BR112019018966A2 - analógicos da deutetrabenazina, sua preparação e uso - Google Patents
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Abstract
a divulgação é direcionada a análogos de deutetrabenazina, composições compreendendo o mesmo e métodos de detecção do mesmo em composições compreendendo deutetrabenazina.
Description
ANÁLOGO DA DEUTETRABENAZINA, SUA PREPARAÇÃO E SEU USO
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 62/471.484, depositado em 15 de março de 2017, cuja totalidade é incorporada por referência na presente invenção.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002] Tetrabenazina (NITOMAN™, XENAZINE™, Ro 19569), 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-9,10-dimetoxi-3-(2metilpropil)-2H-benzo[a]quinolina, é um inibidor do transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2). A tetrabenazina é comumente prescrita para o tratamento da doença de Huntington (Savani et al., Neurology 2007, 68 (10), 7 97; e Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6 (1), 7-17).
[003] A
Η
Ο
Tetrabenazina dg-tetrabenazina (US AN
INN:
deutetrabenazina) é um análogo deuterado da tetrabenazina comercializado nos Estados Unidos sob o nome comercial AUSTEDO®. Tem propriedades farmacocinéticas melhoradas quando comparado ao fármaco não deuterado. Ver, por exemplo, US 8.524.733.
O de-Tet rabenaz ina (Deutetrabenaz ina)
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2/53 [004] Os processos de síntese de deutetrabenazina são divulgados no Pedido Publicado US N° 2015/0152099. As composições farmacêuticas que compreendem deutetrabenazina são divulgadas na patente US N° 9.233.959. O pedido publicado US N° 2016/0287574 divulga deutetrabenazina para o tratamento de distúrbios de movimento involuntário anormais. Apesar dos efeitos desejáveis e benéficos da deutetrabenazina, há uma necessidade continua de composições de alta qualidade para tratar os distúrbios acima mencionados.
[005] Para garantir que o produto farmacológico funcione como pretendido, os Requerentes que desejam obter aprovação de marketing são obrigados a resumir as impurezas identificadas no produto farmacológico, produzidas pelo processo de fabricação comercial proposto, assim como após o armazenamento. Os requerentes devem estabelecer que as impurezas são biologicamente seguras nos niveis identificados no produto farmacológico após a fabricação e após o armazenamento. São necessários produtos farmacológicos contendo um perfil de impureza aceitável. BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] A divulgação é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem uma mistura de uma substância farmacológica de deutetrabenazina e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende deutetrabenazina; 0,5% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC; e 0,15% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de
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3/53 deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC; e em que a composição farmacêutica é estável quando armazenada em temperatura ambiente por um mês a vinte e quatro meses. As estruturas quimicas do Composto 1 e do Composto 2 são providas:
[007] A divulgação é direcionada a compostos isolados com as estruturas do Composto 1 ou Composto 2, e os sais e estereoisômeros dos mesmos:
[008] Também são descritas composições que compreendem o Composto 1 e/ou o Composto 2, bem como métodos de uso dos compostos como padrões de referência.
[009] A divulgação também é direcionada a processos para testar se uma amostra de uma composição que compreende deutetrabenazina contém uma impureza indesejável. Também são descritos processos para a produção de um produto farmacológico de deutetrabenazina, bem como processos de distribuição de um produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende uma substância farmacológica de deutetrabenazina. São descritos processos para validar um produto farmacêutico contendo deutetrabenazina e um carreador farmaceuticamente aceitável para distribuição.
[0010] São também descritos métodos de uso dos compostos e das composições descrito(a)s na presente invenção para o tratamento de indivíduos afetados por um distúrbio de movimento hipercinético.
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4/53
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
| [0011] | Figura | 1: Espectros de FTIR | do Composto 1. | |
| [0012] | Figura | 2 : RMN i-H do Composto | 1 . | |
| [0013] | Figura | 3: RMN 13C do Composto 1 . | ||
| [0014] | Figura | 4: Cromatograma | representativo | do |
| Composto 1. | ||||
| [0015] | Figura | 5: Espectros de FTIR | do Composto 2. | |
| [0016] | Figura | 6: RMN i-H do Composto | 2 . | |
| [0017] | Figura | 7 : RMN 13C do Composto 2 . | ||
| [0018] | Figura | 8: Cromatograma | representativo | do |
Composto 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0019] Na presente divulgação, as formas singulares um, uma e o e a incluem a referência plural e a referência a um valor numérico especifico inclui pelo menos esse valor especifico, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a um material é uma referência a pelo menos um desses materiais e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos
| habilitados | na técnica, | e assim por diante. | ||
| [0020] | Quando | um | valor é expressado | como uma |
| aproximação | pelo | uso | do descritor cerca | de, será |
entendido que o valor especifico forma outra modalidade. Em geral, o uso do termo cerca de indica aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se deseja obter pelo objeto divulgado e devem ser interpretadas no contexto especifico em que são usados, com base em sua função. Em alguns aspectos da divulgação, cerca de refere-se a uma faixa de valores que é ± 10% do valor recitado. Por exemplo, cerca de 10, refere-se a 9
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5/53 a 11 e 10. O habilitado na técnica poderá interpretar isso como uma questão de rotina. Em alguns casos, o número de figuras significativas usadas para um valor especifico pode ser um método não limitativo de determinar a extensão da palavra cerca de. Em outros casos, as gradações usadas em uma série de valores podem ser usadas para determinar a faixa pretendida disponível para o termo cerca de para cada valor. Onde presentes, todos as faixas são inclusivas e combináveis. Ou seja, as referências aos valores declarados nas faixas incluem todos os valores dentro dessa faixa. Entende-se que onde é provida, uma faixa de parâmetros, todos os números inteiros dentro dessa faixa e décimos da mesma, também são providos pela invenção. Por exemplo, 20-40 mg inclui 20,0 mg; 20,1 mg; 20,2 mg; 20,3 mg; etc. até 40,0 mg.
[0021] Quando uma lista é apresentada, salvo indicação em contrário, deve ser entendido que cada elemento individual dessa lista e cada combinação dessa lista devem ser interpretados como uma modalidade separada. Por exemplo, uma lista de modalidades apresentadas como A, B ou C deve ser interpretada como incluindo as modalidades A, B, C, A ou B, A ou C, B ou C ou A, B ou C.
[0022] Deve ser apreciado que certas características da invenção que são, para maior clareza, aqui descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser providas em combinação em uma única modalidade. Ou seja, a menos que seja obviamente incompatível ou excluído, cada modalidade individual é considerada combinável com qualquer outra(s) modalidade(s) e essa combinação é considerada outra modalidade. Por outro lado, várias características da
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6/53 invenção que são, por uma questão de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser providas separadamente ou em qualquer subcombinação. Notese ainda que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer reivindicação dependente. Como tal, esta declaração pretende servir como base antecedente para o uso de terminologia exclusiva como exclusivamente, apenas e similares em conexão com a recitação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação negativa. Finalmente, enquanto uma modalidade pode ser descrita como parte de uma série de etapas ou parte de uma estrutura mais geral, cada referida etapa também pode ser considerada uma modalidade independente em si.
[0023] A divulgação é direcionada a composições farmacêuticas de deutetrabenazina que são estáveis quando armazenadas em temperatura ambiente. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas são estáveis quando armazenadas em temperatura ambiente por cerca de um a cerca de vinte e quatro meses. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas são estáveis quando armazenadas em temperatura ambiente por cerca de um mês a cerca de dezoito meses. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas são estáveis quando armazenadas em temperatura ambiente por cerca de um a cerca de doze meses. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas são estáveis quando armazenadas em temperatura ambiente por cerca de um a cerca de seis meses. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas são estáveis quando armazenadas em temperatura ambiente por cerca de um a cerca de três meses. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas são estáveis quando armazenadas
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7/53 em temperatura ambiente por cerca de um mês. Por exemplo, as composições farmacêuticas da divulgação são estáveis quando armazenadas em temperatura ambiente por cerca de 1;
| 2; 3,4; 5; 6; 7 ; | 8; 9; | 10; | 11; 12; 13; 14; | 15; 16; 17; 18; |
| 19; 20; 21; 22; | 23 ou cerca | de 24 meses. | ||
| [0024] As | composições | farmacêuticas | da divulgação | |
| compreendem uma | mistura | de | uma substância | farmacológica de |
| deutetrabenazina | e | um | carreador farmaceuticamente | |
| aceitável. De | acordo | com | a divulgação | , a substância |
| farmacológica | de | deutetrabenazina | l compreende | |
| deutetrabenazina | , Composto | 1 e Composto | 2. Em aspectos | |
| particularmente | preferi | dos, | a substância | farmacológica de |
deutetrabenazina compreende deutetrabenazina, 0,5% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC; e 0,15% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLD.
[0025] Em aspectos preferidos, a substância farmacológica de deutetrabenazina, além da deutetrabenazina, compreende cerca de 0,5% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Métodos de HPLC exemplares são divulgados na presente invenção. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,1% em área a cerca de 0,5% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende
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8/53 cerca de 0,1% em área a cerca de 0,4% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,1% em área a cerca de 0,3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,1% em área a cerca de 0,2% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,1% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,2% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,25% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,3% em área do Composto 1, em relação à concentração de
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9/53 deutet rabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,35% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,4% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,45% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,5% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[0026] Em aspectos preferidos, a substância farmacológica de deutetrabenazina, além da deutetrabenazina, compreende cerca de 0,15% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Métodos de HPLC de exemplo são divulgados na presente invenção. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,05% em área a cerca de 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende
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10/53 cerca de 0,05% em área a cerca de 0,1% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,1% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende cerca de 0,05% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[0027] Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem cerca de 3% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em outros aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem cerca de 0,4% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em ainda outros aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem cerca de 3% em área ou menos do Composto 1 e cerca de 0,4% em área ou menos do
| Composto | 2, cada um em | relação | à concentração | de |
| deutetrabenazina, com base | em uma | determinação por | um | |
| método de | HPLC. | |||
| [0028] | Em alguns | aspectos, | as composições |
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11/53 farmacêuticas da divulgação compreendem 0,007% em área a 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem 0,01% em área a 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem 0,1% em área a 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem 1% em área a 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Por exemplo, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7;
0,8; 0,9; 1; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 2,7; 2,8; 2,9 ou 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.
[0029] Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem 0,007% em área a 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem 0,03% em área a 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de
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12/53 deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem 0,1% em área a 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC. Por exemplo, as composições farmacêuticas da divulgação compreendem 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,15; 0,2; 0,25; 0,3; 0,35 ou 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.
[0030] De acordo com a divulgação, as composições farmacêuticas da divulgação incluem substâncias farmacológicas de deutetrabenazina tendo um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 50%. Em alguns aspectos da divulgação, as composições farmacêuticas da divulgação incluem substâncias farmacológicas de deutetrabenazina tendo enriquecimento de deutério não menor que cerca de 90%. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação incluem substâncias farmacológicas de deutetrabenazina tendo enriquecimento de deutério não menor que cerca de 95%. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação incluem substâncias farmacológicas de deutetrabenazina tendo enriquecimento de deutério não menor que cerca de 98%.
[0031] Em alguns aspectos da divulgação, a deutetrabenazina nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 50%, em cada uma das porções metoxi. Em alguns aspectos da divulgação, a
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13/53 deutetrabenazina nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 90%, em cada uma das porções metoxi. Em alguns aspectos da divulgação, a deutetrabenazina nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 95%, em cada uma das porções metoxi. Em alguns aspectos da divulgação, a deutetrabenazina nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 98%, em cada uma das porções metoxi.
[0032] Em alguns aspectos da divulgação, o Composto 1 nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 50%, em cada uma das porções metoxi. Em alguns aspectos da divulgação, o Composto 1 nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério de não menor que cerca de 90%, em cada uma das porções metoxi. Em alguns aspectos da divulgação, o Composto 1 nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 95%, em cada uma das porções metoxi. Em alguns aspectos da divulgação, o Composto 1 nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 98%, em cada uma das porções metoxi.
[0033] Em alguns aspectos da divulgação, o Composto 2 nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da
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14/53 divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 50%, em cada uma das porções metoxi. Em alguns aspectos da divulgação, o Composto 2 nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 90% em cada uma das porções metoxi. Em alguns aspectos da divulgação, o Composto 2 nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 95% em cada uma das porções metoxi.
Em alguns aspectos da divulgação
Composto nas substâncias farmacológicas de deutetrabenazina da divulgação tem um enriquecimento de deutério não menor que cerca de 98% em cada uma das porções metoxi.
[0034] Esta divulgação também direcionada compostos isolados tendo as estruturas:
bem como os sais
e estereoisômeros dos mesmos.
[0035] Em uma modalidade da presente invenção composto isolado tem a estrutura:
Composto 1 [0036] Em uma modalidade da presente invenção composto isolado tem a estrutura:
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15/53
Composto [0037] A invenção provê adicionalmente Compostos isolados 1 ou 2, em que cada posição representada como D tem enriquecimento de deutério não menor que cerca de 10%. De preferência, não menos do que cerca de 50%. Mais de preferência, não menor que cerca de 90%. Mais de preferência, não menos que cerca de 98%.
[0038] Esta invenção também provê uma composição que compreende deutetrabenazina e pelo menos um composto que tem a estrutura:
em que a razão do peso do composto em relação ao peso da deutetrabenazina na composição é de 99:1 a 1:99.
[0039] Em uma modalidade, a razão do peso do composto em relação ao peso da deutetrabenazina na composição é de 90:10 a 10:90 ou de 85:15 a 15:85. Por exemplo, em alguns aspectos, a razão do peso do composto em relação ao peso da deutetrabenazina na composição é 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 40:60, 35:65, 30:70, 25:75, 20:80, 15:85, 10:90 ou 5:95. Em outros aspectos, a razão do peso do composto em relação ao peso da deutetrabenazina na composição é 5:95, 10:90, 15:85, 20:80,
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25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40,
65:35, 70:30, 75:25, 88:20, 85:15, 90:10 ou 95:5.
[0040] A divulgação também provê uma composição que compreende pelo menos um composto tendo a estrutura:
em que a composição é substancialmente livre de deutetrabenazina. Como usado na presente invenção, substancialmente livre de deutetrabenazina refere-se a ter menos de 1% em peso de deutetrabenazina, de preferência menos de 0,1% em peso de deutetrabenazina. Como usado na presente invenção, livre de deutetrabenazina refere-se a não ter nenhuma quantidade de deutetrabenazina, como determinado por um método de HPLC.
[0041] O Composto 1 é um diastereômero de deutetrabenazina. Pode aparecer na substância farmacológica como subproduto do processo de fabricação. A quantidade de Composto 1 pode aumentar ao longo do tempo, à medida que a substância ou o produto farmacológico (composição farmacêutica) é armazenado. De acordo com a divulgação, a fim de garantir estabilidade ao longo do tempo em uma composição farmacêutica que não contenha mais de 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, foi determinado que a substância farmacológica de deutetrabenazina usada para preparar a composição farmacêutica deve ter 0,5% em área ou menos do
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Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.
[0042] O Composto 2 pode formar-se a partir da oxidação/desidrogenação de deutetrabenazina. Pode aparecer na substância farmacológica como subproduto do processo de fabricação. A quantidade de Composto 2 pode aumentar ao longo do tempo, à medida que a substância farmacológica (composições farmacêuticas) ou o produto farmacológico é armazenado. De acordo com a divulgação, a fim de garantir estabilidade ao longo do tempo em uma composição farmacêutica que não contenha mais de 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, foi determinado que a substância farmacológica de deutetrabenazina usada para preparar a composição farmacêutica deve ter 0,15% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.
[0043] De acordo com a divulgação, a fim de garantir estabilidade ao longo do tempo em uma composição farmacêutica que não contenha mais de 3% em área do Composto 1 e 0,4% em área do Composto 2, cada um em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, a substância farmacológica de deutetrabenazina usada para preparar a composição farmacêutica deve ter 0,5% em área ou menos do Composto 1 e 0,15% em área ou menos do Composto 2, cada um em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.
[0044] A divulgação também provê composições
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18/53 farmacêuticas que compreendem uma quantidade de deutetrabenazina e pelo menos um do Compostos 1 e do Composto 2 em que
a) 0 Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 10% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 10% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[0045] A divulgação também provê composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade de deutetrabenazina e pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 em que
a) O Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 3% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 0,4% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[0046] Em uma modalidade, pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 está presente nas composições farmacêuticas descritas.
[0047] Em uma modalidade, a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, um comprimido ou uma suspensão liquida. Em outra modalidade, a composição farmacêutica está na forma de unidade de dosagem oral.
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19/53 [0048] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre 5-30 mg de deutetrabenazina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende entre 6 24 mg de deutetrabenazina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 6 mg de deutetrabenazina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 9 mg de deutetrabenazina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 12 mg de deutetrabenazina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 15 mg de deutetrabenazina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 18 mg de deutetrabenazina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 21 mg de deutetrabenazina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 24 mg de deutetrabenazina.
[0049] Em outra modalidade, a composição farmacêutica é preparada para administração uma vez ao dia. Em outra modalidade, a composição farmacêutica é preparada para mais de uma administração diária, por exemplo, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, etc.
[0050] A divulgação também provê um processo para isolar o Composto 1 que compreende a recristalização de uma mistura de deutetrabenazina e o Composto 1 a partir de etanol para produzir o Composto 1.
[0051] A divulgação também provê um processo para a preparação do Composto 2 que compreende a oxidação da deutetrabenazina para formar o Composto 2.
[0052] A divulgação também provê um processo para testar se uma amostra de uma composição que compreende
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20/53 deutetrabenazina contém uma impureza indesejável, isto é, uma quantidade indesejável de Composto 1 e/ou Composto 2, que compreende a etapa de determinar se a amostra contém um composto tendo a estrutura:
[0053] Esta invenção também provê um processo para produzir um produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende a obtenção de uma substância farmacológica de deutetrabenazina e a mistura da substância farmacológica de deutetrabenazina com excipientes adequados, de modo a produzir o produto farmacológico de deutetrabenazina, em que a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende:
i) uma quantidade de Composto 1 na substância farmacológica de deutetrabenazina que não exceda 0,5% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou ii) uma quantidade de Composto 2 na substância farmacológica de deutetrabenazina que não exceda 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[0054] Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 na substância farmacológica de
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21/53 deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[0055] Esta invenção também provê um processo para a produção de um produto farmacológico de deutetrabenazina para venda comercial e/ou administração humana, que compreende a obtenção de um lote de produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende:
i) uma quantidade de Composto 1 no lote de produto farmacológico de deutetrabenazina que não exceda 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou ii) uma quantidade de Composto 2 no lote de produto farmacológico de deutetrabenazina que não exceda 0,4% em
| área do Composto 2, | em | relação | à concentração | de |
| deutetrabenazina, com | base | em uma | determinação por | um |
| método de HPLC e | ||||
| preparar o lote | de | produto | farmacológico | de |
| deutetrabenazina para | venda | comercial e/ou administração |
humana.
[0056] Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 no produto farmacológico de deutetrabenazina.
[0057] Esta invenção também provê um processo de distribuição de um produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende uma substância farmacológica de deutetrabenazina que compreende:
a) obter o produto farmacológico de deutetrabenazina em que a substância farmacológica de deutetrabenazina
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22/53 compreende :
i) uma quantidade de Composto 1 na substância farmacológica de deutetrabenazina que não exceda 0,5% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou ii) uma quantidade de Composto 2 na substância
| farmacológica de deutetrabenazina que | não exceda 0,15% | em | ||
| área do Composto 2, | em | relação | à concentração | de |
| deutetrabenazina, com | base | em uma | determinação por | um |
| método de HPLC; e | ||||
| b) distribuir | o | produto | farmacológico | de |
deutetrabenazina que compreende a substância farmacológica de deutetrabenazina.
[0058] Esta invenção também provê um processo de distribuição de um produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende,
a) obter o produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende:
i) uma quantidade de Composto 1 no produto farmacológico de deutetrabenazina que não exceda 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou ii) uma quantidade de Composto 2 no produto
| farmacológico de deutetrabenazina que | não exceda 0,4% | em | ||
| área do Composto 2, | em | relação | à concentração | de |
| deutetrabenazina, com | base | em uma | determinação por | um |
| método de HPLC; e | ||||
| b) distribuir | o | produto | farmacológico | de |
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23/53 deutetrabenazina.
[0059] Esta invenção também provê uma impureza para uso, como padrão de referência para detectar quantidades traço da impureza em uma composição farmacêutica que compreende deutetrabenazina, em que a impureza é o Composto 1 ou o Composto 2.
[0060] Esta invenção também provê um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição que compreende deutetrabenazina, o método que compreende:
a) preparar uma solução de amostra a partir da composição farmacêutica,
b) preparar uma solução diluente que compreende acetonitrila,
c) preparar uma solução padrão que compreende
| deutetrabenazina | e a | solução | diluente, | |
| d) preparar | uma | solução | de resolução que | compreende |
| deutetrabenazina | e a | impureza | r | |
| e) preparar | uma | solução | tampão dissolvendo | 7 7 0 mg de |
| acetato de amônio em | 1000 mL | de água, |
f) injetar na HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão e a solução de amostra,
g) executar a HPLC usando absorção ultravioleta a 190400nm (de preferência 220nm) da solução tampão e diluente como a fase móvel com um programa de gradiente iniciado com tampão a 80%/20 de diluente e aumentar em rampa até tampão a 100% por 20 minutos,
h) determinar o tempo de retenção (TR) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução da amostra, e
i) realizar a quantificação da impureza em relação aos
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24/53 picos correspondentes nos cromatogramas da solução da amostra, em que a impureza é o Composto 1 ou o Composto 2.
[0061] Esta invenção também provê um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica que compreende deutetrabenazina e um carreador farmaceuticamente aceitável, o método compreendendo,
a) preparar uma solução de amostra a partir da composição farmacêutica,
b) preparar uma solução diluente que compreende álcool isopropilico e acetonitrila,
c) preparar uma solução padrão que compreende deutetrabenazina e a solução diluente,
d) preparar uma solução de resolução que compreende deutetrabenazina e a impureza,
e) preparar uma solução tampão dissolvendo acetato de amônio em água,
f) injetar na HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão e a solução de amostra,
g) executar a HPLC usando absorção ultravioleta a 190400 nm ou 220 nm e uma mistura da solução tampão e acetonitrila como a fase móvel,
h) determinar o tempo de retenção (TR) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução da amostra, e
i) realizar a quantificação da impureza em relação aos picos correspondentes nos cromatogramas da solução da amostra, em que a impureza é o Composto 1 ou o Composto 2.
[0062] Esta invenção também provê um método de
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25/53 tratamento de um indivíduo afetado por um distúrbio de movimento hipercinético, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica da invenção.
| [0063] | Esta | invenção | também provê | um | método | de |
| tratamento | de | um indivíduo afetado pela | doença | de | ||
| Huntington, | que | compreende | a administração | ao | indivíduo | de |
| uma composição farmacêutica | da invenção. | |||||
| [0064] | Esta | invenção | também provê | um | método | de |
tratamento de um indivíduo afetado por coréia relacionada à doença de Huntington, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica da invenção.
[0065] Esta invenção também provê um método de tratamento de um indivíduo afetado por discinesia tardia, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica da invenção.
[0066] Esta invenção também provê um método de tratamento de um indivíduo afetado por um tique associado à síndrome de Tourette, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica da invenção.
[0067] Esta invenção também provê um processo para validar um lote de um produto farmacêutico contendo deutetrabenazina e um carreador farmaceuticamente aceitável para distribuição que compreende:
a) determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 com base em uma determinação por um método de HPLC; e
b) validar o lote para distribuição somente se
i) o lote for determinado como tendo não mais que 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um
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26/53 método de HPLC ou ii) o lote for determinado como tendo não mais que 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[0068] Esta invenção também provê um processo para preparar uma composição farmacêutica validada que compreende deutetrabenazina compreendendo:
a) obter um lote de substância farmacológica de deutetrabenazina;
b) determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2, com base em uma determinação por um método de HPLC; e
c) preparar a composição farmacêutica do lote somente se
i) o lote for determinado como tendo não mais que 0,5%
| de Composto 1, | em relação | à concentração | de |
| deutetrabenazina, com base em uma | determinação por | um | |
| método de HPLC ou | |||
| ii) o lote for | determinado como | tendo não mais do | que |
| 0,15% de Composto | 2, em relação | à concentração | de |
| deutetrabenazina, com base em uma | determinação por | um | |
| método de HPLC. |
[0069] Cada modalidade divulgada na presente invenção é contemplada como sendo aplicável a cada uma das outras modalidades divulgadas. Assim, todas as combinações dos vários elementos descritos na presente invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0070] Por exemplo, os elementos recitados nas modalidades de acondicionamento e composição farmacêutica
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27/53 podem ser usados no método e nas modalidades descritas na presente invenção.
TERMOS [0071] Como usado na presente invenção, e salvo indicação em contrário, cada um dos termos a seguir terá a definição estabelecida abaixo.
[0072] Existem centros assimétricos nos compostos divulgados na presente invenção. Esses centros são designados pelos simbolos R ou S, dependendo da configuração dos substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquimicas, incluindo formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como isômeros D e isômeros L e misturas dos mesmos. Os estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contenham centros quirais ou pela preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos de separação, tal como, conversão para uma mistura de diastereômeros, seguida de separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Os compostos de partida de estereoquimica especifica estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica. Adicionalmente, os compostos divulgados na presente invenção podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como misturas apropriadas dos mesmos.
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28/53
Adicionalmente, podem existir compostos como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são providos por esta invenção. Adicionalmente, os compostos divulgados na presente invenção podem existir em formas não solvatadas e solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.
[0073] Os termos enantiômero 3S,llbS ou o termo enantiômero 3R,llbR refere-se a qualquer um dos estereoisômeros de deutetrabenazina tendo as fórmulas estruturais mostradas abaixo:
enasÉiômero-(3S, 1 IbS)
enaiitiômeiO-ÇSS, 1 IbR) [0074] Em certas modalidades, uma estrutura química pode ser desenhada como o enantiômero 3S,llbS ou o enantiômero 3R,llbR, mas o texto do relatório descritivo pode indicar que o enantiômero 3S,llbS, o enantiômero 3R,llbR, uma mistura racêmica dos mesmos (que pode ser descrito como (RR, SS)-dg-tetrabenazina) ou todos os itens anteriores podem ser descritos.
[0075] Como usado na presente invenção, substância
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29/53 farmacológica refere-se ao ingrediente ativo em um produto farmacológico ou à composição que contém o ingrediente ativo antes de ser formulado em um produto farmacológico, que provê atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, na cura, na mitigação, no tratamento ou na prevenção de doenças, ou afetar a estrutura ou qualquer
| função do corpo de homens ou animais. | invenção, | produto | |
| [0076] Como usado | na | presente | |
| farmacológico refere-se | à | forma de | dosagem formulada ou |
finalizada que contém a substância farmacológica, bem como o pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0077] Como usado na presente invenção, um composto isolado é um composto isolado da mistura reacional em bruto após um ato afirmativo de isolamento. O ato de isolamento envolve a separação do composto dos outros componentes conhecidos da mistura reacional em bruto, com algumas impurezas, produtos secundários desconhecidos e quantidades residuais dos outros componentes conhecidos da mistura reacional em bruto permitidas. A purificação é um exemplo de um ato afirmativo de isolamento.
[0078] Como usado na presente invenção, o termo estável, em referência à deutetrabenazina, significa deutetrabenazina, em que o nivel de uma impureza especifica (por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou uma combinação dos mesmos) não aumenta para mais do que um limite especifico, quando mantido a uma temperatura especifica por um periodo específico de tempo. Mais especificamente, o termo estável significa deutetrabenazina, em que o nível do Composto 1, não aumenta para mais de 3% da quantidade total da área de deutetrabenazina medida por HPLC, ou em que o
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30/53 nível do Composto 2 não aumenta para mais de 0,4% da quantidade total de área de deutetrabenazina, medida por HPLC, quando mantida em temperatura ambiente, por cerca de 1 a cerca de 24 meses.
[0079] Como usado na presente invenção, temperatura ambiente refere-se a uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 30°C.
[0080] Como usado na presente invenção, teste de estabilidade refere-se a testes conduzidos em faixas de tempo específicos e várias condições ambientais (por exemplo, temperatura e umidade) para ver se e em que medida um produto farmacológico se degrada ao longo do tempo de vida útil designado. As condições e o tempo específicos dos testes são tais que aceleram as condições que o produto farmacológico deve encontrar ao longo de sua vida útil. Por exemplo, requisitos detalhados de teste de estabilidade para produtos farmacêuticos acabados são codificados em 21 C.F.R §211.166, cujo conteúdo inteiro é incorporado na presente invenção por referência.
[0081] Como usado na presente invenção, aproximadamente no contexto de um(a) valor ou faixa numérico(a) significa ± 5% do(a) valor ou faixa numérico(a) recitado(a) ou reivindicado(a).
[0082] Como usado na presente invenção, uma quantidade de um composto, medida em miligramas, referese aos miligramas de composto presente em uma preparação, independentemente da forma da preparação. Uma quantidade de composto que é de 40 mg significa que a quantidade do composto em uma preparação é de 40 mg, independentemente da forma da preparação. Assim, quando na forma com um
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31/53 carreador, o peso do carreador necessário para prover uma dose de 40 mg de composto seria maior que 40 mg devido à presença do carreador.
[0083] Como usado na presente invenção, tratar e tratamento abrange, por exemplo, indução de inibição, regressão ou estase de um(a) doença, distúrbio ou condição, ou melhoria ou alivio de um sintoma de um(a) doença, distúrbio ou condição. Melhorar ou aliviar uma condição ou um estado, como usado na presente invenção, significa aliviar ou diminuir os sintomas dessa(e) condição ou estado. Inibição da progressão da doença ou complicação da doença em um indivíduo como usado na presente invenção significa prevenir ou reduzir a progressão da doença e/ou complicação da doença no indivíduo.
[0084] Administração do indivíduo significa a ministração, dispensação ou aplicação de medicamentos, fármacos, ou remédios a um indivíduo para aliviar, curar ou reduzir os sintomas associados a uma condição, por exemplo, uma condição patológica.
[0085] A substância farmacológica da presente invenção, por exemplo, deutetrabenazina, pode ser administrada em mistura com diluentes, extensores, excipientes ou carreadores farmacêuticos adequados (coletivamente referidos na presente invenção como um carreador farmaceuticamente aceitável) adequadamente selecionados com relação à forma pretendida de administração e consistente com as práticas farmacêuticas convencionais. Cápsulas ou comprimidos podem conter aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, diluentes, agentes colorantes, agentes indutores de fluxo e
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32/53 agentes de fusão adequados.
[0086] Uma unidade de dosagem dos compostos usados no método da presente invenção pode compreender um único composto ou misturas do mesmo com agentes terapêuticos adicionais.
[0087] Uma dose ou unidade de dosagem ou dose unitária de deutetrabenazina, como medida em miligramas, refere-se aos miligramas de deutetrabenazina presentes em uma preparação, independentemente da forma da preparação. Uma unidade de dosagem pode compreender um único composto ou misturas de compostos da mesma. Uma unidade de dosagem pode ser preparada para formas de dosagem orais, tais como, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, suspensões líquidas e grânulos. Por exemplo, a dose ou unidade de dosagem de deutetrabenazina pode ser 6, 9, 12, 15, 18, 21 ou 24 mg.
[0088] Como usado na presente invenção, um componente farmaceuticamente aceitável é aquele que é adequado para uso em humanos e/ou animais sem efeitos colaterais adversos indevidos (tais como, toxicidade, irritação e resposta alérgica) proporcionais a uma relação benefício/risco razoável.
[0089] A presente invenção também pretende incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos divulgados na presente invenção, incluindo impurezas. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas com diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C12, C-13 e C-14.
[0090] Como usado na presente invenção, limite de
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33/53 detecção para um método analítico usado na triagem ou no teste para a presença de um composto em uma amostra é um limiar sob o qual o composto em uma amostra não pode ser detectado pelo método analítico usado. Os limites de detecção de um determinado método de HPLC para detectar uma impureza em uma amostra contendo de deutetrabenazina podem variar com base no método e na impureza ou impurezas sendo detectadas. Por exemplo, o limite de detecção do método típico de HPLC para detectar o Composto 1 é de 0,01% em área e o limite de detecção para detectar o Composto 2 é de 0,03% em área.
[0091] Como usado na presente invenção, limite de quantificação para um método analítico usado na triagem ou no teste para a presença de um composto em uma amostra é um limiar sob o qual o composto em uma amostra não pode ser quantificado pelo método analítico usado. Os limites de quantificação de um determinado método de HPLC para detectar uma impureza em uma amostra contendo de deutetrabenazina podem variar com base na impureza ou nas impurezas sendo detectada(s). Por exemplo, o limite de quantificação do método típico de HPLC para quantificar o Composto 1 é 0, 007% em área e o limite de quantificação para o Composto 2 é 0,007% em área.
[0092] Uma característica de um composto refere-se a qualquer qualidade que um composto exiba, por exemplo, picos ou tempos de retenção, como determinado por espectroscopia magnética nuclear de 1H, espectroscopia de massa, espectrofotometria de infravermelho, ultravioleta ou fluorescência, cromatografia gasosa, cromatografia em camada fina, cromatografia líquida de alta eficiência,
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34/53 análise elementar, teste de Ames, dissolução, estabilidade e qualquer outra qualidade que possa ser determinada por um método analítico. Uma vez conhecidas as características de
| um composto, as | informações | podem ser | usadas para, | por |
| exemplo, triar | ou testar a | presença do | composto em | uma |
| amostra. | ||||
| [0093] Como | usado na | presente | invenção, | ‘NMT |
significa não mais que. Como usado na presente invenção, LT significa menos que.
[0094] A quantidade de impurezas é medida por HPLC de fase reversa, a menos que especificado de outra forma.
[0095] Como usado na presente invenção, o termo quantidade eficaz refere-se à quantidade de um componente que é suficiente para produzir uma resposta terapêutica desejada sem efeitos colaterais adversos indevidos (tal como toxicidade, irritação ou resposta alérgica), proporcionais a uma relação benefício/risco razoável quando usado da maneira desta invenção, isto é, uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade eficaz específica variará de acordo com fatores como a condição específica a ser tratada, a condição física do paciente, o tipo de mamífero sendo tratado, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultânea (se houver) e as formulações específicas empregados e a estrutura dos compostos ou seus derivados.
[0096] Como usado na presente invenção, preparar produto farmacológico para venda comercial significa uma atividade realizada na preparação para venda comercial. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a coloração, codificação, estampagem, acondicionamento do produto
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35/53 farmacológico.
[0097] Como usado na presente invenção, enriquecimento de deutério refere-se à porcentagem de incorporação de deutério em uma determinada posição em uma molécula no lugar de hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento de deutério de 1% em uma determinada posição significa que 1% das moléculas em uma determinada amostra contêm deutério na posição especificada. Como a distribuição natural de deutério é de cerca de 0,0156%, o enriquecimento de deutério em qualquer posição de um composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é de cerca de 0,0156%. O enriquecimento de deutério pode ser determinado usando métodos analíticos convencionais conhecidos dos habilitados comuns na técnica, incluindo espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
[0098] Como usado na presente invenção, é/são deutério, quando usado para descrever uma determinada posição em uma molécula ou o símbolo D, quando usado para representar uma determinada posição em um desenho de uma estrutura molecular, significa que a posição especificada é enriquecida com deutério acima da distribuição de ocorrência natural do deutério. Em uma modalidade, o enriquecimento de deutério não é menor que cerca de 1%, em outro não menor que cerca de 5%, em outro não menor que cerca de 10%, em outro não menor que cerca de 20%, em outro não menor que cerca de 50%, em outro não menor que cerca de 70%, em outro não menor que cerca de 80%, em outro não menor que cerca de 90%, ou em outro não menor que cerca de 98% de deutério na posição especificada.
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36/53
Composições Farmacêuticas [0099] Embora os compostos para uso de acordo com a invenção possam ser administrados na forma do composto em bruto, é preferivel introduzir os ingredientes ativos, opcionalmente na forma de sais fisiologicamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica em conjunto com um ou mais adjuvantes, excipientes, carreadores, tampões, diluentes e/ou outros auxiliares farmacêuticos habituais.
[00100] Em uma modalidade, a invenção provê composições farmacêuticas que compreendem os compostos ativos ou sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, portanto, e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos conhecidos e usados na técnica. O(s) carreador(es) deve(m) ser aceitável(eis) no sentido de ser(em) compatível(eis) com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial(ais) ao destinatário do(s) mesmo(s).
[00101] A tabela 1 mostra as estruturas dos Compostos 1-2 .
Tabela 1
| Composto 1 | D3C0\/%/\ XXX 0 | (RS,SR) 1,3,4,6,7,11bhexahidro-9, 10di (metoxi-d3)-3(2-metilpropil)2H- benzo[a]quinolizin -2-ona |
| Composto 2 | D3C°m d’coXiJxa 0 | (RS)-3,4,6,7tetrahidro-9,10di (metoxi-d3)-3(2-metilpropil)2H- benzo[a]quinolizin -2-ona |
[00102] Esta invenção será mais bem compreendida por referência aos Detalhes Experimentais a seguir, mas os
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37/53 habilitados na técnica apreciarão prontamente que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativos da invenção, como descrito mais detalhadamente nas reivindicações a seguir.
Detalhes Experimentais
Exemplos
Exemplo 1 - Preparação do Composto 1
..... CD ..-'‘’x i! '1 1 ReciisíaEzação em E t OH ;| S Ί q <’ omposto 1 Q
Material bruto (recuperado de licor mãe de dg-tetrabenazina que contém cerca de 50% de Composto 1 [00103] O material bruto (10 g) que foi obtido do licor mãe de deutetrabenazina foi purificado por recristalização com EtOH (2 x 3V) para resultar em 2,5 g do Composto 1 como um sólido esbranquiçado.
Análise de Identidade por RMN do Composto 1
Composto 1:
[00104] Os dados a seguir na Tabela 2 foram determinados usando uma amostra do Composto 1, em CDCls (99,9% em átomos de D), usando um instrumento de RMN de 300 MHz. Ver as figuras 2 e 3.
Tabela 2: Atribuição de RMN ΧΗ e RMN 13C a'c
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| Pfesiçse | ipaárÀG de ewrAanfre tie eapusíva-ü·) < NA. ·: ·$ λ < ·λ\ $ | Pcskw J J | Deidftcmuetttü çFmB.tro ipstôráü dt diHxiks rurzíAfiíe de ropnfaçsw) : :Mú AÍ./ SÀÁ W. -iH? |
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| xs | ! XTO | • ·Χ· ·Χ·Ϊ. | |
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| ........................................ | |||
| De.dft4'amencci 1 | Pôsiçüíh | Deslocamen to ^mímico | |
| ípa-dràc A' divá'* w>. de copulAçao) | Íjkídràfi· de dmsjKk· tonstamedt | ||
| X- | : ,;A λ-AA | ||
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| T | χ'Ά. Aí $ | : :] W | |
| .V | :: Áx | ||
| < SA -f A A Λ x? | ΧΛ | : :x A |
a A atribuição é baseada nos deslocamentos quimicos e nas copulações 1H-13C extraido(a)s dos experimentos de HSQC (Espectroscopia por coerência quântica única heteronuclear) e HMBC (Correlação de ligações múltiplas heteronucleares). b 0 espectro é calibrado por referência ao pico do solvente por RMN.
Exemplo 2 - Preparação do Composto 2
doractí tofeeno. reffexo
[00105] Em deutetrabenazina (31,7 g, 10,0 mmol) e cloranil (26 g, 10,5 mmol) foi adicionado tolueno (300 mL), e a mistura foi aquecida em refluxo por 2,5 h. Na solução escura foi adicionado tolueno (500 mL) e a mistura foi
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39/53 lavada com 300 mL de NaOH 2 N e H2O. A solução de tolueno foi seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada até a secura. Ο resíduo foi cristalizado de acetato de etila para resultar em 21 g (66%) de Composto 2 como um sólido cristalino esbranquiçado.
Análise de Identidade por RMN do Composto 2
Composto 2:
[00106] Os dados a seguir na Tabela 3 foram determinados usando uma amostra do Composto 2, em CDCI3 (99,9% em átomos de D), usando um instrumento de RMN de 300
MHz .
Tabela 3: Atribuição de RMN ^-H e RMNa'b 13C
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Púsiçãtt 1 Dralrcauiwnvl» íjhiiíulííü ; {padrta fie fk cepulaçáe)
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40/53 a A atribuição é baseada no padrão de copulação dos sinais, constantes de copulação e deslocamentos químicos.
b O espectro é calibrado por referência ao pico do solvente por RMN.
Ver as Figuras 6 e 7
Exemplo 3 - Preparação de Deutetrabenazina Bruta [00107] Etapa 1: iodeto de 2-acetil-N, N, N, 4-tetrametil1—pentanamina: 3-[(dimetilamino)metil]-5-metil-hexan-2-ona (90 g, 0,526 mol, 1,00 eq) foi carregado com éter metil terc-but í lico (1,35 L, 15,0 vol) e resfriado a 0-10°C. Iodeto de metila (171 g, 1,209 mol, 2,3 eq) foi adicionado lentamente à mistura reacional e agitado durante 15 horas a 25-35°C. A reação foi aquecida a 35-40°C durante 2 horas. O sólido precipitado foi filtrado sob nitrogênio e foi lavado com éter metil terc-butílico (900 mL, 10,0 vol). O produto em bruto foi adicionalmente purificado por formação de pasta fluida com acetato de etila (1,46 L, 10 vol) e filtrado para resultar em iodeto de 2-acetil-N, N, N, 4tetrametil-l-pentanamina (146 g) como um sólido branco.
[00108] Etapa 2: O iodeto de 2-acetil-N,N, N, 4tetrametil-l-pentanamina é carregado em uma suspensão contendo dg-6,7-dimetoxi-3,4-di-hidroisoquinolina (cloridrato ou base livre, 1,00 eq) e solvente. (Se for usado cloridrato de dg-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina, é adicionada uma base à mistura reacional em temperatura ambiente.) A mistura reacional é agitada em temperatura apropriada, é resfriada e água é adicionada. A massa reacional é filtrada e os sólidos são lavados com água e secos para obter o produto.
Exemplo 4 - Análise das quantidades dos Compostos 1 e 2 em
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41/53 uma amostra de substância farmacológica de deutetrabenazina.
[00109] Os compostos 1 e 2 são úteis para determinar a pureza de uma composição contendo deutetrabenazina. Ver as Figuras 4 e 8
Tabela 4: Aparelho
| Instrumento | Cromatografia Liquida em Alta Pressão |
| Detector | PDA / Detector de UV |
| Coluna | X-Bridge, C18, 150 x 4,6 mm, 3,5pm ou Equivalente |
| Comprimento de onda | 22 0nm |
| Volume de injeção | 10,0 pL |
| Temperatura do Forno em Coluna | 30°C |
| Vazão | 1,OmL/min |
| Tempo de execução | 25min |
Fase móvel A: Solução aquosa de acetato de amônio 10 mM
Fase móvel B: Acetonitrila
Diluente: Acetonitrila
Tabela 5: Programa de gradiente:
| Tempo (min) | Fluxo (mg/mL) | Fase Móvel -A% | Fase Móvel - B% |
| 0,01 | 1,0 | 80 | 20 |
| 8, 0 | 1,0 | 50 | 50 |
| 18,0 | 1,0 | 0 | 100 |
| 20,0 | 1,0 | 0 | 100 |
| 20, 1 | 1,0 | 80 | 20 |
| 25, 0 | 1,0 | 80 | 20 |
Tabela 6: Tempo de retenção e tempo de retenção relativo para determinação de substâncias relacionadas:
| Nome | RT (min) | RRT |
| Deutetrabenazina | 13, 16 | 1,00 |
| Composto 1 | 14,25 | 1,08 |
| Composto 2 | 9, 94 | 0,76 |
Exemplo 4: Análise espectroscópica no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR)
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42/53 [00110] Os espectros de FTIR dos compostos 1 e 2 estão representados nas figuras 1 e 5.
Exemplo 4 - Estabilidade a longo prazo no produto farmacológico de deutetrabenazina
Tabela 7: Comprimidos de 7,5 mg armazenados em temperatura ambiente
| Atributo | T=0 | 1 mês | 3 meses | 6 meses | 9 meses | 12 meses | 18 meses | 24 meses |
| Ensaio | 101,1 | 99, 6 | 100,3 | 95, 6 | 102,3 | 102, 9 | 104,0 | 99, 7 |
| Composto 1 | 0,29 | 0,40 | 0,40 | 0,50 | 0,54 | 0,53 | 0,52 | 0,49 |
| Composto 2 | 0, 17 | 0, 19 | 0, 18 | 0,20 | 0,22 | 0,28 | 0,25 | 0,24 |
Tabela 8: 15 mg de tabletes armazenados em temperatura ambiente
| Atributo | T=0 | 1 mês | 3 meses | 6 meses | 9 meses | 12 meses | 18 meses | 24 meses |
| Ensaio | 94,8 | 101,3 | 97, 1 | 99, 3 | 101,0 | 99, 6 | 99, 8 | 105, 3 |
| Composto 1 | 0, 14 | 0,25 | 0,33 | 0,31 | 0,31 | 0,24 | 0,25 | 0,25 |
| Composto 2 | 0,22 | 0, 19 | 0,34 | 0, 17 | 0, 17 | 0, 18 | 0,20 | 0, 19 |
Exemplo 5 [00111] Foi realizado um estudo geral de toxicologia de rato de GLP em 90 dias com o Composto 1. Nesse estudo, a dose de nivel de efeito adverso não observado (NOAEL) para deutetrabenazina foi de 10 mg/kg/dia. Mostrou-se que essas doses provêm 0,346 mg de Composto 1/kg/dia em ratos, o que
| se aproxima | de | uma dose equivalente | humana | de 0,056 | mg/kg. |
| Exemplo 6 | |||||
| [00112] | Foi | realizado um estudo de | 3 dias | sobre o | |
| micronúcleo | em | camundongos de GLP | com o | Composto | 1. Esse |
estudo incluiu um Ensaio de Mutação Reversa Bacteriana de GLP de deutetrabenazina com o Composto 1. Esse estudo também incluiu um Teste de Aberração Cromossômica in vitro em Linfócitos Sanguíneos Periféricos de Humano Cultivados. No estudo, o nível mais alto de 80 mg/kg/dia de
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43/53 deutetrabenazina não foi genotóxico em machos e fêmeas.
Prevê-se que esse nível de dose proveja 2,77 mg de Composto
1/kg/dia em camundongos o que se aproxima de uma dose equivalente humana de 0,23 mg/kg.
ASPECTOS [00113] Aspecto 1. Um composto isolado tendo a estrutura:
ou um sal ou estereoisômero dos mesmos.
[00114] Aspecto 2. O composto isolado do
Aspecto 1, que tem a estrutura:
ou um sal ou estereoisômero do mesmo.
[00115] Aspecto 3. O composto isolado do
Aspecto 1, que tem a estrutura:
ou um sal ou estereoisômero do mesmo.
[00116] Aspecto 4. Uma composição que compreende deutetrabenazina e pelo menos um composto que tem a estrutura:
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em que a razão do peso do composto em relação ao peso da deutetrabenazina na composição é de 99:1 a 1:99.
[00117] Aspecto 5.
Uma composição que compreende um composto tendo a estrutura:
em que a composição é substancialmente livre de deutetrabenazina.
[00118] Aspecto 6. A composição de qualquer um dos
Aspectos 4 ou 5
[00119] Aspecto 7. A composição de qualquer um dos
Aspectos 4 ou 5
[00120] Aspecto 8. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de deutetrabenazina e pelo menos
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45/53 um do Composto 1 e do Composto 2 em que
a) 0 Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 10% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 10% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[00121] Aspecto 9. A composição farmacêutica do Aspecto 8, em que
a) O Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 3% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 0,4% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[00122] Aspecto 10. A composição farmacêutica do Aspecto 9, em que
a) O Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 0,15% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não maior que 0,15% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[00123] Aspecto 11. A composição farmacêutica do
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46/53
Aspecto 9, em que
a) 0 Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade maior que 0,01% em área e não maior que 3% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade maior que 0,01% em área e não mais que 0,4% em área, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
| [00124] Aspecto | 12 . | A composição | farmacêutica do | |
| Aspecto 9, em que | ||||
| a) 0 Composto | 1 | está | presente | na composição |
| farmacêutica em uma | quantidade | maior que | 0,01% em área e | |
| não maior que 0,15% | em | área em | relação à | concentração de |
deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade maior que 0,01% em área, e não maior que 0,15% em área, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[00125] Aspecto 13. A composição farmacêutica de qualquer um dos Aspectos 11-12, em que
a) O Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade menor que 0,04% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição
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47/53 farmacêutica em uma quantidade menor que 0,04% em área, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[00126] Aspecto 14. A composição farmacêutica do Aspecto 9, em que
a) O Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade menor que 0,01% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC, ou
b) O Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade menor que 0,01% em área em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[00127] Aspecto 15. A composição farmacêutica de qualquer um dos Aspectos 8-14, que compreende o Composto 1 e o Composto 2.
[00128] Aspecto 16. A composição farmacêutica de qualquer um dos Aspectos 8-14, que compreende o Composto 1.
[00129] Aspecto 17. A composição farmacêutica de qualquer um dos Aspectos 8-14, que compreende o Composto 2.
| [00130] Aspecto | 18 . | A | composição | farmacêutica de |
| qualquer um dos | Aspectos | 8 a 17, | que compreende | |
| deutetrabenazina. | ||||
| [00131] Aspecto | 19. | A | composição | farmacêutica de |
| qualquer um dos Aspectos | 8 | a 18, na | forma de cápsula, |
comprimido ou suspensão liquida.
| [00132] | Aspecto | 20. A composição | farmacêutica | do |
| Aspecto 19, | na forma | de unidade de dosagem | oral. | |
| [00133] | Aspecto | 21. A composição | farmacêutica | do |
| Aspecto 20 | , que | compreende entre 5 | e 30 mg | de |
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48/53 deutetrabenazina.
[00134] Aspecto Aspecto 21, que deutetrabenazina.
[00135] Aspecto Aspecto 22, que deutetrabenazina.
[00136] Aspecto Aspecto 22, que deutetrabenazina.
[00137] Aspecto Aspecto 22, que deutetrabenazina.
[00138] Aspecto Aspecto 22, que deutetrabenazina.
[00139] Aspecto Aspecto 22, que deutetrabenazina.
[00140] Aspecto Aspecto 22, que deutetrabenazina.
[00141] Aspecto Aspecto 22, que deutetrabenazina.
[00142] Aspecto Aspecto 22, [00143]
Aspecto 22, [00144]
22. A composição compreende entre
23. A composição compreende cerca
24. A composição compreende cerca
25. A composição compreende cerca
26. A composição compreende cerca
27. A composição compreende cerca
28. A composição compreende cerca
29. A composição compreende cerca
30. A composição preparada para administração Aspecto 31. A composição preparada para mais de uma vez ao dia. Aspecto 32. Processo para testar se uma farmacêutica do a 2 4 mg de farmacêutica do de 6 mgde farmacêutica do de 9 mgde farmacêutica do de 12 mgde farmacêutica do de 15 mgde farmacêutica do de 18 mgde farmacêutica do de 21 mgde farmacêutica do de 2 4 mg de farmacêutica do uma vez ao dia.
farmacêutica do amostra
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49/53 de uma composição que compreende deutetrabenazina contém uma impureza indesejável que compreende a etapa de determinar se a amostra contém pelo menos um composto tendo a estrutura:
com base em uma determinação por um método de HPLC.
[00145] Aspecto 33. Processo para produzir um produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende a obtenção de uma substância farmacológica de deutetrabenazina e a mistura da substância farmacológica de deutetrabenazina com excipientes adequados, de modo a produzir o produto farmacológico de deutetrabenazina, em que a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende:
i) uma quantidade de Composto 1 na substância farmacológica de deutetrabenazina que não exceda 0,5% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC ou ii) uma quantidade de Composto 2 na substância farmacológica de deutetrabenazina que não exceda 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC.
[00146] Aspecto 34. O processo do Aspecto 33, em que o processo compreende adicionalmente determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 na
Petição 870190114872, de 08/11/2019, pág. 56/68
50/53 substância farmacológica de deutetrabenazina.
[00147] Aspecto 35. Processo para produzir um produto farmacológico de deutetrabenazina para venda comercial que compreende a obtenção de um lote de produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende:
i) uma quantidade de Composto 1 no lote de produto farmacológico de deutetrabenazina que não exceda 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC ou ii) uma quantidade de Composto 2 no lote de produto farmacológico de deutetrabenazina que não exceda 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC e preparar o produto farmacológico em lote de deutetrabenazina para venda comercial.
[00148] Aspecto 36. O processo do Aspecto 35, em que o processo compreende adicionalmente determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 no lote do produto farmacológico de deutetrabenazina.
[00149] Aspecto 37. Processo de distribuição de um produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende uma substância farmacológica de deutetrabenazina que compreende:
a) obter o produto farmacológico de deutetrabenazina, em que a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende:
i) uma quantidade de Composto 1 na substância farmacológica de deutetrabenazina que não exceda 0,5% em
Petição 870190114872, de 08/11/2019, pág. 57/68
51/53 área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC ou ii) uma quantidade de Composto 2 na substância farmacológica de deutetrabenazina que não exceda 0,15% em
| área | do | Composto 2, em | relação | à concentração | de |
| deutetrabenazina, com base | em uma | determinação por | um | ||
| método | de | HPLC; e | |||
| b) | distribuir o | produto | farmacológico | de |
deutetrabenazina que compreende a substância farmacológica de deutetrabenazina.
[00150] Aspecto 38. Processo de distribuição de um produto farmacológico de deutetrabenazina que compreende,
a) obter o produto farmacológico deutetrabenazina que compreende:
i) uma quantidade de Composto 1 no produto farmacológico de deutetrabenazina que não exceda 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação por um método de HPLC ou ii) uma quantidade de Composto 2 no produto farmacológico de deutetrabenazina que não exceda 0,4% em
| área do Composto | 2, | em | relação | à concentração | de |
| deutetrabenazina, com | base | em uma | determinação por | um | |
| método de HPLC; e | |||||
| b) distribuir | o | produto | farmacológico | de | |
| deutetrabenazina. | |||||
| [00151] Aspecto | 39. | Uma | impureza | para uso como padrão |
de referência para detectar quantidades traço da impureza em uma composição farmacêutica que compreende
Petição 870190114872, de 08/11/2019, pág. 58/68
52/53 deutetrabenazina, em que a impureza é
[00152] Aspecto 40. Um método de tratamento de um indivíduo afetado por um distúrbio de movimento hipercinético que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de qualquer um dos Aspectos 8-31.
[00153] Aspecto 41. O método do Aspecto 40, em que o distúrbio do movimento hipercinético é a doença de Huntington.
[00154] Aspecto 42. O método do Aspecto 40, em que o distúrbio do movimento hipercinético, é relacionado à doença de Huntington.
[00155] Aspecto 43. O método do Aspecto 40, em que o distúrbio do movimento hipercinético é discinesia tardia.
[00156] Aspecto 44. O método do Aspecto 40, em que no distúrbio do movimento hipercinético é um tique associado à sindrome de Tourette.
[00157] Aspecto 45. Processo para validar um lote de um produto farmacêutico contendo deutetrabenazina e um carreador farmaceuticamente aceitável para distribuição, que compreende:
a) determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 no lote; e
b) validar o lote para distribuição somente se
i) o lote for determinado como não tendo mais que 3% em área do Composto 1, em relação à concentração de
Petição 870190114872, de 08/11/2019, pág. 59/68
53/53 deutetrabenazina, ou ii) o lote for determinado como tendo não mais que 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina.
[00158] Aspecto 46. Processo para preparar uma composição farmacêutica validada que compreende deutetrabenazina compreendendo:
a) obter um lote de substância farmacológica de deutetrabenazina;
| b) | determinar | a quantidade de pelo menos um do | Composto | ||
| 1 e do | Composto | 2 | no lote; e | ||
| c) | preparar | a | composição farmacêutica do | lote | somente |
| se | |||||
| i) | o lote | for determinado não ter mais | que | 0,5% de |
Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, ou ii) o lote for determinado como tendo não mais do que
0,15% de Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina.
Claims (28)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma mistura de uma substância farmacológica de deutetrabenazina e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a substância farmacológica de deutetrabenazina compreende deutetrabenazina;0,5% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC e0,15% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC
e em que a composição farmacêutica é estável quando armazenada em temperatura ambiente por um mês a vinte e quatro meses. - 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição farmacêutica ser estável quando armazenada em temperatura ambiente por um mês.
- 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato dePetição 870190114877, de 08/11/2019, pág. 8/152/7 compreender 3% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC; e 0,4% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.
- 4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de compreender 2% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC; e 0,3% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.
- 5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de compreender 1% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC; e 0,25% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.
- 6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de compreender 0,5% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC; e 0,2% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC.Petição 870190114877, de 08/11/2019, pág. 9/153/7
- 7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de o enriquecimento de deutério da substância farmacológica de deutetrabenazina não ser menor que cerca de 90%, não menor que 95% ou menor que 98%.
- 8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula, um comprimido ou uma suspensão liquida.
- 9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de ser em uma forma de unidade de dosagem oral.
- 10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de
compreender entre 5-30 mg de deutetrabenazina, 6-24 mg de deutetrabenazina, 6 mg de deutetrabenazina, 9 mg de deutetrabenazina, 12 mg de deutetrabenazina, 15 mg de deutetrabenazina, 18 mg de deutetrabenazina, 21 mg de deutetrabenazina, ou 2 4 mg de deutetrabenazina. - 11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de ser preparada para administração uma vez ao dia.
- 12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de ser preparada para mais de uma vez por dia.
- 13. Método de tratamento de um indivíduo afetado por um distúrbio de movimento hipercinético, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo a composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações precedentes.Petição 870190114877, de 08/11/2019, pág. 10/154/Ί
- 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o distúrbio do movimento hipercinético ser a doença de Huntington.
- 15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o distúrbio do movimento hipercinético ser coréia relacionada à doença de Huntington.
- 16. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o distúrbio do movimento hipercinético ser discinesia tardia.
- 17. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o distúrbio do movimento hipercinético ser um tique associado à sindrome de Tourette.
- 18. Processo para preparar uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender:misturar uma substância farmacológica que compreende deutetrabenazina;0,5% em área ou menos do Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC e0,15% em área ou menos do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina, com base em uma determinação pelo método de HPLC com um carreador farmaceuticamente aceitável.
- 19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de ser preparada de acordo com o método como definido na reivindicação 18.
- 20. Composto isolado, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:Petição 870190114877, de 08/11/2019, pág. 11/155/7
O Composto 1 ou O Composto 2 ou um sal ou estereoisômero do mesmo. - 21. Composto isolado, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
ou um sal ou estereoisômero do mesmo. - 22. Composto isolado, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
ou um sal ou estereoisômero do mesmo. - 23. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto tendo a estrutura:
em que a composição é substancialmente livre de deutetrabenazina. - 24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de o composto ter a estrutura:Petição 870190114877, de 08/11/2019, pág. 12/156/Ί
- 25. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de o composto ter a estrutura:
- 26. Processo para testar uma amostra de uma composição que compreende deutetrabenazina para uma impureza indesejável, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de determinar se a amostra contém pelo menos um composto tendo a estrutura:
com base em uma determinação pelo método de HPLC. - 27. Processo para validar um lote de um produto farmacêutico contendo deutetrabenazina e um carreador farmaceuticamente aceitável para distribuição, caracterizado pelo fato de compreender:a) determinar a quantidade de pelo menos um do Composto1 e do Composto 2 no lote; eb) validar o lote para distribuição somente sei) o lote for determinado não ter mais que 3% em área do Composto 1, em relação à concentração dePetição 870190114877, de 08/11/2019, pág. 13/157/7 deutetrabenazina, ou ii) o lote for determinado como tendo não mais que 0,4% em área do Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina.
- 28. Processo para preparar uma composição farmacêutica validada compreendendo deutetrabenazina caracterizado pelo fato de compreender:a) obter um lote de substância farmacológica de deutetrabenazina;b) determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e do Composto 2 no lote; ec) preparar a composição farmacêutica do lote somente se iii) o lote for determinado não ter mais que 0,5% de Composto 1, em relação à concentração de deutetrabenazina, ou iv) o lote for determinado como tendo não mais do que 0,15% de Composto 2, em relação à concentração de deutetrabenazina.
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