JP2000513345A - ピロリルキノキサリンジオン、その製造およびａｍｐａ受容体拮抗薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹は水素、ヒドロキシルまたはカルボキシルによって置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、塩素、フッ素もしくは臭素原子、トリハロメチル、シアノもしくはニトロ基、またはＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ³はＣＯＯＨまたは加水分解してカルボキシル基を形成する基であり、ｎは１または２である］のピロリルキノキサリンジオン、その互変異性体形および異性体形、ならびにその生理学的に認容性の塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロリルキノキサリンジオン、その製造およびＡＭＰＡ受容体拮抗薬としての使 用 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は水素、ヒドロキシルまたはカルボキシルによって置換されたＣ₁〜Ｃ₆−ア ルキルであり、 Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニ ル、塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、トリハロメチル、シアノ基もしく はニトロ基、またはＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³はＣＯＯＨまたはカルボキシル基に加水分解できる基であり、 ｎは１または２である］のピロリルキノキサリンジオン、その互変異性形および 異性形、ならびに生理学的認容性の塩に関する。 更に、本発明は、その製造方法および疾患抑制のた めの使用に関する。 式Ａ： のキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンの誘導体は、幾つかの刊行文献 、例えば欧州特許出願公開第３７４５３４号明細書および欧州特許出願公開第２ ６０４６７号明細書に、グルタメート拮抗薬として記載されている。多くの公知 誘導体は、複素環式キノキサリン部分が非置換である（ＡにおいてＲ¹、Ｒ²が水 素であるもの）。また更に、式ＡのＲ¹が水素でない基の誘導体も公知である。 従って、欧州特許出願公開第３７７１１２号明細書および欧州特許出願公開第３ ７４５３４号明細書では、Ｎ−ヒドロキシキノキサリン（Ａ；Ｒ¹＝ＯＲ⁴）を開 示している。欧州特許出願公開第３１５９５９号明細書、ドイツ国特許出願公開 第４１３５８７１号明細書、国際公開第９１／１３８７８号パンフレットおよび 国際公開９２／０７８４７号パンフレットでは、式ＡのＲ¹としてアルキル基を 記載している。また、そのアルキル鎖は酸、エステルまたはアミドで置換されて いてよい。 同様に、置換基Ｒ³として複素環を有する式Ａのキノキサリンジオン誘導体は 公知である。従って、欧州特 許出願公開第５５６３９３号明細書では、イミダゾール、トリアゾールおよびピ ラゾールを記載している。置換基Ｒ³としてピロリル基を有するキノキサリンジ オン誘導体は、欧州特許出願公開第５７２８５２号明細書および国際公開第９５ ／３５２８９号パンフレットに開示されている。ドイツ国特許出願公開第４３４ ００４５号明細書では、グルタメート拮抗薬として尿素基を有するピロール誘導 体を挙げている。 公知のピロリルキノキサリンジオン化合物は、まだその薬理学的作用に関して 必ずしも完全に十分ではない。本発明の課題は、改善された活性および同時に良 好な生理学的認容性を有するピロリルキノキサリンジオン誘導体を提供すること である。 前記課題は、冒頭で挙げた式Ｉのピロリルキノキサリンジオンによって解決さ れることが判明した。 式Ｉの基Ｒ¹〜Ｒ³は、以下のものを表す： Ｒ¹は水素、またはヒドロキシルもしくはカルボキシルによって置換された分 枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、例えばヒドロキシエチルまたは カルボキシメチルである。Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルは、例えばメチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルである。ヒドロキシル置 換化合物の場合において、有利には、アルキルはＣ₂〜Ｃ₆−アルキルである。 Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、例えば前記のもの 、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル、例えばビニル、エチニル 、プロペニル、イソプロペニル、フッ素、塩素、臭素、トリハロメチル、例えば トリクロロメチルもしくはトリフルオロメチル、シアノまたはニトロ、およびＳ Ｏ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、アルキル基は前記のものを表す。特に有利な 基Ｒ²は、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはニトロである。 Ｒ³はカルボキシル基ＣＯＯＨ、またはカルボキシル基に加水分解できる基、 例えばアミド基、カルボン酸無水物基もしくは、特にＲ⁴がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル であるエステル基ＣＯＯＲ⁴、例えばＣＯＯＣＨ₃またはＣＯＯＣ₂Ｈ₅である。２ 個のカルボキシル基が隣接している場合、それらは環状酸無水物を形成してもよ い。遊離ＣＯＯＨ基またはその塩は、薬理学的作用のために特に有利である。 変数ｎは１または２であり、特に１である。 置換基Ｒ³は、尿素基に対してメタ、パラまたはオルト位に位置することがで きる。パラおよび／またはメタ位が有利である。 特に、有利な化合物は以下のものである： Ｒ¹が水素であり、 Ｒ²が水素、塩素、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、 Ｒ³がＣＯＯＨであり、かつ ｎが１または２であるもの。 更に特に、有利な化合物は以下のものである： Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、 Ｒ²が水素、塩素、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、 Ｒ³がＣＯＯＨであり、かつ ｎが１または２であるもの。 本発明による化合物Ｉは、以下の反応式１のように製造することができる： 反応式１ この反応式は、式ＩＩのアミノ置換キノキサリンジオンと１，４−ジカルボニ ル化合物またはそれから誘 導した環式アセタール（ＩＩＩおよびＶＩ）とを、水を除去しながら反応させて 、ピロールＩおよびＩＶが得られることを示している。このために使用される方 法は、例えばＡ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、“Comprehe nsive Heterocyclic chemistry”、第４巻、パート３０６、３１３ページ以降、 Ｃ．Ｆｅｒｒｉ、“Reaktionen der organischen Synthese”、１９７８年Ｔｈ ｉｅｍｅ出版、７０８ページ以降、または欧州特許出願公開第５７２８５２号明 細書およびドイツ国特許出願公開第４３４００４５号明細書に記載されている慣 用的なものである。ピロール合成は通常、酸で触媒されかつ酢酸またはトルエン スルホン酸の存在下で実施する。また、その酸は大量に使用すれば溶剤の役割を 果たすこともできる。しかしながら、該反応は、一般に溶剤、例えばトルエンも しくは溶剤の混合物、例えばトルエン／ジメチルホルムアミド中、５０〜１５０ ℃、有利には１００〜１５０℃で、または濃酢酸中、５０℃ないし沸点で反応を 実施するのが慣用である。 使用されるジカルボニル化合物、例えば反応式１の化合物ＩＩＩがアミノ基を 有するならば、そのアミノ基を前もって保護する。公知の保護基、例えばアミド 、ウレタンまたはベンジル基を使用することができ、有利にはトリフルオロアセ チルが使用される。他の可能な保護基および導入方法は、Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Protective Groups in Organic Synthesis”、 Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ１９９１、第７章に示されている。ピロール環を合成した 後に保護基を慣用の方法で除去することにより、アミンＶが得られる。有利には 、アミド保護基の除去は、溶剤または溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン／ 水において、１０〜６０℃、有利には２０〜３０℃の反応温度で酸または塩基、 例えば水酸化リチウムを用いて実施する。 次いで、式Ｖのアミンは、慣用の方法でイソシアネートと反応させることがで き、本発明による化合物Ｉが得られる。また、イソシアネートの代わりに相応の アニリンを使用し、そのアニリンと、この場合には公知の方法でホスゲンまたは 類似の化合物、例えばカルボニルジイミダゾールとを反応させ、その場でイソシ アネートが得られる。前記の方法および類似の方法は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗ ｅｙｌ、“Methoden der organischen Chemie”、第Ｅ４巻、３３４ページ以降 に記載されている。 アミドＩＩＩの代わりに相応のアルデヒドを使用することもでき、これを引き 続き還元的アミノ化でアミンＶに変換する。 本発明によるピロリルキノキサリンジオンは、アニリン化合物ＩＩから出発し 、かつアセタールＶＩを使用することにより直接的に得ることができる。これに 関する方法はピロールＶを製造する方法に類似している。 尿素誘導体Ｉ中のエステルは、酸または塩基を用いて相応の酸に変換すること ができる。これは、有利には塩基、例えば水酸化リチウムで、有利には溶剤混合 物、例えばテトラヒドロフラン／水中で、２０〜３０℃で実施する。 以下の表で例として挙げられる本発明の化合物は、前記の合成経路で製造する ことができる： 本発明の化合物は、興奮性アミノ酸グルタメートの拮抗薬、特にＮＭＤＡ受容 体（ＮＭＤＡ＝Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）、ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡ ＝２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン 酸）およびカイネート受容体のグリシン結合部位の拮抗薬である。 グルタメート活性は、幾つかの神経疾患または精神障害で高められ、かつそれ により、中枢神経系（ＣＮＳ）に過興奮（overexcitation）の状態または中毒作 用を惹起する。 従って、グルタメート受容体サブタイプに対する拮抗薬は、前記の疾患を治療 するために使用することができる。特に、ＮＭＤＡ拮抗薬およびそのモジュレー ター（例えばグリシン拮抗薬）ならびにＡＭＰＡ拮抗薬を包含するグルタメート 拮抗薬は、神経変性疾患（ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病）、発作に よって引き起こされる低酸素症、無酸素症または虚血後の神経毒性障害の治療的 使用のために、更に抗てんかん薬、抗うつ薬および抗不安薬としても適当である （Arzneim.Forschung 40（1990）511-514；TIPS 11（１990）334-338およびDrug s of the Future 14（11）（1989）1059-1071参照）。 化合物Ｉの薬理学的作用を、ラット大脳から単離した膜材料上で調査した。こ の目的のために、その膜材料を、本発明の化合物の存在下に、放射性標識をした 物質³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプ ロピオン酸(³Ｈ−ＡＭＰＡ)、［³Ｈ］−グリシンまたは［³Ｈ］−カイネートで 処理し、その際、該物質は特定の受容体（ＡＭＰＡ、ＮＭＤＡまたはカイネート 受容体）に結合した。次いで、処理した膜の放射能を、シンチレーション計数器 で測定した。結合した³Ｈ−ＡＭＰＡ、［³Ｈ］−グリシンもしくは［³Ｈ］−カ イネートの量、またはそれぞれの場合において、置換された（displaced）放射 性標識物質の量は、結合した放射能から測定することができる。この方法は、Ｔ ．Ｈｏｎｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４１（１９８８）７０１〜７ ０３の方法に類似している。 これにより得られ、かつ本発明の作用物質による置換作用の基準である解離定 数Ｋ_I（Ｉ＝阻害因子）は、Ｐ．Ｊ．ＭｕｎｓｏｎおよびＤ．Ｒｏｄｂａｒｄの “リガンド”プログラム（Analytical Biochem.107(1980)220，Ligand：Versati le Computerized Approach for Characterization of Ligand Bindung Systems ）に類似したＩＢＭコンピュータの統計的解析システム（ＳＡＳ）を使用する反 復（iterative）非線形回帰分析によって求めた。 以下の試験管内調査を実施した： １． ³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール プロピオン酸(³Ｈ−ＡＭＰＡ )の結合 膜材料は、新鮮に取り出したラット大脳を、その１５倍容量の、３０ｍＭトリ ス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩酸（ＴＲＩＳ−ＨＣｌ）および０．５ｍ Ｍエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）からなる緩衝溶液Ａ（ｐＨ７．４）と一 緒にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを使用して均質化することによって調製した。こ の懸濁液を４８０００ｇで２０分間遠心分離した。上清を除去した後で、沈殿中 に存在する蛋白性膜材料を、毎回緩衝液Ａ中で懸濁し引き続き４８０００ｇで２ ０分間遠心分離することによって３回洗浄した。次いで、膜材料を、その１５倍 容量の緩衝液Ａ中で懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートした。タンパク質 材料を、引き続き遠心分離と懸濁によって２回洗浄し、かつ使用するまで−７０ ℃で保存した。 結合アッセイのために、タンパク質材料を３７℃で解凍しかつ４８０００ｇの 遠心分離（２０分間）および引き続き５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、０．１Ｍカ リウムチオシアネートならびに２．５ｍＭ塩化カルシウムからなる緩衝溶液Ｂ（ ｐＨ７．１）中で懸濁することによって２回洗浄した。引き続き、膜材料０．２ ５ｍｇ）³Ｈ−ＡＭＰＡ（６０Ｃｉ／ミリモル）０．１μＣｉおよび化合物Ｉを 、緩衝溶液Ｂｌｍｌ中に溶解させ、かつ氷上で６０分間インキュベートした。イ ンキュベートした溶液を、事前に０．５％濃度のポリエチ レンイミン水溶液で少なくとも２時間処理したＣＦ／Ｂフイルター（Ｗｈａｔｍ ａｎ）で濾過した。 引き続き、膜の残留物を、結合した³Ｈ−ＡＭＰＡと遊離した³Ｈ−ＡＭＰＡと を互いに分離するために冷緩衝溶液Ｂ５ｍｌで洗浄した。シンチレーション計数 器によって膜材料中の結合した³Ｈ−ＡＭＰＡの放射能を測定した後、置換プロ ット（displacement plot）の回帰分析によってＫ_Iを測定した。 Ｎ−（１−（６−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）− ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）−Ｎ’−（４−カルボキシフェ ニル）尿素（例２）に関して求めたＫ_Iは＜１０Ｍであった。よって、該物質は 、ドイツ国特許出願公開第４３４００４５号明細書中の実施例４に挙げられる、 フェニル環が非置換である尿素誘導体よりも明確に有効である。 ２．［³Ｈ］−グリシンの結合 膜材料を、新鮮に取り出したラット海馬を、その１０倍容量の調製緩衝液（５ ０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１０ｍＭ ＥＤＴＡ）でポッターホモジェナイザーを 使用して均質化することによって、³Ｈ−グリシン結合アッセイをするために調 製した。ホモジェネートを４８０００ｇで２０分間遠心分離した。上清を廃棄し 、沈殿物中に存在する膜を再懸濁および４８０００ｇでの遠心分離（毎回２０分 間）によって２回洗浄した。再 懸濁した膜を液体窒素で凍結させ、かつ３７℃で再び解凍した。もう１回洗浄し た後に、膜の懸濁液を振盪水浴において３７℃で１５分間インキュベートした。 更に４回洗浄（毎回４８０００ｇで２０分間遠心分離および調製緩衝液で再懸濁 ）した後、膜は使用するまで−７０℃で保存した。 凍結した膜を３７℃で解凍し、４８０００ｇでの遠心分離（２０分間）の後で 結合緩衝液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂ ］で再懸濁することによって２回洗浄した。インキュベート混合物は、合計０． ５ｍｌの結合緩衝液中にタンパク質（膜）０．２５ｍｇ、２５ｎＭ³Ｈ−グリシ ン（１６Ｃｉ／ミリモル）および試験物質を含有した。１ｍＭグリシンを添加す ることによって、非特異的結合を測定した。 ４℃で６０分間インキュベートして、引き続きＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、 約５ｍｌの氷冷結合緩衝液で洗浄することにより結合したリガンドと遊離したリ ガンドとを互いに分離した。フィルターに残留している放射能を液体シンチレー ション計数器で測定した。解離定数は、反復非線形フィッティングプログラム（ iterative nonlinear fitting program）を使用するか、またはＣｈｅｎｇおよ びＰｒｕｓｏｆｆの方程式（Ｂiochem.Pharmacol.22(1993)3099）によって置換 プロットから計算した。 ３．［³Ｈ］−カイネートの結合 膜は、新鮮に取り出したラット大脳を、その１５倍容量の調製緩衝液［３０ｍ Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ］でＵｌｔｒａ−Ｔ ｕｒｒａｘ^Rを使用して均質化することによって、［³Ｈ］−カイネート結合アッ セイをするために調製した。ホモジェネートを４８０００ｇで２０分間遠心分離 した。上清を廃棄し、沈殿物中に存在する膜を調製緩衝液中で再懸濁しかつ４８ ０００ｇで遠心分離（毎回２０分間）することによって合計３回洗浄した。３回 洗浄した後に、膜は使用するまで−７０℃で保存した。 凍結した膜を３７℃で解凍し、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐ Ｈ７．４）で懸濁し、かつ４８０００ｇで２０分間遠心分離した。沈殿物中に存 在する膜を結合緩衝液で再懸濁した。インキュベート混合物は、合計１ｍｌの結 合緩衝液中にタンパク質（膜）０．２５ｍｇ、［³Ｈ］−カイネート０．０５８ Ｃｉ（５８Ｃｉ／ミリモル）および試験物質を含有した。非特異的結合は、０． １ｍＭグルタメートの存在下で測定した。氷上で６０分間インキュベートした後 、ＣＦ／Ｂフイルターで濾過し、引き続き氷冷結合緩衝液５ｍｌで洗浄すること により結合したリガンドと遊離したリガンドとを互いに分離した。ＣＦ／Ｂフィ ルターは、事前に０．５％ポリエチレンイミンで少なくと も２時間処理した。置換プロットの分析および解離定数の計算は、反復非線形フ ィッテイングプログラムを使用するか、またはＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ の方程式によって実施した。 新規物質の生体内活性を証明するために、以下の試験構成から得られる結果を 使用することができる： ４．抗けいれん作用（マウスにおける最大電気ショック） マウスの後肢の強直性けいれんを最大電気ショックによって引き起こした。け いれんの発生は、試験物質による前処理によって拮抗させることができる。抗け いれん作用は、該物質が抗てんかん薬として使用できることを示す。 Ｎ−（１（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２ ，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）−Ｎ’− （４−カルボキシフェニル）尿素（例４）に関して求めたＥＤ５０％（＝５０％ の実験動物が保護される用量）は、腹膜腔内（i.p）適用後に＜４６ｍｇ／ｋｇ であった。このことは、該物質がドイツ国特許出願公開第４３４００４５号明細 書の実施例１０に開示される尿素誘導体よりも明確に有効であることを意味する 。 ５．興奮性アミノ酸による大脳の過興奮からの保護（生体内のＮＭＤＡおよびＡ ＭＰＡ拮抗薬、マウス） 興奮性アミノ酸（ＥＡＡ＝excitatory amino acid ）の大脳内適用は、短時間で動物のけいれんおよび死を惹起する強度の過興奮を 引き起こす。これらの症候は、中枢に作用するＥＡＡ拮抗薬の全身性適用、例え ば腹膜腔内適用によって抑制することができる。中枢神経系におけるＥＡＡ受容 体の過度な活性化は種々の神経疾患の病因において重要な役割を果たすので、生 体内でのＥＡＡ拮抗作用を明らかにすることによって該物質を前記の型のＣＮＳ 疾患の治療に使用できるということが示唆される。これらは、局所性および全身 性の貧血、トラウマ、てんかんおよび種々の神経変性の疾患、例えばハンチント ン舞踏病、就中パーキンソン病を包含している。 Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン− ２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）−Ｎ’ −（４−カルボキシフェニル）尿素（例４）に関して求めたＥＤ５０％（＝５０ ％の実験動物が保護される用量）は、腹膜腔内適用後に＜３０ｍｇ／ｋｇであっ た。このことは、該物質がドイツ国特許出願公開第４３４００４５号明細書に開 示されている尿素誘導体よりも明確に有効であることを意味する。 ６．試験的脳梗塞における治療効果（ラットにおけるＭＣＡ閉塞；ＭＣＡ＝中大 脳動脈） ラットにおける中大脳動脈の長期的閉塞は、試験的な脳梗塞を惹起し、その範 囲を２４時間後の死んだ組 織から測定した。皮質性梗塞の体積は、血管閉塞後９０分までに治療を開始しな くても、試験物質によって減少させることができる。このことから、該物質のヒ トの発作のための治療的使用が推論できる。 本発明による物質は、グルタメート拮抗薬によって有益な作用が期待できるあ らゆる疾患を治療するために適当である。 適当な適応症は、神経毒性障害、特に中枢神経系の急性および慢性の酸素／栄 養素欠乏状態である。これらは、例えば脳梗塞、クモ膜下出血または他の原因の 血管けいれんの結果としておよび、例えば心拍停止、不整脈または循環のショッ クでの心臓血管の衰弱の後に生じる急性低酸素状態および虚血状態；周産期仮死 の結果としておよび頭蓋脳の外傷、脊髄の外傷、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、 遷延性可逆性虚血性神経症候（ＰＲＩＮＤ）、多梗塞痴呆およびアテローム硬化 性痴呆後の低血糖症の後のＣＮＳダメージ、ならびに偏頭痛を意味する。 他の可能な適応症は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞 踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。 更に、グルタメート拮抗薬は、抗てんかん薬、抗不安薬および抗うつ薬として の使用、疼痛の治療および***症、麻薬中毒者の禁断症状の治療のための使用、 ならびに骨格筋においてけい直が見られる場合、例え ば多発性硬化症（ＭＳ）の筋弛緩薬としての使用に適当である。 本発明の医薬組成物は、式Ｉの治療学的有効量、更に慣用の医薬的助剤からな る。 作用物質は、例えば粉剤および軟膏において局所的外用のための通常の濃度で 存在することができる。原則としては、該作用物質は、０．０００１〜１重量％ 、有利には０．００１〜０．１重量％で存在する。 内用のためには、調剤は１回量で適用する。１回量は、体重１ｋｇにつき０． １〜１００ｍｇである。該組成物は、疾患の性質および重度に依存し１日につき １回以上適用することができる。 必要な適用方法に相応して、本発明による医薬組成物は、該作用物質の他に賦 形剤および希釈剤を含有する。局所的外用にためには、医薬品助剤、例えばエタ ノール、イソプロパノール、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素化ヒマシ 油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリ コール、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ペトロラタムおよびラノ リンを使用することが可能である。内用のための適当な例としては、ラクトース 、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロ リドンである。 また、酸化防止剤、例えばトコフェロールならびにブチル化ヒドロキシアニソ ールおよびブチル化ヒドロ キシトルエン、フレーバーを改善する添加剤、安定化剤、乳化剤ならびに滑沢剤 が存在することができる。 組成物中で該作用物質の他に存在する物質および医薬組成物の製造の際に使用 する物質は、毒物学的に認容性でありかつ特定の作用物質に対して相容性である 。医薬組成物は慣用の方法で、例えば該作用物質と慣用の賦形剤および希釈剤と を混合することによって製造する。 医薬組成物は、種々の適用方法で、例えば経口、非経口、皮下、腹膜腔内およ び局所で適用することができる。従って、可能な形は、タブレット、エマルジョ ン、輸液および注射溶液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤 ならびにスプレーである。 実施例 例１： Ｎ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（１−（６−トリフルオロメ チルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロール−３ −イルメチル）尿素ａ）７−（３−トリフルオロアセトアミドメチル−１ −ピロリル）−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）− ジオン 欧州特許出願公開第５７２８５２号明細書に記載されている７−アミノ−６− トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７．０ｇ（３ ２．８ミリモル）および国際公開第９５／３５２８９号パンフレットに開示され ている２，５−ジメトキシ−３−トリフルオロアセトアミドメチルテトラヒドロ フラン８．５ｇ（３３ミリモル）を、氷酢酸２００ｍｌ中で２０分還流させた。 冷却後、反応混合物を水中に注入し、かつ生成した沈殿物を吸引濾過し大量の水 で洗浄した。生成物９．６ｇ（７０％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆＝ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７． ５（１Ｈ）、９．９（１Ｈ）および約１２．５（ブロード）ｐｐｍ。 ｂ）７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−６−トリフルオロメチルキノキ サリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例１ａで得られた生成物９．４ｇ（２２．４ミリモル）を、水１５０ｍｌ中で 水酸化リチウム２．１ｇ（８９．５ミリモル）と室温で１時間撹拌した。次いで 、反応混合物を、１Ｍ塩酸で中和し、かつ生成した沈殿物を吸引濾過した。生成 物６．７ｇ（９３％）が得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．８（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７． ０（１Ｈ）および７．４（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）Ｎ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（１−（６−トリフルオ ロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）ジオン−７−イル）ピロール−３ −イルメチル）尿素 例１ｂで得られた生成物２ｇ（６．２ミリモル）と４−エトキシカルボニルフ ェニルイソシアネート１．２４ｇ（６．５ミリモル）を、無水ジメチルホルムア ミド５０ｍｌ中、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸中 に注入し、かつ生成した沈殿物を吸引乾燥した。生成物３．６ｇ（８１％）が得 られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３（３Ｈ）、４．２〜４．５（４Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．７（１Ｈ ）、６．９（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．４〜８．０（５Ｈ）、９．１（１Ｈ ）および約１２．５（２Ｈ）ｐｐｍ。 例２： Ｎ’−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ−（１−（６−トリフルオロメチルキノ キサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチ ル）尿素 例１で得られた化合物１．６ｇ（３．１ミリモル）と水酸化リチウム０．３ｇ （１２．４ミリモル）とを、水４０ｍｌ中、室温で２時間撹拌した。次いで、混 合物を濾過し、その濾液を１Ｍ塩酸で中和させた。生成した沈殿物を吸引濾過し た。生成物１．１ｇ（７４％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、６．２（２Ｈ）、６．８（２Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７． ４〜８．０（５Ｈ）、９．５（１Ｈ）および約１２．５（ブロード）ｐｐｍ。 例３ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２ ，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）−Ｎ’− （４−エトキシカルボニルフェニル）尿素 ａ）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）オキサミド酸エチル エステル ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン５１．５ｇ（０．２５モル）、 トリエチルアミン４５ｍｌ（０．３２モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリ ジン０．１ｇを、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶解さ せた。０〜５℃で、エチル塩化オキサリル４４．４ｇ（０．３２モル）を滴加し た。次いで、混合物を、変換が完了するまで室温で撹拌した（薄層クロマトグラ フィーによって確認した）。減圧下で濃縮させた後、残留物を水と酢酸エチル間 で分配した。有機相を乾燥し、かつ減圧下で濃縮させた。粗生成物をエタノール から再結晶化させ、生成物６８．２ｇ（８９％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ＝１．５（３Ｈ）、４．５（２Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．６（１Ｈ）、９． ０５（１Ｈ）および１２．２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロ メチルフェニル）オキ サミド酸エチルエステル 例３ａで得られた生成物７０ｇ（０．２３モル）を、窒素雰囲気下で無水テト ラヒドロフラン１リットル中に溶解させた。室温において、カリウムｔ−ブタノ ラート３４．８ｇ（０．３１モル）を少量ずつ分けて添加した。３０分間撹拌し た後、ブロモ酢酸エチル４２．１ｇ（０．２５モル）を滴加し、かつ混合物を２ 時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、かつ残留物を酢酸エチル と水との間で分配した。有機相を乾燥し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物６３ ｇ（７０％）が得られ、かつこれを直接更に処理した。 ｃ）１−（エトキシカルボニルメチル）−６−トリフルオロメチルキノキサリン −２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例３ｂで得られた生成物６３ｇ（０．１６モル）を、酢酸１リットル中に溶解 させ、かつ還流下で煮沸した。その中に、鉄粉５４ｇ（０．９７モル）を少量ず つ分けて添加した。更に１時間加熱した後、反応混合物を冷却および濾過した。 濾液を減圧下で濃縮し、かつ残留物を水で処理した。生成した固体を吸引濾過し 、エタノールから再結晶化させた。生成物４８．２ｇ（９５％）が得られた。 融点２５０〜２５１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２５（３Ｈ）、４．７（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、７．５（３Ｈ）、お よび１２．４（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｄ）１−（エトキシカルボニルメチル）−７−ニトロ−６−トリフルオロメチル キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例３ｃで得られた生成物４７ｇ（０．１５モル）を、濃硫酸５００ｍｌ中に溶 解させ、かつ０℃で、硝酸カリウム１５ｇ（０．１４９モル）を少量ずつ分けて 添加した。反応混合物を、更に３０分間撹拌し、次いで氷水中に注入した。水相 を酢酸エチルで抽出し、生成した沈殿物を吸引濾過し、エタノールから再結晶化 させた。生成物４５．９ｇ（８９％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２５（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）；５．０（２Ｈ）、７．７（１Ｈ）、８ ．２５（１Ｈ）および１２．７（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｅ）７−アミノ−１−（エトキシカルボニルメチル）−６−トリフルオロメチル キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例３ｄで得られた生成物４３ｇ（０．１２モル）を、ジメチルホルムアミド３ ００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム／炭素（１０％）２ｇを添加した後、１ バール下、室温で水素添加した。次いで、混合物を濾過し、かつ濾液を減圧下で 濃縮した。残留物をエタノ ールで処理しかつ吸引濾過した。生成物３７．１ｇ（９５％）が得られた。 融点＞２５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２５（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．８５（２Ｈ）、５．５（２Ｈ）、 ６．６（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）および１２．０（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｆ）１−エトキシカルボニルメチル−７−（３−トリフルオロアセトアミドメチ ル−１−ピロリル）−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４ Ｈ）−ジオン 例３ｅで得られた生成物４．０ｇ（１２．１ミリモル）と例４ａで得られる生 成物３．１ｇ（１２．１モル）とを、氷酢酸７５ｍｌ中で１０分間還流させた。 次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、かつ残留物をエタノールで処理しかつ吸 引濾過した。 収量：４．８ｇ（７９％）、融点＞２００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．３（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６． ２（１Ｈ）、６．８（２Ｈ）；７．５〜７．７（２Ｈ）、９．９（１Ｈ）および １２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｇ）７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−カルボキシメチル−６−ト リフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例３ｆで得られた生成物４．７ｇ（９．３ミリモル）をテトラヒドロフラン５ ０ｍｌに添加し、かつ０．５Ｍ水酸化リチウム溶液７５ｍｌを添加した。混合物 を、室温で１時間撹拌した。引き続き、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、 かつ生成した水相を１Ｍ塩酸で中和した。生成した沈殿物を吸引濾過した。 収量：３．３ｇ（９４％）、融点＞２５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝４．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．４５（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、 ７．１（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）および７．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｈ）Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン −２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）−Ｎ ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）尿素 例３ｇで得られた生成物２ｇ（５．２ミリモル）と４−エトキシカルボニルフ ェニルイソシアネート１．１ｇ（５．８ミリモル）とを、無水ジメチルホルムア ミド３０ｍｌ中、５０℃で５分間加熱した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸に添 加し、かつ沈殿物を吸引濾過した。生成物１．８ｇ（６９％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３（３Ｈ）、４．１〜４．４（４Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．２（１Ｈ ）、６．５（１Ｈ）、６． ９（２Ｈ）、７．４〜８．０（６Ｈ）、８．９（１Ｈ）および１２．５（１Ｈ） ｐｐｍ。 例４： Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２ ，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）−Ｎ’− （４−カルボキシフェニル）尿素 例３で得られた化合物１．２ｇ（２．１ミリモル）と水酸化リチウム０．２ｇ （８．６ミリモル）とを、例２の方法によって反応させた。生成物１．０ｇ（８ ７％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、４．９（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６． ９（２Ｈ）、７．４〜７．９（６Ｈ）、８．９（１Ｈ）および約１２．５（２Ｈ ）ｐｐｍ。 例５ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２ ，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）−Ｎ’− （３−エトキシカルボニルフェニル）尿素 例３ｇで得られた生成物２ｇ（５．２ミリモル）と３−エトキシカルボニルフ ェニルイソシアネート１．１ｇ（５．８ミリモル）とを、例３ｈの方法によって 反応させ、生成物１．７ｇ（６６％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３（２Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．３（２Ｈ）、４．９（２Ｈ）、６． ２（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．３〜７．８（５Ｈ）、８． １（１Ｈ）、８．７（１Ｈ）、１２．５（１Ｈ）および約１３（ブロード）ｐｐ ｍ。 例６： Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２ ，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）−Ｎ’− （３−カルボキシフェニル）尿素 例５で得られた化合物１．１ｇ（２ミリモル）と水酸化リチウム０．１９ｇ（ ７．８ミリモル）とを、例４の方法によって反応させ、生成物０．９ｇ（８２％ ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６． ９（２Ｈ）；７．２〜７．７（５Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．７（１Ｈ）、１２ ．５（１Ｈ）および約１３（ブロード）ｐｐｍ。 例７： Ｎ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキ シエチル）−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジ オン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）尿素 ａ）４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ニトロベンゾトリフルオリド ４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド１１２．８ｇ（０．５モル）と ２−エタノールアミン６１．１ｇ（１モル）とを、ジメチルホルムアミド５０ｍ ｌ中、１００℃で２時間加熱した。次いで、反応混合 物を減圧下で濃縮し、かつ残留物に水を添加した。沈殿物を吸引濾過しかつシク ロヘキサンから再結晶化させた。 収量：１１６ｇ（４６％）、融点６８〜７０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．５（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、５．０（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７． ８（１Ｈ）、８．３（１Ｈ）および８．６（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンゾトリフルオリド 例７ａで得られた生成物１１５ｇ（０．４６モル）を、イソプロパノール１リ ットル中に溶解させ、水２００ｍｌ中のパラジウム／炭素（１０％）１１．５ｇ を添加し、かつ混合物を８０℃に加熱した。次いで、水１７５ｍｌ中に溶解させ たギ酸アンモニウム９１ｇ（１．４モル）を、迅速に滴加した。反応が完了した 後、混合物を濾過しかつ減圧下で濾液からアルコールを除去した。生成した沈殿 物を吸引濾過し、トルエンで処理しかつ再び吸引濾過した。 収量：６８．４ｇ（６８％）、融点９２〜９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．２（２Ｈ）、３．６（２Ｈ）、４．８（１Ｈ）、４．９（２Ｈ）、５． １（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、および８．６（２Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）１−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオ ロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例７ｂで得られた生成物６０ｇ（０．２７モル）を、シュウ酸エチル５００ｍ ｌ中で３時間還流させた。冷却後、沈殿物を吸引濾過した。 収量：５５ｇ（７４％）、融点２７５〜２７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．７（２Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．９（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）および １２．２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｄ）１−（２−ヒドロキシエチル）−７−ニトロ−６−トリフルオロメチルキノ キサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例７ｃで得られた生成物５０ｇ（０．１８モル）を、濃硫酸５００ｍｌ中に溶 解させ、かつ０℃で、硝酸カリウム２１ｇ（０．２１モル）を少量ずつ分けて添 加した。次いで、混合物を３０分撹拌した。引き続き、反応混合物を氷上に注入 し、かつ沈殿物を吸引濾過した。 収量：２５ｇ（４４％）、融点２５４〜２５６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．６（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４．５（１Ｈ）；７．６（１Ｈ）；８． ３（１Ｈ）および約１２（ブロード）ｐｐｍ。 ｅ）７−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチルキノ キサリン−２，３（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例７ｄで得られた生成物２５ｇ（７８ミリモル）を、例７ｄの方法のようにし てギ酸アンモニウム５０ｇ（０．７９モル）を用いて還元させた。 収量：１３．２ｇ（５８％）、融点２７８℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．６（２Ｈ）、４．１（Ｈ）、４．４（ブロード）、５．５（２Ｈ）、６ ．９（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）および１１．８（ブロード）ｐｐｍ。 ｆ）Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフラニルメチル）−Ｎ’−（ ４−エトキシカルボニルフェニル）尿素 ３−アミノメチル−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（ドイツ国特許出 願公開第２６４５２３４号明細書）２．９ｇ（１８ミリモル）を、無水テトラヒ ドロフラン２０ｍｌ中に溶解させた。０℃で、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ 中に溶解させた４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート２．９ｇ（１５ ミリモル）を滴加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、かつ次いで減圧 下で濃縮し、粗生成物５．５ｇが得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ＝１．４（３Ｈ）、３．２〜３．６（８Ｈ）、４．４（２Ｈ）、４．８〜５． ２（２Ｈ）、５．９（１Ｈ）、７．４（２Ｈ）および７．９（２Ｈ）ｐｐｍ。 ｇ）Ｎ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（１−（１−（２−ヒド ロキシエチル）−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）尿素 例７ｅで得られた生成物２．５ｇ（８．７ミリモル）と例７ｆで得られた生成 物３．４ｇ（９．６ミリモル）とを、氷酢酸５０ｍｌ中で１５分間還流させた。 次いで、混合物を水中に注入し、沈殿物を吸引濾過しかつトルエン／アセトン／ 氷酢酸＝３０／２０／１の溶出液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーにより精製し、生成物１．０ｇ（２２％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３（３Ｈ）、４．２〜４．６（８Ｈ）、６．２（１Ｈ）；６．５（１Ｈ ）、６．９（２Ｈ）、７．４〜８．０（６Ｈ）、８．９（１Ｈ）および約１２． ５（ブロード）ｐｐｍ。 例８： Ｎ’−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ−（１−（１ −（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロール−３−イルメチル）尿素 例７で得られた化合物０．６６ｇ（１．２ミリモル）と水酸化リチウム０．１ ４ｇ（８．６ミリモル）とを、例４の方法によって反応させ、生成物０．６ｇ（ ８９％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．７（２Ｈ）、４．２（４Ｈ）、４．９（１Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６． ５（１Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．４〜８．０（６Ｈ）、８．９（１Ｈ）、１２ ．３（１Ｈ）および約１２．５（ブロード）ｐｐｍ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ハンス―ペーター ホフマン ドイツ連邦共和国 Ｄ―67117 リンブル ガーホフ ウンテレ ハルト 12 (72)発明者 ラスツロ スツァボ ドイツ連邦共和国 Ｄ―69221 ドッセン ハイム ブーヘンヴェーク 38

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は水素、ヒドロキシルまたはカルボキシルによって置換されたＣ₁〜Ｃ₆−ア ルキルであり、 Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニ ル、塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、トリハロメチル、シアノもしくは ニトロ基、またはＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³はＣＯＯＨまたはカルボキシル基に加水分解できる基であり、 ｎは１または２である］のピロリルキノキサリンジオン、その互変異性形もしく は異性形、またはその生理学的認容性の塩。 ２．式中の置換基が、 Ｒ¹：水素、 Ｒ²：水素、塩素、トリフルオロメチルまたはニトロ基、 Ｒ³：ＣＯＯＨ、 である、請求項１記載のピロリルキノキサリンジオン。 ３．式中の置換基が、 Ｒ¹：−ＣＨ₂ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、 Ｒ²：水素、塩素、トリフルオロメチルまたはニトロ基、 Ｒ³：ＣＯＯＨ、 である、請求項１記載のピロリルキノキサリンジオン。 ４．疾患抑制に使用するための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉ のピロリルキノキサリンジオン。 ５．中枢神経系おけるグルタメート活性が高められる疾患を抑制する薬剤の製 造のための、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピロリルキノキサ リンジオンの使用。 ６．低酸素症、無酸素症または虚血により惹起される酸素および栄養素欠乏に よる疾患を抑制する薬剤を製造するための、請求項１から３までのいずれか１項 記載の式Ｉのピロリルキノキサリンジオンの使用。 ７．神経変性疾患を抑制する薬剤の製造のための、請求項１から３までのいず れか１項記載の式Ｉのピロリルキノキサリンジオンの使用。 ８．ハンチントン舞踏病またはパーキンソン病の抑 制のための、請求項７記載の式Ｉのピロリルキノキサリンジオンの使用。 ９．抗てんかん薬として使用する薬剤を製造するための、請求項１から３まで のいずれか１項記載の式Ｉのピロリルキノキサリンジオンの使用。 １０．抗うつ薬、抗不安薬、筋弛緩剤または抗痛覚薬として使用する薬剤を製 造するための、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピロリルキノキ サリンジオンの使用。 １１．慣用の医薬品助剤の他に１回量に体重１ｋｇにつき請求項１から３まで のいずれか１項記載の少なくとも１種類のピロリルキノキサリンジオンＩを０． １〜１００ｍｇ含有する、経口、非経口および腹膜腔内適用のための医薬組成物 。 １２．慣用の医薬品助剤の他に請求項１から３までのいずれか１項記載の少な くとも１種類のピロリルキノキサリンジオンＩを０．０００１〜１０重量％含有 する、静脈内適用のための医薬組成物。