JP2000239266A - 新規ポリエン系抗生物質 - Google Patents
新規ポリエン系抗生物質Info
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- JP2000239266A JP2000239266A JP3811599A JP3811599A JP2000239266A JP 2000239266 A JP2000239266 A JP 2000239266A JP 3811599 A JP3811599 A JP 3811599A JP 3811599 A JP3811599 A JP 3811599A JP 2000239266 A JP2000239266 A JP 2000239266A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、強力な抗真菌活性を有し、動物細
胞に対する細胞毒性が低く、しかも、工業的大量生産の
容易な新規抗生物質ＳＭＰ−２及びこれらを有効成分と
する抗真菌薬を提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明は、海洋から分離した粘液細菌に
属する微生物を培養した培養物より抽出した新規抗生物
質ＳＭＰ−２及びこの化合物を有効成分とする抗真菌薬
に関する。
胞に対する細胞毒性が低く、しかも、工業的大量生産の
容易な新規抗生物質ＳＭＰ−２及びこれらを有効成分と
する抗真菌薬を提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明は、海洋から分離した粘液細菌に
属する微生物を培養した培養物より抽出した新規抗生物
質ＳＭＰ−２及びこの化合物を有効成分とする抗真菌薬
に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規抗生物質ＳＭＰ
−２及びこれを有効成分とする抗真菌薬に係わり、特に
粘液細菌に属する微生物を培養した培養物より抽出した
新規抗生物質ＳＭＰ−２及びこの化合物を有効成分とす
る抗真菌薬に関する。
−２及びこれを有効成分とする抗真菌薬に係わり、特に
粘液細菌に属する微生物を培養した培養物より抽出した
新規抗生物質ＳＭＰ−２及びこの化合物を有効成分とす
る抗真菌薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、カンジダ属、アスペルギルス
属、トリコフィ−トン属等の真菌類を病原体とする真菌
症に対しては様々な抗真菌薬が用いられている。このよ
うな抗真菌薬としては現在アンホテリシン、ミコナゾ−
ル、グリセオフルビン等が知られている。
属、トリコフィ−トン属等の真菌類を病原体とする真菌
症に対しては様々な抗真菌薬が用いられている。このよ
うな抗真菌薬としては現在アンホテリシン、ミコナゾ−
ル、グリセオフルビン等が知られている。
【０００３】しかしこれら従来の抗真菌薬は抗真菌活性
は有するものの、動物細胞等の真核細胞一般に対する細
胞毒性が強い。従って、使用に際して十分な量を投与す
ることが出来ず、必ずしも十分な治療効果を上げること
が出来ない。このため強力な抗真菌活性を有するととも
に、他の動物細胞等に対する細胞毒性の低い物質が要望
されていた。
は有するものの、動物細胞等の真核細胞一般に対する細
胞毒性が強い。従って、使用に際して十分な量を投与す
ることが出来ず、必ずしも十分な治療効果を上げること
が出来ない。このため強力な抗真菌活性を有するととも
に、他の動物細胞等に対する細胞毒性の低い物質が要望
されていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上述した点に
鑑みてなされたものであり、強力な抗真菌活性を有し、
動物細胞に対する細胞毒性が低く、しかも、工業的大量
生産の容易な新規抗生物質ＳＭＰ−２及びこれらを有効
成分とする医薬組成物、特に抗真菌薬を提供することを
目的とする。
鑑みてなされたものであり、強力な抗真菌活性を有し、
動物細胞に対する細胞毒性が低く、しかも、工業的大量
生産の容易な新規抗生物質ＳＭＰ−２及びこれらを有効
成分とする医薬組成物、特に抗真菌薬を提供することを
目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記目的を達
成するため、鋭意研究を続けた結果、海洋環境から新た
に粘液細菌群に属する細菌を培養し、この培養物より抽
出される新規物質が強い抗真菌作用を有することを発見
し本発明を完成した。即ち本発明は粘液細菌群に属する
細菌を培養し、この培養物より抽出して得られる新規物
質ＳＭＰ−２及びＳＭＰ−２又はその活性誘導体を有効
成分とする抗真菌薬である。
成するため、鋭意研究を続けた結果、海洋環境から新た
に粘液細菌群に属する細菌を培養し、この培養物より抽
出される新規物質が強い抗真菌作用を有することを発見
し本発明を完成した。即ち本発明は粘液細菌群に属する
細菌を培養し、この培養物より抽出して得られる新規物
質ＳＭＰ−２及びＳＭＰ−２又はその活性誘導体を有効
成分とする抗真菌薬である。
【０００６】
【発明の実施の形態】このような本発明に係わる新規抗
生物質ＳＭＰ−２を生産する生産菌としては、例えば細
菌ＡＪ１３３９５（ＦＥＲＭ−１７１６２）が挙げられ
る。本菌は子実体を形成する滑走細菌である粘液細菌群
に属しており、従来から知られている土壌由来の粘液細
菌と異なり海洋環境から分離したもので生育に海水相当
濃度の塩類を要求する。
生物質ＳＭＰ−２を生産する生産菌としては、例えば細
菌ＡＪ１３３９５（ＦＥＲＭ−１７１６２）が挙げられ
る。本菌は子実体を形成する滑走細菌である粘液細菌群
に属しており、従来から知られている土壌由来の粘液細
菌と異なり海洋環境から分離したもので生育に海水相当
濃度の塩類を要求する。
【０００７】本菌の分類学的性質について以下に記す。 （形態的特徴）酵母−人工海水培地（Ｖｙ２−ＡＳＷ培
地）上で拡散性の薄いフィルム状の淡黄色コロニーを形
成する。また寒天表面を一部浸食しながら滑走運動によ
り周囲に広がっていく。栄養細胞は、かん菌で長さ１．
５−７．０μｍ、幅は０．５−０．８μｍである。子実
体は亜球状で直径５０−２００μｍであり、内部にほぼ
球状の胞子（直径０．５−１．０μｍ）を多数含んでい
る。 （化学分類学的性質）キノン組成はメナキノン８であ
る。またＤＮＡのＧＣ含量は６６．７％である。 （生育特性）本菌は生育に食塩（１ー４％）が必要であ
り、その至適濃度は２％であった。この食塩要求性は従
来知られている陸棲の粘液細菌には見られない性質であ
る。なお本菌の分類学的性状については既報文に詳述さ
れている（T.Iizuka他、FEMS Microbiology Letters, 1
69(1998) 317-322）。
地）上で拡散性の薄いフィルム状の淡黄色コロニーを形
成する。また寒天表面を一部浸食しながら滑走運動によ
り周囲に広がっていく。栄養細胞は、かん菌で長さ１．
５−７．０μｍ、幅は０．５−０．８μｍである。子実
体は亜球状で直径５０−２００μｍであり、内部にほぼ
球状の胞子（直径０．５−１．０μｍ）を多数含んでい
る。 （化学分類学的性質）キノン組成はメナキノン８であ
る。またＤＮＡのＧＣ含量は６６．７％である。 （生育特性）本菌は生育に食塩（１ー４％）が必要であ
り、その至適濃度は２％であった。この食塩要求性は従
来知られている陸棲の粘液細菌には見られない性質であ
る。なお本菌の分類学的性状については既報文に詳述さ
れている（T.Iizuka他、FEMS Microbiology Letters, 1
69(1998) 317-322）。
【０００８】このような新規抗生物質ＳＭＰ−２の生産
菌は一般的な微生物の培養方法を用いて培養することが
可能である。培養に用いられる培地としては、新規抗生
物質ＳＭＰ−２生産菌が利用できる栄養源を含有するも
のが利用できる。例えば炭素源及び窒素源としてカゼイ
ン、グルテン、大豆粉、酵母エキスなどの各種タンパク
質やアミノ酸混合物などが適している。また発酵生産に
用いた酵母や細菌の菌体あるいはグルコ−ス、デンプ
ン、デキストリンなどの糖質類や尿素、硫酸アンモニウ
ム、リン酸アンモニウムなどの無機窒素源も利用可能で
ある。また培地は必要に応じて、炭酸カルシウム、リン
酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の無機塩を含有する
ことが可能である。ただしいずれの培地にも海水相当の
食塩等が必須である。通常は人工海水溶液（例えばジャ
マリンラボラトリー製（大阪））を用いると良い。培地
のｐＨは６〜９で培養することができるが、特に７．０
〜８．５で培養することが好ましい。また生産物の収量
を上げる目的で培地中に各種の吸着樹脂を添加して培養
することも可能である。
菌は一般的な微生物の培養方法を用いて培養することが
可能である。培養に用いられる培地としては、新規抗生
物質ＳＭＰ−２生産菌が利用できる栄養源を含有するも
のが利用できる。例えば炭素源及び窒素源としてカゼイ
ン、グルテン、大豆粉、酵母エキスなどの各種タンパク
質やアミノ酸混合物などが適している。また発酵生産に
用いた酵母や細菌の菌体あるいはグルコ−ス、デンプ
ン、デキストリンなどの糖質類や尿素、硫酸アンモニウ
ム、リン酸アンモニウムなどの無機窒素源も利用可能で
ある。また培地は必要に応じて、炭酸カルシウム、リン
酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の無機塩を含有する
ことが可能である。ただしいずれの培地にも海水相当の
食塩等が必須である。通常は人工海水溶液（例えばジャ
マリンラボラトリー製（大阪））を用いると良い。培地
のｐＨは６〜９で培養することができるが、特に７．０
〜８．５で培養することが好ましい。また生産物の収量
を上げる目的で培地中に各種の吸着樹脂を添加して培養
することも可能である。
【０００９】生産菌は１０℃〜３８℃で培養することが
できるが、特に２５℃〜３０℃で培養することが最も望
ましい。培養時間は通常５日〜１４日であるが、培養条
件により適宜変更することが可能である。
できるが、特に２５℃〜３０℃で培養することが最も望
ましい。培養時間は通常５日〜１４日であるが、培養条
件により適宜変更することが可能である。
【００１０】培養により生成される新規抗生物質ＳＭＰ
−２は、主として培養物中に蓄積される。この生産菌の
培養液から新規抗生物質ＳＭＰ−２を得るためには微生
物の代謝産物を採集するのに通常用いられる方法を用い
ることが可能である。例えば新規抗生物質ＳＭＰ−２と
培養物中に含まれる他の物質との溶解度の差を利用する
方法、イオン結合力との差を利用する方法、吸着親和力
の差を利用する方法、分子量の差を利用する方法等を単
独であるいは適宜組み合わせて、または反復して使用す
ることができる。具体的には例えば、新規抗生物質ＳＭ
Ｐ−２生産菌の培養物及び菌体の抽出液をゲルろ過クロ
マトグラフィ−、吸着クロマトグラフィ−、液体クロマ
トグラフィ−等を組み合わせて用いて精製することによ
り新規抗生物質ＳＭＰ−２及びその他の活性成分を含む
画分が得られる。この画分を減圧濃縮して得られる固形
物をさらに高速液体クロマトグラフィ−を用いて展開し
て精製することにより、新規抗生物質ＳＭＰ−２を得る
ことができる。
−２は、主として培養物中に蓄積される。この生産菌の
培養液から新規抗生物質ＳＭＰ−２を得るためには微生
物の代謝産物を採集するのに通常用いられる方法を用い
ることが可能である。例えば新規抗生物質ＳＭＰ−２と
培養物中に含まれる他の物質との溶解度の差を利用する
方法、イオン結合力との差を利用する方法、吸着親和力
の差を利用する方法、分子量の差を利用する方法等を単
独であるいは適宜組み合わせて、または反復して使用す
ることができる。具体的には例えば、新規抗生物質ＳＭ
Ｐ−２生産菌の培養物及び菌体の抽出液をゲルろ過クロ
マトグラフィ−、吸着クロマトグラフィ−、液体クロマ
トグラフィ−等を組み合わせて用いて精製することによ
り新規抗生物質ＳＭＰ−２及びその他の活性成分を含む
画分が得られる。この画分を減圧濃縮して得られる固形
物をさらに高速液体クロマトグラフィ−を用いて展開し
て精製することにより、新規抗生物質ＳＭＰ−２を得る
ことができる。
【００１１】このようにして得られた新規抗生物質ＳＭ
Ｐ−２は以下のような理化学的性質を有する。 ａ）外観：淡黄色オイル。 ｂ）溶解性：クロロホルム、メタノ−ル、アセトン、酢
酸エチル、に可溶。 水に難溶。 ｃ）旋光度：［α］２０ Ｄ＋３８．３（ｃ０．５，Ｍｅ
ＯＨ） ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λmax ２５７
（ε１５９００）、２９１（１５１００）ｎｍ． ｅ）赤外部吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３）：３１２３，
１７０６，１６２４，１４９９，１４５７，１４４１，
１３８５，１２６７，１１９４，１１５０，１１２７，
１０９４，１０４４，９６９，９２７，８２８ｃｍ−１ ｆ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ；６．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ）、６．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、
５．７５（１Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝
７．２、１０．４、１７．２Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
０．４Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ、ｓ）、３．７０（３
Ｈ、ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、３．５３（３Ｈ、
ｓ）、３．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２）、２．３４
（１Ｈ、ｍ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．９３（１
Ｈ、 ｄｄ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ）、１．６７
（３Ｈ、ｓ）、１．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１
３．６Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）、１．００（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 ｇ）１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３ ）δ：１６６．９（ｓ）、１６５．８
（ｓ）、１４８．１（ｓ）、１４１．８（ｓ）、１３
３．５（ｄ）、１３０．５（ｓ）、１２６．２（ｄ）、
１２０．４（ｄ）、１１９．９（ｔ）、１１２．２
（ｄ）、９５．７（ｄ）、６３．９（ｄ）、６２．０
（ｓ）、５７．１（ｑ）、５５．９（ｑ）、５１．２
（ｑ）、４３．９（ｔ）、４０．２（ｄ）、２３．６
（ｑ）、１９．２（ｑ）、１６．７（ｑ）、１３．５
（ｑ）。 ｈ）ＦＡＢ−ＭＳ質量分析、ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ニトロ
ベンジルアルコール；ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋）、２７９、
２３９、２１９． ｉ）高分解能ＦＡＢ−ＭＳ質量分析、 （実測値）３７６．２２５０、 （計算値）３７６．４９３０ ｊ）ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン−酢酸エチル
（４：１））
Ｐ−２は以下のような理化学的性質を有する。 ａ）外観：淡黄色オイル。 ｂ）溶解性：クロロホルム、メタノ−ル、アセトン、酢
酸エチル、に可溶。 水に難溶。 ｃ）旋光度：［α］２０ Ｄ＋３８．３（ｃ０．５，Ｍｅ
ＯＨ） ｄ）紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ）：λmax ２５７
（ε１５９００）、２９１（１５１００）ｎｍ． ｅ）赤外部吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３）：３１２３，
１７０６，１６２４，１４９９，１４５７，１４４１，
１３８５，１２６７，１１９４，１１５０，１１２７，
１０９４，１０４４，９６９，９２７，８２８ｃｍ−１ ｆ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ；６．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ）、６．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、
５．７５（１Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝
７．２、１０．４、１７．２Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
０．４Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ、ｓ）、３．７０（３
Ｈ、ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、３．５３（３Ｈ、
ｓ）、３．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２）、２．３４
（１Ｈ、ｍ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．９３（１
Ｈ、 ｄｄ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ）、１．６７
（３Ｈ、ｓ）、１．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１
３．６Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）、１．００（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 ｇ）１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３ ）δ：１６６．９（ｓ）、１６５．８
（ｓ）、１４８．１（ｓ）、１４１．８（ｓ）、１３
３．５（ｄ）、１３０．５（ｓ）、１２６．２（ｄ）、
１２０．４（ｄ）、１１９．９（ｔ）、１１２．２
（ｄ）、９５．７（ｄ）、６３．９（ｄ）、６２．０
（ｓ）、５７．１（ｑ）、５５．９（ｑ）、５１．２
（ｑ）、４３．９（ｔ）、４０．２（ｄ）、２３．６
（ｑ）、１９．２（ｑ）、１６．７（ｑ）、１３．５
（ｑ）。 ｈ）ＦＡＢ−ＭＳ質量分析、ｍａｔｒｉｘ：ｍ−ニトロ
ベンジルアルコール；ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋）、２７９、
２３９、２１９． ｉ）高分解能ＦＡＢ−ＭＳ質量分析、 （実測値）３７６．２２５０、 （計算値）３７６．４９３０ ｊ）ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン−酢酸エチル
（４：１））
【００１２】本化合物は光により容易に構造変換が起こ
り、いくつかの異性体が得られる。例えば、蛍光灯下に
本発明のＳＭＰ−２をさらしておくと、４種の光変換異
性体（ＳＭＰ−２−ａ、ＳＭＰ−２−ｂ、ＳＭＰ−２−
ｃ、ＳＭＰ−２−ｄ）が生成する。本発明はこれらのＳ
ＭＰ−２の光変換異性体をも含有するものである。
り、いくつかの異性体が得られる。例えば、蛍光灯下に
本発明のＳＭＰ−２をさらしておくと、４種の光変換異
性体（ＳＭＰ−２−ａ、ＳＭＰ−２−ｂ、ＳＭＰ−２−
ｃ、ＳＭＰ−２−ｄ）が生成する。本発明はこれらのＳ
ＭＰ−２の光変換異性体をも含有するものである。
【００１３】以上のような性質を有する新規抗生物質Ｓ
ＭＰ−２は各種真菌類に対し強い抗菌活性を有する。カ
ンジダ等の酵母類及びアスペルギルス等の糸状菌類のい
ずれに対しても抗菌活性を有する。従って、新規抗生物
質ＳＭＰ−２は抗真菌薬として利用することができる。
即ち新規抗生物質ＳＭＰ−２を有効成分とする真菌症治
療薬として有用である。新規抗生物質ＳＭＰ−２は経
口、非経口で投与することができる。
ＭＰ−２は各種真菌類に対し強い抗菌活性を有する。カ
ンジダ等の酵母類及びアスペルギルス等の糸状菌類のい
ずれに対しても抗菌活性を有する。従って、新規抗生物
質ＳＭＰ−２は抗真菌薬として利用することができる。
即ち新規抗生物質ＳＭＰ−２を有効成分とする真菌症治
療薬として有用である。新規抗生物質ＳＭＰ−２は経
口、非経口で投与することができる。
【００１４】経口投与の場合は、錠剤、カプセル剤、エ
リキシル剤等の剤型に、非経口投与の場合は、無菌溶液
剤、懸濁溶剤等の剤型に調製することが望ましい。その
投与量は疾病の種類、程度、患者の年齢や体重等の因子
により適宜変更することが可能であるが、ヒトに対して
は０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で投与することが望ま
しい。
リキシル剤等の剤型に、非経口投与の場合は、無菌溶液
剤、懸濁溶剤等の剤型に調製することが望ましい。その
投与量は疾病の種類、程度、患者の年齢や体重等の因子
により適宜変更することが可能であるが、ヒトに対して
は０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で投与することが望ま
しい。
【００１５】本発明の新規抗生物質ＳＭＰ−２類は、必
要により理化学的に許容される塩や溶媒和物として、単
独又は他の薬剤と併用して製剤化することができ、また
製薬上必要な場合には、賦形剤、結合剤、防腐剤、緩衝
剤、酸化防止剤、香料等を用いて適宜調製することが可
能である。
要により理化学的に許容される塩や溶媒和物として、単
独又は他の薬剤と併用して製剤化することができ、また
製薬上必要な場合には、賦形剤、結合剤、防腐剤、緩衝
剤、酸化防止剤、香料等を用いて適宜調製することが可
能である。
【００１６】
【実施例】以下、本発明の実施例を説明するが、本発明
はこれに限定されるものではない。
はこれに限定されるものではない。
【００１７】実施例１（新規抗生物質ＳＭＰ−２の製
造） 下記の組成を有する寒天培地を調製する（加熱蒸気殺菌
１２０℃、２０分）。これに海洋性粘液細菌ＡＪ１３３
９５（ＦＥＲＭ−１７１６２）を一白金耳接種し、２８
℃で８日間培養した。 （シ−ド用Ｖｙ／２-ＡＳＷ培地組成） 乾燥酵母（和光純薬製） ５ｇ シアノコバラミン ０．５ｍｇ 寒天（ディフコ社製） １５ｇ 人工海水（ジャマリンラボラトリー製） １リットル
（ｐＨ７．５）
造） 下記の組成を有する寒天培地を調製する（加熱蒸気殺菌
１２０℃、２０分）。これに海洋性粘液細菌ＡＪ１３３
９５（ＦＥＲＭ−１７１６２）を一白金耳接種し、２８
℃で８日間培養した。 （シ−ド用Ｖｙ／２-ＡＳＷ培地組成） 乾燥酵母（和光純薬製） ５ｇ シアノコバラミン ０．５ｍｇ 寒天（ディフコ社製） １５ｇ 人工海水（ジャマリンラボラトリー製） １リットル
（ｐＨ７．５）
【００１８】次に下記の組成を有する生産培地を調製
し、その１００ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコに注入
し、加熱蒸気滅菌（１２０℃、２０分）した。これに上
述のシ−ド培地上に生育したコロニーから、５白金耳分
接種し、２８℃で１０日間旋回培養（１８０ｒｐｍ）し
た。 （生産培地組成） ポリペプトン（ディフコ社製） １０ｇ 酵母エキス（ディフコ社製） ２ｇ 吸着樹脂ＳＰ２０７（三菱化学製） ２０ｇ ０．８倍濃度人工海水（ジャマリンラボラトリー製）１
リットル（ｐＨ７．５） 得られた生産培地の培養液から以下の手順で新規抗生物
質ＳＭＰ−２の単離を行った。
し、その１００ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコに注入
し、加熱蒸気滅菌（１２０℃、２０分）した。これに上
述のシ−ド培地上に生育したコロニーから、５白金耳分
接種し、２８℃で１０日間旋回培養（１８０ｒｐｍ）し
た。 （生産培地組成） ポリペプトン（ディフコ社製） １０ｇ 酵母エキス（ディフコ社製） ２ｇ 吸着樹脂ＳＰ２０７（三菱化学製） ２０ｇ ０．８倍濃度人工海水（ジャマリンラボラトリー製）１
リットル（ｐＨ７．５） 得られた生産培地の培養液から以下の手順で新規抗生物
質ＳＭＰ−２の単離を行った。
【００１９】即ちこの培養液２０Ｌを遠心分離にかけ上
清を除去し、湿菌体と吸着樹脂を得た。これにアセトン
２．５Ｌを加えて、２時間室温で攪拌して活性物質を抽
出した。これを再度繰り返した。次いでろ過によって菌
体及び吸着樹脂を除去したアセトン溶液（約５Ｌ）をエ
バポレーターにて少量の水が残るまで減圧濃縮した。こ
のものに水８００ｍｌを加えた後、酢酸エチル８００ｍ
ｌで２回抽出し濃縮して酢酸エチル可溶部（２．２ｇ）
を得た。これを逆相系固相抽出カラム（ボンドエルート
（オクタデシル）、１０ｇｘ３本；ＧＬサイエンス社
製）に供した。溶離液として３５％メタノ−ル水溶液、
次いで１００％メタノールで溶出した。このうち１００
％メタノール溶出画分（７２０ｍｇ）を、分取用逆相Ｈ
ＰＬＣカラム（CAPCELL PAK C18, UG120(資生堂製）、
１５ＩＤｘ３６０ｍ）により分離した。溶離液として７
０％アセトニトリル溶液（７ｍｌ／分）を用い、保持時
間２０−２１分に溶出する画分を分取することにより純
粋なＳＭＰ−２（３５ｍｇ）を得た。
清を除去し、湿菌体と吸着樹脂を得た。これにアセトン
２．５Ｌを加えて、２時間室温で攪拌して活性物質を抽
出した。これを再度繰り返した。次いでろ過によって菌
体及び吸着樹脂を除去したアセトン溶液（約５Ｌ）をエ
バポレーターにて少量の水が残るまで減圧濃縮した。こ
のものに水８００ｍｌを加えた後、酢酸エチル８００ｍ
ｌで２回抽出し濃縮して酢酸エチル可溶部（２．２ｇ）
を得た。これを逆相系固相抽出カラム（ボンドエルート
（オクタデシル）、１０ｇｘ３本；ＧＬサイエンス社
製）に供した。溶離液として３５％メタノ−ル水溶液、
次いで１００％メタノールで溶出した。このうち１００
％メタノール溶出画分（７２０ｍｇ）を、分取用逆相Ｈ
ＰＬＣカラム（CAPCELL PAK C18, UG120(資生堂製）、
１５ＩＤｘ３６０ｍ）により分離した。溶離液として７
０％アセトニトリル溶液（７ｍｌ／分）を用い、保持時
間２０−２１分に溶出する画分を分取することにより純
粋なＳＭＰ−２（３５ｍｇ）を得た。
【００２０】実施例２（光変換反応） 本化合物は光により容易に構造変換が起こり、いくつか
の異性体が得られる。本化合物のメタノール溶液（１
％）を蛍光灯照射下（８０００ルクス）２７℃でインキ
ュベートすると、ＳＭＰ−２の他に新たに４つの化合物
が得られる。これらの化合物群はＨＰＬＣ（CAPCELL PA
K C18, UG120(資生堂製）、４．６ＩＤｘ２５０ｍｍ）
を用い７０％アセトニトリル溶液（１ｍｌ／分）で溶出
することにより以下の表１に示すように５つの抗真菌活
性成分に分離された。
の異性体が得られる。本化合物のメタノール溶液（１
％）を蛍光灯照射下（８０００ルクス）２７℃でインキ
ュベートすると、ＳＭＰ−２の他に新たに４つの化合物
が得られる。これらの化合物群はＨＰＬＣ（CAPCELL PA
K C18, UG120(資生堂製）、４．６ＩＤｘ２５０ｍｍ）
を用い７０％アセトニトリル溶液（１ｍｌ／分）で溶出
することにより以下の表１に示すように５つの抗真菌活
性成分に分離された。
【００２１】
【表１】
【００２２】実施例３（抗真菌活性試験） 新規抗生物質ＳＭＰ−２の抗真菌活性を寒天希釈平板法
を用いて求めた。新規抗生物質ＳＭＰ−２は少量のメタ
ノ−ルで溶解した後ポテトデキストロ−ス液体培地で等
倍希釈系列を作製した。その０．１ｍｌを加熱溶解した
ポテトデキストロ−ス寒天培地０．９ｍｌと混合し、２
４ウエルプレ−ト（コ−ニング社）へ分注した。被検菌
であるカンジダ属はポテトデキストロ−ス液体培地（デ
ィフコ社）で一晩培養した後、約１０４／ｍｌになるよ
う培地で希釈した。アスペルギルス属及びムコール属は
ポテトデキストロ−ス寒天培地（ディフコ社）上で十分
生育させた後胞子を集め、それぞれ約１０４個／ｍｌ、
１０３個／ｍｌになるよう培地で希釈した。このように
調製した被検菌を上記の抗生物質含有培地に接種し、２
５℃で４０時間培養し生育の認められない最小濃度（Ｍ
ＩＣ）を求めた。結果を表２に示す。
を用いて求めた。新規抗生物質ＳＭＰ−２は少量のメタ
ノ−ルで溶解した後ポテトデキストロ−ス液体培地で等
倍希釈系列を作製した。その０．１ｍｌを加熱溶解した
ポテトデキストロ−ス寒天培地０．９ｍｌと混合し、２
４ウエルプレ−ト（コ−ニング社）へ分注した。被検菌
であるカンジダ属はポテトデキストロ−ス液体培地（デ
ィフコ社）で一晩培養した後、約１０４／ｍｌになるよ
う培地で希釈した。アスペルギルス属及びムコール属は
ポテトデキストロ−ス寒天培地（ディフコ社）上で十分
生育させた後胞子を集め、それぞれ約１０４個／ｍｌ、
１０３個／ｍｌになるよう培地で希釈した。このように
調製した被検菌を上記の抗生物質含有培地に接種し、２
５℃で４０時間培養し生育の認められない最小濃度（Ｍ
ＩＣ）を求めた。結果を表２に示す。
【００２３】
【表２】 表２から明らかなように新規抗生物質ＳＭＰ−２は優れ
た抗真菌活性を有することがわかった。
た抗真菌活性を有することがわかった。
【００２４】
【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
によれば抗真菌効果にすぐれた新規抗生物質ＳＭＰ−２
類の提供が可能になるという効果を奏する。また本発明
は通常の微生物培養法で生産することができ、抽出、精
製にも特別の方法を用いないので工業的な大量生産が可
能であるという効果を奏する。
によれば抗真菌効果にすぐれた新規抗生物質ＳＭＰ−２
類の提供が可能になるという効果を奏する。また本発明
は通常の微生物培養法で生産することができ、抽出、精
製にも特別の方法を用いないので工業的な大量生産が可
能であるという効果を奏する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 飯塚 俊 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社医薬研究所内 (72)発明者 安東 敏彦 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社医薬研究所内 Ｆターム(参考） 4B064 AE44 BA04 BE07 BE09 BE12 BE14 BG02 BH01 BH02 BH05 BH06 BH07 BH08 CA02 CC03 CD01 CE03 CE08 CE10 DA02 4B065 AA01X AC12 AC14 AC15 AC16 BA22 BB02 BB03 BB24 BB29 BB40 BC01 BC03 BC50 BD15 BD16 BD28 BD30 BD50 CA34 CA44 4C048 AA01 BB27 CC01 UU01 XX04 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 GA17 MA01 MA04 NA14 ZB35
Claims (3)
- 【請求項１】 下記の化学構造を有するＳＭＰ−２又は
その光変換異性体。 【化１】 - 【請求項２】 請求項１又は２に記載の抗生物質ＳＭＰ
−２又はその活性誘導体を含有してなる医薬組成物。 - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の抗生物質ＳＭＰ
−２またはその活性誘導体を有効成分とする抗真菌薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3811599A JP2000239266A (ja) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | 新規ポリエン系抗生物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3811599A JP2000239266A (ja) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | 新規ポリエン系抗生物質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000239266A true JP2000239266A (ja) | 2000-09-05 |
Family
ID=12516486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3811599A Pending JP2000239266A (ja) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | 新規ポリエン系抗生物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000239266A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005534332A (ja) * | 2002-07-29 | 2005-11-17 | オプティマー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | チアクマイシン生産 |
| JP2006213662A (ja) * | 2005-02-04 | 2006-08-17 | Ajinomoto Co Inc | 新規環状デプシペプチド抗生物質 |
| US8883986B2 (en) | 2005-01-31 | 2014-11-11 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Macrolide polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof |
| US9808530B2 (en) | 2013-01-15 | 2017-11-07 | Astellas Pharma Europe Ltd. | Composition of tiacumicin compounds |
-
1999
- 1999-02-17 JP JP3811599A patent/JP2000239266A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005534332A (ja) * | 2002-07-29 | 2005-11-17 | オプティマー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | チアクマイシン生産 |
| JP2010178760A (ja) * | 2002-07-29 | 2010-08-19 | Optimer Pharmaceuticals Inc | チアクマイシン生産 |
| JP2013208131A (ja) * | 2002-07-29 | 2013-10-10 | Optimer Pharmaceuticals Inc | チアクマイシン生産 |
| US8883986B2 (en) | 2005-01-31 | 2014-11-11 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Macrolide polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof |
| JP2006213662A (ja) * | 2005-02-04 | 2006-08-17 | Ajinomoto Co Inc | 新規環状デプシペプチド抗生物質 |
| US9808530B2 (en) | 2013-01-15 | 2017-11-07 | Astellas Pharma Europe Ltd. | Composition of tiacumicin compounds |
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