JP2000271207A - Adhesion preventive film capable of being sutured - Google Patents
Adhesion preventive film capable of being suturedInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、縫合が可能である
癒着防止膜に関するものである。詳しくは生体内での癒
着防止膜として、胸膜、心膜、脳硬膜、漿膜などの生体
内膜状組織および各種臓器などの欠損部または切断面へ
の補填、補綴などに利用され、特に縫合可能であり、か
つ、生体適合性と生体吸収性が良好である癒着防止膜に
関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an adhesion preventing film which can be sutured. Specifically, it is used as an anti-adhesion membrane in vivo, for filling and repairing defects or cut surfaces such as pleural, pericardial, cerebral dura, and serosal tissues and various organs, especially for suturing. The present invention relates to an anti-adhesion film which is possible and has good biocompatibility and bioabsorbability.
【０００２】[0002]
【従来の技術】各種の外科手術においては、患部の切除
および損傷部位の修復等を行うことが多く、特に肺、心
臓、肝臓、脳、消化器官、胆嚢などの各種臓器を対象と
する外科手術の場合には、その切断面や欠損部などに、
該臓器の組織を覆っている膜状物を補填または補綴しな
ければ、その臓器の根本的な機能を損なう場合が多い。
これらの処置を不完全に行うと、臓器の機能不全により
死亡するか、もしくは生命の危機を逃れても、予後が大
変悪くなる傾向が良く見受けられる。また、これらの補
綴、補填部位での膜状物の縫合固定が不良であると、該
処置を行った臓器自身の機能はかろうじて維持できたと
しても、これらの臓器から滲出または漏出した体液、消
化液、内容物などにより、感染したり、他臓器への攻
撃、浸食を引き起こして生命の危機を招くこともある。2. Description of the Related Art In various surgical operations, an affected part is often resected and a damaged site is repaired. In particular, surgical operations on various organs such as lungs, heart, liver, brain, digestive organs, and gallbladder are performed. In the case of,
Unless the membrane covering the tissue of the organ is replenished or repaired, the underlying function of the organ is often impaired.
When these procedures are performed incompletely, the prognosis tends to be very poor, even if they die due to organ dysfunction or escape from a life-threatening crisis. In addition, if the prosthesis and the suturing fixation of the membrane at the replacement site are poor, even if the function of the treated organ itself can be barely maintained, the body fluid exuded or leaked from these organs, Fluids, contents, etc. may cause infection, attack other organs, cause erosion, and cause death.
【０００３】さらに、これら補綴または補填した部位に
は、膜状物の癒着が高頻度に発生するケースがあり、そ
の結果として、経時的に臓器の機能不全を誘発すること
もある。このような各種の問題点を解決する目的で、臓
器または該臓器の組織を覆う膜状物または癒着防止膜
が、様々な材料により開発されている。[0003] Further, in these prosthetic or supplemented sites, there are cases where adhesion of a film-like material frequently occurs, and as a result, dysfunction of an organ may be induced with time. For the purpose of solving such various problems, a film-like material or an adhesion preventing film covering an organ or a tissue of the organ has been developed using various materials.
【０００４】従来から、コラーゲン繊維からなる不織布
層をアルデヒド類で耐水処理し、コラーゲンで前記繊維
を相互に結合した外科用創傷被覆材（特開昭50-141190
号公報）が公知である。しかしながら、該被覆材は表面
が架橋剤を使用した層であることから、生体適合性、組
織再生促進の誘導などに問題がある。また、このような
被覆材は創傷を被覆するのみであって、縫合が可能であ
る膜強度や癒着を防止する機能などを有することが明ら
かではない。[0004] Conventionally, a surgical wound covering material in which a nonwoven fabric layer made of collagen fibers is subjected to a water-resistant treatment with aldehydes and the fibers are bonded to each other with collagen (Japanese Patent Application Laid-Open No. 50-141190).
Is known. However, since the surface of the coating material is a layer using a cross-linking agent, there are problems in biocompatibility, induction of tissue regeneration promotion, and the like. Further, such a dressing material only covers a wound, and it is not clear that the dressing material has a function of preventing film adhesion and adhesion that can be sutured.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】上記従来技術において
は、癒着防止膜の十分な癒着防止効果、縫合強度、生体
適合性、生体内分解・吸収性が不足しており、特にこれ
らを同時に満足することが出来ないという問題を有して
いた。すなわち、本発明はこれまでの癒着防止膜の欠点
であった、十分な縫合強度および生体適合性、生体内分
解・吸収性の不足、また十分な癒着防止効果の不足とい
う点を同時に解決することを目的とするものである。In the prior art described above, the adhesion preventing film lacks sufficient adhesion preventing effect, suture strength, biocompatibility, and biodegradability / absorptivity. Had the problem of not being able to do so. That is, the present invention simultaneously solves the drawbacks of the anti-adhesion film, that is, insufficient suture strength and biocompatibility, lack of biodegradability / absorption, and insufficient adhesion prevention effect. It is intended for.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明はコラ
ーゲン繊維からなる不織布層の表面に、ゼラチンまたは
ヒアルロン酸を含む被覆層を有することを特徴とする縫
合可能な癒着防止膜である。That is, the present invention is a suturing anti-adhesion film characterized by having a coating layer containing gelatin or hyaluronic acid on the surface of a non-woven fabric layer made of collagen fibers.
【０００７】ところで、癒着を防止する機構として、最
も単純かつ効果的である方法は、損傷または欠損等によ
り傷ついた組織と、この組織に物理的に接触が可能であ
る別の組織とを隔壁により接触させないことである。し
かし、これを合成繊維等で行う場合、生体適合性の不足
から、過度の石灰化、異物反応、炎症反応などの様々な
不都合が生じてくる。また、隔壁として用いた材料自身
が、損傷または欠損した組織と、それに対応する別組織
との癒着を媒介してしまってはならない。これらの条件
を満足する材料としては、ヒアルロン酸またはゼラチン
などが挙げられる。両者は共に粘性のある水溶性の液と
して取り扱うことが可能であり、様々な加工方法によ
り、ゲルとして利用することが可能である。By the way, the simplest and most effective method for preventing adhesion is to use a septum to separate a tissue damaged by damage or defect from another tissue which can physically contact the tissue. Do not touch. However, when this is performed using synthetic fibers or the like, various inconveniences such as excessive calcification, foreign body reaction, and inflammatory reaction occur due to lack of biocompatibility. Also, the material used as the septum itself must not mediate adhesion between damaged or missing tissue and the corresponding other tissue. Materials satisfying these conditions include hyaluronic acid and gelatin. Both can be handled as a viscous water-soluble liquid, and can be used as a gel by various processing methods.
【０００８】これらの材料は主に動物等の生体より抽出
・精製されるものなので、生体適合性が良好であり、既
に医薬品をはじめ、様々な医療分野で実用化が成されて
いる。また、生体内に埋植した場合、分解・吸収される
過程でゼラチンまたはヒアルロン酸分子が徐放され、親
水性を保ったまま粘性を継続して発揮するので、損傷ま
たは欠損した傷ついた部位の組織と接触していても、物
理的に接着、癒着が起こりにくいという特性を合わせ持
つ。[0008] Since these materials are mainly extracted and purified from living bodies such as animals, they have good biocompatibility and have already been put to practical use in various medical fields including pharmaceuticals. In addition, when implanted in a living body, gelatin or hyaluronic acid molecules are gradually released in the process of being decomposed and absorbed, and continue to exhibit viscosity while maintaining hydrophilicity. Even when in contact with tissue, it also has the property that physical adhesion and adhesion hardly occur.
【０００９】これらの特長を応用して、ヒアルロン酸を
利用した癒着防止膜、医用材料等を製造する技術として
は、特開平６−７３１０３号公報、特公平７−３０１２
４号公報、登録特許第２６７０９９６号公報、特開平８
−３３３４０２号公報、特開昭６１−２３４８６４号公
報、登録特許第２６４８３０８号公報、特開平８−１５
７３７８号公報、特開平９−２９６００５号公報、特開
平７−１０２００２号公報、特表平７−５０９３８６号
公報などが挙げられる。しかし、これらの技術を含め
て、十分な癒着防止効果と縫合が可能である機械的強度
を同時に合わせ持つ技術は見あたらない。Techniques for manufacturing adhesion preventing films and medical materials utilizing hyaluronic acid by applying these features are disclosed in JP-A-6-73103 and JP-B-7-3012.
No. 4, Japanese Patent No. 2670996, Japanese Unexamined Patent Application Publication No.
JP-A-333402, JP-A-61-234864, JP-A-2648308, JP-A-8-15
No. 7,378, JP-A-9-296005, JP-A-7-102002, and JP-T-7-509386. However, none of these technologies, including these technologies, has both a sufficient adhesion preventing effect and mechanical strength that enables suturing.
【００１０】上記ヒアルロン酸と同様に、ゼラチンを癒
着防止効果を期待して利用する技術としては、特開平９
−１０３４７９号公報、特開平８−５２２０４号公報に
記載されたものが挙げられる。しかし、これらの技術は
いずれもヒアルロン酸を利用した場合と同様に、癒着防
止効果、縫合固定が可能な機械的強度の二点を同時に満
足する医用材料を提供するには至っていない。[0010] As in the case of the above-mentioned hyaluronic acid, a technique utilizing gelatin in expectation of an adhesion preventing effect is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No.
JP-A-103479 and JP-A-8-52204. However, none of these techniques has provided a medical material that simultaneously satisfies both the anti-adhesion effect and the mechanical strength capable of suturing and fixing, as in the case of using hyaluronic acid.
【００１１】[0011]
【発明の実施の態様】本発明の癒着防止膜とは、合成繊
維、合成物を一切使用せず、生体由来材料であるコラー
ゲンと、ゼラチンまたはヒアルロン酸を主原料として作
製され、これらを不織布状またはスポンジ状に加工して
積層させた、全体として２〜８層、好ましくは３〜５層
からなる積層構造により構成される。該癒着防止膜は十
分に縫合可能な膜強度を、主にコラーゲン不織布層が担
当し、生体適合性と周囲組織との癒着防止効果を、ゼラ
チンまたはヒアルロン酸により形成される層が発揮する
ものと考えられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The anti-adhesion membrane of the present invention is made of collagen, which is a biological material, and gelatin or hyaluronic acid as main raw materials without using any synthetic fiber or synthetic material. Alternatively, it is constituted by a laminated structure composed of 2 to 8 layers, preferably 3 to 5 layers as a whole, processed and laminated in a sponge shape. The anti-adhesion film has a film strength that can be sutured sufficiently, mainly the collagen nonwoven layer is in charge, and a layer formed of gelatin or hyaluronic acid exhibits biocompatibility and an anti-adhesion effect with surrounding tissues. Conceivable.
【００１２】本発明の癒着防止膜は、全て生体由来材料
であるコラーゲンおよびゼラチンまたはヒアルロン酸に
より構成されるため、生体適合性が非常に優秀であるだ
けでは無く、移植された生体内では徐々に分解・吸収さ
れ、最終的には全て分解・吸収されることとなる。特に
コラーゲン不織布層は、生体内欠損部位等の組織再生が
完了するまでの間、補填、補綴、シールする足場として
存在し、縫合固定後の一定期間、その膜強度を維持した
後に、全て分解、吸収される。また、最外層のゼラチン
またはヒアルロン酸層は、その粘性と徐放作用により、
損傷または欠損部位の組織と周囲組織との癒着を防止す
る。なお、この癒着を防止する期間は、損傷または欠損
部位の組織が、自然状態で周囲組織との癒着が起こらな
い程度まで再生・治癒するまでの期間持続する。これら
の癒着防止効果を発揮しつつ、徐々に体内で分解・吸収
され、最終的にはこれらゼラチン、ヒアルロン酸層も全
て無くなる。Since the anti-adhesion membrane of the present invention is composed entirely of biological materials such as collagen and gelatin or hyaluronic acid, not only is its biocompatibility very excellent, but it is also gradually improved in the implanted organism. It is decomposed and absorbed, and eventually all is decomposed and absorbed. In particular, the collagen non-woven fabric layer is used as a scaffold for filling, prosthesis and sealing until tissue regeneration such as a defect in the body is completed, and after maintaining the membrane strength for a certain period after suturing and fixing, all are decomposed, Absorbed. In addition, the gelatin or hyaluronic acid layer of the outermost layer, due to its viscosity and sustained release action,
Prevents adhesion between tissue at the site of injury or defect and surrounding tissue. The period for preventing the adhesion lasts until the tissue at the damaged or defective site is regenerated and healed to the extent that adhesion with surrounding tissue does not occur in a natural state. While exhibiting these adhesion preventing effects, it is gradually decomposed and absorbed in the body, and finally, all of these gelatin and hyaluronic acid layers disappear.
【００１３】本発明に使用される代表的なコラーゲンと
しては、酵素可溶化コラーゲン、酸可溶化コラーゲン、
アルカリ可溶化コラーゲンまたは中性可溶化コラーゲン
などの可溶性コラーゲンが挙げられる。、これら可溶化
されたコラーゲンとは、特に蛋白質分解酵素（例：ペプ
シン、トリプシンなど）による可溶化処理、もしくはア
ルカリにより可溶化処理されたものであって、可溶化と
同時にコラーゲンの抗原決定基であるテロペプタイドの
除去処理を行った、通常、アテロコラーゲンと呼ばれる
医療用途に適する物が特に好適である。これらの可溶化
されたコラーゲンについては、以下の動物種などから、
公知技術（特公昭46-15033号公報、特公昭43-259839号
公報、特公昭43-27513号公報など）に従い、容易に得ら
れる。Typical collagens used in the present invention include enzyme-solubilized collagen, acid-solubilized collagen,
Soluble collagen such as alkali-soluble collagen or neutral-soluble collagen is included. These solubilized collagens are those that have been solubilized, particularly with a protease (eg, pepsin, trypsin, etc.) or solubilized with an alkali. A substance suitable for medical use, usually called atelocollagen, which has been subjected to a certain telopeptide removal treatment, is particularly preferred. About these solubilized collagen, from the following animal species,
It can be easily obtained according to known techniques (JP-B-46-15033, JP-B-43-259839, JP-B-43-27513, etc.).
【００１４】また、本発明に利用されるコラーゲンの由
来については、特に限定されないが、一般的には牛、
豚、鳥類、魚類、兎、羊、ネズミ、ヒトなどが挙げられ
る。また、コラーゲンはこれらの皮膚、腱、骨、軟骨、
臓器などから公知の各種抽出方法を用いることにより得
られるものである。また、コラーゲンのタイプについて
は、Ｉ型、III型などの分類可能なタイプの内のいずれ
かに特に限定されるものではないが、取り扱い上の観点
からＩ型コラーゲンが特に好適である。また、コラーゲ
ンを可溶化させる溶媒については、取り扱い上、水が好
適である。ゼラチンは通常の日本薬局方準拠のゼラチン
を使用し、ヒアルロン酸は動物由来、微生物由来のどち
らでも良いが、医療用グレードの物が特に好適である。[0014] The origin of the collagen used in the present invention is not particularly limited.
Pigs, birds, fish, rabbits, sheep, rats, humans and the like can be mentioned. Collagen can also be found in these skins, tendons, bones, cartilage,
It is obtained by using various known extraction methods from organs and the like. The type of collagen is not particularly limited to any of the types that can be classified, such as type I and type III, but type I collagen is particularly preferred from the viewpoint of handling. As for the solvent for solubilizing collagen, water is suitable for handling. Gelatin used is normal gelatin conforming to the Japanese Pharmacopoeia. Hyaluronic acid may be derived from animals or microorganisms, but medical grade is particularly preferred.
【００１５】十分に縫合可能な膜強度を有する不織布層
を得るためには、上記コラーゲン溶液を凝固浴中に紡糸
し、凝固浴の底面で多重多層に交差させて、繊維直径が
１０〜１０００μｍ、好ましくは２０〜３００μｍ、嵩
密度（繊維密度）が５×１０ -4〜５ｇ／ｃｍ3、好まし
くは１．０×１０-3〜２．０ｇ／ｃｍ3である繊維の集
合体を得る。すなわち、上記可溶化コラーゲンの溶液を
連続的に湿式紡糸し、この長いままの糸を適当な容器に
移し、一定方向のみに配列しないように交差状態に配列
して配置する。次に減圧乾燥、自然乾燥、低温乾燥、送
風下乾燥などの方法で乾燥して綿状とした不織布（繊維
状物）を得る。いずれの乾燥方法においてもコラーゲン
の変性を防ぐため、使用するコラーゲンの変性温度以下
で乾燥を行うことが重要であり、その温度は使用するコ
ラーゲンの種類にもよるが、おおよそ３５〜４５℃の温
度域以下が望ましい。特に低温乾燥または減圧乾燥が好
ましい。Nonwoven layer having sufficient film strength to be sutured
Spin the collagen solution into a coagulation bath to obtain
And crossed in multiple layers at the bottom of the coagulation bath to reduce the fiber diameter.
10 to 1000 μm, preferably 20 to 300 μm, bulk
Density (fiber density) is 5 × 10 -Four~ 5g / cmThree, Preferred
1.0x10-3~ 2.0g / cmThreeCollection of fibers
Get united. That is, the solution of the solubilized collagen
Continuous wet spinning, and put this long yarn in a suitable container
Move and arrange in a crossed state so that it is not arranged only in a certain direction
And place it. Next, vacuum drying, natural drying, low temperature drying,
Non-woven fabric (fiber
State). Collagen in any drying method
Below the denaturation temperature of the collagen used to prevent denaturation
It is important to perform drying at a temperature
Depending on the type of lagen, the temperature is about 35-45 ° C.
Below the temperature range is desirable. In particular, low-temperature drying or vacuum drying is preferable.
Good.
【００１６】一方、間欠吐出による非連続紡糸又は通常
の連続紡糸を行った後に、得られた糸を切断処理するこ
とにより、連続、非連続紡糸のいずれの場合においても
短いステープル状の繊維状物が得られる。これらを適当
な大きさの容器に均一に分散させた状態で、同様に減圧
乾燥、自然乾燥などの方法により乾燥させ不織布（繊維
状物）を得ることも可能である。On the other hand, after performing discontinuous spinning by intermittent discharge or ordinary continuous spinning, the resulting yarn is cut to obtain a short staple-like fibrous material in both continuous and discontinuous spinning. Is obtained. It is also possible to obtain a nonwoven fabric (fibrous material) by uniformly drying them in a container of an appropriate size and then drying them by a method such as drying under reduced pressure and air drying.
【００１７】紡糸に使用する可溶化コラーゲン溶液の濃
度は、使用するコラーゲンの種類により任意であり、紡
糸可能であればどの様な濃度でも構わないが、通常は
０．１〜２０ｗｔ％、このうち、湿式紡糸では１〜１０
ｗｔ％程度が特に好適である。また、紡糸時の可溶化コ
ラーゲンの吐出速度、得られた糸の巻き取り速度は、紡
糸可能である範囲であれば任意である。The concentration of the solubilized collagen solution used for spinning is optional depending on the type of collagen used, and any concentration may be used as long as spinning is possible, but usually 0.1 to 20 wt%, of which 1 to 10 for wet spinning
Particularly preferred is about wt%. The discharge speed of the solubilized collagen during spinning and the winding speed of the obtained yarn are arbitrary as long as the spinning is possible.
【００１８】紡糸の際に可溶化コラーゲン溶液の吐出に
用いる装置は、汎用のギアポンプ、ディスペンサー、各
種押出し装置等、何を用いても良いが、均一な紡糸を行
うためには脈動が少なく安定してコラーゲン溶液を定量
吐出できる装置が良い。The apparatus used for discharging the solubilized collagen solution during spinning may be any of a general-purpose gear pump, dispenser, various types of extruders, and the like. However, in order to perform uniform spinning, pulsation is small and stable. A device that can discharge a collagen solution in a fixed amount is preferable.
【００１９】また、紡糸を行う際の口金の孔径サイズは
紡糸さえ可能であれば、特に限定されないが、あまりに
大きな孔径では後工程で繊維状物から膜状物にする場合
にはこれが困難となり、また極度に細径であると膜強度
の向上が難しいため、通常、１０〜１０００μｍ、好ま
しくは５０〜７００μｍの範囲であることが好ましい。
なお、口金の孔数は単数でも複数でも良い。また、口金
の形状も特に限定されず、紡糸可能であれば、例えばス
リット状、各種形状などの物を用いても良い。さらに口
金の孔長に関しては、これも紡糸可能であれば特に限定
されないが、可溶化コラーゲン分子中のコラーゲン分子
を少しでも多く配向させる目的において、可能な限り長
い方が好ましい。The pore size of the spinneret at the time of spinning is not particularly limited as long as spinning is possible, but if the pore size is too large, it becomes difficult to convert a fibrous material into a film-like material in a later step. If the diameter is extremely small, it is difficult to improve the film strength. Therefore, the thickness is usually in the range of 10 to 1000 μm, preferably 50 to 700 μm.
The number of holes in the base may be singular or plural. Also, the shape of the die is not particularly limited, and for example, a slit-shaped or various shapes may be used as long as spinning is possible. Further, the hole length of the die is not particularly limited as long as it can be spun, but it is preferably as long as possible for the purpose of orienting the collagen molecules in the solubilized collagen molecules as much as possible.
【００２０】湿式紡糸法の凝固浴としては、一般的にコ
ラーゲンを凝固させることが可能であれば、特に限定は
されないが、無機塩類水溶液、無機塩類溶解有機溶媒、
アルコール類、ケトン類またはそれらの内から選ばれる
組み合わせを採用することができる。これらの凝固浴と
しては、例えば無機塩類水溶液としては、硫酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、塩化カルシウ
ム、塩化マグネシウムなどが挙げられるが、特に塩化ナ
トリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムが紡糸に
は好ましい。また、これらの無機塩類をアルコール、ア
セトンに溶解／分散させた無機塩類溶解有機溶媒等も利
用可能であり、特に塩化ナトリウムのエタノール溶解／
分散溶液は好適である。またアルコール類としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、アミルアル
コールなどが挙げられるが、医療用途としてはエタノー
ルが特に好適である。さらにケトン類としてはアセト
ン、メチルエチルケトンなどがある。The coagulation bath for the wet spinning method is not particularly limited as long as it can generally coagulate collagen, but is not limited to an aqueous solution of an inorganic salt, an organic solvent in which an inorganic salt is dissolved,
Alcohols, ketones or a combination selected from them can be employed. Examples of these coagulation baths include sodium sulfate, sodium chloride, ammonium sulfate, calcium chloride, magnesium chloride and the like as an aqueous solution of inorganic salts, and sodium chloride, sodium sulfate and ammonium sulfate are particularly preferable for spinning. Inorganic salts dissolved organic solvents in which these inorganic salts are dissolved / dispersed in alcohol or acetone can also be used.
Dispersed solutions are preferred. Examples of alcohols include methanol, ethanol, isopropanol, and amyl alcohol, and ethanol is particularly suitable for medical use. Further, ketones include acetone and methyl ethyl ketone.
【００２１】また、単なる凝固浴としてのみでは無く、
後述する各種架橋剤との組み合わせにより、コラーゲン
の凝固と架橋処理を兼ね備えた加工方法も有効である。
例えば、エタノールとグルタルアルデヒドを混和した溶
液を、凝固処理と架橋処理を兼ね備えた凝固浴として使
用した場合、両者の工程を一度に行うことができ、紡糸
されたコラーゲン糸はそのまま浸漬することにより架橋
処理も可能である。これらの同時処理は、工程の合理化
だけではなく、希薄なコラーゲン溶液による紡糸や細径
の糸を紡糸する際に非常に有効である。In addition, not only as a coagulation bath,
A processing method having both coagulation of collagen and cross-linking treatment by combination with various cross-linking agents described below is also effective.
For example, when a solution in which ethanol and glutaraldehyde are mixed is used as a coagulation bath having both coagulation treatment and cross-linking treatment, both steps can be performed at once, and the spun collagen yarn is cross-linked by immersing it as it is. Processing is also possible. These simultaneous treatments are very effective not only for streamlining the process but also for spinning with a dilute collagen solution or spinning a thin yarn.
【００２２】上記の各種不織布層の形成方法において、
特に好適な例を以下に記す。コラーゲン吐出用口金の孔
径がφ２００μｍ程度で、孔長１５〜２０ｍｍ程度のも
のを使用し、脈動なく可溶化コラーゲン溶液をディスペ
ンサー等で吐出させ、９９．５vol%エタノール凝固浴中
へ湿式紡糸することが望ましい。９９．５vol%エタノー
ル凝固浴中に可溶化コラーゲンを押出す際には、吐出口
金を随時移動せしめ、紡糸された糸が任意の方向より交
差し得る状態で連続的に押出し、糸を多重多層状態にす
る。この後に凝固液を除去して、再度、エタノールで洗
浄し、減圧乾燥することにより、非常に良好な綿状の繊
維状物を得ることがきる。この方法は工程の簡素化、短
縮化、経済性の面で特に有効である。In the above-mentioned method for forming various nonwoven fabric layers,
Particularly preferred examples are described below. It is possible to use a collagen discharge mouthpiece with a hole diameter of about 200 μm and a hole length of about 15 to 20 mm, discharge the solubilized collagen solution with a dispenser or the like without pulsation, and wet spin into a 99.5 vol% ethanol coagulation bath. desirable. When extruding the solubilized collagen into a 99.5 vol% ethanol coagulation bath, the discharge nozzle is moved at any time, and the spun yarn is continuously extruded in a state where the spun yarn can cross from any direction. State. Thereafter, the coagulation liquid is removed, and the resultant is again washed with ethanol and dried under reduced pressure, whereby a very good cotton-like fibrous material can be obtained. This method is particularly effective in terms of simplification, shortening, and economy of the process.
【００２３】なお、この例は代表的なものであり、繊維
状物が得られさえすれば、これに限定されるものではな
く、例えば前述のステープル状短繊維を利用しても良い
し、凝固浴の種類、凝固浴と架橋剤の混合浴の利用、ま
た乾燥方法等を変更し、さらにそれらの組み合わせを変
更してもよい。This example is a typical example, and the present invention is not limited to this example as long as a fibrous material can be obtained. For example, the above-described staple-like short fibers may be used, The type of bath, the use of a mixed bath of a coagulation bath and a crosslinking agent, the drying method, and the like may be changed, and the combination thereof may be changed.
【００２４】上記方法で得られた不織布層は十分な縫合
強度を獲得するために、さらに架橋処理を施されること
が望ましい。これは架橋処理により、特に湿潤時におけ
る物理的な強度が向上し、縫合に必要な強度が十分に確
保できるからである。また、生体内に移植された際に分
解・吸収される時間を、未架橋の場合に比較して飛躍的
に遅延させるためでもある。この架橋処理により、生体
の欠損部を補填または補綴し、欠損による臓器・組織等
の機能不全を防止し、しかも創傷面の修復および組織の
再生を完了するまでの期間、体内で必要な膜強度を維持
したまま残存することが可能となる。The nonwoven fabric layer obtained by the above method is desirably further subjected to a crosslinking treatment in order to obtain a sufficient suture strength. This is because the cross-linking treatment improves the physical strength, particularly when wet, and can sufficiently secure the strength required for suturing. Another reason is that the time taken to be decomposed / absorbed when implanted in a living body is drastically delayed as compared with the case where it is not crosslinked. This cross-linking process compensates or prostheses for defects in the living body, prevents dysfunction of organs and tissues, etc. due to the defects. In addition, the membrane strength required in the body until the repair of the wound surface and the regeneration of the tissues are completed Can be maintained and maintained.
【００２５】この架橋方法には、大別して物理的架橋方
法と化学的架橋方法が存在する。物理的架橋方法の例と
しては、γ線、紫外線、電子線、プラズマ、熱脱水架橋
などが挙げられ、一方化学的架橋方法の代表例として
は、ジアルデヒド、ポリアルデヒドなどのアルデヒド
類、エポキシ類、カルボジイミド類、イソシアネート
類、タンニン処理、クロム処理などが挙げられる。この
うち、アルデヒド類としては、ホルムアルデヒド、グル
タルアルデヒド、酸アルデヒド、グリオキザール、マロ
ン酸ジアルデヒド、スクシン酸ジアルデヒド、フタル酸
アルデヒド、ジアルデヒド澱粉、ポリアクロレイン、ポ
リメタクロレインなどがあるが、コラーゲンとの架橋反
応が可能なアルデヒド類であれば、どのようなものでも
構わない。また、エポキシ類としては、グリセロールジ
グリシジルエーテル、ソルビトールジグリシジルエーテ
ル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエ
チレングリコールジグリシジルエーテル、ポリグリセロ
ールポリグリシジルエーテルなどがあり、このほかコラ
ーゲンと架橋反応が可能なエポキシ化合物であれば、使
用可能である。さらに、カルボジイミド類の一例として
は、特に水溶性カルボジイミドが好適であるが、同様の
反応機構が可能であれば、何でも良い。また、イソシア
ネート類の代表例としては、ヘキサメチレンジイソシア
ネート、トリレンジイソシアネートなどが挙げられる
が、特に架橋反応に関与するイソシアネート基を２つ以
上保有しているものであれば、コラーゲンを架橋可能で
あり、特にこれらのみに限定はされない。The crosslinking method is roughly classified into a physical crosslinking method and a chemical crosslinking method. Examples of the physical crosslinking method include γ-rays, ultraviolet rays, electron beams, plasma, thermal dehydration crosslinking, and the like, while typical examples of the chemical crosslinking methods include aldehydes such as dialdehyde and polyaldehyde, and epoxies. , Carbodiimides, isocyanates, tannin treatment, chromium treatment and the like. Among them, aldehydes include formaldehyde, glutaraldehyde, acid aldehyde, glyoxal, malonic dialdehyde, succinic dialdehyde, phthalic aldehyde, dialdehyde starch, polyacrolein, polymethacrolein, etc. Any aldehyde capable of performing a crosslinking reaction may be used. Epoxy compounds include glycerol diglycidyl ether, sorbitol diglycidyl ether, ethylene glycol diglycidyl ether, polyethylene glycol diglycidyl ether, and polyglycerol polyglycidyl ether. If there is, it can be used. Further, as an example of the carbodiimides, a water-soluble carbodiimide is particularly suitable, but any carbodiimide may be used as long as a similar reaction mechanism is possible. In addition, typical examples of isocyanates include hexamethylene diisocyanate and tolylene diisocyanate. Collagen can be cross-linked particularly if it has two or more isocyanate groups involved in a cross-linking reaction. However, the present invention is not particularly limited thereto.
【００２６】上記の方法により、紡糸等で得られたコラ
ーゲン不織布（繊維状物）は、より高い縫合強度を得る
ために、さらにこれを圧縮することもできる。圧縮する
ことにより、不織布層の繊維密度が上がり、より強度の
高い好ましい膜状物を得ることが可能になる。圧縮され
た不織布の嵩密度は特に０．０５〜５ｇ／ｃｍ3である
ことが好ましい。According to the above method, the collagen nonwoven fabric (fibrous material) obtained by spinning or the like can be further compressed in order to obtain higher suture strength. By compressing, the fiber density of the nonwoven fabric layer is increased, and it is possible to obtain a preferable film having higher strength. The bulk density of the compressed nonwoven fabric is particularly preferably 0.05 to 5 g / cm 3 .
【００２７】圧縮は汎用のプレス機で行うことが可能で
あるが、医療用途を目的とすることから、十分に丈夫な
滅菌済みの包装材、例えばアルミパック、高強度樹脂包
装材等により無菌的に包装された状態で圧縮されること
が望ましい。この際、不織布層を圧縮する圧力に関して
は、不織布層本体を破壊しない範囲において特に制限は
されないが、通常１０〜１０００ｋｇｆ／ｃｍ2である
ことが望ましい。不織布層は強度向上の目的で繊維密度
を上げるためにも、また最終形態である積層構造をもつ
癒着防止膜にした場合における医療行為上の取り扱いの
観点からも、可能な限り十分に圧縮され、薄層化される
ことが望ましい。このように薄層化された不織布層は、
これを積層し、多層構造とすることによって、さらに縫
合強度を高めた癒着防止膜を得ることが可能となる。The compression can be performed by a general-purpose press, but since it is intended for medical use, it is sterilized by a sufficiently strong sterilized packaging material such as an aluminum pack or a high-strength resin packaging material. It is desirable that the package be compressed in a package. At this time, the pressure for compressing the nonwoven fabric layer is not particularly limited as long as the nonwoven fabric layer main body is not broken, but it is usually preferably 10 to 1000 kgf / cm 2 . The nonwoven fabric layer is compressed as much as possible to increase the fiber density for the purpose of improving the strength, and also from the viewpoint of handling in medical practice when the anti-adhesion film having the laminated structure as the final form, It is desirable to be thinned. The nonwoven fabric layer thus thinned is
By laminating this to form a multilayer structure, it becomes possible to obtain an adhesion preventing film having a further increased suture strength.
【００２８】上記方法により得られた不織布層または圧
縮された不織布層の物理的強度を、さらに向上する目的
で、バインダー処理を施すことが可能である。バインダ
ーとしては、コラーゲンスポンジ層および／または可溶
化コラーゲン溶液が好ましい。これは不織布層または圧
縮された不織布層に、コラーゲンスポンジ層を溶解した
可溶化コラーゲン溶液を含浸させた後、自然乾燥、送風
下乾燥、減圧乾燥、低温下乾燥などの適当な乾燥方法で
乾燥を行い、不織布層の繊維同士を結合させ、膜状にす
る手法である。この操作により得られた膜状物は、不織
布層単体の時よりもはるかに物理的強度が向上し、従っ
て縫合強度も格段に向上する。なお、要求される物理的
強度の程度により、この含浸・乾燥の工程を１回〜数１
０回以上繰り返しても差し支えない。For the purpose of further improving the physical strength of the nonwoven fabric layer or the compressed nonwoven fabric layer obtained by the above method, it is possible to perform a binder treatment. The binder is preferably a collagen sponge layer and / or a solubilized collagen solution. This involves impregnating a non-woven fabric layer or a compressed non-woven fabric layer with a solubilized collagen solution obtained by dissolving a collagen sponge layer, followed by drying by an appropriate drying method such as natural drying, drying under air blowing, drying under reduced pressure, or drying under low temperature. In this method, the fibers of the nonwoven fabric layer are combined with each other to form a film. The film-like material obtained by this operation has a much higher physical strength than that of a single nonwoven fabric layer, and thus has a significantly higher suture strength. Depending on the required physical strength, this impregnation / drying step is performed once to several times.
It can be repeated zero or more times.
【００２９】ただし、バインダー処理を行う際には、不
織布層または圧縮された不織布層に架橋処理が施されて
いない場合、可溶化コラーゲン溶液に含浸した時点で不
織布層自身が溶解してしまうことがある。したがって、
前述の方法等で、前もって架橋処理を施しておくことが
望ましい。なお、コラーゲン溶液に含浸する処理法の他
には、適当な容器または型に不織布層とともに可溶化コ
ラーゲンを流延または充填する方法や直接、不織布層に
可溶化コラーゲン溶液を塗布する方法もある。However, when the binder treatment is performed, if the nonwoven fabric layer or the compressed nonwoven fabric layer is not crosslinked, the nonwoven fabric layer itself may be dissolved when impregnated with the solubilized collagen solution. is there. Therefore,
It is desirable that the crosslinking treatment be performed in advance by the above-described method or the like. In addition to the method of impregnating the collagen solution, there is also a method of casting or filling the solubilized collagen together with the nonwoven layer in an appropriate container or mold, or a method of directly applying the solubilized collagen solution to the nonwoven layer.
【００３０】本発明の膜状物は、コラーゲン繊維からな
る不織布が１〜６層、好ましくは１〜３層積層された層
を有する。該不織布は厚さが１００μｍ〜５０ｍｍ、好
ましくは２００μｍ〜４．０ｍｍであり、該不織布層は
１〜６層、好ましくは１〜３層からなる。本発明の膜状
物を得るには、例えば、あらかじめスポンジ状に乾燥し
ておいたコラーゲン層で不織布層を挟んで得た膜状物、
もしくは該スポンジ層と不織布層を同時に圧縮し、不織
布層を該スポンジ層に埋入させた膜状物を、希薄な可溶
化コラーゲン溶液または水の存在下で、常圧もしくは減
圧下に置くことにより、スポンジ層の可溶化コラーゲン
を溶解させ、不織布層と十分になじませてから、各種乾
燥法で乾燥させる方法などがある。このスポンジ層を利
用したバインダー処理方法は、不織布層の繊維同士を結
合させるために、実際に使用されるコラーゲン量に対し
て、水分などの溶媒成分が非常に少量で済むために、後
工程で乾燥を行う際に短時間で済む上、乾燥時における
拘縮、変形などが非常に少ないという大きなメリットが
ある。通常の含浸工程であれば、含浸用可溶化コラーゲ
ン溶液中の実質コラーゲン量は、実用的溶液粘度の関係
から、数％程度が限度であり、残りの９０％以上は水分
等の溶媒成分となる。したがって、含浸・乾燥の操作に
時間がかかるだけでなく、この操作自体を反復する必要
が有るために、簡便な方法ではあるが、合理性に欠け
る。無論、これらの方法は代表的な例示であり、不織布
層または圧縮された不織布層の繊維同士を可溶化コラー
ゲンを用いて結合させ、膜状物とする方法であれば、ど
のような方法でも良く、上記代表例には特に限定されな
い。また、バインダー処理には、上記コラーゲン溶液の
他、ゼラチン溶液、ヒアルロン酸溶液なども使用可能で
ある。The film-like material of the present invention has 1 to 6 layers, preferably 1 to 3 layers of a nonwoven fabric made of collagen fibers. The nonwoven fabric has a thickness of 100 μm to 50 mm, preferably 200 μm to 4.0 mm, and the nonwoven fabric layer is composed of 1 to 6 layers, preferably 1 to 3 layers. In order to obtain the film-like material of the present invention, for example, a film-like material obtained by sandwiching a nonwoven fabric layer with a collagen layer previously dried in a sponge shape,
Alternatively, the sponge layer and the non-woven fabric layer are simultaneously compressed, and the membrane in which the non-woven fabric layer is embedded in the sponge layer is placed under normal pressure or reduced pressure in the presence of a dilute solubilized collagen solution or water. And a method of dissolving the solubilized collagen in the sponge layer, allowing the sponge layer to sufficiently dissolve in the nonwoven fabric layer, and then drying it by various drying methods. In the binder treatment method using the sponge layer, in order to bond the fibers of the non-woven fabric layer, a very small amount of a solvent component such as water is required with respect to the amount of collagen actually used. There is a great advantage that drying can be performed in a short time and contracture and deformation during drying are very small. In the case of a normal impregnation step, the amount of the substantial collagen in the solubilized collagen solution for impregnation is limited to about several percent from the viewpoint of practical solution viscosity, and the remaining 90% or more is a solvent component such as moisture. . Therefore, the operation of impregnation and drying takes time, and it is necessary to repeat the operation itself. This is a simple method, but lacks rationality. Of course, these methods are typical examples, and any method may be used as long as the fibers of the nonwoven layer or the compressed nonwoven layer are bonded to each other using the solubilized collagen to form a film. The representative examples are not particularly limited. For the binder treatment, a gelatin solution, a hyaluronic acid solution or the like can be used in addition to the collagen solution.
【００３１】本発明では、上記方法により得られたコラ
ーゲン繊維からなる不織布層に、さらにゼラチン層また
はヒアルロン酸層を形成することが必要である。該形成
法は、常法に従い、凍結乾燥などの方法により容易に実
施可能である。、形成する製造工程上の順序・方法等に
ついては特に限定されない。具体的な製法としては、例
えば、コラーゲン不織布層とゼラチンまたはヒアルロン
酸のスポンジ層もしくはフィルム層を積層するか、また
はゼラチンまたはヒアルロン酸スポンジ層を独自に作製
して、その後に、該スポンジ層とコラーゲン不織布層を
可溶化コラーゲン、ゼラチン溶液、ヒアルロン酸溶液な
どを用いて接着する方法がある。また、コラーゲン不織
布層を、可溶化コラーゲンの溶液に浸漬させた後に一度
凍結し、再度、同様にゼラチンもしくはヒアルロン酸溶
液に浸漬させ、これらを凍結して一体化した後に凍結乾
燥することにより、同時にコラーゲン層とゼラチンまた
はヒアルロン酸の積層スポンジを得る方法などがある。In the present invention, it is necessary to further form a gelatin layer or a hyaluronic acid layer on the nonwoven fabric layer composed of collagen fibers obtained by the above method. This forming method can be easily carried out by a method such as freeze-drying according to a conventional method. There is no particular limitation on the order, method, and the like in the manufacturing process of forming. As a specific manufacturing method, for example, a collagen nonwoven fabric layer and a sponge layer or film layer of gelatin or hyaluronic acid are laminated, or a gelatin or hyaluronic acid sponge layer is prepared independently, and then the sponge layer and collagen There is a method of bonding the nonwoven fabric layer using a solubilized collagen, gelatin solution, hyaluronic acid solution, or the like. In addition, the collagen nonwoven fabric layer is frozen once after being immersed in the solution of solubilized collagen, again immersed in a gelatin or hyaluronic acid solution again, and these are frozen and integrated, and then freeze-dried. There is a method of obtaining a laminated sponge of a collagen layer and gelatin or hyaluronic acid.
【００３２】また、容器中に充填したゼラチン溶液また
はヒアルロン酸溶液中にコラーゲン不織布を浸漬させた
後に、フリーザーで凍結し、さらに凍結乾燥してゼラチ
ンまたはヒアルロン酸スポンジ層中にコラーゲン不織布
が含有されている状態に成形することも可能である。し
かし、これらは本発明の加工方法の一例を示したに過ぎ
ず、これらの加工の目的はゼラチンまたはヒアルロン酸
のスポンジ層もしくはフィルム層とコラーゲン不織布層
が生体内移植時に簡単に剥離・分離すること無く、一体
化されることが目的であり、これが達成されるのであれ
ば、どのような加工順序、方法を用いても構わない。Further, after the collagen nonwoven fabric is immersed in a gelatin solution or a hyaluronic acid solution filled in a container, the collagen nonwoven fabric is contained in a gelatin or hyaluronic acid sponge layer after being frozen in a freezer and freeze-dried. It is also possible to mold it into a state where it is present. However, these are merely examples of the processing method of the present invention, and the purpose of these processing is to easily separate and separate the sponge layer or film layer of gelatin or hyaluronic acid and the collagen nonwoven layer at the time of implantation in a living body. Instead, the purpose is to be integrated, and any processing order and method may be used as long as this is achieved.
【００３３】ゼラチンまたはヒアルロン酸スポンジ層の
作製については、ゼラチン溶液またはヒアルロン酸溶液
を容器に流延、または所望の厚さとなるまで充填し、汎
用のフリーザー等で十分に凍結した後、凍結乾燥機で乾
燥することにより、均一な各種スポンジ層が得られる。
この時、ゼラチンまたはヒアルロン酸スポンジ層に形成
される微細な多孔の孔径は、ゼラチン溶液、ヒアルロン
酸溶液の濃度とその溶媒、凍結時の温度と凍結時間など
により変化する。For the preparation of a gelatin or hyaluronic acid sponge layer, a gelatin solution or a hyaluronic acid solution is cast into a container or filled to a desired thickness, sufficiently frozen in a general-purpose freezer or the like, and then freeze-dried. , Various uniform sponge layers can be obtained.
At this time, the fine pores formed in the gelatin or hyaluronic acid sponge layer vary depending on the concentrations of the gelatin solution and the hyaluronic acid solution and their solvents, the freezing temperature and the freezing time, and the like.
【００３４】また、ゼラチンスポンジ層、ヒアルロン酸
スポンジ層における各種原料の総量および各種スポンジ
層の厚さについては、対象となる部位の癒着防止効果、
損傷・切断部位の修復、組織再生の誘導などにおける支
障を来さないように、約１〜４週間程度、各スポンジ層
が体内で残存している程度が望ましい。このゼラチンま
たはヒアルロン酸スポンジ層の厚さ、およびスポンジ層
の形成に使用される総原料量は、生体内に移植された場
合の分解・吸収時間、組織再生の誘導への影響を考慮し
て、任意にコントロールすることが可能である。スポン
ジ層の厚さは、具体的には約５０μｍ〜２０ｍｍ、好ま
しくは１００〜１０００μｍであり、特に乾燥終了時の
厚さが１〜１０ｍｍであり、これらを圧縮して使用する
場合において、１００μｍ〜１ｍｍの厚さとなるスポン
ジが好ましい。これらの状況を考慮して、ゼラチン溶液
の濃度範囲は、０．５〜６０ｗｔ％、好ましくは５〜４
０ｗｔ％である。さらにヒアルロン酸溶液の濃度範囲
は、０．１〜５０ｗｔ％、好ましくは０．５〜５ｗｔ％
であることが望ましい。また凍結温度は−１９６〜−１
０℃、好ましくは汎用のフリーザーまたはディープフリ
ーザーで設定可能である−８０〜−１０℃であること好
ましい。また、凍結乾燥機は安定して乾燥が可能であれ
ば特に限定はされない。The total amount of the various raw materials and the thickness of the various sponge layers in the gelatin sponge layer and the hyaluronic acid sponge layer are determined in terms of the effect of preventing adhesion at the target site,
It is preferable that each sponge layer remains in the body for about 1 to 4 weeks so as not to hinder the repair of the damaged / cut site and the induction of tissue regeneration. The thickness of this gelatin or hyaluronic acid sponge layer, and the total amount of raw materials used for forming the sponge layer, are considered in consideration of the degradation / absorption time when implanted in a living body and the effect on the induction of tissue regeneration. It can be arbitrarily controlled. The thickness of the sponge layer is specifically about 50 μm to 20 mm, preferably 100 to 1000 μm, and particularly the thickness at the end of drying is 1 to 10 mm. A sponge with a thickness of 1 mm is preferred. In consideration of these situations, the concentration range of the gelatin solution is 0.5 to 60 wt%, preferably 5 to 4 wt%.
0 wt%. Further, the concentration range of the hyaluronic acid solution is 0.1 to 50 wt%, preferably 0.5 to 5 wt%.
It is desirable that The freezing temperature is -196 to -1
The temperature is preferably 0 ° C, preferably -80 to -10 ° C, which can be set with a general-purpose freezer or deep freezer. The freeze dryer is not particularly limited as long as it can be dried stably.
【００３５】さらに、ゼラチン溶液またはヒアルロン酸
溶液のスチロール角型容器への充填量は、仕上がりスポ
ンジの厚さが、約５０μｍ〜２０ｍｍ、好ましくは１０
０〜１０００μｍ程度になるように充填すれば良い。こ
れらの値は、使用する目的に応じて随時変更が可能であ
り、これらの例示には限定されない。Further, the filling amount of the gelatin solution or the hyaluronic acid solution into the styrene square container is such that the finished sponge has a thickness of about 50 μm to 20 mm, preferably 10 μm to 20 mm.
What is necessary is just to fill so that it may be set to about 0-1000 micrometers. These values can be changed at any time according to the purpose of use, and are not limited to these examples.
【００３６】なお、癒着防止効果を発揮するヒアルロン
酸またはゼラチンの層は、スポンジの形状のみには限定
されず、例えば、通常の流延方式などにより得られるフ
ィルム状などに加工されていても良い。また、癒着防止
効果を付与するためにゼラチンまたはヒアルロン酸層を
形成する場合には、目的に応じて、膜の片面または両
面、あるいは一部分または全面被覆など様々な形態が選
択可能であり、ゼラチンまたはヒアルロン酸層の形成方
法、または、その部位については特に限定されるもので
は無く、任意の組み合わせが可能である。The hyaluronic acid or gelatin layer exhibiting the adhesion preventing effect is not limited to the sponge shape, but may be processed into a film obtained by a usual casting method. . When a gelatin or hyaluronic acid layer is formed in order to impart an adhesion preventing effect, various forms such as one or both sides of the film, or a part or the whole surface can be selected depending on the purpose. The method for forming the hyaluronic acid layer or the site thereof is not particularly limited, and any combination is possible.
【００３７】上記の各種架橋方法により、架橋処理を施
される対象としては、本発明の癒着防止膜が、全てコラ
ーゲンとゼラチンもしくはヒアルロン酸により構成され
ているから、膜を構成する不織布層、ゼラチン層または
ヒアルロン酸層、およびこれらが一体化され積層化され
た癒着防止膜の一部または全部が対象となる。また、架
橋の順序、架橋方法の組み合わせは任意であり、特に限
定されない。しかし、最も好ましくは、コラーゲン不織
布層においてグルタルアルデヒドなどのアルデヒト類を
用いて架橋を施し、しかる後にゼラチン層またはヒアル
ロン酸層を形成し、これと一体化させ、最後に熱脱水架
橋を施す。これらの方法においては、コラーゲンの紡糸
・不織布化の工程において、エタノール等の凝固剤と、
グルタルアルデヒドに代表される架橋剤類を混合し、紡
糸と架橋の工程を一度に行う方法なども含まれる。The objects to be subjected to the crosslinking treatment by the above-mentioned various crosslinking methods are as follows: the adhesion preventing film of the present invention is composed entirely of collagen and gelatin or hyaluronic acid. The layer or the hyaluronic acid layer and a part or the whole of the adhesion preventing film in which these are integrated and laminated are covered. The order of crosslinking and the combination of crosslinking methods are arbitrary, and are not particularly limited. However, most preferably, the collagen nonwoven fabric layer is cross-linked using an aldehyde such as glutaraldehyde, followed by forming a gelatin layer or a hyaluronic acid layer, integrating with it, and finally subjecting it to thermal dehydration cross-linking. In these methods, in the process of spinning and non-woven collagen, a coagulant such as ethanol,
A method in which a crosslinking agent represented by glutaraldehyde is mixed and spinning and crosslinking steps are performed at once is also included.
【００３８】本発明の方法により、最終的に得られる癒
着防止膜は、縫合強度、生体適合性、生体内分解・吸収
性の点において優れた癒着防止膜である。なお、コラー
ゲン不織布層において、バインダー処理を行う場合に
は、これにより形成される層をも熱脱水架橋することが
良い。しかし、これはあくまで一例であって、例えば、
全ての層を熱脱水架橋により処理しても、何ら問題は無
く、また、滅菌と架橋を兼ねて、例えばγ線を照射して
も良い。The anti-adhesion film finally obtained by the method of the present invention is an anti-adhesion film excellent in suture strength, biocompatibility, biodegradability and absorbability. When a binder treatment is performed on the collagen nonwoven fabric layer, it is preferable that the layer formed by the binder treatment is also thermally dehydrated and crosslinked. However, this is only an example, for example,
Even if all the layers are treated by thermal dehydration crosslinking, there is no problem. Irradiation with, for example, γ rays may be performed for both sterilization and crosslinking.
【００３９】上記方法により得られた不織布層とゼラチ
ンまたはヒアルロン酸層を有する癒着防止膜を、さらに
圧縮することが可能である。ゼラチンまたはヒアルロン
酸スポンジ層単独または不織布層単独を圧縮した後に、
圧縮されていない不織布層またはゼラチンまたはヒアル
ロン酸スポンジ層と組み合わせて一体化しても良い。特
に好ましくは、製膜の最終工程において不織布層とゼラ
チンまたはヒアルロン酸スポンジ層が一体化されている
ものを同時に圧縮することである。これは圧縮すること
により膜厚が減少し、薄膜化されたことによって、手術
現場等において実際に癒着防止膜を使用する際に、縫合
における縫合針の貫通性、任意の形状への切断等の取り
扱いが特に向上し、移植手術等がより円滑に行える。圧
縮の方法はコラーゲン不織布層を圧縮する際と全く同様
に、汎用のプレス機で行うことが可能であるが、医療用
途を目的とすることから、十分に丈夫な滅菌済みの包装
材、例えばアルミパック、高強度樹脂包装材等により無
菌的に包装された状態で圧縮されることが望ましい。ま
た、癒着防止膜を圧縮する圧力に関しては、膜本体を破
壊しない範囲において特に制限はされないが、通常、１
０〜１０００ｋｇｆ／ｃｍ2であることが望ましい。The adhesion preventing film having the nonwoven fabric layer and the gelatin or hyaluronic acid layer obtained by the above method can be further compressed. After compressing the gelatin or hyaluronic acid sponge layer alone or the nonwoven fabric layer alone,
It may be integrated with an uncompressed nonwoven layer or a gelatin or hyaluronic acid sponge layer. It is particularly preferable to simultaneously compress the nonwoven fabric layer and the gelatin or hyaluronic acid sponge layer that are integrated in the final step of film formation. This is because the film thickness is reduced by compression, and the film is made thinner, so that when actually using an adhesion prevention film at a surgical site or the like, the suture needle penetrates during suturing, cutting into an arbitrary shape, etc. Handling is particularly improved, and transplant surgery and the like can be performed more smoothly. The compression method can be performed using a general-purpose press just as when compressing the collagen nonwoven fabric layer, but since it is intended for medical use, a sufficiently strong sterilized packaging material such as aluminum It is desirable to compress in a state of being aseptically packed by a pack, a high-strength resin packaging material, or the like. The pressure for compressing the adhesion preventing film is not particularly limited as long as the film main body is not destroyed.
Desirably, it is 0 to 1000 kgf / cm 2 .
【００４０】[0040]
【実施例】次に本発明を実施例を用いて説明する。実施例１ まず、エルレンマイヤーフラスコ（コーニング社製）中
でニワトリ由来アテロコラーゲンをマグネチックスター
ラーで緩やかに撹拌しながら、注射用蒸留水を加えて、
コラーゲン濃度が３ｗｔ％または５ｗｔ％である２種の
コラーゲン溶液を、クリーンベンチ内で無菌的に調製し
た。次に、５ｗｔ％コラーゲン溶液４０ｍｌをディスペ
ンサー（サンエイテック社製：ＥＦＤ９００型）を用い
て、２７ゲージサイズ（孔径２００μｍ）のニードル先
端より、４．０ｂａｒの定圧条件下で、９９．５ｖｏｌ
％エタノール液（和光純薬製、特級）である凝固浴中に
連続押出し紡糸を行った。なお、連続押出し紡糸中にお
いて、ニードル先端をエタノール凝固浴上でランダムに
移動させながら、沈降・凝固したコラーゲン糸が凝固浴
の底面で多重多層に交差するように紡糸させて、不織布
（繊維状コラーゲンの集合体）を得た。次に、この不織
布（繊維状コラーゲンの集合体）を１時間放置して十分
に凝固させた後、同じエタノールで２回凝固液を交換し
て洗浄した。Next, the present invention will be described with reference to examples. Example 1 First, distilled water for injection was added to a chicken-derived atelocollagen in a Erlenmeyer flask (manufactured by Corning Incorporated) with gentle stirring with a magnetic stirrer.
Two collagen solutions with a collagen concentration of 3 wt% or 5 wt% were aseptically prepared in a clean bench. Next, 40 ml of a 5 wt% collagen solution was applied to a needle of 27 gauge size (pore diameter 200 μm) using a dispenser (manufactured by San-A-Tech Co., Ltd .: EFD900) at a constant pressure of 4.0 bar and 99.5 vol under a constant pressure condition of 4.0 bar.
Continuous extrusion spinning was performed in a coagulation bath which was a% ethanol solution (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). In addition, during continuous extrusion spinning, while the tip of the needle is moved randomly on the ethanol coagulation bath, the precipitated and coagulated collagen yarn is spun so as to intersect in multiple layers at the bottom of the coagulation bath to form a nonwoven fabric (fibrous collagen). Is obtained. Next, the nonwoven fabric (aggregate of fibrous collagen) was allowed to stand for 1 hour to sufficiently coagulate, and then the coagulation solution was exchanged twice with the same ethanol for washing.
【００４１】上記不織布（繊維状コラーゲンの集合体）
を、そのまま、バキュームドライオーブン（ＥＹＥＬＡ
社製：VOS-300VD型）中で油回転真空ポンプ（ＵＬＶＡ
Ｃ社製：GCD135−ＸＡ型）にて室温で減圧下（１Torr未
満）、４時間乾燥させ、不織布（繊維状コラーゲン不織
布）を得た。繊維直径は６０μｍ、不織布の嵩密度は
４．０×１０-2ｇ／ｃｍ3である。次に、この不織布を
滅菌済みアルミ包材に入れ、ハイプレッシャージャッキ
（井内盛栄堂社製：１５ｔプレス機）にて１００ｋｇｆ
／ｃｍ2の圧力で圧縮し、約８ｃｍ×５ｃｍの圧縮不織
布（繊維直径は６０μｍ、不織布の嵩密度は０．９ｇ／
ｃｍ3）を得た。The above nonwoven fabric (aggregate of fibrous collagen)
As it is in a vacuum dry oven (EYELA
Oil rotary vacuum pump (ULVA) in VOS-300VD
Drying was performed at room temperature under reduced pressure (less than 1 Torr) for 4 hours at room temperature using a GCD135-XA (manufactured by Company C) to obtain a nonwoven fabric (fibrous collagen nonwoven fabric). The fiber diameter is 60 μm, and the bulk density of the nonwoven fabric is 4.0 × 10 −2 g / cm 3 . Next, this non-woven fabric is put into a sterilized aluminum packaging material, and 100 kgf is applied with a high pressure jack (15-ton press machine manufactured by Iuchi Seieido Co., Ltd.).
/ Cm 2 at a pressure of about 8 cm × 5 cm (non-woven fabric having a fiber diameter of 60 μm and a non-woven fabric having a bulk density of 0.9 g / cm 2 ).
cm 3 ).
【００４２】さらに、この圧縮不織布を５％グルタール
アルデヒド溶液（和光純薬製、１級グルタルアルデヒド
２５％溶液を注射用蒸留水で希釈）に４時間浸漬させ、
架橋処理を行った。反応終了後に注射用蒸留水で十分に
洗浄した後、注射用蒸留水浴中に１時間浸漬させ、浸漬
中に水を３回交換して、余剰のグルタルアルデヒドを除
去した。架橋処理が完了した不織布を再度、同様に減圧
乾燥し、圧縮して、厚さ０．６ｍｍ、大きさ約８ｃｍ×
５ｃｍの圧縮不織布（繊維直径は６０μｍ、不織布の嵩
密度は０．９１ｇ／ｃｍ3）を得た。Further, this compressed nonwoven fabric was immersed in a 5% glutaraldehyde solution (manufactured by Wako Pure Chemical, a 25% primary glutaraldehyde solution diluted with distilled water for injection) for 4 hours.
Crosslinking treatment was performed. After the reaction was completed, the plate was sufficiently washed with distilled water for injection, then immersed in a distilled water bath for injection for 1 hour, and the water was changed three times during the immersion to remove excess glutaraldehyde. The crosslinked nonwoven fabric is again dried under reduced pressure and compressed to a thickness of 0.6 mm and a size of about 8 cm.
A 5 cm compressed nonwoven fabric (having a fiber diameter of 60 μm and a bulk density of 0.91 g / cm 3 ) was obtained.
【００４３】別途、バインダー処理を行うために、凍結
乾燥コラーゲンスポンジを作製した。これは、まず３ｗ
ｔ％可溶化コラーゲン溶液をスチロール角型容器に入
れ、厚さ約１７ｍｍまで充填した後、フリーザー（ＳＡ
ＮＹＯ社製：MEDICALFREEZER）にて、−２０℃下で１２
時間程凍結処理した。次に、該凍結した可溶化コラーゲ
ンを上記容器に入れたまま、凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ社
製：FDU-830型）中に移し、油回転真空ポンプ（ＵＬＶ
ＡＣ社製：GCD200−ＸＡ型）にて減圧下（0.05Torr未
満）で約２４時間凍結乾燥して、コラーゲンスポンジを
得た。なお、凍結乾燥終了時の膜厚は約１５ｍｍ、空孔
率８０％であった。Separately, a freeze-dried collagen sponge was prepared for binder treatment. This is 3w
The t% solubilized collagen solution was placed in a styrene square container and filled to a thickness of about 17 mm.
NYO: MEDICALFREEZER) at -20 ° C
It was frozen for about an hour. Next, the frozen solubilized collagen was transferred to a freeze dryer (manufactured by EYELA: Model FDU-830) while being kept in the above-mentioned container, and an oil rotary vacuum pump (ULV
It was freeze-dried under reduced pressure (less than 0.05 Torr) for about 24 hours under an AC company: GCD200-XA type to obtain a collagen sponge. The film thickness at the end of the freeze-drying was about 15 mm and the porosity was 80%.
【００４４】得られた架橋処理圧縮不織布１枚（厚さ
０．６ｍｍ）を、別途作製した上記コラーゲンスポンジ
１枚（厚さ１５ｍｍ）と共に、再び１００ｋｇｆ／ｃｍ
2の圧力で圧縮し、コラーゲン不織布層がコラーゲンス
ポンジ層に埋没した厚さ１ｍｍ、大きさ約７ｃｍ×４．
５ｃｍの２層構造のコラーゲン膜状物を得た。One piece of the obtained crosslinked compressed nonwoven fabric (thickness: 0.6 mm) was again put together with one piece of the above-mentioned collagen sponge (thickness: 15 mm) at 100 kgf / cm.
Compressed at a pressure of 2 and the collagen non-woven fabric layer was buried in the collagen sponge layer and had a thickness of 1 mm and a size of about 7 cm × 4.
A 5 cm-thick collagen film having a two-layer structure was obtained.
【００４５】次に、上記膜状物を３ｗｔ％可溶化コラー
ゲン水溶液約１５ｍｌ中に浸漬した状態で、バキューム
ドライオーブン（ＥＹＥＬＡ社製：VOS-300VD型）中に
て減圧し、膜状物中の空気を脱気して、可溶化コラーゲ
ン溶液を上記膜状物のスポンジ層に強制的に含浸させ
た。コラーゲン膜状物中でスポンジ層のコラーゲンは水
により溶解し、１層の膜状物が得られた。得られた膜状
物を低温下（４℃）で２４時間乾燥して、バインダー処
理を行ったコラーゲン膜状物（厚さ０．１８ｍｍ、大き
さ約７ｃｍ×４．５ｃｍ）を得た。次に、得られたコラ
ーゲン膜状物をスチロール角型容器に移し、該容器の上
から３０ｗｔ％ゼラチン溶液を注ぎ込み、膜状物がほぼ
中間層に来るように滅菌ピンセット等で位置調整を行っ
た後、フリーザー（ＳＡＮＹＯ社製：MEDICALFREEZER）
にて、−２０℃下で１２時間程凍結処理した。こうして
ゼラチン層と圧縮コラーゲン不織布層が一体となった凍
結状態の３層積層構造膜を得た。Next, while the above film-like material was immersed in about 15 ml of a 3 wt% solubilized collagen aqueous solution, the pressure was reduced in a vacuum dry oven (manufactured by EYELA: VOS-300VD type). The air was degassed, forcing the solubilized collagen solution into the sponge layer of the membrane. The collagen in the sponge layer was dissolved by the water in the collagen film, and a one-layer film was obtained. The obtained film was dried at a low temperature (4 ° C.) for 24 hours to obtain a collagen film (0.18 mm thick, approximately 7 cm × 4.5 cm) that had been subjected to a binder treatment. Next, the obtained collagen film was transferred to a styrene square container, a 30 wt% gelatin solution was poured from above the container, and the position was adjusted with sterile tweezers or the like so that the film was almost in the middle layer. Later, a freezer (Medical Freezeer manufactured by SANYO)
At -20 ° C for about 12 hours. Thus, a frozen three-layer laminated film in which the gelatin layer and the compressed collagen nonwoven fabric layer were integrated was obtained.
【００４６】次に、この３層構造膜を容器に入れたま
ま、同様に、−２０℃で約２４時間凍結乾燥を行った。
得られた圧縮コラーゲン不織布層とゼラチンスポンジ層
が一体化した膜状物を、再度、同様に４００ｋｇｆ／ｃ
ｍ2の圧力で圧縮し、厚さ約１．６ｍｍ、大きさ約７ｃ
ｍ×５ｃｍの３層構造積層膜を得た。Next, the three-layer structure film was freeze-dried at −20 ° C. for about 24 hours in a container.
The film-like material obtained by integrating the obtained compressed collagen nonwoven fabric layer and gelatin sponge layer was again subjected to 400 kgf / c
compressed at a pressure of m 2, a thickness of about 1.6 mm, a size of approximately 7c
An mx 5 cm three-layer laminated film was obtained.
【００４７】次に、この得られた膜を、バキュームドラ
イオーブンと油回転真空ポンプ（ＵＬＶＡＣ社製：GCD1
35−ＸＡ型）にて、１３５℃、減圧下（１Torr未満）で
１２時間、熱脱水架橋処理を行った。このようにして、
コラーゲン不織布層の繊維のみがグルタルアルデヒド架
橋処理され、その表面に片面の厚さ約０．４ｍｍである
ゼラチンスポンジ層を有する癒着防止膜（厚さ約１．６
ｍｍ、大きさ約７ｃｍ×５ｃｍ）を得た。得られた癒着
防止膜の縫合強度、生体適合性、組織再生の誘導性、癒
着防止性を下記実施例３〜４に示す。Next, the obtained membrane was put into a vacuum dry oven and an oil rotary vacuum pump (GCD1 manufactured by ULVAC).
(35-XA type), and subjected to thermal dehydration crosslinking treatment at 135 ° C. under reduced pressure (less than 1 Torr) for 12 hours. In this way,
Only the fibers of the collagen nonwoven fabric layer are subjected to glutaraldehyde cross-linking treatment, and the surface thereof has a gelatin sponge layer having a thickness of about 0.4 mm on one side (an adhesion preventing film having a thickness of about 1.6).
mm, size about 7 cm × 5 cm). The suturing strength, biocompatibility, tissue regeneration inducing properties, and anti-adhesion properties of the obtained anti-adhesion film are shown in Examples 3 and 4 below.
【００４８】実施例２ 実施例１と同様に、ニワトリ由来アテロコラーゲンを注
射用蒸留水に溶解して、コラーゲン濃度が５ｗｔ％であ
る溶液をクリーンベンチ内で無菌的に調製した。次に、
５ｗｔ％コラーゲン溶液４０ｍｌをディスペンサー（サ
ンエイテック社製：ＥＦＤ９００型）を用いて、２０ゲ
ージサイズ（孔径約６００μｍ）のニードル先端から、
２．０ｂａｒの定圧条件下で、９９．５ｖｏｌ％エタノ
ール液（和光純薬製、特級）１０００ｍｌ／２５％グル
タルアルデヒド溶液４２ｍｌの混合浴中に連続押出し紡
糸を行った。繊維直径が２００μｍ、不織布の嵩密度が
０．０１ｇ／ｃｍ3である不織布を得た。以下、実施例
１と同様に操作して、グルタルアルデヒドを約１％含有
するエタノール混合凝固兼架橋浴中で上記不織布を４時
間反応させた。反応終了後、次いで、反応液からグルタ
ルアルデヒド／エタノール混合溶液を除去し、９９．５
％エタノール液で３回不織布を洗浄して、余剰のグルタ
ルアルデヒドを除去した。次に、実施例１と同様に減圧
乾燥を行い、さらに、このコラーゲン不織布を圧縮し
て、厚さ０．７ｍｍ、大きさ約７ｃｍ×５ｃｍの圧縮不
織布（繊維直径は２００μｍ、不織布の嵩密度は０．８
ｇ／ｃｍ3）を得た。このようにして得られた圧縮不織
布２枚を使用して積層構造とした。 Example 2 As in Example 1, chicken atelocollagen was dissolved in distilled water for injection, and a solution having a collagen concentration of 5 wt% was aseptically prepared in a clean bench. next,
Using a dispenser (manufactured by San-A-Tech: EFD900 type), 40 ml of a 5 wt% collagen solution was passed through the tip of a 20-gauge size (pore diameter: about 600 μm) needle.
Under a constant pressure of 2.0 bar, continuous extrusion spinning was performed in a mixed bath of 1000 ml of a 99.5 vol% ethanol solution (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, special grade) / 42 ml of a 25% glutaraldehyde solution. A nonwoven fabric having a fiber diameter of 200 μm and a bulk density of the nonwoven fabric of 0.01 g / cm 3 was obtained. Thereafter, the same operation as in Example 1 was carried out, and the nonwoven fabric was reacted for 4 hours in an ethanol mixed coagulation / crosslinking bath containing about 1% of glutaraldehyde. After the completion of the reaction, the glutaraldehyde / ethanol mixed solution was removed from the reaction mixture, and the mixture was mixed with 99.5.
The nonwoven fabric was washed three times with a% ethanol solution to remove excess glutaraldehyde. Next, drying under reduced pressure was carried out in the same manner as in Example 1, and this collagen nonwoven fabric was further compressed to give a compressed nonwoven fabric having a thickness of 0.7 mm and a size of about 7 cm × 5 cm (fiber diameter: 200 μm, bulk density of the nonwoven fabric: 0.8
g / cm 3 ). The two compressed nonwoven fabrics thus obtained were used to form a laminated structure.
【００４９】次に、これら２枚の不織布層をスチロール
角型容器に入れ、さらに容器の上から２０ｗｔ％ヒアル
ロン酸溶液を充填した後、フリーザー（サンヨー社製：
MEDICALFREEZER）にて、−２０℃下で１２時間凍結し、
後に、凍結乾燥を約２４時間行い、ヒアルロン酸スポン
ジ層中にコラーゲン不織布層を含有する4層構造の膜状
物を得た。得られた膜状物を、５００ｋｇｆ／ｃｍ2の
圧力で圧縮し、厚さ約１．９ｍｍ、大きさ約７ｃｍ×５
ｃｍの癒着防止膜を得た。この得られた膜を、バキュー
ムドライオーブンと油回転真空ポンプ（ＵＬＶＡＣ社
製：GCD135−ＸＡ型）にて１３５℃、−減圧下（１Torr
未満）で１２時間熱脱水架橋処理を行った。このように
して、不織布層が２層構造であり、グルタルアルデヒド
により架橋処理され、さらに片面の厚さが約０．２５ｍ
ｍのヒアルロン酸スポンジ層が不織布層と一体となり、
熱架橋された４層構造の癒着防止膜（厚さ約１．９ｍ
ｍ、大きさ約７ｃｍ×５ｃｍ）を得た。得られた癒着防
止膜の縫合強度、生体適合性、組織再生の誘導性、癒着
防止性を下記実施例３〜４に示す。Next, these two nonwoven fabric layers were placed in a styrene square container, and a 20 wt% hyaluronic acid solution was filled from above the container, and then a freezer (manufactured by Sanyo:
MEDICALFREEZER), freeze at -20 ° C for 12 hours,
Thereafter, freeze-drying was performed for about 24 hours to obtain a four-layered film-like material containing a collagen nonwoven fabric layer in a hyaluronic acid sponge layer. The obtained film was compressed at a pressure of 500 kgf / cm 2 to a thickness of about 1.9 mm and a size of about 7 cm × 5.
cm of adhesion preventing film was obtained. The obtained membrane was heated at 135 ° C. under a reduced pressure (1 Torr) with a vacuum dry oven and an oil rotary vacuum pump (ULCD: GCD135-XA type).
) For 12 hours. Thus, the nonwoven fabric layer has a two-layer structure, is cross-linked by glutaraldehyde, and has a thickness of about 0.25 m on one side.
m hyaluronic acid sponge layer is integrated with the nonwoven fabric layer,
Thermally crosslinked four-layer adhesion prevention film (about 1.9m thick)
m, size about 7 cm × 5 cm). The suturing strength, biocompatibility, tissue regeneration inducing properties, and anti-adhesion properties of the obtained anti-adhesion film are shown in Examples 3 and 4 below.
【００５０】実施例３ 縫合強度の測定 実施例１および実施例２において作製した癒着防止膜の
縫合強度を測定した。コントロール用サンプルとして
は、ゴアテックス心膜（ゴアテックス社製：ゴアテック
ス ＥＰＴＦＥパッチII（心膜用シート））、ブタ摘出
心膜、ブタ摘出脳硬膜を使用した。なお、ブタ摘出心膜
および摘出脳硬膜は、約２０ｋｇのブタを麻酔下で摘出
手術により、各膜を取り出した後、生理食塩水に浸漬さ
せ、新鮮な状態で直ちに測定した。測定方法は以下の通
りに行った。まず、各サンプル膜およびコントロール膜
を全て１ｃｍ×２．５ｃｍのプレート状切片として切り
出し、長辺方向の片端から５ｍｍの距離で、該膜の中央
部に、縫合糸（４−０プロリーン糸、ＥＴＨＩＣＯＮ，
INC製）を通して輪状に結節した。次に、縫合糸を結節
した切片を３７℃の生理食塩水中に３０分間浸漬させた
後、速やかに取り出して、引張り強度測定計（島津社製
オートグラフＳ−５００Ｄ）により引張り強度を測定し
た。測定条件は、縫合糸を通した側と反対側の端を末端
から約１０ｍｍの距離までチャックして固定し、一端に
ある輪状の縫合糸を測定フックに掛けて、１０ｍｍ／分
の一定速度で引っ張り測定した。この時、膜が縫合糸に
より切断、または、縫合糸が被測定膜切片より離れる時
点までの応力変化を測定した。記録された応力の内で、
その最高値を測定に使用した被測定膜の縫合強度（単
位、Ｎ）として採用した。その結果を表１に示す。 Example 3 Measurement of suture strength The suture strength of the adhesion preventing films prepared in Examples 1 and 2 was measured. As control samples, GORE-TEX pericardium (GORE-TEX: GORE-TEX EPTFE patch II (pericardial sheet)), excised porcine pericardium, and excised porcine dura were used. The excised pericardium of the pig and the exfoliated dura were measured in a fresh state immediately after the respective membranes were taken out by an excision operation on a pig of about 20 kg under anesthesia and immersed in a physiological saline solution. The measurement was performed as follows. First, all the sample membranes and the control membrane were cut out as plate-shaped sections of 1 cm × 2.5 cm, and at a distance of 5 mm from one end in the long side direction, a suture (4-0 proline thread, ETHICON ,
INC). Next, the section where the suture was knotted was immersed in a physiological saline solution at 37 ° C. for 30 minutes, immediately taken out, and the tensile strength was measured by a tensile strength meter (Autograph S-500D manufactured by Shimadzu Corporation). The measurement conditions were as follows: the end opposite to the side through which the suture was passed was chucked and fixed to a distance of about 10 mm from the end, and a loop-shaped suture at one end was hooked on a measurement hook, and at a constant speed of 10 mm / min. Tensile measurements were taken. At this time, the stress change was measured until the membrane was cut by the suture or the suture was separated from the membrane section to be measured. Within the recorded stress,
The highest value was adopted as the suture strength (unit, N) of the measured film used for the measurement. Table 1 shows the results.
【００５１】[0051]
【表１】単位：（Ｎ） [Table 1] Unit: (N)
【００５２】表１から明らかなように、本発明の癒着防
止膜は、縫合強度において、通常の縫合固定に充分耐え
られる強度を有している。As is clear from Table 1, the adhesion preventing film of the present invention has a suture strength enough to withstand ordinary suturing.
【００５３】実施例４ 埋植試験 実施例１で得られた癒着防止膜を、ウサギ（ｎ＝８）の
背部筋肉内に埋植して、その組織反応を、肉眼と光学顕
微鏡により観察し、生体適合性を評価した。埋植サンプ
ルは、実施例１により得られた癒着防止膜を１．５ｍｍ
×１０ｍｍの大きさに切断して使用した。また、コント
ロールとしては、高密度ポリエチレンプレートをサンプ
ルと同じ大きさに切断して使用した。なお、コントロー
ルはエチレンオキサイドガス滅菌を行って使用した。サ
ンプル膜は２５ｋＧｙのγ線を照射して滅菌した後に、
埋植試験に使用した。埋植は、まず、ウサギ（体重約
２．５ｋｇ〜３．０ｋｇ）に通常の吸入麻酔を行い、次
に無菌的にラット背部脊髄を挟んで、左にコントロー
ル、右にサンプルを埋植した。埋植方法は、滅菌した１
５ゲージの注射針を用いて、皮膚表面に対して斜めに約
３０度の角度より刺入して、注射針内に充填したおいた
サンプル膜およびコントロールを押出してウサギ筋肉内
に埋植した。この後、埋植１週間後に４羽、さらに４週
間後に４羽を観察対象として使用した。各観察時間にお
いて、ウサギ４羽のうちの２羽については、麻酔下でサ
ンプル埋植部位を切開し、埋植部分とその周囲組織の観
察を炎症反応等を中心に目視による観察を行った。ま
た、残り２羽については、過剰の麻酔により犠牲死さ
せ、埋植物を含む周囲組織を摘出した後、通常のホルマ
リン固定を行い、切片を作製して顕微鏡による観察を行
った。 Example 4 Implantation test The anti-adhesion membrane obtained in Example 1 was implanted in the back muscle of a rabbit (n = 8), and the tissue reaction was observed with the naked eye and an optical microscope. Biocompatibility was evaluated. For the implanted sample, the anti-adhesion film obtained in Example 1 was 1.5 mm.
It was cut into a size of × 10 mm and used. As a control, a high-density polyethylene plate cut into the same size as the sample was used. The control was used after sterilizing ethylene oxide gas. The sample membrane was sterilized by irradiating 25 kGy of γ-ray,
Used for implantation tests. First, a rabbit (body weight: about 2.5 kg to 3.0 kg) was subjected to normal inhalation anesthesia, and then a control was implanted aseptically with the spinal cord in the back of the rat, and a control was implanted on the left and a sample was implanted on the right. Implantation method is sterilized 1
Using a 5 gauge injection needle, the sample membrane and control filled in the injection needle were extruded into rabbit muscle by piercing the skin surface obliquely at an angle of about 30 degrees with respect to the skin surface. Thereafter, four birds were used as observation targets one week after implantation and four birds four weeks later. At each observation time, with respect to two of the four rabbits, the sample implantation site was incised under anesthesia, and the implanted portion and the surrounding tissue were visually observed mainly for inflammatory reactions and the like. The remaining two birds were sacrificed and killed by excessive anesthesia, the surrounding tissues including the implanted plants were excised, fixed with normal formalin, sliced, and observed with a microscope.
【００５４】これらの観察結果より、いずれの観察時間
において、また、全てのウサギにおいて、サンプル膜は
コントロールに対して顕著な炎症反応等を示さず、本発
明により得られる癒着防止膜の生体適合性が良好である
ことが分かった。なお、埋植後４週間経過した場合にお
いては、サンプル膜の一部が分解・吸収されていること
が見受けられた。From these observation results, at any observation time and in all rabbits, the sample membrane did not show a remarkable inflammatory reaction or the like with respect to the control, and the biocompatibility of the adhesion preventing membrane obtained by the present invention was confirmed. Was found to be good. When four weeks had elapsed after implantation, it was observed that a part of the sample membrane had been decomposed and absorbed.
【００５５】実施例５ 癒着防止効果の検討 ラット１０匹（体重２５０ｇ〜３００ｇ）を５匹ずつ２
群に分け、一方の群をコントロールとし、他方の群をサ
ンプル群とした。なお、サンプル群には実施例２で作製
した癒着防止膜を使用した。コントロール群、サンプル
群のいずれの場合も、ラットに筋肉注射により麻酔をか
けた後、吸入麻酔により麻酔状態を持続させた。コント
ロール群では、麻酔下で腹部を切開し、盲腸を露出させ
た後に、約５ｍｍ四方程度の漿膜を剥離した。また、剥
離した盲腸漿膜とこれに対応する腹壁側を同様に剥離し
て、盲腸損傷面と腹壁損傷面とが接合面となる癒着モデ
ルを作製した。コントロール群では、この後、特に何も
処置をせずに閉腹した。一方、サンプル群では、コント
ロール群と同様に癒着モデルを作製した後に、盲腸損傷
面に対して実施例２で作製した癒着防止膜を被覆して固
定した。固定した癒着防止膜の大きさは、約１０ｍｍ×
１０ｍｍ程度であり、四隅を縫合糸（5−0バイクリル
糸）にて腸管に軽く掛けて縫合固定した。サンプル群お
よびコントロール群ともに２週間後にラットを再手術
し、開腹して癒着の状態ををれぞれ目視で観察した。目
視による癒着の程度は、下記表２の基準を基に判別し、
点数化を行って、サンプル群およびコントロール群を比
較評価した。癒着を認めたと判断する場合は、等級３以
上を採用した。 Example 5 Examination of the adhesion-preventing effect Ten rats (body weight: 250 g to 300 g) were taken in groups of 5
Each group was divided into groups, and one group was used as a control and the other group was used as a sample group. The sample group used the adhesion preventing film prepared in Example 2. In each case of the control group and the sample group, the rats were anesthetized by intramuscular injection and then maintained under anesthesia by inhalation anesthesia. In the control group, the abdomen was incised under anesthesia, the cecum was exposed, and the serosa about 5 mm square was peeled off. In addition, the peeled cecal serosa and the corresponding abdominal wall side were similarly peeled to prepare an adhesion model in which the injured surface of the cecum and the abdominal wall were joined. In the control group, the abdomen was closed without any treatment. On the other hand, in the sample group, an adhesion model was prepared in the same manner as in the control group, and the injured cecal surface was covered and fixed with the adhesion preventing film prepared in Example 2. The size of the fixed anti-adhesion membrane is about 10 mm x
The length was about 10 mm, and the four corners were lightly hung on the intestinal tract with sutures (5-0 bicyclyl) to fix the sutures. Two weeks later, both the sample group and the control group were operated again on the rats, and the abdomen was opened, and the state of adhesion was visually observed. The degree of adhesion by visual inspection is determined based on the criteria in Table 2 below.
The sample group and the control group were compared and evaluated by scoring. When it was judged that adhesion was recognized, a grade of 3 or more was adopted.
【００５６】[0056]
【表２】 [Table 2]
【００５７】[0057]
【表３】 [Table 3]
【００５８】表３から明らかなように、サンプル群とコ
ントロール群を比較検討した結果、サンプル群では癒着
を認めた例が無かったのに対して、コントロール群では
全例ともに等級３以上の癒着を認めた。また、サンプル
群ではほぼ全例において、癒着防止膜は固定した部位に
残存しており、他所へ移動すること無く、損傷面同士を
隔離する役目を果たしていた。さらに、残存した癒着防
止膜を慎重に剥離し、盲腸の損傷面を目視観察すると、
損傷面が再生し始めている様子が伺えた。As is clear from Table 3, as a result of comparing and examining the sample group and the control group, none of the sample groups showed adhesion, whereas all the control groups showed adhesion of grade 3 or higher. Admitted. Further, in almost all cases in the sample group, the adhesion preventing film remained at the fixed portion, and played a role of isolating the damaged surfaces without moving to another portion. Furthermore, when the remaining anti-adhesion film was carefully peeled off and the cecum damaged surface was visually observed,
It was apparent that the damaged surface had begun to regenerate.
【００５９】[0059]
【発明の効果】本発明の癒着防止膜は、縫合が可能であ
るため、生体中の欠損または損傷部位に直接固定が可能
であり、これにより、従来の癒着防止膜に見られた体内
における目的部位よりの移動、脱落、逸脱が無く、被癒
着部位と欠損、損傷部位等を確実に隔離し、良好な癒着
防止効果を発揮することが可能であり、さらに癒着防止
に必要な期間経過後には、全て体内で分解・吸収される
という特長を有する。The anti-adhesion film of the present invention can be sutured and can be fixed directly to a defect or injury site in a living body, thereby achieving the object in the body which was observed with the conventional anti-adhesion film. There is no movement, drop-off, or deviation from the site, the adhesion site and the defect, the damaged site, etc. can be reliably isolated, and it is possible to exhibit a good adhesion prevention effect. All have the advantage of being decomposed and absorbed in the body.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C081 AB11 AB35 AC03 BA13 BA16 BA17 BB04 BB08 CC04 CC05 CC06 CD082 CD121 CD131 CD152 CE08 DA02 DA04 DA05 DA06 DC03 DC04 DC06 EA02 EA03 4C097 AA21 BB01 CC02 CC12 DD14 EE16 EE19 FF16 FF17 MM03 MM04 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page F term (reference) 4C081 AB11 AB35 AC03 BA13 BA16 BA17 BB04 BB08 CC04 CC05 CC06 CD082 CD121 CD131 CD152 CE08 DA02 DA04 DA05 DA06 DC03 DC04 DC06 EA02 EA03 4C097 AA21 BB01 CC02 CC12 DD14 EE16 EE19 FF16 MM
Claims (16)
に、ゼラチンまたはヒアルロン酸を含む被覆層を有する
ことを特徴とする縫合可能な癒着防止膜。1. A suturing anti-adhesion membrane comprising a coating layer containing gelatin or hyaluronic acid on the surface of a nonwoven fabric layer made of collagen fibers.
層が、スポンジ状もしくはフィルム状である請求項１記
載の癒着防止膜。2. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein the coating layer containing gelatin or hyaluronic acid is in the form of a sponge or a film.
層が、架橋されたゼラチンまたはヒアルロン酸を含む層
である請求項１記載の癒着膜。3. The adhesion film according to claim 1, wherein the coating layer containing gelatin or hyaluronic acid is a layer containing crosslinked gelatin or hyaluronic acid.
層が、凍結乾燥法により得られたスポンジ層である請求
項１記載の癒着防止膜。4. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein the coating layer containing gelatin or hyaluronic acid is a sponge layer obtained by a freeze-drying method.
層が、圧縮して得られたスポンジ層である請求項１記載
の癒着防止膜。5. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein the coating layer containing gelatin or hyaluronic acid is a sponge layer obtained by compression.
層が、厚さ５０μｍ〜２０ｍｍ、好ましくは１００〜１
０００μｍである請求項１記載の癒着防止膜。6. The coating layer containing gelatin or hyaluronic acid has a thickness of 50 μm to 20 mm, preferably 100 to 1 mm.
The adhesion preventing film according to claim 1, which has a thickness of 000 µm.
するコラーゲンが、酵素可溶化コラーゲン、酸可溶化コ
ラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲンまたは中性可溶化
コラーゲンである請求項１記載の癒着防止膜。7. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein the collagen constituting the nonwoven fabric layer composed of collagen fibers is an enzyme-solubilized collagen, an acid-solubilized collagen, an alkali-solubilized collagen or a neutral solubilized collagen.
するコラーゲンの一部もしくは全部が、架橋されたコラ
ーゲンである請求項１記載の癒着防止膜。8. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein a part or all of the collagen constituting the nonwoven fabric layer made of collagen fibers is cross-linked collagen.
糸されたコラーゲン繊維を凝固させ、圧縮することによ
り得られた層である請求項１記載の癒着防止膜。9. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein the nonwoven fabric layer made of collagen fibers is a layer obtained by coagulating and compressing spun collagen fibers.
コラーゲンおよびゼラチンまたはヒアルロン酸からなる
バインダーにより結合されているものである請求項１記
載の癒着防止膜。10. The nonwoven fabric layer comprising collagen fibers,
The anti-adhesion film according to claim 1, wherein the anti-adhesion film is bound by a binder comprising collagen and gelatin or hyaluronic acid.
さが５０μｍ〜１０ｍｍであり、ゼラチンまたはヒアル
ロン酸を含む被覆層が５０μｍ〜２０ｍｍである請求項
１記載の癒着防止膜。11. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein the thickness of the nonwoven fabric layer made of collagen fibers is 50 μm to 10 mm, and the thickness of the coating layer containing gelatin or hyaluronic acid is 50 μm to 20 mm.
６層、全体として３〜５層に積層してなる請求項１記載
の癒着防止膜。12. A nonwoven fabric comprising collagen fibers,
The adhesion preventing film according to claim 1, wherein six layers are laminated as a whole, and three to five layers are laminated.
０００μｍであり、嵩密度（繊維密度）が５×１０-4〜
５ｇ／ｃｍ3である請求項１記載の癒着防止膜。13. A collagen fiber having a fiber diameter of 10 to 1
000 μm, and the bulk density (fiber density) is 5 × 10 −4 or more.
2. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein the amount is 5 g / cm 3 .
ある請求項１記載の癒着防止膜。14. The adhesion preventing film according to claim 1, wherein the whole thickness is 100 μm to 50 mm.
嵩密度が１．０×１０-3〜５．０×１０-2ｇ／ｃｍ3で
ある厚さ０．２〜１．０ｍｍの圧縮された架橋コラーゲ
ン不織布の両表面に、ゼラチン層を有し、全体の厚さが
０．５〜２．０ｍｍである縫合可能な癒着防止膜。15. The fiber diameter is 20 to 100 μm,
Gelatin layers are provided on both surfaces of a 0.2-1.0 mm thick compressed crosslinked collagen nonwoven fabric having a bulk density of 1.0 × 10 −3 to 5.0 × 10 −2 g / cm 3. A suture-resistant adhesion preventing film having an overall thickness of 0.5 to 2.0 mm.
り、嵩密度が０．０５〜２．０ｇ／ｃｍ3である厚さ
０．５〜２．０ｍｍの圧縮された架橋コラーゲン不織布
２〜３枚を積層してなる不織布の両表面に、ヒアルロン
酸スポンジ層を有し、全体の厚さが１．０〜４．０ｍｍ
である熱架橋された４〜５層構造からなる縫合可能な癒
着防止膜。16. A compressed 0.5 to 2.0 mm thick, crosslinked collagen nonwoven fabric having a fiber diameter of 150 to 250 μm and a bulk density of 0.05 to 2.0 g / cm 3. A hyaluronic acid sponge layer is provided on both surfaces of the laminated nonwoven fabric, and the overall thickness is 1.0 to 4.0 mm.
A suture-stable anti-adhesion membrane comprising a thermally crosslinked 4-5 layer structure.
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