JP2000247993A - トリテルペノイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 - Google Patents
トリテルペノイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬Info
- Publication number
- JP2000247993A JP2000247993A JP5270699A JP5270699A JP2000247993A JP 2000247993 A JP2000247993 A JP 2000247993A JP 5270699 A JP5270699 A JP 5270699A JP 5270699 A JP5270699 A JP 5270699A JP 2000247993 A JP2000247993 A JP 2000247993A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- receptor
- formula
- sigma receptor
- based compound
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な精神疾患治療剤の提供。
【解決手段】 化１ａにより表わされる化合物におい
て、Ｘは酸素原子、または化１ｂの式を表わし；Ｙ1 及
びＹ2 は水素原子、又はＣ1 〜Ｃ6 の直鎖もしくは分岐
鎖のアルキルもしくはアルケニルであり且つ（ＣＨ2 ）
ｎ上の置換基を表わし；実線と破線とから成る二重線は
炭素−炭素一重結合または二重結合を表わし；そしてｎ
は１〜６の整数を表わす。）により表わされるトリテル
ペノイド系化合物を有効成分とするσレセプター作用
薬。 【化１】
て、Ｘは酸素原子、または化１ｂの式を表わし；Ｙ1 及
びＹ2 は水素原子、又はＣ1 〜Ｃ6 の直鎖もしくは分岐
鎖のアルキルもしくはアルケニルであり且つ（ＣＨ2 ）
ｎ上の置換基を表わし；実線と破線とから成る二重線は
炭素−炭素一重結合または二重結合を表わし；そしてｎ
は１〜６の整数を表わす。）により表わされるトリテル
ペノイド系化合物を有効成分とするσレセプター作用
薬。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はσレセプターに特異
的に結合する活性を有するトリテルペノイド系化合物の
医薬用途に関する。
的に結合する活性を有するトリテルペノイド系化合物の
医薬用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗精神病薬は精神***病の治療だけでな
く、脳血管障害、老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療に用いられ
ている。例えば精神***病患者では脳内ドーパミン神経
系機能が過活動となっていることが知られているので、
従来の抗精神***病薬はドーパミン受容体を遮断するこ
とを目的として開発され、代表的なものとしてハロペリ
ドールやクロルプロマジン等がある。しかしながら、こ
れら従来の抗精神***病薬はパーキンソン症状、アカシ
ジア、急性ジストニア等の錘体外路性副作用が高頻度に
起こり、さらには長期投与により、難治性の遅発性ジス
キネジアを引き起こすことなどが大きな問題となってい
る。また、これら従来の抗精神***病薬では改善されな
い症例も多い。
く、脳血管障害、老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療に用いられ
ている。例えば精神***病患者では脳内ドーパミン神経
系機能が過活動となっていることが知られているので、
従来の抗精神***病薬はドーパミン受容体を遮断するこ
とを目的として開発され、代表的なものとしてハロペリ
ドールやクロルプロマジン等がある。しかしながら、こ
れら従来の抗精神***病薬はパーキンソン症状、アカシ
ジア、急性ジストニア等の錘体外路性副作用が高頻度に
起こり、さらには長期投与により、難治性の遅発性ジス
キネジアを引き起こすことなどが大きな問題となってい
る。また、これら従来の抗精神***病薬では改善されな
い症例も多い。
【０００３】この問題を解決するため近年の抗精神病薬
の開発では、従来の薬効の作用機序とは全く異なった側
面からのアプローチがなされている。その１つがσレセ
プターアンタゴニストである。例えば副作用の少ない抗
精神***病薬として開発が進められているリムカゾール
（特開昭５５−６４５８５号）やＢＭＹ−１４８０２
（英国特許第２１５５９２５）等はいずれもσレセプタ
ーに親和性を有することが明らかになっている。また、
米国特許第４５８８７２８号明細書にはシス−９−〔３
−（３，５−ジメチルピペラジニル）プロピル〕カルバ
ゾールによる精神病の治療が記載されている。
の開発では、従来の薬効の作用機序とは全く異なった側
面からのアプローチがなされている。その１つがσレセ
プターアンタゴニストである。例えば副作用の少ない抗
精神***病薬として開発が進められているリムカゾール
（特開昭５５−６４５８５号）やＢＭＹ−１４８０２
（英国特許第２１５５９２５）等はいずれもσレセプタ
ーに親和性を有することが明らかになっている。また、
米国特許第４５８８７２８号明細書にはシス−９−〔３
−（３，５−ジメチルピペラジニル）プロピル〕カルバ
ゾールによる精神病の治療が記載されている。
【０００４】米国特許第４７０９０９４号明細書には
１，３−二置換グアニジン並びに精神障害および慢性の
精神抑鬱症と関連した幻覚の診断と治療における、それ
ら置換グアニジンの利用が開示されている。米国特許第
４９２９７３４号明細書にはＮ−置換−１−（１，２，
３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）オキシムおよ
び鬱病又は精神病の治療における、それらの利用が開示
されている。米国特許第５０６１７２８号明細書には４
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンアミド誘導体の精神病等の治療における利用が記
載されている。これら全ての特許において特許請求され
ている化合物はσレセプターリガンドとして親和性を有
する。
１，３−二置換グアニジン並びに精神障害および慢性の
精神抑鬱症と関連した幻覚の診断と治療における、それ
ら置換グアニジンの利用が開示されている。米国特許第
４９２９７３４号明細書にはＮ−置換−１−（１，２，
３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）オキシムおよ
び鬱病又は精神病の治療における、それらの利用が開示
されている。米国特許第５０６１７２８号明細書には４
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンアミド誘導体の精神病等の治療における利用が記
載されている。これら全ての特許において特許請求され
ている化合物はσレセプターリガンドとして親和性を有
する。
【０００５】一方、σレセプターリガンドの生化学は薬
理学的および臨床的な面においてＢ．Ｌ．ラージェント
等（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４５，３４
５（１９８８）およびＳ．Ｉ．ドイッチェ等（Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１
１，１０５（１９８９）によって説明されている。しか
し、先述したこれらの化合物の薬効、および副作用の点
で十分な知見が得られていないのが現状である。
理学的および臨床的な面においてＢ．Ｌ．ラージェント
等（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４５，３４
５（１９８８）およびＳ．Ｉ．ドイッチェ等（Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１
１，１０５（１９８９）によって説明されている。しか
し、先述したこれらの化合物の薬効、および副作用の点
で十分な知見が得られていないのが現状である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は錘体外路障害
を生じることなく、σレセプターを介し作用し、更にσ
レセプターに対し親和性を有する新しいタイプの抗精神
病薬として、特にσレセプター関連の精神障害、主とし
て精神病および精神***病の治療に有用であるトリテル
ペノイド系化合物を提供することを目的とする。
を生じることなく、σレセプターを介し作用し、更にσ
レセプターに対し親和性を有する新しいタイプの抗精神
病薬として、特にσレセプター関連の精神障害、主とし
て精神病および精神***病の治療に有用であるトリテル
ペノイド系化合物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の天
然物について、それらの薬理作用を広く検討したところ
下記の一般式（１）で示されるトリテルペノイド系化合
物がσレセプターに親和性を持つことが分かった。従っ
て本発明は、一般式（Ｉ）：
然物について、それらの薬理作用を広く検討したところ
下記の一般式（１）で示されるトリテルペノイド系化合
物がσレセプターに親和性を持つことが分かった。従っ
て本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】 （式中、Ｘは酸素原子、又は次の式：
【化５】
【０００９】を表わし；Ｙ1 及びＹ2 は水素原子、Ｃ1
〜Ｃ6 の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケ
ニルであり且つ（ＣＨ2 ）ｎ上の置換基を表わし；実線
と破線とからなる二重線は炭素−炭素単結合または二重
結合を表わし；ｎは１〜６の整数を表わす。）により表
わされるトリテルペノイド系化合物を有効成分として含
有するσレセプター作用薬を提供するものである。σレ
セプター作用薬とは、σレセプターに親和性を有し、σ
レセプターが関与する疾患の治療に有用な薬剤である。
〜Ｃ6 の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケ
ニルであり且つ（ＣＨ2 ）ｎ上の置換基を表わし；実線
と破線とからなる二重線は炭素−炭素単結合または二重
結合を表わし；ｎは１〜６の整数を表わす。）により表
わされるトリテルペノイド系化合物を有効成分として含
有するσレセプター作用薬を提供するものである。σレ
セプター作用薬とは、σレセプターに親和性を有し、σ
レセプターが関与する疾患の治療に有用な薬剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明のσレセプター作用薬の好
ましい有効成分は、式（Ｉ）において、Ｘが酸素原子、
又は次の式：
ましい有効成分は、式（Ｉ）において、Ｘが酸素原子、
又は次の式：
【化６】 を表わし；Ｙ1 及びＹ2 がそれぞれ独立に、水素原子、
メチル又はイソプロペニルであり；実線と破線とから成
る二重線は、炭素−炭素単結合又は二重結合を表わし；
そしてｎが３又は４の整数である化合物である。
メチル又はイソプロペニルであり；実線と破線とから成
る二重線は、炭素−炭素単結合又は二重結合を表わし；
そしてｎが３又は４の整数である化合物である。
【００１１】好ましいトリテルペノイド系化合物は、オ
レアナン型およびルパン型トリテルペノイドである。よ
り具体的にはオレアノール酸およびベチュール酸であ
る。本発明のσレセプター作用薬による治療の対象とな
る代表的な疾患は、ストレス、不安、抑鬱、精神病およ
び精神***病である。本発明の化合物は、天然物から分
離・精製することができる。例えば、中国四川省に自生
する薬用植物である、野丁草（Ｌｅｐｔｏｄｅｒｍｉｓ
ｐｏｔａｎｉｎｉｉ Ｂａｔａｌ．、アカネ科）の乾
燥植物のメタノール抽出物をカラムクロマトグラフィー
により分離し、得られた分画のσレセプター結合阻害活
性（１次スクリーニング）の評価を行い、更に分離と活
性評価を繰り返しながら活性成分を追跡・分離してい
き、最終的に単一成分として精製・単離される。
レアナン型およびルパン型トリテルペノイドである。よ
り具体的にはオレアノール酸およびベチュール酸であ
る。本発明のσレセプター作用薬による治療の対象とな
る代表的な疾患は、ストレス、不安、抑鬱、精神病およ
び精神***病である。本発明の化合物は、天然物から分
離・精製することができる。例えば、中国四川省に自生
する薬用植物である、野丁草（Ｌｅｐｔｏｄｅｒｍｉｓ
ｐｏｔａｎｉｎｉｉ Ｂａｔａｌ．、アカネ科）の乾
燥植物のメタノール抽出物をカラムクロマトグラフィー
により分離し、得られた分画のσレセプター結合阻害活
性（１次スクリーニング）の評価を行い、更に分離と活
性評価を繰り返しながら活性成分を追跡・分離してい
き、最終的に単一成分として精製・単離される。
【００１２】本発明の一般式（Ｉ）において，Ｘが酸素
原子であるか、又は水素原子とヒドロキシル基であり；
Ｙ1 及びＹ2 は同一または異なっていてもよく、水素、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、１
−もしくは２−プロペニル、又はイソプロペニルが好ま
しい。また置換基Ｙ1 及びＹ2 の（ＣＨ2 ）ｎ上での置
換位置は特に限定されない。ｎは３，４又は５が好まし
い。ＸがＯＨとＨの場合、α−ＯＨが好ましい。さら
に、Ｙ1 及びＹ2 はメチル又はイソプロペニルが特に好
ましく、ｎは３又は４が特に好ましい。さらに、ｎが３
であり、Ｙ1 がＨそしてＹ2 がα−イソプロペニルであ
る化合物、並びにｎが４であり、そしてＹ 1 とＹ2 が２
０，２０−ジメチルを形成している化合物が特に好まし
い。
原子であるか、又は水素原子とヒドロキシル基であり；
Ｙ1 及びＹ2 は同一または異なっていてもよく、水素、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、１
−もしくは２−プロペニル、又はイソプロペニルが好ま
しい。また置換基Ｙ1 及びＹ2 の（ＣＨ2 ）ｎ上での置
換位置は特に限定されない。ｎは３，４又は５が好まし
い。ＸがＯＨとＨの場合、α−ＯＨが好ましい。さら
に、Ｙ1 及びＹ2 はメチル又はイソプロペニルが特に好
ましく、ｎは３又は４が特に好ましい。さらに、ｎが３
であり、Ｙ1 がＨそしてＹ2 がα−イソプロペニルであ
る化合物、並びにｎが４であり、そしてＹ 1 とＹ2 が２
０，２０−ジメチルを形成している化合物が特に好まし
い。
【００１３】阻害活性化合物の分離、精製工程におい
て、および単離化合物の活性の確認において実施したσ
レセプター結合試験により本発明の化合物がσレセプタ
ーのリガンドとして作用することが判明した。本発明の
化合物は前記従来技術の特許の化合物とは化学的に全く
異なるけれどもσレセプターリガンドとして重要な親和
性を有していることを見出した。本発明の化合物はこの
ような活性に起因して、ある種のσレセプター関連の精
神障害、主としてストレス、不安、抑うつ、精神病およ
び精神***病の治療および予防に潜在的に有用である。
本発明の一般式（１）のトリテルペン系化合物またはそ
の無毒性塩のσレセプターに対する親和性は次のように
して測定される。
て、および単離化合物の活性の確認において実施したσ
レセプター結合試験により本発明の化合物がσレセプタ
ーのリガンドとして作用することが判明した。本発明の
化合物は前記従来技術の特許の化合物とは化学的に全く
異なるけれどもσレセプターリガンドとして重要な親和
性を有していることを見出した。本発明の化合物はこの
ような活性に起因して、ある種のσレセプター関連の精
神障害、主としてストレス、不安、抑うつ、精神病およ
び精神***病の治療および予防に潜在的に有用である。
本発明の一般式（１）のトリテルペン系化合物またはそ
の無毒性塩のσレセプターに対する親和性は次のように
して測定される。
【００１４】文献（Proc. Natl. Acad. Sci., vol.83,
8784〜8788（1986), E. Weber et al ）に記載の方法に
準じて、以下の手順で、本発明の化合物のσレセプター
結合阻害能を測定する。ハートレー（Hartley ）系雄性
モルモット（６週令 日本SLC ）の小脳を除く摘出全脳
に、0.32Ｍシュークロース（sucrose ）を加え、ポリト
ロンホモジナイザーでホモジナイズする。これを 900×
ｇ、10分、２℃で遠心分離し、上清を 11500×ｇ、10
分、２℃で遠心分離する。得られた沈澱に50mM Tris/HC
l 緩衝液（pH7.4 ）を加えて 18400×ｇ、20分、２℃で
遠心分離し、この沈澱に再び50mM Tris/HCl 緩衝液（pH
7.4 ）を加えたものをポリトロンで軽くホモジナイズ
し、レセプター粗膜分画試料とする。得られた粗膜分画
試料はローリー（lowry ）法にてBSA をスタンダードと
してタンパク定量した後、チューブに分注して、−80℃
で冷凍保存する。これらを用時解凍して使用する。
8784〜8788（1986), E. Weber et al ）に記載の方法に
準じて、以下の手順で、本発明の化合物のσレセプター
結合阻害能を測定する。ハートレー（Hartley ）系雄性
モルモット（６週令 日本SLC ）の小脳を除く摘出全脳
に、0.32Ｍシュークロース（sucrose ）を加え、ポリト
ロンホモジナイザーでホモジナイズする。これを 900×
ｇ、10分、２℃で遠心分離し、上清を 11500×ｇ、10
分、２℃で遠心分離する。得られた沈澱に50mM Tris/HC
l 緩衝液（pH7.4 ）を加えて 18400×ｇ、20分、２℃で
遠心分離し、この沈澱に再び50mM Tris/HCl 緩衝液（pH
7.4 ）を加えたものをポリトロンで軽くホモジナイズ
し、レセプター粗膜分画試料とする。得られた粗膜分画
試料はローリー（lowry ）法にてBSA をスタンダードと
してタンパク定量した後、チューブに分注して、−80℃
で冷凍保存する。これらを用時解凍して使用する。
【００１５】得られたレセプター粗膜分画試料（タンパ
ク濃度 0.1〜0.15mg／チューブ）と最終濃度 10nM の3H
-DTG（［5-3H］−１，３−ジ−ｏ−トリグアニジン ジ
−［p-ring-3H ］−、〔NEN 〕）、および被検薬物を25
℃で90分間反応させた後、これらの反応液を、予め50mM
Tris/HCl 緩衝液（pH7.4 ）に浸しておいたグラスフィ
ルター（Whatman GF/B 30 プローブ用）を用いて、セル
ハーベスター（ブランデル社製）にて素早く吸引ろ過
し、氷冷した同 Tris/HCl 緩衝液で３回洗浄する。
ク濃度 0.1〜0.15mg／チューブ）と最終濃度 10nM の3H
-DTG（［5-3H］−１，３−ジ−ｏ−トリグアニジン ジ
−［p-ring-3H ］−、〔NEN 〕）、および被検薬物を25
℃で90分間反応させた後、これらの反応液を、予め50mM
Tris/HCl 緩衝液（pH7.4 ）に浸しておいたグラスフィ
ルター（Whatman GF/B 30 プローブ用）を用いて、セル
ハーベスター（ブランデル社製）にて素早く吸引ろ過
し、氷冷した同 Tris/HCl 緩衝液で３回洗浄する。
【００１６】このフィルターをシンチレーションバイア
ル中に打抜き、シンチレーションカクテル８mlを添加
後、一昼夜室温にて放置し、液体シンチレーションカウ
ンターによりこれらの放射活性（cpm ）を測定する。総
結合量を求めるには、被検薬物に溶媒を、また非特異的
結合量を求めるには最終濃度 100μＭのハロペリドール
（haloperidol ）を加えて同様に測定した。それぞれ全
結合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合量と
し、下式により被検薬物のσレセプター結合阻害率を求
める。
ル中に打抜き、シンチレーションカクテル８mlを添加
後、一昼夜室温にて放置し、液体シンチレーションカウ
ンターによりこれらの放射活性（cpm ）を測定する。総
結合量を求めるには、被検薬物に溶媒を、また非特異的
結合量を求めるには最終濃度 100μＭのハロペリドール
（haloperidol ）を加えて同様に測定した。それぞれ全
結合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合量と
し、下式により被検薬物のσレセプター結合阻害率を求
める。
【００１７】
【数１】
【００１８】本発明の化合物はσレセプターに高い親和
性を有し、σレセプターに関与するある種の中枢神経系
疾病例えば無酸素症、不安、抑鬱、痙攣、精神***病、
低酸素症、大脳虚血、精神病、ストレスおよび精神***
病の治療に有効である。得られた本発明の一般式（Ｉ）
の化合物は必要に応じ、その医薬上許容される無毒性塩
とすることが出来る。このような塩としては無機または
有機塩基との塩を上げることが出来る。
性を有し、σレセプターに関与するある種の中枢神経系
疾病例えば無酸素症、不安、抑鬱、痙攣、精神***病、
低酸素症、大脳虚血、精神病、ストレスおよび精神***
病の治療に有効である。得られた本発明の一般式（Ｉ）
の化合物は必要に応じ、その医薬上許容される無毒性塩
とすることが出来る。このような塩としては無機または
有機塩基との塩を上げることが出来る。
【００１９】この場合の塩を形成する陽イオンとしては
金属陽イオン、アンモニウムＮＲ4（ただしＲは水素ま
たは炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキル基であ
る）を指し、特に好ましい金属陽イオンはアルカリ金属
類、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなど、およ
びアルカリ土類金属類、例えばマグネシウム、カルシウ
ムなどの陽イオンである。しかし他の金属、例えばアル
ミニウム、亜鉛、鉄などの陽イオンも本発明に含まれ
る。アンモニウムとしてはアンモニア、一級アミン、二
級アミン、三級アミンのアンモニウムおよび四級アンモ
ニウムである。
金属陽イオン、アンモニウムＮＲ4（ただしＲは水素ま
たは炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキル基であ
る）を指し、特に好ましい金属陽イオンはアルカリ金属
類、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなど、およ
びアルカリ土類金属類、例えばマグネシウム、カルシウ
ムなどの陽イオンである。しかし他の金属、例えばアル
ミニウム、亜鉛、鉄などの陽イオンも本発明に含まれ
る。アンモニウムとしてはアンモニア、一級アミン、二
級アミン、三級アミンのアンモニウムおよび四級アンモ
ニウムである。
【００２０】より具体的にはアンモニア、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミ
ン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、イソブ
チルアミン、ｔ−ブチルアミン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどの
アンモニウムおよびテトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウムなどが挙げられる。
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミ
ン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、イソブ
チルアミン、ｔ−ブチルアミン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどの
アンモニウムおよびテトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウムなどが挙げられる。
【００２１】本発明の化合物またはその無毒性塩を医薬
として使用するためには、製剤化にあたり１つ又はそれ
以上の薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組合せ
た、一般式（１）の化合物または１つの薬理学的に許容
されうる塩を含んでなる薬学的組成物とする。本発明に
よる医薬組成物はこれらに限定されないが、通常、経口
投与、点鼻もしくは点滴を含む注射等の非経口投与すれ
ばよく、その投与量は投与形態、患者の年齢、体重、性
別、症状などによって異なるが、一般的に成人１日当た
り０．１ｍｇ〜５００ｍｇ程度、好ましくは１〜１００
ｍｇの範囲の日用量で投与することが出来る。
として使用するためには、製剤化にあたり１つ又はそれ
以上の薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組合せ
た、一般式（１）の化合物または１つの薬理学的に許容
されうる塩を含んでなる薬学的組成物とする。本発明に
よる医薬組成物はこれらに限定されないが、通常、経口
投与、点鼻もしくは点滴を含む注射等の非経口投与すれ
ばよく、その投与量は投与形態、患者の年齢、体重、性
別、症状などによって異なるが、一般的に成人１日当た
り０．１ｍｇ〜５００ｍｇ程度、好ましくは１〜１００
ｍｇの範囲の日用量で投与することが出来る。
【００２２】上記製剤化のための剤形としては錠剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。その製
造のためにはこれらの製剤に応じた各種担体として賦形
剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの適当な
用材を混合して使用することが出来る。
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。その製
造のためにはこれらの製剤に応じた各種担体として賦形
剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの適当な
用材を混合して使用することが出来る。
【００２３】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが本発明は、これに限定されるものではない。実施例１ 活性成分として３−エピ−ベチュリン酸（３
−epi −befulinic acid）（一般式（１）でＸ＝−ＣＨ
（ＯＨ）、実線と点線＝Ｃ−Ｃ，Ｙ１＝１９−イソプロ
ペニル、Ｙ２＝Ｈ，ｎ＝３）の単離 中国四川省に自生し、民間伝承薬として用いられている
中国薬用植物、野丁草（Ｌｅｐｔｏｄｅｒｍｉｓ ｐｏ
ｔａｎｉｎｉｉ Ｂａｔａｌ．、アカネ科）の乾燥植物
のメタノール抽出物１０ｇを遠心液液分配クロマト（展
開溶媒系はクロロホルム／メタノール／イソプロパノー
ル／水）により分離し、得られたフラクションＡ（３．
５８ｇ）に阻害活性が見られた（阻害率５０％、基質濃
度３０μｇ／ｍｌ）。
するが本発明は、これに限定されるものではない。実施例１ 活性成分として３−エピ−ベチュリン酸（３
−epi −befulinic acid）（一般式（１）でＸ＝−ＣＨ
（ＯＨ）、実線と点線＝Ｃ−Ｃ，Ｙ１＝１９−イソプロ
ペニル、Ｙ２＝Ｈ，ｎ＝３）の単離 中国四川省に自生し、民間伝承薬として用いられている
中国薬用植物、野丁草（Ｌｅｐｔｏｄｅｒｍｉｓ ｐｏ
ｔａｎｉｎｉｉ Ｂａｔａｌ．、アカネ科）の乾燥植物
のメタノール抽出物１０ｇを遠心液液分配クロマト（展
開溶媒系はクロロホルム／メタノール／イソプロパノー
ル／水）により分離し、得られたフラクションＡ（３．
５８ｇ）に阻害活性が見られた（阻害率５０％、基質濃
度３０μｇ／ｍｌ）。
【００２４】次にＳｉ６０カラムを用いてカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒ヘキサン／酢エチ）を行い、得
られたフラクションＥ（１９２ｍｇ）に阻害活性（阻害
率３５％、基質濃度３μｇ／ｍｌ）が見られた。このフ
ラクションを引き続き同じＳｉ６０のカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒＝ヘキサン／クロロホルム／メタノー
ル）にかけ、得られたフラクションＣ（１５８ｍｇ）に
阻害活性が見られた。これをＳｉ６０のローバーカラム
でカラムクロマト（溶媒＝ヘキサン／酢エチ／メタノー
ル）を行い、得られたフラクションＢ（１０８ｍｇ）を
再度同じ条件でカラムクロマトを行ったところ、フラク
ションＢ（８ｍｇ）が単一物質となり、かつ阻害活性を
示した。この化合物はＮＭＲ，ＭＳなどのスペクトロス
コピーによって下記の構造（既知）を有する３−エピ−
ベチュリン酸（3-epi-betulinic acid）であることが判
明した。
トグラフィー（溶出溶媒ヘキサン／酢エチ）を行い、得
られたフラクションＥ（１９２ｍｇ）に阻害活性（阻害
率３５％、基質濃度３μｇ／ｍｌ）が見られた。このフ
ラクションを引き続き同じＳｉ６０のカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒＝ヘキサン／クロロホルム／メタノー
ル）にかけ、得られたフラクションＣ（１５８ｍｇ）に
阻害活性が見られた。これをＳｉ６０のローバーカラム
でカラムクロマト（溶媒＝ヘキサン／酢エチ／メタノー
ル）を行い、得られたフラクションＢ（１０８ｍｇ）を
再度同じ条件でカラムクロマトを行ったところ、フラク
ションＢ（８ｍｇ）が単一物質となり、かつ阻害活性を
示した。この化合物はＮＭＲ，ＭＳなどのスペクトロス
コピーによって下記の構造（既知）を有する３−エピ−
ベチュリン酸（3-epi-betulinic acid）であることが判
明した。
【００２５】
【化７】
【００２６】実施例２ 活性成分として単離されたその
他のトリテルペノイド系化合物 実施例１と同じ薬用植物から実施例１と類似した分離操
作と同じ薬理評価を繰り返して、σレセプター結合阻害
活性を示す化合物が単離・構造決定された。これらの化
合物はそれぞれ下記の構造を有する既知化合物オレアノ
ン酸(oleanonicacid)、３−エピ−オレアノール酸(3-ep
i-oleanolic acid)、及びベチュロン酸(betulonic aci
d)と判明した。
他のトリテルペノイド系化合物 実施例１と同じ薬用植物から実施例１と類似した分離操
作と同じ薬理評価を繰り返して、σレセプター結合阻害
活性を示す化合物が単離・構造決定された。これらの化
合物はそれぞれ下記の構造を有する既知化合物オレアノ
ン酸(oleanonicacid)、３−エピ−オレアノール酸(3-ep
i-oleanolic acid)、及びベチュロン酸(betulonic aci
d)と判明した。
【００２７】
【化８】
【００２８】実施例３ トリテルペノイド系化合物のσ
レセプター結合阻害活性 実施例１及び２で得られたトリテルペノイド系化合物の
σレセプターに対する親和性の測定を前記の測定法によ
り行い、得られた結果は表１の通りである。
レセプター結合阻害活性 実施例１及び２で得られたトリテルペノイド系化合物の
σレセプターに対する親和性の測定を前記の測定法によ
り行い、得られた結果は表１の通りである。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【発明の効果】本発明に係る一般式（１）のトリテルペ
ノイド系化合物はσレセプターに親和性を有することか
らσレセプターに関する疾病、例えば精神***病、うつ
病、不安症及び脳血管障害、老年期行動の治療、神経変
性疾患であるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン病などの認識機能障害及び運動機能障害の治療
に有用である。さらに薬物乱用（麻薬、覚醒剤、アルコ
ール、向精神薬、マリファナなど）による依存症の治療
に有用である。
ノイド系化合物はσレセプターに親和性を有することか
らσレセプターに関する疾病、例えば精神***病、うつ
病、不安症及び脳血管障害、老年期行動の治療、神経変
性疾患であるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン病などの認識機能障害及び運動機能障害の治療
に有用である。さらに薬物乱用（麻薬、覚醒剤、アルコ
ール、向精神薬、マリファナなど）による依存症の治療
に有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/56 31/56 (72)発明者 花村 秀子 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 ワン ミンクイ 中華人民共和国，スーツアンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ (72)発明者 ディン リーシェン 中華人民共和国，スーツアンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA12 EA19 MA01 MA11 MA52 NA14 ZA02 4C091 AA06 BB02 CC01 DD01 EE04 EE07 EE10 FF02 FF06 GG01 HH01 JJ02 KK01 LL01 MM01 NN01 PA03 PA05 PB03 PB04 PB05 QQ05
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（１）： 【化１】 （式中Ｘは酸素原子または次の式： 【化２】 を表わし；Ｙ1 及びＹ2 は水素原子、又はＣ1 〜Ｃ6 の
直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニルであ
り且つ（ＣＨ2 ）ｎ上の置換基を表わし；実線と破線と
から成る二重線は炭素−炭素単結合または二重結合を表
わし；そしてｎは１〜６の整数を表わす。）により表わ
されるトリテルペノイド系化合物を有効成分とするσレ
セプター作用薬。 - 【請求項２】 前記式（１）において、Ｘが酸素原子、
又は次の式： 【化３】 を表わし；Ｙ1 及びＹ2 はそれぞれ独立に、水素原子、
メチル又はイソプロペニルであり；実線と破線からなる
二重線は炭素−炭素単結合又は二重結合を表わし；そし
てｎは３又は４の整数である、請求項１に記載のσレセ
プター作用薬。 - 【請求項３】 対象疾患がストレス、不安、抑鬱、精神
病又は精神***症である、請求項１又は２に記載のσレ
セプター作用薬。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5270699A JP2000247993A (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | トリテルペノイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 |
| CN 00112617 CN1279950A (zh) | 1999-03-01 | 2000-01-13 | 具有三萜类化合物结构的σ－受体作用药 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5270699A JP2000247993A (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | トリテルペノイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000247993A true JP2000247993A (ja) | 2000-09-12 |
Family
ID=12922351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5270699A Pending JP2000247993A (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | トリテルペノイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000247993A (ja) |
| CN (1) | CN1279950A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002091858A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | University Of Ottawa | Anxiolytic marcgraviaceae compositions containing betulinic acid, betulinic acid derivatives, and methods |
| EP1677801A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-07-12 | SK Chemicals, Co., Ltd. | Triterpene compounds which are effective on improvement of brain function |
| KR101047590B1 (ko) * | 2005-04-28 | 2011-07-08 | 에스케이케미칼주식회사 | 치매 및 경도인지장애 치료 및 인지기능 개선에 유효한올레아난계 트리테르펜 사포닌 화합물 |
| KR101058587B1 (ko) | 2011-03-28 | 2011-08-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 치매 및 경도인지장애 치료 및 인지기능 개선에 유효한 올레아난계 트리테르펜 사포닌 화합물 |
| JP2017114888A (ja) * | 2010-11-22 | 2017-06-29 | フェニックス・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物で神経学的状態を治療する方法 |
| WO2024078517A1 (en) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Hong Kong Baptist University | Identification of oleanolic acid and plant extract for glucose-6-phosphate dehydrogenase-related disorders including bag3opathy |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101768200B (zh) * | 2009-12-30 | 2011-10-12 | 山东省中医药研究院 | 从藕节、藕节炭中提取制备3-表白桦脂酸的工艺 |
| CN104906108A (zh) * | 2014-03-13 | 2015-09-16 | 天津医科大学 | 白桦脂醇、白桦脂酸的新用途 |
| CN104116812B (zh) * | 2014-08-14 | 2016-08-17 | 陈斌武 | 一种治疗内出血的药物组合物及其用途 |
| CN106581016A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-04-26 | 郑州莉迪亚医药科技有限公司 | 一种治疗精神***症的药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN109503695B (zh) * | 2018-09-07 | 2020-05-22 | 南昌大学第一附属医院 | 熊果酸锂及其合成方法与在预防和治疗阿尔茨海默病中的应用 |
| CN112043713B (zh) * | 2020-09-14 | 2021-10-12 | 南通大学 | 白桦脂酸衍生物在制备治疗神经损伤疾病的药物中的应用 |
-
1999
- 1999-03-01 JP JP5270699A patent/JP2000247993A/ja active Pending
-
2000
- 2000-01-13 CN CN 00112617 patent/CN1279950A/zh active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002091858A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | University Of Ottawa | Anxiolytic marcgraviaceae compositions containing betulinic acid, betulinic acid derivatives, and methods |
| US7488722B2 (en) * | 2001-05-11 | 2009-02-10 | University Of Ottawa | Anxiolytic Marcgraviaceae compositions containing betulinic acid, betulinic acid derivatives, and methods |
| EP2567625A1 (en) * | 2001-05-11 | 2013-03-13 | University Of Ottawa | Preparation containing betulinic acid, obtained from a plant of the family Marcgraviaceae |
| US8623848B2 (en) * | 2001-05-11 | 2014-01-07 | University Of Ottawa | Anxiolytic marcgraviaceae compositions containing betulinic acid, betulinic acid derivatives, and methods |
| EP1677801A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-07-12 | SK Chemicals, Co., Ltd. | Triterpene compounds which are effective on improvement of brain function |
| EP1677801A4 (en) * | 2003-10-10 | 2010-09-22 | Sk Chemicals Co Ltd | EFFICIENT TRITERPENES TO IMPROVE BRAIN FUNCTIONS |
| KR101047590B1 (ko) * | 2005-04-28 | 2011-07-08 | 에스케이케미칼주식회사 | 치매 및 경도인지장애 치료 및 인지기능 개선에 유효한올레아난계 트리테르펜 사포닌 화합물 |
| JP2017114888A (ja) * | 2010-11-22 | 2017-06-29 | フェニックス・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物で神経学的状態を治療する方法 |
| KR101058587B1 (ko) | 2011-03-28 | 2011-08-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 치매 및 경도인지장애 치료 및 인지기능 개선에 유효한 올레아난계 트리테르펜 사포닌 화합물 |
| WO2024078517A1 (en) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Hong Kong Baptist University | Identification of oleanolic acid and plant extract for glucose-6-phosphate dehydrogenase-related disorders including bag3opathy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1279950A (zh) | 2001-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6745726B2 (ja) | 中枢神経系障害の処置における２，４−チアゾリジンジオン誘導体 | |
| US9546176B2 (en) | Small molecule bicyclic and tricyclic CFTR correctors | |
| US20240117306A1 (en) | Method of inhibiting tau phosphorylation | |
| JP5926731B2 (ja) | 変異ｃｆｔｒタンパク質の修飾因子としての化合物及びｃｆｔｒタンパク質異常に関連する病気の治療へのその使用 | |
| JP2000247993A (ja) | トリテルペノイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 | |
| CN106999462B (zh) | 包含选择性s1p1受体激动剂的药物组合物 | |
| CZ6498A3 (cs) | Použití rapamycinu a jeho derivátů v kombinaci s antagonistou NMDA a/nebo AMPA pro výrobu farmaceutických prostředků | |
| US9221840B2 (en) | Treating protein folding disorders with small molecule CFTR correctors | |
| KR20190122716A (ko) | 포네시모드를 포함하는 약제학적 병용물 | |
| JP2008539244A (ja) | オピオイド受容体アゴニスト化合物および痛みの治療におけるその使用 | |
| JP2906339B2 (ja) | 活性成分としてデヒドロエボジアミン−ＨＣｌを含有する記憶増強および抗痴呆剤 | |
| BR112019018966A2 (pt) | analógicos da deutetrabenazina, sua preparação e uso | |
| CN115515590A (zh) | 马赛替尼用于治疗多发性硬化患者亚群 | |
| CA3120882A1 (en) | Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling | |
| JP2000256326A (ja) | アルカロイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 | |
| CN113975284A (zh) | 一种包含c21甾体皂苷的药物组合物及其应用 | |
| JP2000191530A (ja) | プロトピン型アルカロイドを含んでなるσレセプタ―作用薬 | |
| WO2017209027A1 (ja) | オートファジー誘導剤 | |
| TW202317107A (zh) | 用於治療醫學病症之有機硝基及硫氧基烷基有機硝基化合物 | |
| WO2024015447A1 (en) | Preparation of stable psilocin salts, esters and conjugates and uses thereof | |
| WO2001015685A1 (en) | Novel uses of sigma receptor agonists | |
| JP2001026584A (ja) | 選択的シグマ２受容体リガンド |