JP2000186092A - Ｕｃｎ−０１の製造法 - Google Patents

Ｕｃｎ−０１の製造法

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聡仁 長村
Hidenori Aoki
秀憲 青木
Mitsutaka Kino
光隆 城野
Toshimitsu Takiguchi
利光 滝口
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗腫瘍作用および抗菌作用を有するＵＣＮ−
０１を簡便かつ効率的に製造できる方法を提供する。 【解決手段】 本発明によれば、ＵＣＮ−０１およびそ
の立体異性体であるＵＣＮ−０２を含む溶液を酸性にす
ることによりＵＣＮ−０２をＵＣＮ−０１に異性化し、
該酸性水溶液中のＵＣＮ−０１を回収することを特徴と
するＵＣＮ−０１の製造方法を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＵＣＮ−０２を含
む溶液から、煩雑な工程を用いずに効率的かつ簡便にＵ
ＣＮ−０１を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＵＣＮ−０１の製造法としては、（１）
ストレプトマイセス属に属し、ＵＣＮ−０１を生産する
能力を有する微生物を培地に培養し、ＵＣＮ−０１を採
取する発酵法（特開平６２−２２０１９６）、（２）式
(III)
【０００３】
【化３】 で表されるスタウロスポリンより３ステップの化学合成
によりＵＣＮ−０１を得る方法（ＷＯ８９／０７１０
５）および（３）スタウロスポリンをジメチルスルホキ
シドおよびアルカリ水溶液からなる溶液中で酸化するこ
とにより式（Ｉ）
【０００４】
【化４】 で表されるＵＣＮ−０２とその立体異性体である式(II)
【０００５】
【化５】 で表されるＵＣＮ−０１とのラセミ混合液を製造し、合
成吸着剤（例えば三菱化成製ダイヤイオンHP-20SS）及
びシリカゲル等の担体を用いたカラムクロマトグラフィ
ーによりＵＣＮ−０１を取得する方法（特開平６−９６
４５）が知られている。
【０００６】しかしながら、（１）の発酵法では培養力
価が低い、（２）の化学合成法ではＵＣＮ−０１を得る
ために３ステップを必要とし、化学収率が低い、（３）
のカラムクロマトグラフィーによる精製法ではＵＣＮ−
０２が不純物として除去されるためＵＣＮ−０１の取得
収率が低く、また操作も煩雑で大量の処理は困難である
等の問題がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗腫
瘍作用および抗菌作用を有するＵＣＮ−０１を効率的か
つ簡便に製造できる方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＵＣＮ−０２
を含む溶液を酸性にすることによりＵＣＮ−０２をＵＣ
Ｎ−０１に異性化し、該酸性水溶液中のＵＣＮ−０１を
回収することを特徴とするＵＣＮ−０１の製造方法に関
する。以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明に用いるＵＣＮ−０２を含
む溶液として、ＵＣＮ−０２を含む溶液であればいずれ
も用いることができ、例えば、スタウロスポリンをジメ
チルスルホキシドおよびアルカリ水溶液からなる溶液中
で酸化することにより得られる溶液（特開平６−９６４
５）をあげることができる。
【００１０】ＵＣＮ−０２のＵＣＮ−０１への異性化の
反応は、水の濃度を５０％（Ｖ／Ｖ）以上、好ましくは
９０％（Ｖ／Ｖ）以上となるように水を添加し、該溶液
のｐＨを５以下、好ましくは１〜３、より好ましくは２
〜２．５に調整することにより行うことができる。
【００１１】反応液中のＵＣＮ−０２の濃度は、２５ｇ
／ｌ以下、好ましくは５〜１０ｇ／ｌである。反応液中
にＵＣＮ−０１を含む場合には、ＵＣＮ−０１およびＵ
ＣＮ−０２を合わせた濃度が該濃度となるように調製す
る。
【００１２】ｐＨを調整するために使用する酸として、
酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、キシレンスルホン酸等があげることができ、好
ましくは、塩酸、硫酸を、更に好ましくは塩酸をあげる
ことができる。反応温度は０〜５０℃、好ましくは２０
〜３０℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００１３】反応終了後、反応液をｐＨ７以上にするこ
とによりＵＣＮ−０１を析出させることができる。析出
されたＵＣＮ−０１はろ過等の常法に従って分離取得す
ることができる。以下、実施例により本発明を説明す
る。
【実施例】
【００１４】実施例１ スタウロスポリン１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を１００
ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解後０．３Ｎ水酸化ナ
トリウム１０ｍｌを添加し、室温で８時間攪拌すること
により、ＵＣＮ−０１およびＵＣＮ−０２を含む溶液を
取得した。
【００１５】該溶液中のＵＣＮ−０１に対するＵＣＮ−
０２の存在比率（UCN-02/UCN-01）は１４．２（％）で
あった。該溶液に水３３ｍｌを加え希釈し、該希釈液を
三菱化学社製ダイヤイオンSP207を充填した２５ｍｌ容
のカラムに通塔させた。
【００１６】通塔後、７０％ジメチルスルホキシド溶液
２５ｍｌ、水７５ｍｌ、及び０．０２Ｎ塩酸水１２５ｍ
ｌで順次洗浄し、０．００５Ｎ塩酸を含む６０％アセト
ン溶液でＵＣＮ−０１およびＵＣＮ−０２を溶出した。
得られた溶出液を２倍濃縮しアセトンを除去した後、
（１）１Ｎ塩酸、（２）１Ｎ硫酸、（３）１Ｎトリフル
オロ酢酸、（４）１Ｎメタンスルホン酸、（５）１Ｎ p
-トルエンスルホン酸、または（６）１Ｎキシレンスル
ホン酸を用いｐＨ２．２に調整し、室温で一晩攪拌する
ことにより、ＵＣＮ−０２をＵＣＮ−０１に異性化し
た。
【００１７】これら溶液中のＵＣＮ−０１に対するＵＣ
Ｎ−０２の存在比率（UCN-02/UCN-01）を第１表に示し
た。これら溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８．５に
調整後ろ過することにより、ＵＣＮ−０１を取得した。
取得量および取得収率を第１表に示した。
【００１８】
【表１】
【００１９】実施例２ 実施例１（１）の条件で取得したＵＣＮ−０１をクロロ
ホルム２００ｍｌに溶解後、７ｍｌまで濃縮し、純度９
９％のＵＣＮ−０１を０．７ｇ晶析、取得した。得られ
たＵＣＮ−０１結晶中のＵＣＮ−０２含有率は０．２％
であった。
【００２０】
【発明の効果】本発明により、簡便かつ高い精製効率で
ＵＣＮ−０１を製造することができる。
フロントページの続き (72)発明者 滝口 利光 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C072 AA03 AA06 AA07 BB04 BB08 CC03 CC11 EE09 FF15 GG07 GG08 4C086 AA04 CB22 ZB35

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表されるＵＣＮ−０２を含む溶液を酸性にすることに
    よりＵＣＮ−０２を式（II） 【化２】 で表されるＵＣＮ−０１に異性化し、該酸性溶液中のＵ
    ＣＮ−０１を回収することを特徴とするＵＣＮ−０１の
    製造法。
  2. 【請求項２】 酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、
    メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ
    −トルエンスルホン酸およびキシレンスルホン酸から選
    ばれる酸を用いて溶液を酸性にすることを特徴とする、
    請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】 酸性溶液がｐＨ５以下であることを特徴
    とする、請求項１記載の製造法。
  4. 【請求項４】 ＵＣＮ−０２を含む溶液が、ＵＣＮ−０
    １を含むことを特徴とする、請求項１記載の製造法。
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