＲ1としては、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシ
シクロアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアルキル、アルキルアルケニル、
アミノアルキニル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキルアルケニ
ル、（アルキルアリール）アルキル、（ハロアリール）アルキル、（ヒドロキシ
アリール）アルキニルなどが挙げられる。同様にＲAとしては、ヒドロキシアル
キルおよびアミノアリールが挙げられ、ＲBとしては、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキルおよびヒドロキシアルキル（ヘテロ環式基）アルキルが挙げられる
。[0012] More common forms of substituted hydrocarbon groups include hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyaryl, and amino-, halo- (eg, fluoro, chloro- or bromo-), nitro -, Alkyl-, phenyl-, cycloalkyl-, and the like, as well as corresponding forms with prefixes or combinations of substituents. Thus, according to Formula (I), substituted alkyl includes hydroxyalkyl, aminoalkyl, nitroalkyl, haloalkyl, alkylalkyl (branched alkyl such as methylpentyl), (cycloalkyl) alkyl, phenylalkyl, alkoxy, alkyl Aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, (heterocyclic group) alkyl and (heterocyclic group) oxyalkyl. Therefore, as R 1 , hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyaryl, aminoalkyl, alkylalkenyl,
Examples include aminoalkynyl, aminocycloalkyl, aminoaryl, alkylalkenyl, (alkylaryl) alkyl, (haloaryl) alkyl, (hydroxyaryl) alkynyl, and the like. As likewise R A, include hydroxyalkyl and aminoaryl, as the R B, hydroxyalkyl, aminoalkyl and hydroxyalkyl (heterocyclic group) alkyl.

【００１３】 ヘテロ環式基（ヘテロアリールを含む）としては、フリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、１,３,
４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
インドリル、１,２,５−チアジアゾリルおよびこれらの非芳香族カウンターパー
トが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロ環式基の他の例と
しては、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル
、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、
オクタヒドロインドリル、チアジアゾリル、オクタヒドロベンゾチオフラニルお
よびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。Heterocyclic groups (including heteroaryl) include furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1,3,
4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl,
Examples include, but are not limited to, indolyl, 1,2,5-thiadiazolyl and their non-aromatic counterparts. Other examples of heterocyclic groups include piperidyl, quinolyl, isothiazolyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, pyrrolidinyl,
Octahydroindolyl, thiadiazolyl, octahydrobenzothiofuranyl and octahydrobenzofuranyl.

【００１４】 選択的ＭＥＫ1またはＭＥＫ2阻害剤は、ＭＫＫ3、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホス
ホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼおよびＣ-srcのよう
な他の酵素を阻害することなく、それぞれＭＥＫ1およびＭＥＫ2酵素を阻害する
化合物である。一般的に、ＭＥＫ1およびＭＥＫ2阻害剤は、上記他の酵素の１つ
に対するそのＩＣ50の少なくとも五十分の一（１／５０）であるＭＥＫ1または
ＭＥＫ2に対するＩＣ50を有する。好ましくは、選択的阻害剤は上記酵素の１つ
またはそれ以上に対するそのＩＣ50の少なくとも１／１００、より好ましくは１
／５００、よりいっそう好ましくは１／１０００、１／５０００、またはそれ未
満であるＩＣ50を有する。[0014] Selective MEK 1 or MEK 2 inhibitors, MKK 3, PKC, Cdk2A, phosphorylase kinase, without inhibiting other enzymes such as EGF and PDGF receptor kinases, and C -src, MEK 1 and respectively is a compound that inhibits the MEK 2 enzymes. Generally, MEK 1 and MEK 2 inhibitor has an IC 50 for MEK 1 or MEK 2 that is at least fifty parts per (1/50) of its IC 50 for one of the other enzymes. Preferably, a selective inhibitor of at least 1/100 of the IC 50 for one or more of the above enzymes, more preferably 1
/ 500, an IC 50 is even more preferably 1/1000, / 5000 or less.

【００１５】 Ｂ．化合物 本発明の一つの観点は、発明の概要の部において式（Ｉ）で示す開示した化合
物を特色としている。本発明の実施形態としては、（ａ）ＲCがＣ1-2アルキルで
あり；（ｂ）ＷがＯＨであるか、またはＷがＮＨＯＲ1であり；（ｃ）Ｒ10がメ
チルまたはクロロであり；（ｄ）Ｒ11がフルオロであり；（ｅ）Ｒ11がＨであり
；（ｆ）Ｊがトリハロメチルまたはメチルチオであり；（ｇ）ＪがＳＯ2ＣＨ3で
あり；（ｈ）ＪがＳＯＣＨ3であり；（ｉ）ＪがＣ3-8アルキニルであり、ここで
、三重結合がフェニル基に対してアルファおよびベ−タ炭素原子間にあり；（ｊ
）Ｒ1が少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有し；（ｋ）Ｒ1がＨ、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェネチル、アリル、
Ｃ3-5アルケニル、Ｃ3-5アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、(Ｃ3-5シクロアル
キル）Ｃ1-2アルキルまたは（Ｃ3-5ヘテロ環式基）Ｃ1-2アルキルであり；（ｌ
）Ｒ1がＨまたは (Ｃ3-4シクロアルキル）Ｃ1-2アルキルであり；（ｍ）Ｒ2がＨ
、メチル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-5シクロアルキルまたは（Ｃ3-5シクロアルキ
ル）メチルであり；（ｎ）ＲAがＨ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシ
エチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、Ｃ 3-4 アルキニル、フェニル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２,３−ジヒド
ロキシ−プロピル、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イ
ル］−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチルまたは２−ジエチルアミノ
−エチルであり；またはＲBがＨであり；ＲBがメチルである場合、ＲAがフェニ
ルであり；（ｏ）Ｒ4およびＲ6がそれぞれＨであり、Ｒ5がＦであり；（ｐ）Ｒ4 、Ｒ5およびＲ6がそれぞれＦであり；（ｑ）Ｒ5がＦであり；（ｒ）Ｒ5およびＲ 6 がそれぞれＦであり、Ｒ6がＢｒであり；（ｓ）Ｒ5およびＲ6がそれぞれＦであ
り、Ｒ6がＨであり；（ｔ）Ｊが１,２,５−チアジアゾール−３−イルであり；
またはこれらの組み合わせである化合物が挙げられる。B. Compounds One aspect of the present invention is directed to compounds disclosed in formula (I) in the Summary of the Invention.
It features things. As an embodiment of the present invention, (a) RCIs C1-2With alkyl
Yes; (b) W is OH or W is NHOR1(C) RTenBut
Chill or chloro; (d) R11Is fluoro; (e) R11Is H
(F) J is trihalomethyl or methylthio; (g) J is SOTwoCHThreeso
Yes; (h) J is SOCHThree(I) J is C3-8Alkynyl, where
A triple bond is between the alpha and beta carbon atoms to the phenyl group; (j
) R1Has at least one hydroxy substituent; (k) R1Is H, methyl, d
Tyl, propyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, phenethyl, allyl,
C3-5Alkenyl, C3-5Alkynyl, C3-6Cycloalkyl, (C3-5Cycloal
Kill) C1-2Alkyl or (C3-5Heterocyclic group) C1-2Alkyl; (l
) R1Is H or (C3-4Cycloalkyl) C1-2Alkyl; (m) RTwoIs H
, Methyl, C3-4Alkynyl, C3-5Cycloalkyl or (C3-5Cycloalkyl
L) methyl; (n) RAIs H, methyl, ethyl, isobutyl, hydroxy
Ethyl, hydroxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, C 3-4 Alkynyl, phenyl, 2-piperidin-1-yl-ethyl, 2,3-dihydrido
Roxy-propyl, 3- [4- (2-hydroxyethyl) -piperidin-1-i
L] -propyl, 2-pyrrolidin-1-yl-ethyl or 2-diethylamino
-Ethyl; or RBIs H; RBR is methylABut pheny
(O) RFourAnd R6Are each H and RFiveIs F; (p) RFour , RFiveAnd R6Are each F; (q) RFiveIs F; (r) RFiveAnd R 6 Are F and R6Is Br; (s) RFiveAnd R6Are F
R6Is H; (t) J is 1,2,5-thiadiazol-3-yl;
Alternatively, a compound that is a combination of these is mentioned.

【００１６】 Ｒ1、Ｒ2、ＲA、ＲB、ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびＲGの１個が、例えばアルケ
ニルまたはアルキニル基である場合、その二重結合または三重結合はそれぞれ結
合点に隣接しないことが好ましい。例えば、ＷがＮＲ2ＯＲ1である場合、Ｒ2は
プロピニル−２、またはブテニル−２または−３が好ましく、プロピニル−１ま
たはブテニル−1 はあまり好ましくない。When one of R 1 , R 2 , R A , R B , R C , R D , R E , R F and R G is, for example, an alkenyl or alkynyl group, its double bond or triple bond Are preferably not adjacent to the bonding points. For example, when W is NR 2 OR 1 , R 2 is preferably propynyl-2 or butenyl-2 or -3, and propynyl-1 or butenyl-1 is less preferred.

【００１７】 式（Ｉ）の化合物の例としては、以下のものが挙げられる： ４−フルオロ−
２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−安息香酸；５
−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−
フェニルアミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルフィ
ニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；２−（４−メタンスルフィニ
ル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；３,４,５−トリフ
ルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸；３,４−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸；２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル
アミノ）−４−ニトロ-安息香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−（４−メタン
スルフィニル−２−メチル-フェニルアミノ）−安息香酸；４−フルオロ−２−
（４−メタンスルフィニル−２−メチル-フェニルアミノ）−安息香酸；５−ブ
ロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−（２−メチル−４−メチ
ルスルファニル−フェニルアミノ）−安息香酸；４−フルオロ−２−（４−メタ
ンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３，
４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルファニル−２−メチル−フェニルアミノ
）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル
−フェニルアミノ）−安息香酸；および２−（４−メタンスルホニル−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；および上記それぞれの相当する
ヒドロキサム酸またはシクロプロピルヒドロキサム酸。Examples of compounds of formula (I) include: 4-fluoro-
2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzoic acid; 5
-Bromo-3,4-difluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-
Phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -4- Nitro-benzoic acid; 3,4,5-trifluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl) -Phenylamino) -benzoic acid; 2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid; 3,4,5-trifluoro-2- (4-methanesulfinyl-2- Methyl-phenylamino) -benzoic acid; 4-fluoro-2-
(4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenyl)
3-amino) -benzoic acid; 3,4,5-trifluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzoic acid; 4-fluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl- Phenylamino) -benzoic acid; 5-bromo-3,
4-difluoro-2- (4-methanesulfanyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; and 2 -(4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid; and the corresponding hydroxamic acids or cyclopropylhydroxamic acids, respectively, above.

【００１８】 式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、４−フルオロ−２−（４−メタンスルファ
ニル−フェニルアミノ）−安息香酸（１）；４−フルオロ−２−（４−メタンス
ルフィニル−フェニルアミノ）−安息香酸（２）；４−フルオロ−２−（４−メ
タンスルホニル−フェニルアミノ）−安息香酸（３）；４−フルオロ−２−（２
−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−安息香酸（６
）；４−フルオロ−２−（２−メチル−４−エチニル−フェニルアミノ）−安息
香酸（７）である。これら７つの化合物に関する生物学的デ−タは、第１７頁に
記載され；化合物の充分な特性−ＭＰ、ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよびＣＨＮ−は、
第２８−３１頁に記載される。Preferred examples of the compound of the formula (I) are 4-fluoro-2- (4-methanesulfanyl-phenylamino) -benzoic acid (1); 4-fluoro-2- (4-methanesulfinyl-phenylamino ) -Benzoic acid (2); 4-fluoro-2- (4-methanesulfonyl-phenylamino) -benzoic acid (3); 4-fluoro-2- (2
-Methyl-4-trimethylsilanylethynyl-phenylamino) -benzoic acid (6
); 4-fluoro-2- (2-methyl-4-ethynyl-phenylamino) -benzoic acid (7). Biological data for these seven compounds are given on page 17; the full properties of the compounds-MP, NMR, MS, IR and CHN-
It is described on pages 28-31.

【００１９】 追加の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：（ａ）５−ブロモ
−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−
安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−エチニル−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（４−エチニル−２
−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４,５
−トリフルオロ−ベンズアミド；２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルア
ミノ）−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフ
ルオロ−ベンズアミド；（ｂ）５−ブロモ−２−（４−エチニル−Ｃｌ−メチル
−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−２−（４−エチニル−Ｃｌ−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフル
オロ−ベンズアミド；２−（４−エチニル−Ｃｌ−メチル−フェニルアミノ）−
３,４−ジフルオロ−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−エチ
ニル−Ｃｌ−メチル−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミ
ド；２−（４−エチニル−Ｃｌ−メチル−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフ
ルオロ−安息香酸；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−エチ
ニル−Ｃｌ−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
（ｃ）５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルフ
ァニル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−メタン
スルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４,５−トリフル
オロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
；３,４−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル
アミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスル
ホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−
（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；（ｄ）５
−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−メチ
ル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,
５−トリフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（
２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；[0019] Additional preferred compounds include: (a) 5-bromo-2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-
Benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzamide; 2- (4-ethynyl-2
-Methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4,5
-Trifluoro-benzamide; 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-2- (4-ethynyl- 2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzamide; (b) 5-bromo-2- (4-ethynyl-Cl-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; N-cyclo Propylmethoxy-2- (4-ethynyl-Cl-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzamide; 2- (4-ethynyl-Cl-methyl-phenylamino)-
3,4-difluoro-benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-2- (4-ethynyl-Cl-methyl-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- (4-ethynyl-Cl- Methyl-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-2- (4-ethynyl-Cl-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzamide ;
(C) 5-bromo-3,4-difluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro-2- (4-methane
3,4,5-trifluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro-2- (sulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzoic acid; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro -2-
(4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; (d) 5
-Bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4- Methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4,
5-trifluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (
2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide;

【００２０】 Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−メタンスル
フィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４,５−トリフルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
；（ｅ）Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−イミダ
ゾ−ル−１−イル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；（ｆ）Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−メチル−４−［
１,２,５］チアジアゾ−ル−３−イル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；２−
［４−（４−クロロ−［１,２,５］チアジアゾ−ル−３−イル）−２−メチル−
フェニルアミノ］−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；２−［４−（４−クロ
ロ−［１,２,５］チアジアゾ−ル−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；（ｇ
）２−｛４−［４−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−［１,２,５］チアジ
アゾ−ル−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−３,４,５−トリフルオ
ロ−安息香酸；（ｈ）Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−
２−｛２−メチル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−［１
,２,５］チアジアゾ−ル−３−イル］−フェニルアミノ｝−ベンズアミド。N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4- Difluoro-2- (4-methanesulfonyl-2
-Methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-
3,4,5-trifluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl -(Phenylamino) -benzamide; (e) N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-imidazole-1-yl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; (f) N-
Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (2-methyl-4- [
1,2,5] thiadiazol-3-yl-phenylamino) -benzamide; 2-
[4- (4-Chloro- [1,2,5] thiadiazol-3-yl) -2-methyl-
Phenylamino] -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- [4- (4-chloro- [1,2,5] thiadiazol-3-yl) -2-methyl-phenylamino]
-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; (g
) 2- {4- [4-[(2-Dimethylamino-ethoxy)-[1,2,5] thiadiazol-3-yl] -2-methyl-phenylamino} -3,4,5-tri (H) N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-
2- {2-methyl-4- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-[1
, 2,5] thiadiazol-3-yl] -phenylamino} -benzamide.

【００２１】 更に他の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：（ａ）５−ブロ
モ−２−（２−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−３,４−
ジフルオロ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−メタンスルフィニル−フェニル
アミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；２−（２−クロロ−メチルスルホニ
ル−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；２−（２−クロロ
−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸
；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−
３,４−ジフルオロ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フ
ェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；（ｂ）５−ブロモ−２−（２
−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メタンス
ルフィニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−
メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,
５−トリフルオロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メタン
スルホニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４，５−トリフルオロ−ベンズアミ
ド；２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；および（ｃ）２−［２
−クロロ−４−（３Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル−フェニルアミノ］−Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−
４−［１,２,５］チアジアゾ−ル−３−イル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−［４−（２−ク
ロロ−４−クロロ−［１,２,５］チアジアゾ−ル−３−イル）−フェニルアミノ
］−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；２−［２−クロロ−４−（４−クロロ
−［１,２,５］チアジアゾ−ル−３−イル）−フェニルアミノ］−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−｛４−［４−（
２−ジメチルアミノ−エトキシ）−［１,２,５］チアジアゾ−ル−３−イル］−
２−メチル−フェニルアミノ｝−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；２−｛２
−クロロ−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−［１,２,５］
チアジアゾ−ル−３−イル］−フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド。Still other preferred compounds include: (a) 5-bromo-2- (2-chloro-4-methylsulfanyl-phenylamino) -3,4-
Difluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4-methanesulfinyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-methylsulfonyl-phenylamino) -3,4,5- Trifluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4-methylsulfanyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 5-bromo-2- (2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) −
3,4-difluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; (b) 5-bromo-2- (2
-Chloro-4-methylsulfanyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methanesulfinyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3, 4- (2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide;
2- (2-chloro-4-methylsulfanyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-
(Methanesulfinyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,
5-trifluoro-benzamide; 5-bromo-2- (2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4- Methylsulfanyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4- Difluoro-benzamide; and (c) 2- [2
-Chloro-4- (3H-imidazole-1-yl-phenylamino] -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-chloro-
4- [1,2,5] thiadiazol-3-yl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- [4- (2-chloro-4- Chloro- [1,2,5] thiadiazol-3-yl) -phenylamino] -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- [2-chloro-4- (4-chloro- [1 , 2,5] thiadiazol-3-yl) -phenylamino] -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- {4- [4- (
2-dimethylamino-ethoxy)-[1,2,5] thiadiazol-3-yl]-
2-methyl-phenylamino} -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- {2
-Chloro-4- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-[1,2,5]
Thiadiazol-3-yl] -phenylamino} -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide.

【００２２】 追加の好ましい化合物の例としては、以下のものが挙げられる：２−（２−ク
ロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸；５−ブロモ
−２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−
安息香酸；２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−
エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ニトロ−ベン
ズアミド；２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−エチニル−フ
ェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；２−（４−エチニル−２−ク
ロロ−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−エチ
ニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオ
ロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メタンスルフィニル−フェニルアミ
ノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−
クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−ベンズアミド；（ｂ）２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）
−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−エチニル−フェ
ニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−ベンズアミド；５
−ブロモ−２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（４−エチニル−２
−クロロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズア
ミド；２−（４−エチニル−２−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−
４−ニトロ−ベンズアミド；および（ｃ）２−（２−クロロ−４−エチニル−フ
ェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−エチニル−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−ベンズアミド
；２−（２−クロロ−４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−４−フルオ
ロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−イミダゾ−ル−１
−イル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸。Examples of additional preferred compounds include: 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; 5-bromo-2- (2- Chloro-4-ethynyl-phenylamino) -3,4-difluoro-
Benzoic acid; 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-
Ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-nitro-benzamide; 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -N-hydroxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2- Chloro-4-ethynyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 2- (4-ethynyl-2-chloro-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4- Ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methanesulfinyl-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide; 5 -Bromo-2- (2-
(Chloro-4-ethynyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; (b) 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino)
-3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide; 5
-Bromo-2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (4-ethynyl-2
-Chloro-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (4-ethynyl-2-chloro-phenylamino) -N-hydroxy-
4- (nitro) -benzamide; and (c) 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4-ethynyl-
Phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methanesulfinyl-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (2-chloro-4 -Imidazole-1
-Yl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid.

【００２３】 Ｃ．合成 開示した組成物は以下のスキ−ムに従って合成することができる。略語ＰｙＢ
ＯＰは（ベンゾトリアゾリル−オキシ）−トリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェ−トである。これらの合成法は、さらに以下の実施例１−１２に
例示される。C. Synthesis The disclosed composition can be synthesized according to the following scheme. Abbreviation PyB
OP is (benzotriazolyl-oxy) -tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. These synthetic methods are further illustrated in Examples 1-12 below.

【００２４】[0024]

【化３】 Embedded image

【００２５】[0025]

【化４】 Embedded image

【００２６】[0026]

【化５】 Embedded image

【００２７】[0027]

【化６】 Embedded image

【００２８】[0028]

【化７】 Embedded image

【００２９】 Ｄ．使用 開示した化合物は、発明の概要の部に記載したような疾患または状態、ならび
にＭＥＫカスケ−ドにより調節される疾患または状態の予防的処置剤および治療
的処置剤の両方として有用である。その例としては、卒中、心不全、骨関節炎、
慢性関節リウマチ、臓器移植拒絶反応、および種々の腫瘍、例えば子宮癌、非小
細胞肺癌、膵臓癌、大脳癌、前立腺癌、腎臓癌および結腸癌が挙げられる。D. Use The disclosed compounds are useful as both prophylactic and therapeutic agents for diseases or conditions as described in the Summary of the Invention, as well as those diseases or conditions modulated by the MEK cascade. Examples include stroke, heart failure, osteoarthritis,
Rheumatoid arthritis, organ transplant rejection, and various tumors, including uterine, non-small cell lung, pancreatic, cerebral, prostate, kidney and colon cancers.

【００３０】[0030]

【表１】 [Table 1]

【００３１】 １．用量 当業者は患者に対する適切な用量を、年令、体重、全身的健康状態、処置を必
要とする症状の種類、および他の薬剤適用の存在のような要因を考慮して、公知
の方法により決定することができる。一般的に有効量は１日当たり０.１〜１０
００mg／kg体重、好ましくは１〜３００mg／kg体重であり、一日量は普通の体重
を有する成人患者の場合１０〜５０００mgである。カプセル、錠剤または他の処
方物（例えば液体およびフィルム被覆錠剤）は５〜２００mg、例えば１０、１５
、２５、３５、５０mg、６０mgおよび１００mgであってよく、開示した方法によ
り投与することができる。1. The skilled artisan will determine the appropriate dose for the patient by known methods, taking into account such factors as age, weight, general health, the type of condition requiring treatment, and the presence of other drug applications. Can be determined. Generally, the effective amount is 0.1 to 10 per day
00 mg / kg body weight, preferably 1-300 mg / kg body weight; daily dose is 10-5000 mg for adult patients of normal weight. Capsules, tablets or other formulations (e.g., liquid and film-coated tablets) are 5-200 mg, e.g.
, 25, 35, 50 mg, 60 mg and 100 mg and can be administered by the disclosed methods.

【００３２】 ２．処方物 用量単位形態としては、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、個々の用量に小
分けするのに適した容器に包装された水性および非水性の経口溶液および懸濁液
、および非経口溶液が挙げられる。用量単位形態は種々の投与方法、例えば皮下
インプラントのような制御放出処方物に適合させることもできる。投与方法とし
ては、経口的、直腸内、非経口的（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔
内、膀胱内、局所的（滴剤、粉末、軟膏、ゲルまたはクリ−ム）、および吸入（
バッカルまたは鼻スプレ−）が挙げられる。[0032] 2. FormulationDosage unit forms include tablets, capsules, pills, powders, granules, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and parenteral solutions packaged in containers suitable for dispensing into individual doses. No. Dosage unit forms can also be adapted for various methods of administration, for example, controlled release formulations, such as subcutaneous implants. Administration methods include oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, vaginal, intraperitoneal, intravesical, topical (drops, powders, ointments, gels or creams). Inhalation)
Buccal or nasal spray).

【００３３】 非経口処方物としては、製薬上許容される水性または非水性の溶液、分散液、
懸濁液、エマルジョン、およびこれらを製造するための滅菌粉末が挙げられる。
担体の例としては、水、エタノ−ル、ポリオ−ル（プロピレングリコ−ル、ポリ
エチレングリコ−ル）、植物油、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸
エチルが挙げられる。流動性はレシチンのようなコ−ティングの使用、界面活性
剤の使用、または適切な粒径の維持によって維持することができる。固体用量形
態のための担体としては、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保
湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（
ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴射剤が挙げられる。Parenteral formulations include pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions,
Suspensions, emulsions and sterile powders for producing them are included.
Examples of carriers include water, ethanol, polyol (propylene glycol, polyethylene glycol), vegetable oils, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Fluidity can be maintained by the use of a coating such as lecithin, the use of a surfactant, or by maintaining an appropriate particle size. Carriers for solid dosage forms include (a) fillers or extenders, (b) binders, (c) humectants, (d) disintegrants, (e) dissolution retardants, (f) absorption enhancers , (G) adsorbent, (
h) lubricants, (i) buffers, and (j) propellants.

【００３４】 組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤；パラベン、
クロロブタノ−ル、フェノ−ルおよびソルビン酸のような抗細菌剤；糖類および
塩化ナトリウムのような等張剤；アルミニウムモノステアレ−トおよびゼラチン
のような吸収遅延剤；および吸収向上剤を含むこともできる。The composition comprises auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents;
Including antibacterial agents such as chlorobutanol, phenol and sorbic acid; isotonic agents such as sugars and sodium chloride; absorption delaying agents such as aluminum monostearate and gelatin; You can also.

【００３５】 ３．関連する化合物 本発明は、開示した化合物、および開示した化合物の密接に関連する製薬上許
容される形態、例えば塩、エステル、アミド、水和物またはその溶媒和物；マス
クまたは保護された形態；およびラセミ混合物、またはエナンチオマ−的または
光学的に純粋な形態を提供する。[0035] 3. Related Compounds The present invention relates to the disclosed compounds and closely related pharmaceutically acceptable forms of the disclosed compounds, such as salts, esters, amides, hydrates or solvates thereof; masks or protected forms; And racemic mixtures, or enantiomerically or optically pure forms.

【００３６】 製薬上許容される塩、エステルおよびアミドとしては、合理的な利益／危険比
内にあり、薬理学的に有効であり、そして過度の毒性、刺激およびアレルギ−反
応なしに患者の組織と接触するのに適している、カルボキシレ−ト塩（例えばＣ 1-8 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテ
ロ環式）、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが挙げられる。代表的な塩と
しては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸
塩、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリ
ン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート塩、クエン酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート塩、メシレ
ート塩、グルコペンタン酸塩、ラクチオビオネート(lactiobionate)およびラウ
リルスルホン酸塩が挙げられる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金
属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびに無
毒性のアンモニウム、４級アンモニウムの陽イオン、およびアミン陽イオン、例
えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチル
アミンを含むことができる。例えばS.M. Bergeら、"Pharmaceutical Salts," J.
Pharm. Sci., 1977; 66:1-19参照、これは参照として本明細書に組み入れられ
る。As pharmaceutically acceptable salts, esters and amides, a reasonable benefit / risk ratio
Within, pharmacologically effective, and undue toxicity, irritation and allergic reactions
A carboxylate salt (e.g., C 1-8 Alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or non-aromatic
Bicyclic), amino acid addition salts, esters and amides. Typical salt
Include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalic acid
Salt, valerate, oleate, palmitate, stearate, lauri
Phosphate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate
, Maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesile
Salt, glucopentanoate, lactiobionate and laurate
Ryl sulfonate. These are alkali metal and alkaline earth gold
Genera such as sodium, potassium, calcium and magnesium, and
Toxic ammonium, quaternary ammonium cations, and amine cations, eg
For example, tetramethylammonium, methylamine, trimethylamine and ethyl
An amine can be included. For example, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J.
 Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19, which is incorporated herein by reference.
You.

【００３７】 本発明の代表的な製薬上許容されるアミドとしては、アンモニア、１級Ｃ1-6
アルキルアミンおよび２級ジ(Ｃ1-6アルキル)アミンから誘導されるアミドが挙
げられる。２級アミンとしては、少なくとも１個の窒素原子および場合により１
〜２個の追加のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環式またはヘテロ芳香
族の環部分が挙げられる。好ましいアミドはアンモニア、Ｃ1-3アルキル１級ア
ミンおよびジ（Ｃ1-2アルキル）アミンから誘導される。本発明の代表的な製薬
上許容されるエステルとしては、Ｃ1-7アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、フェニ
ルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルエステルが挙げられる。好ましいエステル
としては、メチルエステルが挙げられる。Representative pharmaceutically acceptable amides of the present invention include ammonia, primary C 1-6
Amides derived from alkylamines and secondary di (C 1-6 alkyl) amines. Secondary amines include at least one nitrogen atom and optionally 1
5- or 6-membered heterocyclic or heteroaromatic ring moieties containing from 2 additional heteroatoms are included. Preferred amides are derived from ammonia, C 1-3 alkyl primary amines and di (C 1-2 alkyl) amines. Representative pharmaceutically acceptable esters of the present invention, C 1-7 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, include phenyl and phenyl (C 1-6) alkyl esters. Preferred esters include methyl esters.

【００３８】 本発明はまた、保護基でマスクされた１個またはそれ以上の官能基（例えばヒ
ドロキシル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示した化合物をも包含する
。これらのマスクまたは保護された化合物の幾つかは製薬上許容されるものであ
り；他のものは中間体として有用である。本明細書に開示した合成中間体および
合成方法、およびその僅かな変更も本発明の範囲内にある。The present invention also includes the disclosed compounds having one or more functional groups (eg, hydroxyl, amino or carboxyl) masked with a protecting group. Some of these masks or protected compounds are pharmaceutically acceptable; others are useful as intermediates. Synthetic intermediates and synthetic methods disclosed herein, and slight variations thereof, are also within the scope of the invention.

【００３９】 ヒドロキシル保護基 ヒドロキシル保護基としては、エ−テル、エステル、および１,２−および１,
３−ジオールのための保護基が挙げられる。エーテル保護基としては、メチル、
置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエー
テル、およびシリルエーテルからの他の官能基への変換が挙げられる。Hydroxyl Protecting Groups Hydroxyl protecting groups include ethers, esters, and 1,2- and 1,
Protecting groups for 3-diols are mentioned. Ether protecting groups include methyl,
Substitutions include substituted methyl ethers, substituted ethyl ethers, substituted benzyl ethers, silyl ethers, and the conversion of silyl ethers to other functional groups.

【００４０】 置換メチルエーテル 置換メチルエーテルとしては、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチ
ルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメ
チル、ｐ−ヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル
、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキ
シメチル、ビス（２−クロロ-エトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ-ピラニル、テ
トラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒ
ドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒ
ドロチオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェ
ニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２,３,３ａ,４,５,６,
７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−トリメチル−4,７−エタノベンゾフラン−
２−イルが挙げられる。Substituted methyl ether Examples of the substituted methyl ether include methoxymethyl, methylthiomethyl, t-butylthiomethyl, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-jacotylmethyl, t-butoxymethyl, and 4-pentenyloxymethyl. , Siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloro-ethoxy) methyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromotetrahydro-pyranyl, tetrahydro Thiopyranyl, 1-methoxycyclohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl S, S-dioxide, 1-[(2-chloro-4-methyl ) Phenyl] -4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl,
Tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl and 2,3,3a, 4,5,6,
7,7a-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanobenzofuran
2-yl is mentioned.

【００４１】 置換エチルエーテル 置換エチルエーテルとしては、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキ
シ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキ
シエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２,２,２−
トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エ
チル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２,
４−ジニトロフェニルおよびベンジルが挙げられる。Substituted ethyl ether Examples of the substituted ethyl ether include 1-ethoxyethyl, 1- (2-chloroethoxy) ethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxyethyl, 1-methyl- 1-benzyloxy-2-fluoroethyl, 2,2,2-
Trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2- (phenylselenyl) ethyl, t-butyl, allyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl,
4-dinitrophenyl and benzyl.

【００４２】 置換ベンジルエーテル 置換ベンジルエーテルとしては、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシ
ベンジル、ｏ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,
６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−およ
び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、
ｐ,ｐ′−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチ
ル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、
ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メ
チル、４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４,
４′,４′′−トリス（４,５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４,４
′,４′′−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４,４′,４′′−
トリス（ベンゾイルオキシ−フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル
メチル）ビス（４′,４′′−ジメトキシフェニル）−メチル、１,１−ビス（４
−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フ
ェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１,
３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシ
ドが挙げられる。Substituted benzyl ether Examples of the substituted benzyl ether include p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-chlorobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl,
6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, p-phenylbenzyl, 2- and 4-picolyl, 3-methyl-2-picolyl N-oxide, diphenylmethyl,
p, p'-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, p-methoxyphenyldiphenylmethyl,
Di (p-methoxyphenyl) phenylmethyl, tri (p-methoxyphenyl) methyl, 4- (4'-bromophenacyloxy) phenyldiphenylmethyl,
4 ', 4 "-tris (4,5-dichlorophthalimidophenyl) methyl, 4,4
', 4''-tris (levulinoyloxyphenyl) methyl, 4,4', 4 ''-
Tris (benzoyloxy-phenyl) methyl, 3- (imidazol-1-ylmethyl) bis (4 ', 4 "-dimethoxyphenyl) -methyl, 1,1-bis (4
-Methoxyphenyl) -1'-pyrenylmethyl, 9-anthryl, 9- (9-phenyl) xanthenyl, 9- (9-phenyl-10-oxo) anthryl,
3-benzodithiolan-2-yl and benzisothiazolyl S, S-dioxide.

【００４３】 シリルエーテル シリルエーテルとしては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジ
メチルテキシル (thexyl) シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニル
シリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルが
挙げられる。Silyl ethers The silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyl texyl (thexyl) silyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl , Tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and t-butylmethoxy-phenylsilyl.

【００４４】 エステル エステル保護基としては、エステル、カルボネート、アシステッド開裂、その
他のエステルおよびスルホネ−トが挙げられる。 エステル 保護エステルの例としては、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート
、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオ
ロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノ
キシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテー
ト、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）
、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエー
ト、クロトネート４,４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニル
ベンゾエートおよび２,４,６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）が挙げ
られる。Esters Ester protecting groups include esters, carbonates, assisted cleavages, other esters and sulfonates. Esters Examples of protected esters include formate, benzoyl formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, phenoxyacetate, p-chlorophenoxyacetate, p-P- Phenyl acetate, 3-phenylpropionate, 4-oxopentanoate (levulinate)
4,4- (ethylenedithio) pentanoate, pivaloate, adamantoate, crotonate 4,4-methoxycrotonate, benzoate, p-phenylbenzoate and 2,4,6-trimethylbenzoate (mesitate).

【００４５】 カルボネート カルボネートとしては、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２,２,２
−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホ
ニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、
アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメ
チルオキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジル
チオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカルボネー
トが挙げられる。Carbonate Examples of the carbonate include methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2
-Trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, 2- (triphenylphosphonio) ethyl, isobutyl, vinyl,
Allyl, p-nitrophenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethyloxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzylthiocarbonate, 4-ethoxy-1-naphthyl and methyldithiocarbo Nates.

【００４６】 アシステッド開裂 アシステッド開裂保護基の例としては、２−ヨードベンゾエート、４−アジド
−ブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル
）ベンゾエ−ト、２−ホルミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメチ
トキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート
および２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエ−トが挙げられる。Examples of assisted cleavage protecting groups include 2-iodobenzoate, 4-azido-butylate, 4-nitro-4-methylpentanoate, o- (dibromomethyl) benzoate, and 2-formylbenzene. -Sulfonate, 2- (methylthiomethoxy) ethyl carbonate, 4- (methylthiomethoxymethyl) benzoate and 2- (methylthiomethoxymethyl) benzoate.

【００４７】 その他のエステル 上記の群に加えて、その他のエステルとしては、２,６−ジクロロ−４−メチ
ルフェノキシアセテート、２,６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチル
ブチル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメチルプロピル）フェ
ノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノサクシ
ネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メト
キシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニ
トレート、アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ
−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２,４
−ジニトロフェニルスルフェネートが挙げられる。Other Esters In addition to the above groups, other esters include 2,6-dichloro-4-methylphenoxyacetate, 2,6-dichloro-4- (1,1,3,3-tetramethyl Butyl) phenoxyacetate, 2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetate, chlorodiphenylacetate, isobutyrate, monosuccinate, (E) -2-methyl-2-butenoate (tigroate), o- (methoxy) Carbonyl) benzoate, p-P-benzoate, α-naphthoate, nitrate, alkyl N, N, N ′, N′-tetramethylphosphorodiamidate, N
Phenyl carbamates, borates, dimethylphosphinothioyl and 2,4
-Dinitrophenylsulfenate.

【００４８】 スルホネ−ト 保護スルフェートとしては、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート
）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが挙げられる。Sulfonate Protected sulfates include sulfate, methanesulfonate (mesylate), benzylsulfonate and tosylate.

【００４９】 １,２−および１,３−ジオ−ルの保護 １,２−および１,３−ジオールの保護基としては、環状アセタールおよびケタ
ール、環状オルトエステルおよびシリル誘導体が挙げられる。Protection of 1,2- and 1,3-diols Protecting groups for 1,2- and 1,3-diols include cyclic acetals and ketals, cyclic orthoesters and silyl derivatives.

【００５０】 環状アセタールおよびケタール 環状アセタールおよびケタールとしては、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブ
チルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデ
ン、２,２,２−トリクロロエチリデン、アセトナイド（イソプロピリデン）、シ
クロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、
ｐ−メトキシベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメトキ
シベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンが挙げられる。Cyclic Acetal and Ketal Cyclic acetal and ketal include methylene, ethylidene, 1-t-butylethylidene, 1-phenylethylidene, (4-methoxyphenyl) ethylidene, 2,2,2-trichloroethylidene, acetonide (isopropylidene) Lidene), cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene, benzylidene,
p-methoxybenzylidene, 2,4-dimethoxybenzylidene, 3,4-dimethoxybenzylidene and 2-nitrobenzylidene.

【００５１】 環状オルトエステル 環状オルトエステルとしては、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメト
キシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジ
メトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン誘導体、１−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチリデン、α−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体お
よび２−オキサシクロペンチリデンが挙げられる。Cyclic orthoester Examples of the cyclic orthoester include methoxymethylene, ethoxymethylene, dimethoxymethylene, 1-methoxyethylidene, 1-ethoxyethylidene, 1,2-dimethoxyethylidene, α-methoxybenzylidene derivative, 1- (N, N -Dimethylamino) ethylidene, α- (N, N-dimethylamino) benzylidene derivatives and 2-oxacyclopentylidene.

【００５２】 カルボキシル基の保護 エステル エステル保護基としては、エステル、置換メチルエステル、２−置換エチルエ
ステル、置換ベンジルエステル、シリルエステル、活性化エステル、その他の誘
導体およびスタンニルエステルが挙げられる。Protecting Carboxyl Groups Ester Ester protecting groups include esters, substituted methyl esters, 2-substituted ethyl esters, substituted benzyl esters, silyl esters, activated esters, other derivatives and stannyl esters.

【００５３】 置換メチルエステル 置換メチルエステルとしては、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メ
チルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエト
キシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ-メチル、ベンジルオキシメチ
ル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシ
フェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが挙げられる
。Substituted methyl ester Examples of the substituted methyl ester include 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy-methyl, benzyloxymethyl, phenacyl , P-bromophenacyl, α-methylphenacyl, p-methoxyphenacyl, carboxamidomethyl and N-phthalimidomethyl.

【００５４】 ２−置換エチルエステル ２−置換エチルエステルとしては、２,２,２−トリクロロエチル、２−ハロエ
チル、１−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオ
エチル、１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェニルスルフェニ
ル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２′−ピリジル
)エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエ
チル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１
−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−
メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）−フェニルおよびベン
ジルが挙げられる。2-Substituted ethyl ester Examples of the 2-substituted ethyl ester include 2,2,2-trichloroethyl, 2-haloethyl, 1-chloroalkyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2-methylthioethyl, and 1,3- Dithianyl-2-methyl, 2 (p-nitrophenylsulfenyl) -ethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (2'-pyridyl)
) Ethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, t-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, allyl, 3-butene-1
-Yl, 4- (trimethylsilyl) -2-buten-1-yl, cinnamyl, α-
Methyl cinnamyl, phenyl, p- (methylmercapto) -phenyl and benzyl.

【００５５】 置換ベンジルエステル 置換ベンジルエステルとしては、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビ
ス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジ
オキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−
（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２,４,６−トリメチルベンジル
、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、２,６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジ
ル、４−スルホベンジル、ピペロニルおよび４−Ｐ−ベンジルが挙げられる。Substituted benzyl esters Examples of substituted benzyl esters include triphenylmethyl, diphenylmethyl, bis (o-nitrophenyl) methyl, 9-anthrylmethyl, 2- (9,10-dioxo) anthrylmethyl, 5-dibenzo Suberyl, 1-pyrenylmethyl, 2-
(Trifluoromethyl) -6-chromylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-bromobenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 4- (methyl Sulfinyl) benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl and 4-P-benzyl.

【００５６】 シリルエステル シリルエステルとしては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよび
ジ-t-ブチルメチルシリルが挙げられる。Silyl Esters Silyl esters include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, i-propyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl and di-t-butylmethylsilyl.

【００５７】 その他の誘導体 その他の誘導体としては、オキサゾール類、２−アルキル−１,３−オキサゾ
リン類、４−アルキル−５−オキソ−１,３−オキサゾリジン類、５−アルキル
−４−オキソ−１,３−ジオキソラン類、オルトエステル類、フェニル基および
ペンタアミノコバルト(III)錯化合物が挙げられる。Other Derivatives Other derivatives include oxazoles, 2-alkyl-1,3-oxazolines, 4-alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidines, and 5-alkyl-4-oxo-1 , 3-dioxolanes, orthoesters, phenyl groups and pentaaminocobalt (III) complex compounds.

【００５８】 スタンニルエステル スタンニルエステルの例としては、トリエチルスタンニルおよびトリ−ｎ−ブ
チルスタンニルが挙げられる。Stannyl Esters Examples of stannyl esters include triethylstannyl and tri-n-butylstannyl.

【００５９】 アミドおよびヒドラジド アミドとしては、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５,６−ジ
ヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド類、Ｎ−７−ニトロインドリル
、Ｎ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼ
ンスルホンアミド類が挙げられる。ヒドラジドとしては、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルおよび他のジアルキルヒドラジドが挙げられる。Amides and hydrazide amides include N, N-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrophenanthridinyl, o-nitroanilides, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro- 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl and p-P-benzenesulfonamides. Hydrazides include N-phenyl, N, N
-Diisopropyl and other dialkyl hydrazides.

【００６０】 アミノ基の保護 カルバメート類 カルバメート類としては、カルバメート類、置換エチル、アシステッド開裂、
光分解開裂、尿素型の誘導体およびその他のカルバメート類が挙げられる。 カルバメー類 カルバメート類としては、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９
−（２−スルホ)フルオレニルメチル、９−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメ
チル、２,７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１０,１０
,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシ
ルが挙げられる。Protection of Amino Group Carbamates Carbamates include carbamates, substituted ethyl, assisted cleavage,
Examples include photolytic cleavage, urea-type derivatives and other carbamates. Carbamates Carbamates include methyl and ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9
-(2-sulfo) fluorenylmethyl, 9- (2,7-dibromo) fluorenylmethyl, 2,7-di-t-butyl- [9- (10,10-dioxo-10,10,10
, 10-tetrahydro-thioxanthyl)] methyl and 4-methoxyphenacyl.

【００６１】 置換エチル 置換エチル保護基としては、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチ
ル、１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−２,２−ジブロモエ
チル、１,１−ジメチル−２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４
−ビフェニリル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチ
ルエチル、２−（２′−および４′−ピリジル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ビシク
ロヘキシルカルボキサミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル
、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、キノ
リル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２
,４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメ
チルおよびジフェニルメチルが挙げられる。Substituted ethyl As the substituted ethyl protecting group, 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-phenylethyl, 1- (1-adamantyl) -1-methylethyl, 1,1-dimethyl- 2-haloethyl, 1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyl, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl, 1-methyl-1- (4
-Biphenylyl) ethyl, 1- (3,5-di-t-butylphenyl) -1-methylethyl, 2- (2'- and 4'-pyridyl) ethyl, 2- (N, N-bicyclohexylcarboxamide) -Ethyl, t-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, quinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitro Benzyl, p-bromobenzyl, p-chlorobenzyl, 2
, 4-dichlorobenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl and diphenylmethyl.

【００６２】 アシステッド開裂 アシステッド開裂を介した保護としては、２−メチルチオエチル、２−メチル
スルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１,３−
ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェ
ニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１,
１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ
−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリル−メチルおよび
２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが挙げられる。Assisted cleavage Protection via assisted cleavage includes 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, [2- (1,3-
Dithianyl)] methyl, 4-methylthiophenyl, 2,4-dimethyl-thiophenyl, 2-phosphonioethyl, 2-triphenylphosphonioisopropyl,
1-dimethyl-2-cyanoethyl, m-chloro-p-acyloxybenzyl, p
-(Dihydroxyboryl) benzyl, 5-benzisoxazolyl-methyl and 2- (trifluoromethyl) -6-chromonylmethyl.

【００６３】 光分解開裂 光分解開裂法では、例えばｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメトキシベンジル
、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニ
ル（ｏ−ニトロフェニル）メチルのような基が用いられる。Photolytic Cleavage In the photolytic cleavage method, for example, m-nitrophenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl and phenyl (o-nitrophenyl) methyl Such groups are used.

【００６４】 尿素型誘導体 尿素型誘導体の例としては、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体
、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ′−フェニルアミノ
チオカルボニルが挙げられる。Urea-Type Derivatives Examples of urea-type derivatives include phenothiazinyl- (10) -carbonyl derivatives, N′-p-toluenesulfonylaminocarbonyl and N′-phenylaminothiocarbonyl.

【００６５】 その他のカルバメ−ト類 上記に加えて、その他のカルバメート類としては、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル
チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シク
ロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、ジイソプロ
ピルメチル、２,２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カ
ルボキサミド）−ベンジル、１,１−ジメチル−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキ
サミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル
、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブ
チル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１
−メチル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フ
ェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−
１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２,
４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル
および２,４,６−トリメチルベンジルが挙げられる。Other Carbamates In addition to the above, other carbamates include t-amyl, S-benzylthiocarbamate, p-cyanobenzyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, p-decyloxy- Benzyl, diisopropylmethyl, 2,2-dimethoxycarbonylvinyl, o- (N, N-dimethyl-carboxamide) -benzyl, 1,1-dimethyl-3- (N, N-dimethylcarboxamido) propyl, 1,1-dimethyl -Propynyl, di (2-pyridyl) methyl, 2-furanylmethyl, 2-iodoethyl, isobornyl, isobutyl, isonicotinyl, p- (p'-methoxyphenylazo) benzyl, 1-methylcyclobutyl, 1-methylcyclohexyl, 1- Methyl-1-cyclopropyl Rumethyl, 1
-Methyl- (3,5-dimethoxyphenyl) ethyl, 1-methyl-1- (p-phenylazophenyl) ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, 1-methyl-
1- (4-pyridyl) ethyl, phenyl, p- (phenylazo) benzyl, 2,
4,6-tri-t-butylphenyl, 4- (trimethylammonium) benzyl and 2,4,6-trimethylbenzyl.

【００６６】 アミド類 アミド類 アミド類としては、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−
トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−
３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミ
ド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ｐ−フ
ェニルベンゾイルが挙げられる。Amides Amides As amides, N-formyl, N-acetyl, N-chloroacetyl, N-
Trichloroacetyl, N-trifluoroacetyl, N-phenylacetyl, N-
3-phenylpropionyl, N-picolinoyl, N-3-pyridylcarboxamide, N-benzoylphenylalanyl derivatives, N-benzoyl and Np-phenylbenzoyl.

【００６７】 アシステッド開裂 アシステッド開裂基としては、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニ
トロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ′−ジチオベンジルオキシ
カルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ
−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾ
フェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニ
トロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、
Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルお
よび４,５−ジフェニル−３−オキザゾリン−２−オンが挙げられる。Assisted Cleavage Examples of the assisted cleavage groups include No-nitrophenylacetyl, No-nitrophenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (N′-dithiobenzyloxycarbonylamino) acetyl, N-3- (p -Hydroxyphenyl) propionyl, N-3- (o-nitrophenyl) propionyl, N-2-methyl-2- (o
-Nitrophenoxy) propionyl, N-2-methyl-2- (o-phenylazophenoxy) propionyl, N-4-chlorobutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, No-nitrocinnamoyl, N-acetyl Methionine derivatives,
No-Nitrobenzoyl, No- (benzoyloxymethyl) benzoyl and 4,5-diphenyl-3-oxazolin-2-one.

【００６８】 環状イミド誘導体 環状イミド誘導体としては、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアサクシノイル、Ｎ
−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,
４,４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換 １,３−ジ
メチル−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１,３−ジベ
ンジル−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３,５−
ジニトロ−４−ピリドニルが挙げられる。Cyclic imide derivative As the cyclic imide derivative, N-phthalimide, N-dithiasuccinoyl, N-
-2,3-diphenyl-maleoil, N-2,5-dimethylpyrrolyl, N-1,1,
4,4-tetramethyldisilylazacyclopentane adduct, 5-substituted 1,3-dimethyl-1,3,5-triazacyclohexane-2-one, 5-substituted 1,3-dibenzyl-1,3, 5-triazacyclohexane-2-one and 1-substituted 3,5-
Dinitro-4-pyridonyl.

【００６９】 特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨの保護基としては、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘
導体、エナミン誘導体、およびＮ−ヘテロ原子誘導体（例えば Ｎ−金属、Ｎ−
Ｎ、Ｎ−Ｐ、Ｎ−ＳｉおよびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニルおよびＮ−スルホニル
が挙げられる。Special —NH Protecting Groups —NH protecting groups include N-alkyl and N-arylamines, imine derivatives, enamine derivatives, and N-heteroatom derivatives (eg, N-metals, N-
N, NP, N-Si and NS), N-sulfenyl and N-sulfonyl.

【００７０】 Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンとしては、Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、
Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロ
ピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−
イル）、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）
メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メト
キシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２,７
−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２
−ピコリルアミンＮ′−オキシドが挙げられる。N-alkyl and N-arylamines N-alkyl and N-arylamine include N-methyl, N-allyl,
N- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] -methyl, N-3-acetoxypropyl, N- (1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrroline-3-
Il), quaternary ammonium salt, N-benzyl, N-di (4-methoxyphenyl)
Methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-triphenylmethyl, N- (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl, N-9-phenylfluorenyl, N-2,7
-Dichloro-9-fluorenylmethylene, N-ferrocenylmethyl and N-2
-Picolylamine N'-oxide.

【００７１】 イミン誘導体 イミン誘導体としては、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチルエチレン、Ｎ−ベン
ジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（
２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチレ
ン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチ
リデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル）フェニルメチレンおよび Ｎ−シクロヘキシリデンが挙げられる。Imine Derivatives As imine derivatives, N-1,1-dimethylthiomethylethylene, N-benzylidene, Np-methoxybenzylidene, N-diphenylmethylene, N-[(
2-pyridyl) mesityl] methylene, N- (N ', N'-dimethylaminomethylene), N, N'-isopropylidene, Np-nitrobenzylidene, N-salicylidene, N-5-chlorosalicylidene, N- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenylmethylene and N-cyclohexylidene.

【００７２】 エナミン誘導体 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘ
キセニル）である。An example of an enamine derivative is N- (5,5-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl).

【００７３】 Ｎ−ヘテロ原子誘導体 Ｎ−金属誘導体としては、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリニック酸誘
導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カ
ルベニル、およびＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートが挙げられる。Ｎ−Ｎ誘導体の
例としては、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソおよび Ｎ−オキシドが挙げられる。Ｎ
−Ｐ誘導体の例としては、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホス
フィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−
ジベンジルホスホリルおよび Ｎ−ジフェニルホスホリルが挙げられる。Ｎ−ス
ルフェニル誘導体の例としては、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベ
ンゼンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタ
クロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニルおよびＮ−３−ニトロピリジンス
ルフェニルが挙げられる。Ｎ−スルホニル誘導体としては、Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２
,６−ジメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼ
ンスルホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキシベンゼン−スル
ホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメ
チルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシ
リルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８
′−ジメトキシナフチルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルおよび Ｎ−フェナシルスルホニルが挙
げられる。N-Heteroatom Derivatives N-metal derivatives include N-borane derivatives, N-diphenylborinic acid derivatives, N- [phenyl (pentacarbonylchromium- or -tungsten)] carbenyl, and N-copper or N-copper. -Zinc chelates. Examples of N-N derivatives include N-nitro, N-nitroso and N-oxide. N
Examples of -P derivatives include N-diphenylphosphinyl, N-dimethylthiophosphinyl, N-diphenylthiophosphinyl, N-dialkylphosphoryl,
Dibenzylphosphoryl and N-diphenylphosphoryl. Examples of N-sulfenyl derivatives include N-benzenesulfenyl, No-nitrobenzenesulfenyl, N-2,4-dinitrobenzenesulfenyl, N-pentachlorobenzenesulfenyl, N-2-nitro-4- Methoxy-benzenesulfenyl, N-triphenylmethylsulfenyl and N-3-nitropyridinesulfenyl. Examples of N-sulfonyl derivatives include N-p-toluenesulfonyl, N-benzenesulfonyl, N-2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonyl, N-2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl, 2
, 6-Dimethyl-4-methoxy-benzenesulfonyl, N-pentamethylbenzenesulfonyl, N-2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxybenzene-sulfonyl, N-4-methoxybenzenesulfonyl, N-2 , 2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl, N-methanesulfonyl, N-β-trimethylsilylethanesulfonyl, N-9-anthracene sulfonyl, N-4- (4 ', 8
'-Dimethoxynaphthylmethyl) -benzenesulfonyl, N-benzenesulfonyl, N-trifluoromethylsulfonyl and N-phenacylsulfonyl.

【００７４】 マスクまたは保護された開示した化合物は、プロドラッグ、すなわちインビボ
で代謝されるか、そうでなければ変換されて、例えば代謝中に過渡的に開示した
化合物を生成する化合物であってもよい。この変換は、血液のような体液との接
触、または酸の作用、または肝臓、胃腸または他の酵素の作用に起因する加水分
解または酸化反応であってよい。 本発明の特色を以下の実施例においてさらに説明する。The masked or protected disclosed compound may also be a prodrug, ie, a compound that is metabolized or otherwise converted in vivo to produce, for example, the disclosed compound transiently during metabolism. Good. This conversion may be a hydrolysis or oxidation reaction resulting from contact with body fluids such as blood, or the action of acids, or the action of liver, gastrointestinal or other enzymes. The features of the present invention are further described in the following examples.

【００７５】 Ｅ．実施例 実施例１ ４−フルオロ−２−（４−メタンスルファニル−フェニルアミノ）−安息香酸（
１） ＴＨＦ中の４−（メチルメルカプト）アニリン（３.１６２２ｇ、０.０２mol
）の溶液に−７８℃で、ＴＨＦ中のＬＤＡの溶液（２Ｍ、３０ml、０.０６mol）
を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した（スキーム１）。固体２,４
−ジフルオロ安息香酸（３.１６２２ｇ、０.０２mol）を加え、反応物を室温ま
で温めながら１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌガスで飽和したエーテル中
に注いだ。塩の沈殿が止むまでＨＣｌガスを吹き込んだ。沈殿した塩を濾過して
分離し、捨てた。エーテル層を濃縮して、化合物１を白色固体として得た。収量
５６３ｇ（１００％）；融点１７３〜１７９℃（分解）； 1H-NMR (400 MHz; CDCl3)TM9.39 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J=9.2, 6.8 Hz), 7
.32-7.17 (AB ４重線, 4H), 6.74 (dd, 1H, J=12.1, 2.4 Hz), 6.46-6.41 (m, 1
H), 2.51 (s, 3H),; 13C-NMR (100 MHz; CDCl3)TM172.79, 167.57 (d, JC-F=253
.4 Hz), 151.55 (d, JC-F=12.2 Hz), 136.83, 135.40 (d, JC-F=12.2 Hz), 134.
72, 128.31, 124.60, 106.51, 105.12 (d, JC-F=22.9 Hz), 99.79 (d, JC-F=26.
7 Hz), 16.51; 19F-NMR (376 MHz; CDCl3)TM-101.39to-101.46 (m); MS (APCl+)
278 (M+1, 100); IR (KBr) 3319, 1664, 1589, 1258cm-1; 元素分析: C14H12FNO2S 計算値: C, 60.64; H, 4.36; N, 5.05; S, 11.58 実測値: C，60.99; H，4.63; N，4.80; S，10.97.E. Examples Example 1 4-Fluoro-2- (4-methanesulfanyl-phenylamino) -benzoic acid (
1) 4- (methylmercapto) aniline (3.1622 g, 0.02 mol in THF)
) At -78 ° C, a solution of LDA in THF (2M, 30ml, 0.06mol)
Was added and the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes (Scheme 1). Solid 2,4
-Difluorobenzoic acid (3.1622 g, 0.02 mol) was added and the reaction was stirred for 16 hours while warming to room temperature. The reaction mixture was poured into ether saturated with HCl gas. HCl gas was blown in until salt precipitation stopped. The precipitated salt was separated by filtration and discarded. The ether layer was concentrated to obtain Compound 1 as a white solid. Yield: 563 g (100%); melting point: 173 to 179 ° C. (decomposition); 1 H-NMR (400 MHz; CDCl 3 ) TM 9.39 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J = 9.2, 6.8 Hz), 7
.32-7.17 (AB quadruple, 4H), 6.74 (dd, 1H, J = 12.1, 2.4 Hz), 6.46-6.41 (m, 1
H), 2.51 (s, 3H) ,; 13 C-NMR (100 MHz; CDCl 3 ) TM 172.79, 167.57 (d, J CF = 253
.4 Hz), 151.55 (d, J CF = 12.2 Hz), 136.83, 135.40 (d, J CF = 12.2 Hz), 134.
72, 128.31, 124.60, 106.51, 105.12 (d, J CF = 22.9 Hz), 99.79 (d, J CF = 26.
7 Hz), 16.51; 19 F-NMR (376 MHz; CDCl 3 ) TM -101.39to-101.46 (m); MS (APCl +)
278 (M + 1, 100); IR (KBr) 3319, 1664, 1589, 1258cm -1 ; Elemental analysis: C 14 H 12 FNO 2 S Calculated: C, 60.64; H, 4.36; N, 5.05; S, 11.58 Found: C, 60.99; H, 4.63; N, 4.80; S, 10.97.

【００７６】 実施例２ ４−フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル-フェニルアミノ）−安息香酸（
２） ＣＨＣｌ3（３０ml）中の化合物１（スキーム１）（０.２８６ｇ、０.００１
０３１mol）およびオキサジリジン（０.２３５ｇ、０.０００９mol）の混合物を
、室温で２時間撹拌した。溶剤を除去し、得られた褐色油をシリカカラム上でク
ロマトグラフィー処理した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して移動性の速い生成物を除去し
た。さらにＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（９.５：０.５）、Ｒｆ＝０.２７で溶離して
、純粋な化合物２を淡褐色固体として得た。収量１３２.８ｇ（５０％）；融点
１９１〜１９２℃； 1H-NMR (400 MHz; CDCl3)δ9.77 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J=8.9, 6.7 Hz), 7
.70-7.39 (AB ４重線, 4H), 6.98 (dd, 1H, J=12.6, 2.4 Hz), 6.57-6.52 (m, 1
H), 2.80 (s, 3H),; 13C-NMR (100 MHz; CDCl3)TM170.76, 167.18 (d, JC-F=253
.3 Hz), 149.33 (d, JC-F=12.2 Hz), 143.02, 139.50, 135.37 (d, JC-F=12.2 H
z), 125.47, 122.32, 108.22, 106.35, (d, JC-F=22.8 Hz), 100.69 (d, JC-F=2
5.9 Hz), 43.75; MS (APCl+)294 (M+1, 100); IR (KBr) 1673, 1592, 1228cm-1 ; 元素分析: C14H12FNO3S 計算値: C, 57.33; H, 4.12; N, 4.78 実測値: C，57.48; H，4.27; N，4.67.Example 2 4-Fluoro-2- (4-methanesulfinyl-phenylamino) -benzoic acid (
2) Compound 1 (Scheme 1) (0.286 g, 0.001) in CHCl 3 (30 ml)
031 mol) and oxaziridine (0.235 g, 0.0009 mol) were stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the resulting brown oil was chromatographed on a silica column. Elution with CH 2 Cl 2 removed fast moving products. Further elution with CH 2 Cl 2 : CH 3 OH (9.5: 0.5), Rf = 0.27 provided pure compound 2 as a light brown solid. Yield 132.8 g (50%); melting point 191 ° -192 ° C .; 1 H-NMR (400 MHz; CDCl 3 ) δ 9.77 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J = 8.9, 6.7 Hz), 7
.70-7.39 (AB quadruple, 4H), 6.98 (dd, 1H, J = 12.6, 2.4 Hz), 6.57-6.52 (m, 1
H), 2.80 (s, 3H) ,; 13 C-NMR (100 MHz; CDCl 3 ) TM 170.76, 167.18 (d, J CF = 253
.3 Hz), 149.33 (d, J CF = 12.2 Hz), 143.02, 139.50, 135.37 (d, J CF = 12.2 H
z), 125.47, 122.32, 108.22, 106.35, (d, J CF = 22.8 Hz), 100.69 (d, J CF = 2
5.9 Hz), 43.75; MS (APCl +) 294 (M + 1, 100); IR (KBr) 1673, 1592, 1228 cm -1 ; Elemental analysis: C 14 H 12 FNO 3 S Calculated: C, 57.33; H, 4.12; N, 4.78 Found: C, 57.48; H, 4.27; N, 4.67.

【００７７】 実施例３ ４−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−安息香酸（３
） ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中の化合物１（スキーム１）（０.４４５８ｇ、０.００
１２５mol）およびテトラブチルアンモニウムオキソン（１.１ｇ、０.００３０m
ol）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料の存在を示したので
、テトラブチルアンモニウムオキソンをさらに１.１ｇ（０.００３０mol）加え
、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をシリカカラムに負荷し、ＣＨ2
Ｃｌ2:ＣＨ3ＯＨ（９.７５：０.２５）で溶離し、移動性の速い画分を集め、濃
縮して、化合物３を白色固体として得た。収量０.３８５６ｇ（８２％）；融点
２００〜２０２℃； 1H-NMR (400 MHz; CDCl3)δ9.78 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H, J=8.9, 6.5 Hz), 7
.94-7.38 (AB ４重線, 4H), 7.10 (dd, 1H, J=11.3, 2.4 Hz), 6.66-6.61 (m, 1
H), 3.09 (s, 3H),; 13C-NMR (100 MHz; CDCl3)TM171.52, 167.28 (d, JC-F=254
.9 Hz), 148.32, 145.21, 135.59 (d, JC-F=11.5 Hz), 134.50, 129.39, 120.62
, 108.74, 107.46 (d, JC-F=22.8 Hz), 101.61 (d, JC-F=26.7 Hz),44.78; 19F-
NMR (376 MHz; CDCl3)TM-101.29to-101.45 (m); MS (APCl+)310 (M+1, 100); (A
PCl-) 308 (M-1, 100); 元素分析: C14H12FNO4S・0.75 H2O 計算値: C, 52.08; H, 4.22; N, 4.34 実測値: C，52.36; H，3.88; N，4.26.Example 3 4-Fluoro-2- (4-methanesulfonyl-phenylamino) -benzoic acid (3
) CH 2 Cl 2 (20ml) compounds in 1 (Scheme 1) (0.4458g, 0.00
125 mol) and tetrabutylammonium oxone (1.1 g, 0.0030 m)
ol) was stirred at room temperature for 16 hours. TLC showed the presence of starting material, so another 1.1 g (0.0030 mol) of tetrabutylammonium oxone was added and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was loaded on a silica column and CH 2
Elution with Cl 2 : CH 3 OH (9.75: 0.25), collection of the fast-moving fraction and concentration gave compound 3 as a white solid. Yield 0.3856 g (82%); melting point 200-202 ° C .; 1 H-NMR (400 MHz; CDCl 3 ) δ 9.78 (s, 1 H), 8.13 (dd, 1 H, J = 8.9, 6.5 Hz), 7
.94-7.38 (AB quadruple, 4H), 7.10 (dd, 1H, J = 11.3, 2.4 Hz), 6.66-6.61 (m, 1
H), 3.09 (s, 3H) ,; 13 C-NMR (100 MHz; CDCl 3 ) TM 171.52, 167.28 (d, J CF = 254
.9 Hz), 148.32, 145.21, 135.59 (d, J CF = 11.5 Hz), 134.50, 129.39, 120.62
, 108.74, 107.46 (d, J CF = 22.8 Hz), 101.61 (d, J CF = 26.7 Hz), 44.78; 19 F-
NMR (376 MHz; CDCl 3 ) TM -101.29to-101.45 (m); MS (APCl +) 310 (M + 1, 100); (A
PCl-) 308 (M-1, 100); Elemental analysis: C 14 H 12 FNO 4 S ・ 0.75 H 2 O Calculated: C, 52.08; H, 4.22; N, 4.34 Found: C, 52.36; H, 3.88; N, 4.26.

【００７８】 実施例４ ２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−アニリン（５） Ｅｔ3Ｎ（４０ml）中の４−ヨード−２−メチル−アニリン（２.３３ｇ、１０
mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１.４ｇ
、０.２mmol）ＣｕＩ（０.１９ｇ、０.１mmol）の溶液に、氷浴温度で、(トリメ
チルシリル)アセチレン（１.１８ｇ、１２mmol）を滴下した（スキーム２）。１
時間撹拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を４０℃（油浴温度）に１時間加熱
し、室温に冷却し、溶剤を除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏとの間に分配した
。Ｅｔ2Ｏ層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して油を得た。この油をシリ
カカラムによりＣＨ2Ｃｌ2で溶離して精製した。Ｒｆ＝０.３７の画分を集め、
濃縮して、２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−アニリンを暗褐色油
として得た。収量１.５０ｇ（８３％）。Example 4 2-Methyl-4-trimethylsilanylethynyl-aniline (5) 4-Iodo-2-methyl-aniline (2.33 g, 10 ml) in Et 3 N (40 ml)
mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (1.4 g)
(Trimethylsilyl) acetylene (1.18 g, 12 mmol) was added dropwise to a solution of CuI (0.19 g, 0.1 mmol) at an ice bath temperature (Scheme 2). 1
After stirring for an hour, the ice bath was removed and the reaction mixture was heated to 40 ° C. (oil bath temperature) for 1 hour, cooled to room temperature and the solvent was removed. The residue was partitioned between H 2 O and Et 2 O. Separating Et 2 O layer was dried (MgSO 4), and concentrated to yield an oil. The oil was purified on a silica column, eluting with CH 2 Cl 2 . Collect fractions with Rf = 0.37,
Concentration provided 2-methyl-4-trimethylsilanylethynyl-aniline as a dark brown oil. Yield 1.50 g (83%).

【００７９】 実施例５ ４−フルオロ２−（２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルア
ミノ）−安息香酸（６） 実施例４に続いて、ＴＨＦ（１０ml）中の２−メチル−４−トリメチルシラニ
ルエチニル-アニリン（１.５０ｇ、０.００８mol）の溶液に−７８℃で、ＬＤＡ
（ＴＨＦ中２Ｍ、６ml、０.０１２mol）を加え、この混合物を−７８℃で３０分
間撹拌した。固体２,４−ジフルオロ−安息香酸（０.６３３ｇ、０.００４mol）
を加え、室温に温めながら１６時間撹拌した。溶剤を除去し、油状残留物に水（
３０ml）およびＥｔ2Ｏ（５０ml）を加えた。この混合物を激しく撹拌し、Ｅｔ2 Ｏ層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して褐色固体にした。この固体を
シリカカラム上で精製し、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離した。Ｒｆ＝０.３７の画分を集め
、濃縮して淡褐色固体にした。この固体をペンタンに加え、若干の不溶性褐色粒
状物を濾過して分離し、捨てた。ペンタン層を濃縮して、化合物６を淡黄色固体
として得た。収量０.６５ｇ（４７％）；融点１７０〜１７１℃； 1H-NMR (400 MHz; CDCl3)δ9.33 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H, J=8.9, 6.8 Hz), 7
.43 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.35 (dd, 1H, J=8.2, 1.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.2
Hz), 6.53 (dd, 1H, J=11.8, 2.4 Hz), 6.47-6.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 0.2
6 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3)TM172.86, 167.61 (d, JC-F=253.3 Hz),
151.24 (d, JC-F=12.3 Hz), 138.28, 135.38 (d, JC-F=11.4 Hz), 134.85, 132.
82, 130.63, 123.81, 119.91, 106.63, 105.23 (d, JC-F=22.8 Hz), 104.77, 99
.98 (d, JC-F=26.7 Hz), 94.05, 17.78, 0.00; MS (APCl+) 342 (M+1, 100); I
R (KBr) 2151, 1661, 1249cm-1; 元素分析: C19H20FNO2Si 計算値: C, 66.83; H, 5.90; N, 4.10; F, 5.56 実測値: C，67.02; H，6.00; N，4.09; F，5.45.Example 5 4-Fluoro-2- (2-methyl-4-trimethylsilanylethynyl-phenylamino) -benzoic acid (6) Following Example 4, 2-methyl-4 in THF (10 ml). LDA in a solution of trimethylsilanylethynyl-aniline (1.50 g, 0.008 mol) at -78 ° C
(2M in THF, 6 ml, 0.012 mol) was added and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Solid 2,4-difluoro-benzoic acid (0.633 g, 0.004 mol)
Was added and stirred for 16 hours while warming to room temperature. The solvent is removed and the oily residue is treated with water (
30 ml) and Et 2 O (50 ml) were added. The mixture is stirred vigorously and separated Et 2 O layer was dried (MgSO 4), and the brown solid and concentrated. This solid was purified on a silica column and eluted with CH 2 Cl 2 . Fractions with Rf = 0.37 were collected and concentrated to a light brown solid. This solid was added to pentane and some insoluble brown granules were separated by filtration and discarded. The pentane layer was concentrated to obtain Compound 6 as a pale yellow solid. Yield 0.65 g (47%); melting point 170-171 ° C .; 1 H-NMR (400 MHz; CDCl 3 ) δ 9.33 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H, J = 8.9, 6.8 Hz), 7
.43 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.2
Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 11.8, 2.4 Hz), 6.47-6.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 0.2
6 (s, 1H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl 3 ) TM 172.86, 167.61 (d, J CF = 253.3 Hz),
151.24 (d, J CF = 12.3 Hz), 138.28, 135.38 (d, J CF = 11.4 Hz), 134.85, 132.
82, 130.63, 123.81, 119.91, 106.63, 105.23 (d, J CF = 22.8 Hz), 104.77, 99
.98 (d, J CF = 26.7 Hz), 94.05, 17.78, 0.00; MS (APCl +) 342 (M + 1, 100); I
R (KBr) 2151, 1661, 1249cm -1 ; Elemental analysis: C 19 H 2 0FNO 2 Si Calculated: C, 66.83; H, 5.90; N, 4.10; F, 5.56 Found: C, 67.02; H, 6.00 N, 4.09; F, 5.45.

【００８０】 実施例６ ４−フルオロ−２−（２−メチル−４−エチニル−フェニルアミノ）−安息香酸
（７） ＣＨ3ＯＨ（３０ml）中の化合物６の溶液に、１ＮのＫＯＨ水溶液（１０ml）
を加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＣＨ3ＯＨを除去し、水葬をＮのＨＣｌ
で酸性化した（スキーム２）。得られた白色沈殿をＥｔ2Ｏ中に抽出し、Ｅｔ2Ｏ
層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して化合物７を黄褐色固体として得た。収量
０４２７４ｇ（９１％）；融点１７７〜１７８℃； 1H-NMR (400 MHz; CDCl3)δ9.35 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.44 (s, 1H)
, 7.38-7.25 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J=11.8 Hz), 6.48-6.44 (m, 1H), 3.08 (s
, 1H), 2.27 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3)TM172.84, 167.61 (d, JC-F=2
53.3 Hz), 151.15 (d, JC-F=12.3 Hz), 138.63, 135.40 (d, JC-F=12.3 Hz), 13
5.00, 132.87, 130.81, 123.76, 118.79, 106.75 105.33 (d, JC-F=22.8 Hz), 1
00.03 (d, JC-F=26.0 Hz), 83.37, 17.83, 0.00; 19F-NMR (376 MHz; CDCl3)TM-
101.24-101.31 (m); MS (APCl+) 270 (M+1, 100); IR (KBr) 3315, 1672, 1594, 1253cm-1; 元素分析: C16H12FNO2 計算値: C, 71.37; H, 4.49; N, 5.20 実測値: C，71.08; H，4.82; N，5.09.Example 6 4-Fluoro-2- (2-methyl-4-ethynyl-phenylamino) -benzoic acid (7) To a solution of compound 6 in CH 3 OH (30 ml) was added 1N aqueous KOH (10 ml). )
Was added. After stirring at room temperature for 16 hours, the CH 3 OH was removed and the burial was performed with N HCl.
(Scheme 2). The resulting white precipitate was extracted into Et 2 O, Et 2 O
The layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated to give compound 7 as a tan solid. Yield 04274 g (91%); mp 177-178 ° C; 1 H-NMR (400 MHz; CDCl 3 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.44 (s, 1H).
, 7.38-7.25 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 6.48-6.44 (m, 1H), 3.08 (s
, 1H), 2.27 (s, 3H); 13 C-NMR (100 MHz; CDCl 3 ) TM 172.84, 167.61 (d, J CF = 2
53.3 Hz), 151.15 (d, J CF = 12.3 Hz), 138.63, 135.40 (d, J CF = 12.3 Hz), 13
5.00, 132.87, 130.81, 123.76, 118.79, 106.75 105.33 (d, J CF = 22.8 Hz), 1
00.03 (d, J CF = 26.0 Hz), 83.37, 17.83, 0.00; 19 F-NMR (376 MHz; CDCl 3 ) TM-
101.24-101.31 (m); MS (APCl +) 270 (M + 1, 100); IR (KBr) 3315, 1672, 1594, 1253cm -1 ; Elemental analysis: C 16 H 12 FNO 2 Calculated: C, 71.37; H, 4.49; N, 5.20 Found: C, 71.08; H, 4.82; N, 5.09.

【００８１】 実施例７ １−（４−ニトロ-フェニル）−１Ｈ−ピロール（９ａ） 酢酸（１００ml）中の４−ニトロアニリン（６９０６ｇ、０.０５mol）および
酢酸ナトリウム（２３ｇ、０.２８mol）の穏やかに還流させた溶液に、２,５−
ジメトキシテトラヒドロフラン（７.２６ｇ、７.１２mol）を滴下した（スキー
ム３）。３時間還流させた後、反応混合物を砕いた氷（約２５０ml）中に注ぎ、
１０％水酸化ナトリウム（２５０ml）で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2層を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）して、上記生成物が暗褐色油として得た。収量
９.４０ｇ（１００％）。Example 7 1- (4-Nitro-phenyl) -1H-pyrrole (9a) of 4-nitroaniline (6906 g, 0.05 mol) and sodium acetate (23 g, 0.28 mol) in acetic acid (100 ml) 2,5-
Dimethoxytetrahydrofuran (7.26 g, 7.12 mol) was added dropwise (Scheme 3). After refluxing for 3 hours, the reaction mixture was poured into crushed ice (about 250 ml),
Basify with 10% sodium hydroxide (250 ml) and extract with CH 2 Cl 2 . C
The H 2 Cl 2 layer was dried (K 2 CO 3 ) to give the product as a dark brown oil. Yield 9.40 g (100%).

【００８２】 実施例８ １−（４−ニトロ-フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｂ） ピラゾール（６.８０８ｇ、０.１mol）、テトラブチルアンモニウムブロミド
（３.２２ｇ、０.０１mol）およびＫＯＨ（１１.２２ｇ、０.２mol）の混合物を
、一緒に粉砕し、１６時間音波処理した。これに１−フルオロ−４−ニトロベン
ゼン（１.５５２１ｇ、１１.６７ml、０.１１mol）を加え、この混合物を２４時
間音波処理した。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）して暗褐色固体を得た。
これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ2Ｃｌ2（Ｒｆ＝０
.４４）で溶離して、上記生成物を淡褐色固体として得た。収量８.８８ｇ（４７
％）；融点１７１〜１７２℃； 元素分析: C9H7N3O2 計算値: C, 51.14; H, 3.73; N, 22.21 実測値: C，56.52; H，3.62; N，21.95.Example 8 1- (4-Nitro-phenyl) -1H-pyrazole (9b) Pyrazole (6.808 g, 0.1 mol), tetrabutylammonium bromide (3.22 g, 0.01 mol) and KOH (11 (.22 g, 0.2 mol) was ground together and sonicated for 16 hours. To this was added 1-fluoro-4-nitrobenzene (1.5521 g, 11.67 ml, 0.11 mol) and the mixture was sonicated for 24 hours. The CH 2 Cl 2 layer was dried (MgSO 4 ) to give a dark brown solid.
This was purified by silica column chromatography. CH 2 Cl 2 (Rf = 0
.44) to give the product as a light brown solid. Yield 8.88 g (47
%); Mp one hundred and seventy-one to one hundred and seventy-two ° C.; Elemental analysis: C 9 H 7 N 3 O 2 Calculated: C, 51.14; H, 3.73 ; N, 22.21 Found: C, 56.52; H, 3.62 ; N, 21.95.

【００８３】 実施例９ ３,５−ジメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｃ） ＥｔＯＨ（２００ml）中の４−ニトロ-フェニル−ヒドラジン（１.５３ｇ、０
.１mol）および２,４−ペンタンジオン（１０.０１ｇ、１０２７ml、０.１mol）
の溶液に、５滴の濃ＨＣｌを加えた。この混合物を１５時間還流させ、溶剤を除
去してゴム様生成物を得た。声をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、目的生成物（Ｒｆ＝０.１０）を褐色固体として得
た。収量７.２２ｇ（３３％）。Example 9 3,5-Dimethyl-1- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrazole (9c) 4-nitro-phenyl-hydrazine (1.53 g, 0 in EtOH (200 ml))
.1 mol) and 2,4-pentanedione (10.01 g, 1027 ml, 0.1 mol)
To the solution of was added 5 drops of concentrated HCl. The mixture was refluxed for 15 hours and the solvent was removed to give a rubbery product. The voice was purified by silica column chromatography. Elution with CH 2 Cl 2 gave the desired product (Rf = 0.10) as a brown solid. Yield 7.22 g (33%).

【００８４】 実施例１０ ４−ピロール−１−イル-フェニルアミン（１０ａ） １−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール（９.６９ｇ、０.０５１４９
mol）を５１psiで接触還元（Ｈ2／ＲａＮｉ (５ｇ)／ＴＨＦ）して、粗生成物を
油として得た（スキーム３）。この生成物をシリカカラムクロマトグラフィーに
より精製した。ＣＨ2Ｃｌ2（Ｒｆ＝０.１３）で溶離して、純粋な生成物を白色
固体として得た。収量８.０６ｇ（９９％）；融点８０〜８１℃。Example 10 4-Pyrrol-1-yl-phenylamine (10a) 1- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrrole (9.69 g, 0.05149)
mol) at 51 psi (H 2 / RaNi (5 g) / THF) to give the crude product as an oil (Scheme 3). This product was purified by silica column chromatography. Elution with CH 2 Cl 2 (Rf = 0.13) gave the pure product as a white solid. Yield 8.06 g (99%); mp 80-81 ° C.

【００８５】 実施例１１ ４−ピロール−１−イル-フェニルアミンの製造と同様の方法で、下記の化合
物を製造した： ４−１Ｈ−ピラゾール−１−イル-フェニルアミン（１０ｂ）。暗褐色油、収
量６.２６ｇ（１００％）。 ベンゼンアミン、４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)（１
０ｃ）。暗褐色油、収量６.４５ｇ（１００％）。Example 11 In a manner analogous to the preparation of 4-pyrrol-1-yl-phenylamine, the following compound was prepared: 4-1H-pyrazol-1-yl-phenylamine (10b). Dark brown oil, yield 6.26 g (100%). Benzenamine, 4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) (1
0c). Dark brown oil, yield 6.45 g (100%).

【００８６】 実施例１２ ４−フルオロ−２−（４−ピロール−１−イル−フェニルアミノ）−安息香酸（
１１ａ） ＴＨＦ（３０ml）中の４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（３.１６ｇ
、０.０２mol）の溶液に−７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、１５ml、０.０３mol）を加
え、この混合物を３０分間撹拌した。固体 2,4-ジフルオロ安息香酸を加え、反
応混合物を室温に温めながら１６時間撹拌した。溶剤を除去し、暗色油状残留物
にエーテル（１００ml）を加えた。これを激しく撹拌し、不溶性のゴム様沈殿を
濾過して分離した。このゴム様残留物をＨ２Ｏに溶解し、１０％ＨＣｌでｐＨ１
となし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮してター
ゲット化合物を褐色固体として得た。収量２.７４ｇ（９３％）；融点２２３〜
２２５℃（分解）； 19F-NMR (376 MHz; CDCl3)δ-101.44 (s); MS (APCl+) 297 (M+1, 100); IR (
KBr) 1658, 1526, 1254cm-1; ４−フルオロ−２−（４−ピロール−１−イル−フェニルアミノ）−安息香酸
の製造と同様の方法で、下記の化合物を製造した： ４−フルオロ−２−（４−ピラゾール−１−イル-フェニルアミノ）−安息香
酸（１１ｂ）。淡褐色固体、融点２１２〜２１３℃。 ２−［４−（３,４−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミノ］
−４−フルオロ安息香酸（１１ｂ）。淡黄色粉末、融点１９８〜２００℃。Example 12 4-Fluoro-2- (4-pyrrol-1-yl-phenylamino) -benzoic acid (
11a) 4-Pyrol-1-yl-phenylamine (3.16 g) in THF (30 ml)
, 0.02 mol) at −78 ° C., LDA (2M, 15 ml, 0.03 mol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. Solid 2,4-difluorobenzoic acid was added and the reaction mixture was stirred for 16 hours while warming to room temperature. The solvent was removed and ether (100 ml) was added to the dark oily residue. This was stirred vigorously and the insoluble rubbery precipitate was separated by filtration. Dissolve the rubbery residue in H2O and add 10% HCl to pH 1
Ungated, and extracted with Et 2 O. The Et 2 O layer was dried (MgSO 4), to give the target compound as a brown solid and concentrated. Yield 2.74 g (93%); mp 223-
225 ° C. (decomposition); 19 F-NMR (376 MHz; CDCl 3 ) δ-101.44 (s); MS (APCl +) 297 (M + 1, 100); IR (
KBr) 1658, 1526, 1254 cm -1 ; In a manner analogous to the preparation of 4-fluoro-2- (4-pyrrol-1-yl-phenylamino) -benzoic acid, the following compound was prepared: 4-fluoro- 2- (4-Pyrazol-1-yl-phenylamino) -benzoic acid (11b). Light brown solid, mp 212-213 ° C. 2- [4- (3,4-dimethyl-pyrazol-1-yl) -phenylamino]
-4-Fluorobenzoic acid (11b). Pale yellow powder, mp 198-200 ° C.

【００８７】 実施例１３ ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に関するカスケードアッセイ ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）中への32Ｐの取り込みを、p44ＭＡＰキ
ナーゼを含むグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−Ｍ
ＡＰＫ）および p45ＭＥＫを含むグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タン
パク質（ＧＳＴ−ＭＥＫ）の存在下でアッセイする。アッセイ溶液は、最終体積
１００μL中に２０mMのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１０mMのＭｇＣｌ2、１mMのＭ
ｎＣｌ2、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの[γ-32Ｐ]ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥ
Ｋ、０.５μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含む。２０分後にト
リクロロ酢酸を加えて反応を停止させ、ＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過
する。フィルターマット上に保持された32Ｐを、120S Betaplateを用いて決定す
る。化合物を、１０μMで32Ｐの取り込みを阻害する能力について評価する。 化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−ＭＡＰＫ阻害性の何れであるかを確か
めるために、２つの追加のプロトコルを採用する。第一のプロトコルでは、ＧＳ
Ｔ−ＭＥＫを入れた試験管に化合物を加え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰお
よび[γ-32Ｐ]ＡＴＰを加える。第二のプロトコルでは、ＧＳＴ−ＭＥＫおよび
ＧＳＴ−ＭＡＰＫの両方を入れた試験管に化合物を加え、次いでＭＢＰおよび[
γ-32Ｐ]ＡＴＰを加える。 両方のプロトコルで活性を示す化合物をＭＡＰＫ阻害剤として評価する一方で
、第一プロトコルでのみ活性を示す化合物をＭＥＫ阻害剤として評価する。Example 13 Cascade Assay for Inhibitors of the MAP Kinase Pathway Incorporation of 32 P into myelin basic protein (MBP) was determined using a glutathione S-transferase fusion protein containing p44 MAP kinase (GST-M).
Assay in the presence of a glutathione S-transferase fusion protein containing G.A. The assay solution contained 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 , 1 mM M in a final volume of 100 μL.
nCl 2 , 1 mM EGTA, 50 μM [γ- 32 P] ATP, 10 μg GST-ME
K, containing 0.5 μg GST-MAPK and 40 μg MBP. After 20 minutes, the reaction is stopped by adding trichloroacetic acid and filtered through a GF / C filter mat. The 32 P retained on the filter mat is determined using a 120S Betaplate. Compounds are evaluated for their ability to inhibit 32 P uptake at 10 μM. To determine whether a compound is GST-MEK or GST-MAPK inhibitory, two additional protocols are employed. In the first protocol, GS
The compound is added to the test tube containing T-MEK, followed by GST-MAPK, MBP and [γ- 32 P] ATP. In the second protocol, the compound is added to a tube containing both GST-MEK and GST-MAPK, followed by MBP and [
Add [γ- 32 P] ATP. Compounds that show activity in both protocols are evaluated as MAPK inhibitors, while compounds that show activity only in the first protocol are evaluated as MEK inhibitors.

【００８８】 実施例１４ インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ 阻害活性は、直接アッセイで確認することができる。ＭＡＰキナーゼに関して
は、１μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫを４０μgのＭＢＰと共に、５０mMのトリス（ｐＨ
７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥＧＴＡおよび１０μMの[γ-32Ｐ]ＡＴ
Ｐを含む最終体積５０μL中で３０℃において１５分間ンキュベートする。Laemm
ini ＳＤＳサンプル緩衝液を加えて反応を停止させ、リン酸化されたＭＢＰを１
０％ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動により分離する。ＭＢＰに取り込ま
れた放射活性を、オートラジオグラフィーおよび存在するバンドのシンチレーシ
ョン計数の両方によって決定する。Example 14 In Vitro MAP Kinase Assay Inhibitory activity can be confirmed by a direct assay. For MAP kinase, 1 μg of GST-MAPK with 40 μg of MBP was added to 50 mM Tris (pH
7.5) 10 μM MgCl 2 , 2 μM EGTA and 10 μM [γ- 32 P] AT
Incubate for 15 minutes at 30 ° C. in a final volume of 50 μL containing P. Laemm
The reaction was stopped by adding ini SDS sample buffer and the phosphorylated MBP was
Separate by electrophoresis on a 0% polyacrylamide gel. Radioactivity incorporated into the MBP is determined by both autoradiography and scintillation counting of existing bands.

【００８９】 実施例１５ インビトロＭＥＫアッセイ 直接のＭＥＫ活性を評価するために、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ1を、位置７１
でリジンからアラニンへの変異を有する p44ＭＡＰキナーゼを含むグルタチオン
Ｓ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと共
にンキュベートする。この変異はＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去するので、添加
されたＭＥＫに起因するキナーゼ活性のみが残る。インキュベーションは、５０
mMのトリス（ｐＨ７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥＧＴＡおよび１０μ
Mの[γ-32Ｐ]を含む最終体積５０μL中で３０℃において１５分間である。Laemm
ini ＳＤＳサンプル緩衝液を加えて反応を停止させる。リン酸化されたＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡを１０％ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動により分離する
。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込まれた放射活性を、オートラジオグラフィー
および後続の存在するバンドのシンチレーション計数によって決定する。加えて
、位置２１８および２２２でセリンからグルタメートへの変異を含む人工的に活
性化されたＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を用いる。これら２つの部位がリン
酸化されると、ＭＥＫ活性は増大する。これらの部位のリン酸化は、セリン残基
からグルタメートへの変異によって模倣することができる。このアッセイのため
に、５μgのＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅを５μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡと共に、上
記と同じ緩衝液中で３０℃において１５分間ンキュベートする。上記のようにし
て反応を停止させ、分析する。[0089] To evaluate the Example 15 In vitro MEK assay direct MEK activity, a GST-MEK 1 of 10 [mu] g, position 71
5. Incubate with 5 μg of glutathione S-transferase fusion protein containing p44 MAP kinase having a lysine to alanine mutation (GST-MAPK-KA). This mutation eliminates the kinase activity of MAPK, leaving only the kinase activity due to the added MEK. Incubation is 50
mM Tris (pH 7.5), 10 μM MgCl 2 , 2 μM EGTA and 10 μM
15 minutes at 30 ° C. in a final volume of 50 μL containing M [γ- 32 P]. Laemm
Stop the reaction by adding ini SDS sample buffer. Phosphorylated GST-
MAPK-KA is separated by electrophoresis on a 10% polyacrylamide gel. Radioactivity incorporated into GST-MAPK-KA is determined by autoradiography and subsequent scintillation counting of existing bands. In addition, an artificially activated MEK containing a serine to glutamate mutation at positions 218 and 222 (GST-MEK-2E) is used. When these two sites are phosphorylated, MEK activity increases. Phosphorylation at these sites can be mimicked by mutation of a serine residue to glutamate. For this assay, 5 μg of GST-MEK-2E is incubated with 5 μg of GST-MAPK-KA for 15 minutes at 30 ° C. in the same buffer as above. The reaction is stopped and analyzed as described above.

【００９０】 実施例１６ 全体の細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物が細胞全体においてＭＡＰキナーゼの活性をブロックするかどうかを確
認するために、下記のプロトコルを使用する。細胞をマルチ−ウェルプレートに
平板処理し、合流するまで成長させる。細胞から血清を一夜除去する。細胞を、
所望の濃度の化合物または媒体（ＤＭＳＯ）に３０分間暴露し、次いで成長因子
、例えばＰＤＧＦ（１００ng／ml）を加える。成長因子で５分間処理した後、細
胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、
５０mMのグリセロールホスフェートおよび１％のTriton X-100からなる緩衝液中
で溶解させる。溶解物を１３,０００×ｇで１０分間遠心して透明にする。得ら
れた上澄み液からのタンパク質５〜１５μgを、ＳＤＳ／ＰＡＧＥおよびリン酸
化されたＭＡＰキナーゼレベルに関してウェスタンブロッティングに供した。Example 16 Whole Cell MAP Kinase Assay To determine if a compound blocks MAP kinase activity in whole cells, the following protocol is used. Cells are plated in multi-well plates and grown to confluence. Remove serum from cells overnight. Cells
Exposure to the desired concentration of compound or vehicle (DMSO) for 30 minutes, then add a growth factor such as PDGF (100 ng / ml). After 5 minutes treatment with growth factors, cells were washed with PBS, 70 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.4),
Dissolve in a buffer consisting of 50 mM glycerol phosphate and 1% Triton X-100. The lysate is clarified by centrifugation at 13,000 xg for 10 minutes. 5-15 μg of protein from the resulting supernatant was subjected to SDS / PAGE and Western blotting for phosphorylated MAP kinase levels.

【００９１】 実施例１７ 単層成長 細胞を、マルチ−ウェルプレート中に１０〜２０,０００細胞／mlで平板処理
する。シード後４８時間に、試験化合物を細胞成長培地に加え、インキュベーシ
ョンをさらに２日間続ける。次いで細胞をトリプシンとのインキュベーションに
よってウェルから除去し、Coulter計数器で数える。Example 17 Monolayer Growth Cells are plated at 10-20,000 cells / ml in multi-well plates. Forty-eight hours after seeding, the test compound is added to the cell growth medium and the incubation is continued for another two days. The cells are then removed from the wells by incubation with trypsin and counted on a Coulter counter.

【００９２】 実施例１８ 軟質寒天中での成長 ０.３％の寒天を含む成長培地を用いて、細胞を５〜１０,０００細胞／ディス
クで３５-mmのディスクにシードする。寒天が固化するまで冷却した後、細胞を
３７℃のインキュベーターに移す。７〜１０日間成長させた後、可視コロニーを
、切開顕微鏡により手動で数える。Example 18 Growth in Soft Agar Cells are seeded into 35-mm disks at 5-10,000 cells / disk using growth medium containing 0.3% agar. After cooling until the agar solidifies, transfer the cells to a 37 ° C. incubator. After 7-10 days of growth, visible colonies are counted manually by a dissecting microscope.

【００９３】 実施例１９ マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎 マウスにおけるタイプIIコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は慢性関節リウマチ
に共通する多数の病原性、免疫学的および遺伝子的特色を有する関節炎の実験モ
デルである。この疾患は、ＤＢＡ／１マウスを１００μgのタイプIIコラーゲン
（これは関節軟骨の主成分であり、フロインド完全アジュバント中で皮内に放出
される）で免役することによって誘導される。この疾患の感受性はクラスII Ｍ
ＨＣ遺伝子座（これは慢性関節リウマチがＨＬＡ−ＤＲ４と関連するのに類似し
ている）によって調節される。 進行性および炎症性の関節炎は免役された大多数のマウスにおいて進展し、１
００％までの足幅増加を特徴とする。試験化合物を、例えば２０、６０、１００
および２００mg／kg体重／日の量範囲でマウスに投与する。試験期間は数週間な
いし数カ月、例えば４０、６０または８０日間であってよい。臨床的スコア指数
を用いて、紅斑および浮腫（１期）から関節の歪曲（２期）を経て、関節の硬直
（３期）に至る疾患の進行を評価する。この疾患は、動物の１本または全部の足
を冒すように変化することができ、可能な全スコアが各マウスに関して１２にな
ることがある。関節炎関節の組織病理学は滑膜炎、パンヌス形成、および軟骨お
よび骨の侵食を現す。ＣＩＡ感受性である全てのマウス系統は、タイプIIコラー
ゲンに対する高い抗体応答者であり、ＣIIに対して顕著な細胞性応答がある。Example 19 Collagen-Induced Arthritis in Mice Type II collagen-induced arthritis in mice (CIA) is an experimental model of arthritis with numerous pathogenic, immunological and genetic features common to rheumatoid arthritis. The disease is induced by immunizing DBA / 1 mice with 100 μg of type II collagen, which is the main component of articular cartilage and is released intradermally in Freund's complete adjuvant. The susceptibility of this disease is class II M
It is regulated by the HC locus, which is similar to rheumatoid arthritis is associated with HLA-DR4. Progressive and inflammatory arthritis develops in the majority of immunized mice and
It is characterized by an increase in foot width of up to 00%. The test compound is for example 20, 60, 100
And a dose range of 200 mg / kg body weight / day to mice. The test period may be for weeks to months, for example 40, 60 or 80 days. The clinical score index is used to assess the progression of the disease from erythema and edema (stage 1), through joint distortion (stage 2), to joint stiffness (stage 3). The disease can be altered to affect one or all paws of the animal, and the total possible score can be 12 for each mouse. Histopathology of arthritic joints reveals synovitis, pannus formation, and cartilage and bone erosion. All mouse strains that are CIA sensitive are high antibody responders to type II collagen and have a marked cellular response to CII.

【００９４】 実施例２０ ＳＣＷ誘導単関節関節炎 SchwabらによりInfection and Immunity, 59: 4436-4442 (1991）に記載され
たようにして、僅かな変更を加えて、関節炎を誘導する。ラットに、音波処理し
た６μgのＳＣＷ［１０μlのダルベッコＰＢＳ（ＤＰＢＳ）中］を、０日目に、
右脛距骨関節内に関節内注射して与える。２１日目に、１００μｇのＳＣＷ（２
５０μl）を静脈内投与してＤＴＨを引き起こす。経口化合物の研究のために、
化合物を媒体（０.５％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース／０.２％ Tween
80）中に懸濁させ、音波処理し、ＳＣＷで再活性化する１時間前から始めて、
毎日２回投与する（１０ml／kgの体積）。化合物を１０〜５００mg／kg体重／日
、例えば２０、３０、６０、１００、２００および３００mg／kg／日の量で投与
する。２１日目に再活性化する前の感作した後足の基線体積を測定し、これらの
基線体積をその後の時点、例えば２２、２３、２４および２５日目の体積と比較
することにより、浮腫の測定値を得る。足の体積は水銀プレチスモグラフィーに
より決定する。Example 20 SCW-Induced Monoarthritis Arthritis is induced with minor modifications, as described by Schwab et al. In Infection and Immunity, 59: 4436-4442 (1991). Rats were given 6 μg of sonicated SCW [in 10 μl of Dulbecco's PBS (DPBS)] on day 0,
Give by intra-articular injection into the right tibial talus joint. On day 21, 100 μg of SCW (2
(50 μl) is administered intravenously to cause DTH. For the study of oral compounds,
The compound was added to the vehicle (0.5% hydroxypropyl-methylcellulose / 0.2% Tween).
80), starting 1 hour before resuspending in sonication and SCW
Administer twice daily (volume of 10 ml / kg). The compound is administered in an amount of 10-500 mg / kg body weight / day, for example 20, 30, 60, 100, 200 and 300 mg / kg / day. By measuring the baseline volume of the sensitized hind paws prior to reactivation on day 21 and comparing these baseline volumes to subsequent time points, eg, the volumes on days 22, 23, 24 and 25, edema Obtain a measurement of. Paw volume is determined by mercury plethysmography.

【００９５】 実施例２１ マウスの耳−心臓移植モデル Fey, T.A. らは、マウスおよびラットの耳介中に分割心臓の新生心移植片を移
植する方法を記載している（J. Pharm. and Toxic. Meth. 39: 9-17 (1998)）。
化合物を、無水エタノール、水中の０.２％ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、プロピレングリコール、クレモフォアおよびデキストロース、または他の溶
剤または懸濁媒体の組み合わせを含む溶液に溶解する。マウスに、移植した日（
０日目）から１３日目にわたり、または移植片が拒絶されるまで、毎日１回、２
回または３回、経口投与または腹腔内投与する。ラットには、０日目から１３日
目にわたり、毎日１回、２回または３回投与する。各動物を麻酔し、レシピエン
トの耳の基部で切開を行い、供与表皮および真皮のみを切断する。切開部を頭部
に平衡する軟骨まで下に開け広げ、ラットでは適切なトンネル、またはマウスで
は装入器具を収容するのに充分な広さにする。６０時間令未満の新生マウスまた
はラットの子を麻酔し、頚部で脱臼させる。心臓を胸部から分離し、食塩水です
すぎ、小刀で縦半分に切開し、滅菌食塩水ですすぐ。ドナー心臓断片を予め形成
したトンネル中に挿入器具を用いて配置し、空気または残留液体を、軽く加圧し
てトンネルから穏やかに絞り出す。縫合、接着剤での結合、包帯の使用または抗
生物質での処置の何れも必要でない。 移植片を、麻酔することなく立体像切開顕微鏡を用いて１０〜２０倍の拡大率
で調査する。その移植片が肉眼的に拍動しないレシピエントを麻酔し、耳介また
は直接に移植片に配置したGrass Ｅ−２白金皮下ピンマイクロ電極およびタコフ
ラフを用いて電気的活性の存在を評価することもできる。移植片を、１０、２０
、３０日またはそれ以上の間、１日当たり１〜４回調査することができる。試験
化合物が移植片拒絶反応の症状を回復させる能力を、シクロスポリン、タクロリ
ムス（tacrolimus）または経口投与したレフルオノミド（lefluonomide）のよう
なコントロール化合物と比較することができる。Example 21 Mouse Ear-Heart Transplant Model Fey, TA et al. Describe a method of implanting a split heart new heart graft into the pinna of mice and rats (J. Pharm. And Toxic). Meth. 39: 9-17 (1998)).
The compound is dissolved in a solution containing anhydrous ethanol, 0.2% hydroxypropyl methylcellulose in water, propylene glycol, cremophor and dextrose, or other solvent or suspension medium combinations. The date of transplantation into mice (
Once daily, from day 0) to day 13 or until the graft is rejected.
Administer orally or intraperitoneally once or three times. Rats are dosed once, twice or three times daily from day 0 to day 13. Each animal is anesthetized, an incision is made at the base of the recipient's ear, and only the donor epidermis and dermis are cut. The incision is opened down to the cartilage that equilibrates to the head and is wide enough to accommodate the appropriate tunnel in rats or the loading device in mice. Newborn mouse or rat pups less than 60 hours old are anesthetized and dislocated at the neck. The heart is separated from the chest, rinsed with saline, cut in half longitudinally with a scalpel, and rinsed with sterile saline. The donor heart fragment is placed into the preformed tunnel using an insertion tool, and air or residual liquid is gently squeezed out of the tunnel with light pressure. Neither suturing, bonding with an adhesive, the use of bandages or treatment with antibiotics is required. Implants are examined without anesthesia using a stereoscopic microscopy at 10-20x magnification. Anesthesia of recipients whose implants do not pulsate grossly can also be used to assess the presence of electrical activity using Grass E-2 platinum subcutaneous pin microelectrodes and tachofluff placed on the pinna or directly on the implant. it can. Implants 10, 20,
, 30 days or more can be surveyed 1-4 times per day. The ability of the test compound to ameliorate the symptoms of graft rejection can be compared to control compounds such as cyclosporine, tacrolimus, or orally administered lefluonomide.

【００９６】 実施例２２ マウスオバルブミン誘導好酸球増加 雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをJackson Laboratory (Bar Harbor, ME) から入手す
る。全ての動物に餌および水を自由に与える。マウスを０日目に、ミョウバンに
吸着させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company, St. Louis, MO）（
食塩水２００μ中のＯＶＡ１０μ＋ミョウバン９mg）、または媒体コントロール
（食塩水２００μ中のミョウバン９mg）の１回の腹腔内注射で感作する。１４日
目にマウスに、噴霧器（小粒子発生器、モデルSPAG-2; ICN Pharmaceuticals, C
osta Mesa, CA）で生じさせた、食塩水中に１.５％のＯＶＡを含むエアゾールを
１２分間吸入させて挑戦する。マウス８匹のグループに、経口媒体（５％のヒド
ロキシプロピルメチルセルロース／０.２５％の TWEEN-80）、または経口媒体中
の試験化合物を１０、３０または１００mg／kgで、マウス当たり２００μlの量
で経口投与する。投与を、７日目または１３日目から始めて１６日目にわたり毎
日１回行う。 肺の好酸球増加を決定するために、最初のＯＶＡエアゾール挑戦（１７日目）
の３日後に、麻酔剤（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹腔内注射で
麻酔し、気管を露出させ、カニューレ装入する。肺および上気道を０.５mlの冷
ＰＢＳで２回洗浄する。気管肺胞洗浄（ＢＡＬ）液の一部（２００μl）を、Cou
lter 計数器 Model ZB1（Coulter Electronics, Hialeah, FL）を用いて計数す
る。次いで残りのＢＡＬ液を３００×ｇで５分間遠心し、細胞を０.５％のウシ
胎児血清（HyClone）および１０mMのＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含む１mlのＨＢ
ＳＳ（Gibco BRL）中に再懸濁させる。この懸濁液をサイトスピン（Shandon Sou
thern Instruments, Sewickley, PA）で遠心し、Diff Quick（American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL）で染色してＢＡＬ白血球を好中球、好酸球、
単球またはリンパ球のサブセットに区別する。好酸球のパーセントに全細胞数を
積算することにより、ＢＡＬ液中の好酸球の数を決定する。Example 22 Mouse ovalbumin-induced eosinophilia Female C57BL / 6 mice are obtained from the Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). All animals are provided food and water ad libitum. OVA (grade V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) adsorbed to alum on day 0 (mouse)
Sensitize with a single intraperitoneal injection of OVA 10 μ + alum 9 mg in saline 200 μl or vehicle control (alum 9 mg in saline 200 μl). On day 14, mice were sprayed with a nebulizer (small particle generator, model SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, C
osta Mesa, CA) and challenge by inhaling an aerosol containing 1.5% OVA in saline for 12 minutes. Groups of eight mice were dosed with oral vehicle (5% hydroxypropylmethylcellulose / 0.25% TWEEN-80), or test compound in oral vehicle at 10, 30, or 100 mg / kg, in a volume of 200 μl per mouse. Administer orally. Dosing is performed daily, starting on day 7 or 13 and over day 16. First OVA aerosol challenge to determine eosinophilia in the lungs (Day 17)
3 days later, anesthetize with an intraperitoneal injection of anesthetic (ketamine / acepromazine / xylazine), expose trachea and cannulate. The lungs and upper respiratory tract are washed twice with 0.5 ml of cold PBS. A portion (200 μl) of tracheoalveolar lavage (BAL) fluid was
Count using an lter counter Model ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL). The remaining BAL solution was then centrifuged at 300 xg for 5 minutes and the cells were washed with 1 ml HB containing 0.5% fetal calf serum (HyClone) and 10 mM HEPES (Gibco BRL).
Resuspend in SS (Gibco BRL). Transfer this suspension to cytospin (Shandon Sou
centrifuge with thern Instruments, Sewickley, PA) and Diff Quick (American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL) and stain BAL leukocytes with neutrophils, eosinophils,
Distinguish between monocyte or lymphocyte subsets. The number of eosinophils in the BAL fluid is determined by multiplying the percentage of eosinophils by the total cell number.

【００９７】 実施例２３ Ｃａｃｏ−２細胞の研究 Snapwells上でシード後２２〜２８日間成長させたＣａｃｏ−２細胞を用いて
細胞輸送の研究を行った。典型的には、５mMのＫＣｌを含む１０mMのＭＥＳ緩衝
液（ｐＨ６.５）、１３５mMのＮａＣｌおよび１.８mMのＣａＣｌ2を先端側のた
めに用い、５mMのＫＣｌを含む１０mMのＭＯＰＳ（ｐＨ７.４）、１３２.５mMの
ＮａＣｌおよび５mMの D-ブルコースを含む１.８mMのＣａＣｌ2を基底側部側の
ために用いた。単層を洗浄した後、適切な緩衝液を各チャンバ中にピペットで加
え、細胞を３７℃で少なくとも１５分間前平衡化した。実験日に成長培地を吸引
し、細胞単層を適切な緩衝液を用いて３７℃で少なくとも１５分間前平衡化した
。その後、ＴＥＥＲ測定を行って単層の完全性を確認した。経上皮的フラックス
測定を、サイドバイサイド拡散チャンバ装置（Precision Instrument Design, T
ahoe City, CA）で監視することにより行った。温度を循環水ジャケットで３７
℃に保持した。これらの溶液をガスリフト循環により９５％酸素-５％二酸化炭
素と混合した。ＰＤ化合物、[14Ｃ]マンニトール（漏出マーカー）および[３Ｈ]
メトプロロール（参照化合物）を含むドナー溶液を、先端チャンバに加えた。ド
ナーおよびレシーバーのサンプルを選択された時間間隔で３時間まで収集した。
放射性標識したマンニトールおよびメトプロロールを、シンチレーションカウン
ター（TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL）を用いて分析した
。ＰＤ化合物はＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。見掛け透過計数は下記式
： Ｐａｐｐ ＝ (Ｖ*ｄＣ）／（Ａ.Ｃ０.ｄｔ） （式中、Ｖ＝レシーバー溶液の体積（ml）、Ａ＝表面積（cm2）、Ｃ０＝初期ド
ナー濃度（mM）、ｄＣ／ｄｔ＝レシーバーチャンバ中の薬剤の経時変化である）
を用いて計算した。Example 23 Study of Caco-2 Cells Cell transport studies were performed on Snapwells using Caco-2 cells grown for 22-28 days after seeding. Typically 10 mM MES buffer (pH 6.5) containing 5 mM KCl, 135 mM NaCl and 1.8 mM CaCl 2 are used for the tip side, and 10 mM MOPS containing 5 mM KCl (pH 7.5). 4), 1.8 mM CaCl 2 containing 132.5 mM NaCl and 5 mM D-brucose was used for the basolateral side. After washing the monolayer, the appropriate buffer was pipetted into each chamber and the cells were pre-equilibrated at 37 ° C for at least 15 minutes. On the day of the experiment, the growth medium was aspirated and the cell monolayer was pre-equilibrated with the appropriate buffer at 37 ° C. for at least 15 minutes. Thereafter, TEER measurements were performed to confirm the integrity of the monolayer. Transepithelial flux measurement was performed using a side-by-side diffusion chamber system (Precision Instrument Design, T
ahoe City, CA). Temperature is controlled by circulating water jacket 37
C. was maintained. These solutions were mixed with 95% oxygen-5% carbon dioxide by gas lift circulation. PD compound, [ 14 C] mannitol (leakage marker) and [3H]
A donor solution containing metoprolol (reference compound) was added to the tip chamber. Donor and receiver samples were collected at selected time intervals for up to 3 hours.
Radiolabeled mannitol and metoprolol were analyzed using a scintillation counter (TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL). PD compounds were analyzed using the LC / MS / MS method. The apparent transmission coefficient is given by the following formula: Papp = (V * dC) / (A.C0.dt) (where V = volume of receiver solution (ml), A = surface area (cm 2 ), C0 = initial donor concentration ( mM), dC / dt = age of drug in receiver chamber over time)
Was calculated.

【００９８】 実施例２４ ヒトおよびラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性 化合物をそれぞれ、５０mMのＫＨＰＯ4緩衝液中のヒトおよびラット肝臓ミク
ロソーム（０.５mg／mlタンパク質）と共に、１.０mMのＮＡＤＰＨの存在下に３
７℃でンキュベートする（５μM、ＤＭＳＯに溶解）。０、１０、２０および４
０分において、１００μLのアリコートを除去し、３００μLのアセトニトリルに
加える。標準曲線を、７.５μM、３.７５μM、２.５μM、１.２５μMの濃度の各
化合物を用いて同様にして作成する。サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより親濃度
について分析する。インビトロ代謝半減期の測定を、WinNonlinを用いた濃度対
時間のプロットから決定する。これらのインビトロデータは酸化および加水分解
代謝の速度を表す。Example 24 Metabolic Stability in Human and Rat Liver Microsomes Compounds were prepared in the presence of 1.0 mM NADPH together with human and rat liver microsomes (0.5 mg / ml protein) in 50 mM KHPO 4 buffer, respectively. To 3
Incubate at 7 ° C. (5 μM, dissolved in DMSO). 0, 10, 20, and 4
At 0 minutes, remove 100 μL aliquot and add to 300 μL acetonitrile. A standard curve is similarly generated using each compound at a concentration of 7.5 μM, 3.75 μM, 2.5 μM, 1.25 μM. Samples are analyzed for parental concentration by LC / MS / MS. In vitro metabolic half-life measurements are determined from plots of concentration versus time using WinNonlin. These in vitro data represent the rates of oxidative and hydrolytic metabolism.

【００９９】 実施例２５ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（PD 297447）の製造 工程ａ：Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンス
ルホンアミドの製造 ジクロロメタン（２０ml）中にＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（５.４０ｇ、４３.７×１０-３mol）を含む撹拌懸濁液に、窒素雰囲気
中で周囲温度において、ジイソプロピルメチルアミン（１０.８ml、０.０６２mo
l）を直接加えた。ジクロロメタン（１２０ml）中の２,３,４−トリフルオロベ
ンゼンスルホニルクロリド（１.００ｇ、４.３４×１０-3mol）の溶液を、一様
なゆっくりした流れとして、上記最初の溶液に１２分間かけて加えた。この一緒
にした反応混合物を１２分間撹拌した後、１０％塩酸水溶液（１４０ml）を加え
た。この２相混合物を激しく撹拌し、相分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、６mlの体積に濃縮した。この濃縮物をフラッシュシリカカラム（シリカ９０
ｇ）にかけた。ジクロロメタンで溶離して、白色無定形の固体生成物０.８３ｇ
を得た。収率６８％； 1H-NMR (400 MHz; CDCl3)δ7.50 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.5
9 (d, 2H, J=7.2 Hz), 0.80 (m, 1H), 0.31 (m, 2H), 0.02 (m, 2H); 19F-NMR
(376 MHz; CDCl3)δ-122.65 (m, 1F), -129.37 (m, 1F), -156.20 (m, 1F); MS
(APCl-) 280 (M-1, 100), 210 (55), 195 (45)Example 25 Preparation of 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzenesulfonamide (PD 297447) Step a: N-cyclopropylmethoxy Preparation of 2,3,4-trifluoro-benzenesulfonamide Stirred suspension of O-cyclopropylmethyl-hydroxylamine hydrochloride (5.40 g, 43.7 × 10 −3 mol) in dichloromethane (20 ml) In a nitrogen atmosphere at ambient temperature, diisopropylmethylamine (10.8 ml, 0.062 mol
l) was added directly. A solution of 2,3,4-trifluorobenzenesulfonyl chloride (1.00 g, 4.34 × 10 −3 mol) in dichloromethane (120 ml) was added as a uniform slow stream to the first solution for 12 minutes. Added over. After stirring the combined reaction mixture for 12 minutes, 10% aqueous hydrochloric acid (140 ml) was added. The two-phase mixture was stirred vigorously and the phases were separated. Dry the organic phase (MgSO 4
), Concentrated to a volume of 6 ml. This concentrate is applied to a flash silica column (Silica 90).
g). 0.83 g of a white amorphous solid product, eluting with dichloromethane
I got 68% yield; 1 H-NMR (400 MHz ; CDCl 3) δ7.50 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.5
9 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 0.80 (m, 1H), 0.31 (m, 2H), 0.02 (m, 2H); 19 F-NMR
(376 MHz; CDCl 3 ) δ-122.65 (m, 1F), -129.37 (m, 1F), -156.20 (m, 1F); MS
(APCl-) 280 (M-1, 100), 210 (55), 195 (45)

【０１００】 工程（ｂ）：２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドの製造 テトラヒドロフラン（１０ml）中に２−クロロ−４−ヨードアニリン（０.８
０ｇ、３.２×１０-3mol）を含む撹拌溶液に、窒素雰囲気中で−７８℃において
、テトラヒドロフラン中の１.０Ｍのリチウムビストリメチルシリルアミド溶液
（６.２ｍｌ、６.２×１０-3mol）を加えて、緑色懸濁液を生成させた。この懸
濁液を５分間撹拌した後、リチウム化したＮ−シクロプロピルメトキシ−２,３,
４−トリフルオロ-ベンゼンスルホンアミドを含む撹拌懸濁液［１.０Ｍのリチウ
ムビストリメチルシリルアミド溶液３.０mlを、テトラヒドロフラン１０ml中に
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミ
ド０.８３ｇ（０.９５×１０-3mol）を含む撹拌溶液に−７８℃で加えて製造し
た］を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に（
１０％）塩酸水溶液（５０ml）を加え、２相混合物を真空濃縮して水性懸濁液と
なし、これをジエチルエーテル（２００ml）で抽出した。エーテル相を乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して黄褐色油２ｇを得た。この粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。グラジエント［９９：１のヘキサン−酢酸エ
チル →（２分）９：１→（２５分）３：１］で溶離して、透明な無定形泡状物
１.１０ｇを得た。収率７３％； 1H-NMR (400 MHz; DMSO)δ7.69 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.34 (dd
, 1H, J=8.7, 1.9 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.43 (dd
, 1H, J=8.7, 5.8 Hz), 3.52 (d, 2H, J=7.5 Hz),0.74 (m, 1H), 0.34 (m, 2H),
0.02 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz; CDCl3)δ-124.76 (m, 1F), -136.69 (d, 1
H, J=18.3 Hz) ; MS (APCl+) 515 (M+1, 100); (APCl-) 513 (M-1, 50), 443 (7
3), 428 (100); IR (KBr)1491cm-1 元素分析: C16H14ClF2IN2O3S 計算値: C, 37.34; H, 2.74, N, 5.44; F, 7.38 実測値: C，36.54; H，2.71; N，5.15; F，7.57.Step (b): Preparation of 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzenesulfonamide 2-chloro- in tetrahydrofuran (10 ml) 4-Iodoaniline (0.8
0 g, 3.2 × 10 −3 mol) in a nitrogen atmosphere at −78 ° C. in a 1.0 M solution of lithium bistrimethylsilylamide in tetrahydrofuran (6.2 ml, 6.2 × 10 −3 mol). mol) was added to produce a green suspension. The suspension was stirred for 5 minutes and then lithiated N-cyclopropylmethoxy-2,3,
Stirring suspension containing 4-trifluoro-benzenesulfonamide [3.0 ml of a 1.0 M solution of lithium bistrimethylsilylamide in 10 ml of tetrahydrofuran is added to N-cyclopropylmethoxy-2,3,4-trifluoro-benzenesulfonate. Prepared by adding to a stirred solution containing 0.83 g (0.95 × 10 −3 mol) of the amide at −78 ° C.]. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour. To the reaction mixture (
10%) aqueous hydrochloric acid (50 ml) was added and the two-phase mixture was concentrated in vacuo to an aqueous suspension, which was extracted with diethyl ether (200 ml). Dry the ether phase (
MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give 2 g of a tan oil. This crude product was purified by flash chromatography. Elution with a gradient [99: 1 hexane-ethyl acetate → (2 min) 9: 1 → (25 min) 3: 1] gave 1.10 g of a clear amorphous foam. 73% yield; 1 H-NMR (400 MHz ; DMSO) δ7.69 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.34 (dd
, 1H, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.43 (dd
, 1H, J = 8.7, 5.8 Hz), 3.52 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 0.74 (m, 1H), 0.34 (m, 2H),
0.02 (m, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; CDCl 3 ) δ-124.76 (m, 1F), -136.69 (d, 1
H, J = 18.3 Hz); MS (APCl +) 515 (M + 1, 100); (APCl-) 513 (M-1, 50), 443 (7
3), 428 (100); IR (KBr) 1491cm -1 Elementary analysis: C 16 H 14 C l F 2 IN 2 O 3 S Calculated: C, 37.34; H, 2.74 , N, 5.44; F, 7.38 Found Values: C, 36.54; H, 2.71; N, 5.15; F, 7.57.

【０１０１】 Ｆ．他の実施形態 上記の開示および実施例から、また以下の請求項から、本発明の本質的な特色
は容易に明らかである。本発明の範囲は、当業者の知識内にある種々の変更およ
び適合をも包含する。その例としては、保護基の付加または除去により変更され
た開示した化合物、または開示した化合物のエステル、製薬上の塩、水和物、酸
またはアミドが挙げられる。本明細書で引用された刊行物は、それらの全体が参
照により本明細書に組み入れられる。F. Other Embodiments The essential features of the invention will be readily apparent from the foregoing disclosure and examples, and from the following claims. The scope of the invention also includes various modifications and adaptations that are within the knowledge of one of ordinary skill in the art. Examples include the disclosed compounds modified by the addition or removal of protecting groups, or esters, pharmaceutical salts, hydrates, acids or amides of the disclosed compounds. Publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 ４Ｈ０４９ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/18 1/18 3/10 3/10 7/00 7/00 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 13/08 13/08 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｃ 317/36 Ｃ０７Ｃ 317/36 323/36 323/36 Ｃ０７Ｄ 207/325 Ｃ０７Ｄ 207/325 231/12 231/12 Ｆ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C069 AC05 BB08 BB13 BB34 4C084 AA17 NA05 ZB212 ZB261 ZB262 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 BC36 DA44 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA36 ZA51 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB09 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC35 ZC55 ZC75 4C206 AA01 AA02 AA03 DB15 FA33 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA36 ZA51 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB09 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC35 ZC55 ZC75 4H006 AA01 AA03 AB20 AB28 BJ50 BM30 BM71 BS30 BU46 TA01 TA02 TA04 TB02 4H049 VN01 VP01 VQ04 VQ07 VQ10 VQ25 VQ35 VU06 VU07 VW02──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 45/00 A61K 45/00 4H049 A61P 1/00 A61P 1/00 1/18 1/18 3/10 3 / 10 7/00 7/00 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 101 101 11/00 11/00 13/08 13/08 13/12 13/12 15/00 15 / 00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 101 29/00 101 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31 / 18 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 105 43/00 105 C07C 317/36 C07C 317/36 323/36 323/36 C07D 207 / 325 C07D 207/325 231/12 231/12 F C07F 7/10 C07F 7/10 C (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR , IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD) , SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN , CR, CU, CZ, DM, EE, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MA, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU, ZAF F term (reference) 4C069 AC05 BB08 BB13 BB34 4C084 AA17 NA05 ZB212 ZB261 ZB262 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 BC36 DA44 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA36 ZA51 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB09 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC35 ZC55 ZC75 4C206 AA01 AA02 AA03 DB15 FA33 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA36 ZA51 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB09 ZB15 ZB21 ZB30 ZB26 ZB30 ZB30 ZB30 ZB30 ZB30 ZB30 ZB30 ZB33 TA01 TA02 TA04 TB02 4H049 VN01 VP01 VQ04 VQ07 VQ10 VQ25 VQ35 VU06 VU07 VW02

Claims (50)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｗは、ＯＲ1、ＮＲ2ＯＲ1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、Ｏ(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲB またはＮＲ2(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲB；Ｏ(ＣＨ2)1-4ＯＲ1またはＮＲ2(ＣＨ2)1-4Ｏ
Ｒ1であり； Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、フェニル、（フェニル)Ｃ1-4アルキル、（フェニル)Ｃ3-4アルケニ
ル、（フェニル)Ｃ3-4アルキニル、（Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、（
Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニ
ル、Ｃ3-8ヘテロ環式基、（Ｃ3-8ヘテロ環式基)Ｃ1-4アルキル、（Ｃ3-8ヘテロ
環式基)Ｃ3-4アルケニルまたは（Ｃ3-8ヘテロ環式基)Ｃ3-4アルキニルであり； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8ア
ルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは（Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキルで
あり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであり； ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、フェニル、（Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8シクロ
アルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8ヘ
テロ環式基、（Ｃ3-8ヘテロ環式基)Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホニル)フェニ
ル、［（アミノスルホニル）フェニル］Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホニル)Ｃ 1-6 アルキル、（アミノスルホニル)Ｃ3-6シクロアルキルまたは［（アミノスル
ホニル)Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル］であり； ＲBは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキルまたはフェニルであり； Ｊは、ＳＲC、ＯＲC、ＳＯ2ＲC、ＳＯＲC、ＳＯ2ＮＲDＲE、Ｃ1-8アルキル、
Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケ
ニル、フェニル、（Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、（Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8ヘテロ環
式基、（Ｃ3-8ヘテロ環式基)Ｃ1-4アルキル、-Ｍ′Ｅ′Ｇ′、（ヘテロ環式基)
−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′または (シクロアルキル）−Ｍ′−Ｅ′-Ｇ′であり； Ｍ′は、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲE、（ＣＯ)ＮＲE、ＮＲE(ＣＯ)、ＳＯ2ＮＲE
、ＮＲEＳＯ2またはＣＨ2であり； Ｅ′は、不存在（共有結合）、（ＣＨ2)1-4または（ＣＨ2)mＯ(ＣＨ2)pであり
、ここで、１≦（それぞれ独立したｍおよびｐ）≦３であり、２≦（ｍ＋ｐ）≦
４であり； Ｇ′は、ＯＲ3、ＳＯ2ＲCまたはＮＲFＲGであり；ただし、ｐ＝１であるとき
は、Ｇ′はＨであり； ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびＲGは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ 3-4 アルケニル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロ環式基お
よびフェニルから選択され；ＮＲFＲGおよびＮＲDＲEは、それぞれ独立して、モ
ルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルから
選択されてもよく； Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＯ2またはＳＯ2ＮＲHＮＲIであり； Ｒ11は、Ｈ、ハロまたはＮＯ2であり； 上記の炭化水素基またはヘテロ環式基は、それぞれ場合によりハロ、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、フェニル
、ヒドロキシ、アミノ、（アミノ）スルホニルおよびＮＯ2から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されており、ここで、置換基であるアルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルも、それぞれ場合によりハ
ロ、Ｃ1-2アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびＮＯ2から独立して選択される１
〜３個の置換基で置換されている） の化合物またはその製薬上許容される塩またはＣ1-7エステル。(1) Formula (I):(Where W is OR1, NRTwoOR1, NRARB, NRTwoNRARB, O (CHTwo)1-4NRARB Or NRTwo(CHTwo)1-4NRARBO (CHTwo)1-4OR1Or NRTwo(CHTwo)1-4O
R1R1Is H, C1-8Alkyl, C3-8Alkenyl, C3-8Alkynyl, C3-8Shiku
Loalkyl, phenyl, (phenyl) C1-4Alkyl, (phenyl) C3-4Alkene
Le, (phenyl) C3-4Alkynyl, (C3-8Cycloalkyl) C1-4Alkyl, (
C3-8Cycloalkyl) C3-4Alkenyl, (C3-8Cycloalkyl) C3-4Alkini
Le, C3-8A heterocyclic group, (C3-8Heterocyclic group) C1-4Alkyl, (C3-8Hetero
(Cyclic group) C3-4Alkenyl or (C3-8Heterocyclic group) C3-4Alkynyl; RTwoAnd RThreeIs independently H, phenyl, C1-4Alkyl, C3-8A
Lucinyl, C3-8Cycloalkyl or (C3-8Cycloalkyl) C1-4With alkyl
Yes; RFour, RFiveAnd R6Is each independently H, Cl, F or Br; RAIs H, C1-6Alkyl, C3-8Alkenyl, C3-8Alkynyl, C3-8Shiku
Loalkyl, phenyl, (C3-8Cycloalkyl) C1-4Alkyl, (C3-8Cyclo
Alkyl) C3-4Alkenyl, (C3-8Cycloalkyl) C3-4Alkynyl, C3-8F
A telocyclic group, (C3-8Heterocyclic group) C1-4Alkyl, (aminosulfonyl) pheni
, [(Aminosulfonyl) phenyl] C1-4Alkyl, (aminosulfonyl) C 1-6 Alkyl, (aminosulfonyl) C3-6Cycloalkyl or [(aminosul
Honyl) C3-6Cycloalkyl C1-4Alkyl]; RBIs H, C1-8Alkyl, C3-8Alkenyl, C3-8Alkynyl, C3-8Shiku
J is SRC, ORC, SOTwoRC, SORC, SOTwoNRDRE, C1-8Alkyl,
C3-8Alkenyl, C3-8Alkynyl, C3-8Cycloalkyl, C5-8Cycloalkene
Nil, phenyl, (C3-8Cycloalkyl) C1-4Alkyl, (C3-8Cycloalkyl
Le) C3-4Alkenyl, (C3-8Cycloalkyl) C3-4Alkynyl, C3-8Heterocycle
Formula group, (C3-8Heterocyclic group) C1-4Alkyl, -M'E'G ', (heterocyclic group)
-M'-E'-G 'or (cycloalkyl) -M'-E'-G'; M 'is O, SO, SOTwo, NRE, (CO) NRE, NRE(CO), SOTwoNRE
, NRESOTwoOr CHTwoE ′ is absent (covalent bond), (CHTwo)1-4Or (CHTwo)mO (CHTwo)pIs
Where 1 ≦ (independent m and p) ≦ 3 and 2 ≦ (m + p) ≦
G 'is ORThree, SOTwoRCOr NRFRGWhere p = 1
Is G 'is H; RC, RD, RE, RFAnd RGIs independently H, C1-6Alkyl, C 3-4 Alkenyl, C3-4Alkynyl, C3-6Cycloalkyl, C3-6Heterocyclic groups
And phenyl; NRFRGAnd NRDREAre, independently of each other,
From rufolinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl or piperazinyl
May be selected; RTenIs H, C1-4Alkyl, halo, NOTwoOr SOTwoNRHNRIR11Is H, halo or NOTwoThe hydrocarbon group or the heterocyclic group is each optionally halo, C1-4A
Luquil, C3-6Cycloalkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkynyl, phenyl
, Hydroxy, amino, (amino) sulfonyl and NOTwoIndependently selected from
Substituted with 1 to 3 substituents represented by the following formula:
Loalkyl, alkenyl, alkynyl or phenyl are also optionally
B, C1-2Alkyl, hydroxy, amino and NOTwo1 independently selected from
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or C1-7ester. 【請求項２】 ＲCがＣ1-2アルキルである請求項１に記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R C is C 1-2 alkyl. 【請求項３】 ＷがＯＨである請求項１に記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein W is OH. 【請求項４】 ＷがＮＨＯＨである請求項１に記載の化合物。4. The compound according to claim 1, wherein W is NHOH. 【請求項５】 ＷがＮＨＯ（シクロプロピルメチル）である請求項１に記載
の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein W is NHO (cyclopropylmethyl). 【請求項６】 Ｒ10がメチルまたはクロロである請求項１に記載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein R 10 is methyl or chloro. 【請求項７】 Ｒ11がフルオロである請求項１に記載の化合物。7. The compound according to claim 1, wherein R 11 is fluoro. 【請求項８】 Ｒ11がＨである請求項１に記載の化合物。8. The compound according to claim 1, wherein R 11 is H. 【請求項９】 Ｊがトリハロメチルまたはメチルチオである請求項１に記載
の化合物。9. The compound according to claim 1, wherein J is trihalomethyl or methylthio. 【請求項１０】 Ｊが １,２,５-チアジアゾール−３−イルである請求項１
に記載の化合物。10. The method of claim 1, wherein J is 1,2,5-thiadiazol-3-yl.
The compound according to the above. 【請求項１１】 ＪがＳＯ2ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。11. The compound according to claim 1, wherein J is SO 2 CH 3 . 【請求項１２】 ＪがＳＯＣＨ3である請求項１に記載の化合物。12. The compound of claim 1 J is SOCH 3. 【請求項１３】 ＪがＣ2-8アルキニルであり、ここで、三重結合がフェニ
ル基に対してアルファおよびベータ炭素原子間にある請求項１に記載の化合物。13. The compound of claim 1, wherein J is C 2-8 alkynyl, wherein the triple bond is between the alpha and beta carbon atoms for the phenyl group. 【請求項１４】 Ｒ1が少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有する請求項
１に記載の化合物。14. The compound of claim 1, wherein R 1 has at least one hydroxy substituent. 【請求項１５】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イ
ソブチル、ベンジル、フェネチル、アリル、Ｃ3-5アルケニル、Ｃ3-5アルキニル
、Ｃ3-6シクロアルキル、(Ｃ3-5シクロアルキル）Ｃ1-2アルキルまたは (Ｃ3-5
ヘテロ環式基)Ｃ1-2アルキルである請求項１に記載の化合物。15. R 1 is H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, phenethyl, allyl, C 3-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, (C 3-5 Cycloalkyl) C 1-2 alkyl or (C 3-5
The compound according to claim 1, which is a heterocyclic group) C 1-2 alkyl. 【請求項１６】 Ｒ1がＨまたは（Ｃ3-4シクロアルキル）Ｃ1-2アルキルで
ある請求項１５に記載の化合物。16. The compound according to claim 15, wherein R 1 is H or (C 3-4 cycloalkyl) C 1-2 alkyl. 【請求項１７】 Ｒ2がＨ、メチル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-5シクロアルキ
ルまたは (Ｃ3-5シクロアルキル）メチルである請求項１に記載の化合物。17. The compound according to claim 1, wherein R 2 is H, methyl, C 3-4 alkynyl, C 3-5 cycloalkyl or (C 3-5 cycloalkyl) methyl. 【請求項１８】 ＲAがＨ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、Ｃ2-4
アルキニル、フェニル、２−ピペリジン−１−イル-エチル、２,３−ジヒドロキ
シ−プロピル、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］
−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチルまたは２−ジエチルアミノ−エ
チルであり；ＲBがＨであり；またはＲBがメチルである場合、ＲAがフェニルで
ある請求項１に記載の化合物。18. R A is H, methyl, ethyl, isobutyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, C 2-4
Alkynyl, phenyl, 2-piperidin-1-yl-ethyl, 2,3-dihydroxy-propyl, 3- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazin-1-yl]
A compound according to claim 1, wherein-is propyl, 2-pyrrolidin-1-yl-ethyl or 2-diethylamino-ethyl; R B is H; or when R B is methyl, R A is phenyl. . 【請求項１９】 Ｒ4およびＲ6がそれぞれＨであり、Ｒ5がＦである請求項
１に記載の化合物。19. The compound according to claim 1, wherein R 4 and R 6 are each H and R 5 is F. 【請求項２０】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれぞれＦである請求項１に記載の
化合物。20. The compound according to claim 1, wherein R 4 , R 5 and R 6 are each F. 【請求項２１】 Ｒ4およびＲ5がそれぞれＦであり、Ｒ6がＢｒである請求
項１に記載の化合物。21. The compound according to claim 1, wherein R 4 and R 5 are each F and R 6 is Br. 【請求項２２】 Ｒ5がＦである請求項１に記載の化合物。22. The compound according to claim 1, wherein R 5 is F. 【請求項２３】 ４−フルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニ
ル−フェニルアミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２
−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４−ジ
フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸；２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−
ニトロ−安息香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２
−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（２−メチ
ル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−安息香酸；２−（２−メチル
−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；３,４,
５−トリフルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−安息香酸；４−フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−
フェニルアミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−メ
タンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４,５−トリフ
ルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−安息
香酸；４−フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルア
ミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルフ
ィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−
（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；２−（４
−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−メチル−４−メチルス
ルファニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−メタンスルフィニル−２
−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−メチル−４−メチルスル
ファニル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フル
オロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−メチル−４−メ
チルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−メ
タンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；またはＮ−シ
クロプロピルメトキシ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミドの構造を有する請求項１に記載の化合物。23. 4-Fluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzoic acid; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (2
-Methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- (4-methanesulfinyl-2- Methyl-phenylamino) -4-
Nitro-benzoic acid; 3,4,5-trifluoro-2- (4-methanesulfonyl-2
-Methyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid; 3,4,
5-trifluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 4-fluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-
Phenylamino) -benzoic acid; 5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4,5-trifluoro-2- (2- Methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzoic acid; 4-fluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 5-bromo-3,4-difluoro-2- ( 4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 3,4-difluoro-2-
(4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- (4
-Methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid;
N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-methyl -4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-2- (4-methanesulfinyl-2
-Methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropyl Methoxy-3,4-difluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -4- Nitro-benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- ( 4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo- - cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2-
(4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-
Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (4-methanesulfinyl-2 -Methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-cyclopropylmethoxy-3 , 4-Difluoro-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; or N-cyclopropylmethoxy-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -4-nitro- The compound according to claim 1, which has a benzamide structure. 【請求項２４】 ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−
メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−
ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フ
ェニルアミノ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（
４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−ニトロ−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（
４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；３,４
−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−
メチルスルファニル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；３,４,５
−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４
−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブ
ロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルフィニル−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオ
ロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタ
ンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；またはＮ−ヒド
ロキシ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミドの構造を有する請求項１に記載の化合物。24. 4-Fluoro-N-hydroxy-2- (2-methyl-4-
Methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3,4-
Difluoro-N-hydroxy-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; 3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (
4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; N-
Hydroxy-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino)-
4-nitro-benzamide; 3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-2- (
4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 3,4
-Difluoro-N-hydroxy-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-
Phenylamino) -benzamide; N-hydroxy-2- (2-methyl-4-
Methylsulfanyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide; 3,4,5
-Trifluoro-N-hydroxy-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 4-fluoro-N-hydroxy-2- (4
-Methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-methanesulfonyl-2
-Methyl-phenylamino) -benzamide; 3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-2- (2-methyl-4-methylsulfanyl-phenylamino) -benzamide; 4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-methanesulfinyl-
2-methyl-phenylamino) -benzamide; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 3,4-difluoro-N- Having the structure of hydroxy-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; or N-hydroxy-2- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide A compound according to claim 1. 【請求項２５】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−イミダゾール−１−イル
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３
,４−ジフルオロ−２−（４−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−イ
ミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；３,４,
５−トリフルオロ−２−（２−メチル−４−［１,２,５］チアジアゾール−３−
イル−フェニルアミノ）−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−
トリフルオロ−２−（２−メチル−４−［１,２,５］チアジアゾール−３−イル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−２−（２−メチル−４−［１,２,５］チアジアゾール−３−イル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；２−［４−（４−クロロ−［１,２,５］チアジアゾール
−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−３,４,５−トリフルオロ−安息
香酸；２−［４−（４−クロロ−［１,２,５］チアジアゾール−３−イル）−２
−メチル−フェニルアミノ］−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフ
ルオロ−ベンズアミド；２−［４−（４−クロロ−［１,２,５］チアジアゾール
−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−ベンズアミド；２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ
）−［１,２,５］チアジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝
−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５
−トリフルオロ−２−｛２−メチル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−
エトキシ）−［１,２,５］チアジアゾール−３−イル］−フェニルアミノ｝−ベ
ンズアミド；または３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛２−メチ
ル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［１,２,５］チアジ
アゾール−３−イル］−フェニルアミノ｝−ベンズアミドの構造を有する請求項
１に記載の化合物。25. 3,4-Difluoro-2- (4-imidazol-1-yl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-3
3,4-difluoro-2- (4-imidazol-1-yl-2-methyl-phenylamino) -benzamide; 3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-imidazol-1-yl-2-methyl -Phenylamino) -benzamide; 3,4,
5-trifluoro-2- (2-methyl-4- [1,2,5] thiadiazole-3-
Yl-phenylamino) -benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-
Trifluoro-2- (2-methyl-4- [1,2,5] thiadiazol-3-yl-phenylamino) -benzamide; 3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-2- (2-methyl 4- [1,2,5] thiadiazol-3-yl-phenylamino) -benzamide; 2- [4- (4-chloro- [1,2,5] thiadiazol-3-yl) -2-methyl- Phenylamino] -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- [4- (4-chloro- [1,2,5] thiadiazol-3-yl) -2
-Methyl-phenylamino] -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- [4- (4-chloro- [1,2,5] thiadiazol-3-yl) -2- Methyl-phenylamino] -3,4,5-trifluoro-N-
Hydroxy-benzamide; 2- {4- [4- (2-dimethylamino-ethoxy)-[1,2,5] thiadiazol-3-yl] -2-methyl-phenylamino}
-3,4,5-trifluoro-benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-3,4,5
-Trifluoro-2- {2-methyl-4- [4- (2-piperidin-1-yl-
Ethoxy)-[1,2,5] thiadiazol-3-yl] -phenylamino} -benzamide; or 3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-2- {2-methyl-4- [4- ( The compound according to claim 1, which has a structure of 2-morpholin-4-yl-ethoxy)-[1,2,5] thiadiazol-3-yl] -phenylamino} -benzamide. 【請求項２６】 ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メチルスルファニル
−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−
メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；２−
（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフル
オロ−安息香酸；２−（２−クロロ−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−
３,４−ジフルオロ−安息香酸；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メタンス
ルホニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；２−（２−クロ
ロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸
；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メタンス
ルホニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフ
ルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（
２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メチルス
ルファニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリ
フルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−［２−クロロ−４−（３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−［１,２,５］チアジアゾール−３−イル−フェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−［４
−（２−クロロ−４−クロロ−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−フ
ェニルアミノ］−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；２−［２−クロロ−４−
（４−クロロ−［１,２,５］チアジアゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−｛
４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−［１,２,５］チアジアゾール−
３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ］−３,４,５−トリフルオロ−安息香
酸；２−｛２−クロロ−４−［４−［（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）
−［１,２,５］チアジアゾール−３−イル］−フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミドから選択される構造を
有する請求項１に記載の化合物。26. 5-bromo-2- (2-chloro-4-methylsulfanyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4-
Methanesulfinyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 2-
(2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-methylsulfanyl-phenylamino)-
3,4-difluoro-benzoic acid; 5-bromo-2- (2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4-methanesulfonyl- Phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 5-bromo-2- (2-chloro-4-methylsulfanyl-phenylamino)
-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2
-Chloro-4-methanesulfinyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3, 4,5-trifluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methylsulfanyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;
2- (2-chloro-4-methanesulfinyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 5-bromo-2- (
2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methylsulfanyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3 , 4,5-trifluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methanesulfonyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;
2- [2-chloro-4- (3H-imidazol-1-yl) -phenylamino]
-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2
-Chloro-4- [1,2,5] thiadiazol-3-yl-phenylamino) -N
-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- [4
-(2-chloro-4-chloro- [1,2,5] thiadiazol-3-yl) -phenylamino] -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- [2-chloro-4-
(4-chloro- [1,2,5] thiadiazol-3-yl) -phenylamino]-
N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- {
4- [4- (2-dimethylamino-ethoxy)-[1,2,5] thiadiazole-
3-yl] -2-methyl-phenylamino] -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- {2-chloro-4- [4-[(2-piperidin-1-yl-ethoxy)]
The compound according to claim 1, having a structure selected from-[1,2,5] thiadiazol-3-yl] -phenylamino} -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide. 【請求項２７】 ２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−安息香酸；５−ブロモ−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベン
ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−エチニル−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；２−（４−エチニル−２−メチル
−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
；２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−
安息香酸；２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−
安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−エチニル−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ
）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（４−エチニル
−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−フルオロ−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−
（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズ
アミド；２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフル
オロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（４−エチニル−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミド；２−（４−エチニ
ル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸；Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フル
オロ−ベンズアミド；および４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタン
スルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドから選択される構
造を有する請求項１に記載の化合物。27. 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -4
-Fluoro-benzoic acid; 5-bromo-2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-2
-(4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzamide; N-cyclopropylmethoxy-2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide; 2 -(4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-
Benzoic acid; 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-
Benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-benzamide; 4-fluoro-N-
Hydroxy-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino)-
Benzamide; 5-bromo-2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3, 4,5-trifluoro-benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy-2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino)-
4-fluoro-benzamide; 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-2-
(4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzamide; 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -N-hydroxy-4-nitro-benzamide; 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; N-cyclopropylmethoxy Selected from 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenylamino) -4-fluoro-benzamide; and 4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenylamino) -benzamide 2. The compound according to claim 1, having the structure: 【請求項２８】 ２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−安息香酸；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニ
ルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−エチニル
−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベン
ズアミド；２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−４−ニトロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−エチニル
−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド
；２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−
安息香酸；２−（４−エチニル−２−クロロ−フェニルアミノ）−４−ニトロ−
安息香酸；２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−
４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−
ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−エチニル−２−クロロ−フェニルアミノ
）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−
４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；２−（
２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
４−フルオロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−エチニル−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズ
アミド；２−（４−エチニル−２−クロロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフル
オロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（４−エチニル−２−クロロ−フェ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ
−４−エチニル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸；２−（２−クロ
ロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フル
オロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メタンスルフィニル−フェニルア
ミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；および２−（２−クロ
ロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸から選択される構造を有する請求項１に記載の化合物。28. 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -4
-Fluoro-benzoic acid; 5-bromo-2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -N -Cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-nitro-benzamide; 2- (2-chloro-4-ethynyl) -Phenylamino) -N-hydroxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -3,4-difluoro-
Benzoic acid; 2- (4-ethynyl-2-chloro-phenylamino) -4-nitro-
Benzoic acid; 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide; 2- (2-chloro-
4-methanesulfinyl-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-
Benzamide; 5-bromo-2- (4-ethynyl-2-chloro-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (2-chloro-
4- (ethynyl-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-benzoic acid; 2- (
2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-
4-fluoro-benzamide; 5-bromo-2- (2-chloro-4-ethynyl-
Phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; 2- (4-ethynyl-2-chloro-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; 2- (4- Ethynyl-2-chloro-phenylamino) -N-hydroxy-4-nitro-benzamide; 2- (2-chloro-4-ethynyl-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; 2- (2-chloro-4 -Ethynyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide; 2- (2-chloro-4-methanesulfinyl-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide; and 2- (2 -Chloro-4-imidazol-1-yl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid The compound of claim 1 having a. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含
む医薬組成物。29. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項３０】 増殖性疾患の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合
物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む増殖性疾患の処置方法。30. A method for treating a proliferative disease, comprising administering to a patient in need of treatment for a proliferative disease, a pharmaceutically effective amount of the composition containing the compound according to claim 1. 【請求項３１】 増殖性疾患が乾せん、再狭窄、自己免疫疾患およびアテロ
ーム性動脈硬化症から選択される請求項３０に記載の方法。31. The method according to claim 30, wherein the proliferative disease is selected from psoriasis, restenosis, autoimmune disease and atherosclerosis. 【請求項３２】 癌の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物を含む
組成物の医薬有効量を投与することを含む癌の処置方法。32. A method for treating cancer, comprising administering to a patient in need of such treatment a pharmaceutically effective amount of the composition comprising the compound of claim 1. 【請求項３３】 癌がＭＥＫ関連である請求項３２に記載の方法。33. The method of claim 32, wherein the cancer is MEK-related. 【請求項３４】 癌が結腸直腸癌、頚部癌、乳癌、卵巣癌、大脳癌、急性白
血病、胃癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、前立腺癌または腎臓癌である請求項３２に
記載の方法。34. The method according to claim 32, wherein the cancer is colorectal cancer, cervical cancer, breast cancer, ovarian cancer, cerebral cancer, acute leukemia, gastric cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer or kidney cancer. 【請求項３５】 卒中のまたはその続発症の改善処置が必要な患者に、請求
項１に記載の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む上記疾患の
処置または改善方法。35. A method for treating or ameliorating the above-mentioned disease, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1 to a patient in need of treatment for ameliorating stroke or its sequelae. 【請求項３６】 心不全のまたはその続発症の改善処置が必要な患者に、請
求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む上記疾患
の処置または改善方法。36. A method for treating or ameliorating the above-mentioned disease, which comprises administering a pharmaceutically effective amount of the composition containing the compound of claim 1 to a patient in need of amelioration of heart failure or its sequelae. 【請求項３７】 細胞移植、四肢移植、皮膚移植、臓器移植または骨髄移植
の患者に、請求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを
含む異種移植片拒絶反応の症状の処置または軽減方法。37. A method for xenograft rejection comprising administering to a patient having cell transplantation, limb transplantation, skin transplantation, organ transplantation or bone marrow transplantation a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. How to treat or reduce the symptoms. 【請求項３８】 変形性関節症の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化
合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む変形性関節症の処置方法。38. A method for treating osteoarthritis comprising administering to a patient in need of treatment for osteoarthritis a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. 【請求項３９】 リウマチ様関節炎の処置が必要な患者に、請求項１に記載
の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含むリウマチ様関節炎の処
置方法。39. A method for treating rheumatoid arthritis, comprising administering to a patient in need of treatment for rheumatoid arthritis a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. 【請求項４０】 嚢胞性線維症の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化
合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む嚢胞性線維症の処置方法。40. A method for treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need of treatment for cystic fibrosis a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. 【請求項４１】 肝腫の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物を含
む組成物の医薬有効量を投与することを含む肝腫の処置方法。41. A method for treating hepatoma, which comprises administering a pharmaceutically effective amount of the composition containing the compound of claim 1 to a patient in need of treatment for hepatoma. 【請求項４２】 心肥大の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物を
含む組成物の医薬有効量を投与することを含む心肥大の処置方法。42. A method for treating cardiac hypertrophy comprising administering to a patient in need of treatment for cardiac hypertrophy a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. 【請求項４３】 アルツハイマー病の処置が必要な患者に、請求項１に記載
の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含むアルツハイマー病の処
置方法。43. A method for treating Alzheimer's disease, which comprises administering to a patient in need of treatment for Alzheimer's disease, a pharmaceutically effective amount of the composition containing the compound according to claim 1. 【請求項４４】 糖尿病合併症の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化
合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む糖尿病合併症の処置方法。44. A method for treating diabetic complications, comprising administering to a patient in need of treatment for diabetic complications a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. 【請求項４５】 敗血性ショックの処置が必要な患者に、請求項１に記載の
化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む敗血性ショックの処置方
法。45. A method for treating septic shock comprising administering to a patient in need of treatment for septic shock a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. 【請求項４６】 ウイルス感染の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化
合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含むウイルス感染の処置方法。46. A method for treating a viral infection, comprising administering to a patient in need of such treatment a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. 【請求項４７】 ウイルス感染がＨＩＶ感染である請求項４６に記載の方法
。47. The method of claim 46, wherein the viral infection is an HIV infection. 【請求項４８】 （ａ）癌の処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物
を含む組成物の医薬有効量を投与し、そして（ｂ）放射線療法および化学療法か
ら選択される療法を施すことを含む癌の処置方法。48. (a) administering to a patient in need of treatment for cancer a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1, and (b) a therapy selected from radiation therapy and chemotherapy. A method for treating cancer, comprising administering to the subject. 【請求項４９】 化学療法剤が有糸***阻害剤を含む請求項４８に記載の方
法。49. The method of claim 48, wherein said chemotherapeutic agent comprises a mitotic inhibitor. 【請求項５０】 上記の有糸***阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビンおよびビンフルニンから選択
される請求項４９に記載の方法。50. The above-mentioned mitotic inhibitor, wherein paclitaxel, docetaxel,
50. The method of claim 49, wherein the method is selected from vincristine, vinblastine, vinorelbine and vinflunine.
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