JP2000178255A - 新規イミダゾリン化合物、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規イミダゾリン化合物、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 選択的なα２−アドレナリンアンタゴニスト
活性と、モノアミン再取込み阻害能とを有する、抗うつ
剤として使用することができる新規化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化８５】 〔式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン環；Ｂはイ
ミダゾリン環；Ｘは、ＣＲ6又はＣＲ6Ｒ7基など；Ｙは
ＣＨもしくはＣＨ2基など；Ｚは炭素原子など；Ｒ 1〜Ｒ
3は水素原子などを表す〕の化合物；その製造方法；並
びに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規イミダゾリン
化合物、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組成
物、ならびにα２−アドレナリンアンタゴニスト及びモ
ノアミン（セロトニン及び／又はノルアドレナリン）再
取込み遮断薬としてのそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アドレ
ナリン作動性神経系は、数多くのレベル、例えば、動
脈、静脈、心臓及び腎臓のレベルで、また中枢及び末梢
自律神経系のレベルで重要な役割を果たしている。その
ため、アドレナリン受容体と相互作用し合える化合物
は、非常に多くの生理学的応答、例えば、血管収縮、血
管拡張、心拍数の増減、心筋の収縮の強さの変動、及び
代謝活性の変動を誘導することができる。過去におい
て、様々なアドレナリン作動性化合物が、これらその他
の生理学的応答を調整するために用いられてきた。
【０００３】本発明に記載された化合物は、新規である
という事実に加えて、α２−アドレナリンアンタゴニス
ト及びモノアミン再取込み遮断の側面を有するため、う
つ病の治療に用いることができる〔Drug News & Perspe
ctive, 4(4), 1991〕。抗うつ剤が提起する主な問題
は、それらが、その特別な作用方式に付随して、効果的
になるには長い時間がかかることである。研究によれ
ば、α２−アドレナリンアンタゴニストとモノアミン再
取込み阻害剤との協力により、その時間の長さを短縮す
ることが可能であることが立証されている〔Commun. Ps
ychopharmacol. 4,pp.95-100, 1980〕。単一化合物にお
けるこれら二つの効果の結合によって、新たな世代のは
るかに効果的な抗うつ剤が得られる。これらの化合物の
うち、ナパメゾール（米国特許第５，０１７，５８４
号）は、α２−アドレナリンアンタゴニスト活性とモノ
アミン再取込み遮断活性との双方を有するとして記載さ
れている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、新規
な構造を有し、選択的なα２−アドレナリンアンタゴニ
ストの側面と、ナパメゾールに驚異的に優るモノアミン
再取込み阻害の能力とを有する。
【０００５】より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化３７】
【０００７】〔式中、Ａは、非置換であるか、あるいは
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしく
は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシル、アル
キル部分が直鎖もしくは分枝鎖であるポリハロ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、スルホニルア
ルキル、スルフィニルアルキル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ホルミ
ル、カルバモイル、カルボキサミド、フェニル、ベンジ
ル及びハロゲン原子から選ばれる同一であるか、又は異
なる１〜４個の基で置換されたベンゼン環を表し、Ｂ
は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【０００８】
【化３８】
【０００９】で示されるイミダゾリン環を表し、Ｘは、 ・ＣＲ6又はＣＲ6Ｒ7基（ここで、Ｒ6及びＲ7は、同一
であるか、又は異なってよく、それぞれ、水素原子、又
は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
す）、 ・窒素原子又はＮＲ8基（ここで、Ｒ8は、水素原子、あ
るいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、又
はベンジル基を表す）、 ・酸素原子、 ・硫黄原子、又はＳＯもしくはＳＯ2基を表し、Ｙは、
ＣＨもしくはＣＨ2基、又は単結合（その場合は、Ｘ、
Ｙ及びＺを含む環は、式（Ｉｃ）：
【００１０】
【化３９】
【００１１】で示される）を表し、Ｚは、炭素原子、あ
るいはＲ4が水素原子、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ 6）アルキル基を表すＣＲ4基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
は、同一であるか、又は異なってよく、それぞれ、水素
原子、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
を表すが、基（Ｒ2及びＲ4）又は（Ｒ1及びＲ4）は、シ
クロプロパン基を形成することができ、Ｒ5は、水素原
子、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、又は
ベンジル基を表し、記号…は、結合が単一であるか、又
は二重であり得ることを意味するが、原子価数は守られ
るものとし、ここで、アルキルは、１〜６個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味するものとす
る〕で示される化合物、それらの互変異性体、鏡像異性
体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬上許容され得
る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１２】製薬上許容され得る酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を列挙
し得るが、これらに限定されるわけではない。
【００１３】製薬上許容され得る塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−
ブチルアミン等々を列挙し得るが、これらに限定される
わけではない。
【００１４】本発明の好適化合物は、Ｒ5が水素を表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】好適な環Ｂは、式（Ｉａ）によって表され
るそれである。
【００１６】好都合には、本発明は、Ｒ1及びＲ2が、そ
れぞれ同時に、水素原子を表し、Ｒ 3が、水素原子又は
メチル基を表し、Ｚが、炭素原子、又はＣＨもしくはＣ
−ＣＨ3基を表すか、あるいは（Ｒ1及びＲ4）又は（Ｒ2
及びＲ4）が、シクロプロパン基を表す式（Ｉ）の化合
物に関する。
【００１７】好都合には、本発明はまた、Ｒ1、Ｒ2及び
Ｒ3が、それぞれ同時に、水素原子を表し、Ｚが、炭素
原子又はＣＨ基を表す式（Ｉ）の化合物、及びＲ1及び
Ｒ2が、それぞれ同時に、水素原子を表し、Ｒ3又はＲ4
が、メチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】好適な環系
【００１９】
【化４０】
【００２０】は、３，４−ジヒドロナフタレン、１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、イン
デン又はベンゾフランである。より具体的には、本発明
は、上記の還系が、非置換であるか、あるいはハロゲン
原子、ならびにメチル、メトキシ及びＣＦ3基から選ば
れる同一であるか、又は異なる１個もしくはそれ以上の
置換基で置換された、３，４−ジヒドロナフタレン、
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、
インデンもしくはベンゾフランである化合物に関する。
【００２１】はるかに好ましくは、本発明は、 ・４−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチルメチル）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、 ・４−〔（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフチ
ル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル、 ・４−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イルメチル）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、 ・４−｛スピロ〔シクロプロパン−２：２′−（１′，
２′，３′，４′−テトラヒドロナフト）〕−１−イ
ル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（異性体
１）、 ・４−｛スピロ〔シクロプロパン−２：２′−（１′，
２′，３′，４′−テトラヒドロナフト）〕−１−イ
ル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（異性体
２）、 ・４−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（異
性体１）、 ・４−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（異
性体２）、 ・４−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（異
性体３）、 ・４−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（異
性体４）、 ・４−（１，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニルメチ
ル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
【００２２】・４−〔（５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル〕−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、 ・４−〔（５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−２−イル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール、 ・４−〔（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフ
チル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル、 ・４−〔（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフ
チル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル、 ・４−〔（３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−
ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール、 ・４−〔（８−クロロ−２−ナフチル）メチル〕−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、 ・４−｛スピロ〔シクロプロパン−２′：２″−
（５″，６″−ジフルオロインダン）〕−１′−イル｝
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ジアステレ
オ異性体１）、 ・４−｛スピロ〔シクロプロパン−２′：２″−
（５″，６″−ジフルオロインダン）〕−１′−イル｝
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ジアステレ
オ異性体２）である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】本発明の好適化合物の互変異性体、鏡像異
性体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬上許容され
得る酸又は塩基とのそれらの付加塩は、本発明の不可欠
の部分を形成する。
【００２４】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法で
あって、式（II）：
【００２５】
【化４１】
【００２６】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物を、出発材料として用いて、ストレッカー反
応（ＫＣＮ、ＮＨ 4Ｃｌ）の条件、又はアミンＲaＮＨ2
（Ｒaは、水素原子、又は分離する必要がある場合には
形成されるジアステレオ異性体の更に良好な分離を可能
にする障害性保護基を表す）及びトリメチルシリルシア
ニドの作用のいずれかに付して、式（III）：
【００２７】
【化４２】
【００２８】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒa及び記号…は、上記に定義されたとおりであ
る〕で示される化合物を得るが、Ｒaが水素原子を表す
ときは、これに代えて、式（IV）：
【００２９】
【化４３】
【００３０】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及び記
号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される化
合物から出発して、ハロゲン化反応に付して、式
（Ｖ）：
【００３１】
【化４４】
【００３２】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及び記
号…は、上記に定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハ
ロゲン原子を表す〕で示される化合物を得、これと、式
（VI）：
【００３３】
【化４５】
【００３４】〔式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおり
である〕で示される化合物とを縮合させて、式（VI
I）：
【００３５】
【化４６】
【００３６】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物を得、これを酸加水分解に付して、式（II
I）の化合物の特定の場合である、式（IIIａ）：
【００３７】
【化４７】
【００３８】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物を得ることによっても式（III）の化合物を
得て、式（III）の化合物を、例えばＬｉＡｌＨ4、又は
ＡｌＨ3のような還元剤との反応、あるいは接触水素化
に付して、式（VIII）：
【００３９】
【化４８】
【００４０】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒa及び記号…は、上記に定義されたとおりであ
る〕で示される化合物を得、Ｒaが、水素原子以外であ
る場合は、例えば酸性又は還元性媒体中で脱保護して、
式（IX）：
【００４１】
【化４９】
【００４２】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物を得、これをホルムアミジン酢酸塩又はオル
トギ酸メチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である式（Ｉ／ａ）：
【００４３】
【化５０】
【００４４】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及び記号…は、上記に定義されたとおりであり、Ｂ′
は、式（Ｉａ／ａ）又は（Ｉｂ／ａ）：
【００４５】
【化５１】
【００４６】〔式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおり
である〕で示される非置換イミダゾリン環を表す〕で示
される化合物を得、これを、塩基性の系の存在下で、式
（Ｘ）：
【００４７】
【化５２】
【００４８】〔式中、Ｒ5 aは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル基、又はベンジル基を表し、Ｊは、ハ
ロゲン原子もしくはトシル基のような離脱基を表す〕で
示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００４９】
【化５３】
【００５０】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及び記号…は、上記に定義されたとおりであり、Ｂ″
は、式（Ｉａ／ｂ）又は（Ｉｂ／ｂ）：
【００５１】
【化５４】
【００５２】（式中、Ｒ3及びＲ5 aは、上記に定義され
たとおりである）で示される置換イミダゾリン環を表
す〕で示される化合物を得ることができ、化合物（Ｉ／
ａ）及び（Ｉ／ｂ）は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成
し、所望であればこれを慣用の分離手法に従って精製
し、そしてこれらを、所望であれば、製薬上許容され得
る酸又は塩基とのその付加塩に転換し、かつ適切な場合
は、慣用の分離手法に従って、それらの異性体へと分離
することを特徴とする方法にも関する。
【００５３】本発明は、式（Ｉ／ａ）の化合物の製造方
法であって、式（II′）：
【００５４】
【化５５】
【００５５】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される
化合物を出発材料として用いて、式（XI）：
【００５６】
【化５６】
【００５７】〔式中、Ｒb及びＲcは、異なっていて、ア
ルキル又はアリール基を表す〕で示されるキラルなアミ
ン化合物と縮合させて、式（XII）：
【００５８】
【化５７】
【００５９】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒb、Ｒc及び記号…は、上記に定義されたとおりであ
る〕で示される化合物を得、これをＮ−１−イソシアノ
シクロヘキセン及び安息香酸の作用に付して、式（XII
I）：
【００６０】
【化５８】
【００６１】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒb、Ｒc及び記号…は、上記に定義されたとおりであ
る〕で示される化合物を得、式（XIII）の化合物をシリ
カでのクロマトグラフィーにより、式（XIIIa）及び（X
IIIb）：
【００６２】
【化５９】
【００６３】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒb、Ｒc及び記号…は、上記に定義されたとおりであ
る〕で示されるジアステレオ異性体に分離し、式（XIII
a）の化合物をＨ3Ｏ+の作用に付して、式（XIVa）：
【００６４】
【化６０】
【００６５】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒb、Ｒc及び記号…は、上記に定義されたとおりであ
る〕で示される化合物を得、これを ・接触水素化に付して、式（XVa）：
【００６６】
【化６１】
【００６７】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒb、Ｒc及び記号…は、上記に定義されたとおり
である〕で示される化合物を得、式（XVa）の化合物を
シリカでのクロマトグラフィーににより、式（XVa′）
及び（XVa″）：
【００６８】
【化６２】
【００６９】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒb、Ｒc及び記号…は、上記に定義されたとおり
である〕で示されるジアステレオ異性体に分離し、式
（XVa′）の化合物を、ＢＨ3のような還元剤の作用に、
次いで水素化分解に逐次付して、式（XVIa′）：
【００７０】
【化６３】
【００７１】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物を得、これをホルムアミジン酢酸塩又はオル
トギ酸メチルと反応させて、式（Ｉ／ａ）の化合物の特
定の場合である式（XVIIa′）：
【００７２】
【化６４】
【００７３】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物を得るが、同じ反応順序を用いて、 》ジアステレオ異性体（XVa″）から出発して得られ
る、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（XVII
a″）：
【００７４】
【化６５】
【００７５】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物、 》ジアステレオ異性体（XIIIb）から出発して得られ
る、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（XVII
b′）：
【００７６】
【化６６】
【００７７】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物、又は 》ジアステレオ異性体（XIIIb）から出発して得られ
る、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（XVII
b″）：
【００７８】
【化６７】
【００７９】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
及び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示さ
れる化合物を得ることができるか、あるいは ・式（XIVa）の化合物を、ＢＨ3のような還元剤の作用
に、次いで水素化分解に逐次付して、式（XVIIIa）：
【００８０】
【化６８】
【００８１】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される
化合物を得、これをホルムアミジン酢酸塩又はオルトギ
酸メチルと反応させて、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の
場合である式（XIXa）：
【００８２】
【化６９】
【００８３】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される
化合物を得ることができ、同じ反応順序を用いて、対応
する化合物（XIVb）から出発して式（Ｉ／ａ）の化合物
の特定の場合である式（XIXb）：
【００８４】
【化７０】
【００８５】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される
化合物を得ることができ、式（XVIIa′）、（XVI
Ia″）、（XVIIb′）、（XVIIb″）、（XIXa）及び（XI
Xb）の化合物は、慣用の分離手法に従って精製し、所望
であれば、製薬上許容され得る酸又は塩基とのその付加
塩に転換することを特徴とする方法にも関する。
【００８６】式（II）及び（II′）の化合物は、例え
ば： ＊式（XX）：
【００８７】
【化７１】
【００８８】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1及び記号…は、
上記に定義されたとおりである〕で示される化合物から
出発して、 ・これをウィッティッヒ−ホルナー反応、次いで場合に
より還元に付して、式（XXI）：
【００８９】
【化７２】
【００９０】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及び記
号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される化
合物を得、これを還元に付して、式（II）の化合物の特
定の場合である式（XXII）：
【００９１】
【化７３】
【００９２】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及び記
号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される化
合物を得るか、又は ・式（XX）の化合物をウィッティッヒ反応、次いで場合
により還元に付して、式（II）の化合物の特定の場合で
ある式（XXIII）：
【００９３】
【化７４】
【００９４】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及び記
号…は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′3は、直
鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕で示され
る化合物を得ることでか、あるいは ＊式（XXIV）：
【００９５】
【化７５】
【００９６】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物から出発し
て、ＡｌＣｌ3の存在下で、（対応する酸塩化物へと転
換した後に）環化して、式（XXV）：
【００９７】
【化７６】
【００９８】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得、 ・これとクロロリン酸ジエチルとを塩基性媒体中で縮合
して、式（XXVI）：
【００９９】
【化７７】
【０１００】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得、これ
と、式（XXVII）：
【０１０１】
【化７８】
【０１０２】の化合物とを縮合させて、式（XXVIII）：
【０１０３】
【化７９】
【０１０４】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕を得、これを還元系の作用に
付して、式（XXIX）：
【０１０５】
【化８０】
【０１０６】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得、これ
を、反応条件下で加水分解するか、又はその後の工程で
単離かつ加水分解して、式（XXX）：
【０１０７】
【化８１】
【０１０８】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得るか、
あるいは ・式（XXV）の化合物を、塩基性媒体中で２−〔（ジエ
トキシホスホリル）オキシ〕アクリル酸エチルの作用に
付して、式（XXXI）：
【０１０９】
【化８２】
【０１１０】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得、これ
をＮａＢＨ3ＣＮのような還元剤、及びヨウ化亜鉛のよ
うなルイス酸の存在下に置いて、式（XXXII）：
【０１１１】
【化８３】
【０１１２】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得、これ
を、ＬｉＡｌＨ4のような還元剤の作用に付して、式（X
XVIII）の化合物を得、これを酸化して、式（II）の化
合物の特定の場合である式（XXXIII）：
【０１１３】
【化８４】
【０１１４】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及び記号…は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得ること
で、得られる。
【０１１５】本発明の化合物、及びそれらを含有する医
薬組成物は、うつ病の治療に役立つことが判明した。
【０１１６】事実、本発明の化合物は、特異的なα２−
アドレナリンアンタゴニストであり、セロトニン及びノ
ルアドレナリン再取込みの強力な阻害剤としても作用す
る。
【０１１７】本発明の化合物は、治療学的には、うつ
病、肥満症、恐慌発作、不安、強迫観念性障害、認識障
害、恐怖症、薬物の乱用とそれの禁断とに付随する衝動
性障害、性機能不全、及びパーキンソン病の治療に用い
得る。
【０１１８】本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の
化合物を、それのみか、又は１種類もしくはそれ以上の
製薬上許容され得る賦形剤と組み合せて含む医薬組成物
にも関する。
【０１１９】本発明による医薬組成物のうち、より具体
的には、経口的、非経口的、経鼻的、経皮的、経直腸
的、舌下的、眼内的、又は経呼吸器的な投与に適したも
の、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェット剤、
パケット剤、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤、トロ
ーチ剤、坐薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、及
び飲用又は注射用アンプル剤であるものが列挙され得
る。
【０１２０】用いる用量は、患者の性別、年齢及び体
重、投与径路、治療適応症の性格、ならびに付随するい
かなる処置にも応じて変動し、１回又はそれ以上の投与
で、２４時間あたり１〜１，０００mgの範囲である。
【０１２１】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するが、決し
てそれを限定するものではない。
【０１２２】下記の実施例で採用した命名法は、イミダ
ゾリン環の４位での置換であるが、実施例は、５位が置
換された互変異性体も包含する。例示するならば、実施
例１の化合物（４−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル
メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フ
マラート）は、５−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル
メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フ
マラートと記すこともできる。
【０１２３】実施例１：４−（３，４−ジヒドロ−２−
ナフチルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール・フマラート 工程１：２−（３，４−ジヒドロナフト−２−イル）酢
酸エチル テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７０ml中のホスホノ酢酸
トリエチル５６ｇ（０．２５mol）の溶液を、無水ＴＨ
Ｆ６００ml中のＮａＨ６ｇ（０．２５mol）の、０℃に
保った懸濁液に窒素雰囲気下で滴加した。次いで、混合
物を、１０℃で３０分間攪拌し、０℃に冷却し、次い
で、無水ＴＨＦ５０ml中のβ−テトラロン３６．５２ｇ
（０．２５mol）の溶液で滴下して処理した。２０℃で
３時間攪拌した後、混合物を、０℃で、水２００mlで加
水分解した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロ
メタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（３ｘ２００ml）で抽出した。併
せた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥かつ濃
縮して、油状の褐色残渣を得た。部分的真空下での蒸留
により、標題化合物を無色の液体の形態で得た。 沸点（０．０３mmHg、４．００ｘ１０-5bar）：８８〜
９１℃
【０１２４】工程２：２−（３，４−ジヒドロ−ナフト
−２−イル）アセトアルデヒド 工程１で得たエステル１８．６０ｇ（０．０８６mol）
の、ＣＨ2Ｃl2３６０ml中の−６０℃に冷却した溶液
を、ＣＨ2Ｃl2（１７０ml）中の水素化ジイソブチルア
ルミニウムの１mol溶液で滴下して処理した。−６０℃
で２時間攪拌した後、この温度でのＮＨ4Ｃｌ１０％
（３５ml）、及び１規定ＨＣｌ（４２ml）の逐次添加に
よって、混合物を加水分解した。混合物の温度を、１時
間にわたって２０℃まで上げ、次いで、形成された沈澱
を吸引し去り、ＣＨ2Ｃl2で洗浄した。濾液を、水、次
いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。
得られた油状沈澱を、シクロへキサン／ＥｔＯＡｃ＝９
５／５の混合物で溶離する、シリカでのクロマトグラフ
ィーに付した。期待された化合物を、無色の油状物の形
態で単離し、以後の反応にはそのまま用いた。
【０１２５】工程３：２−アミノ−３−（３，４−ジヒ
ドロナフト−２−イル）プロピオノニトリル 工程２で得たアルデヒド３．４４ｇ（２０mmol）の、Ｃ
Ｈ2Ｃl2１００ml中の溶液に、２０℃で、ＺｎＩ2０．２
５ｇを、次いで徐々にトリメチルシリルシアニド２．１
８ｇ（２２mmol）を逐次加えた。２０℃で２０時間攪拌
した後、混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、
ＣＨ3ＯＨ中のＮＨ3（７規定）の溶液２００mlで処理
し；混合物を、ストッパー付き容器中で４時間攪拌し、
次いで真空下で濃縮した。残渣を１規定ＨＣｌに溶か
し、懸濁液をＥｔ2Ｏ５０mlで洗浄し；水相を、６規定
ＮａＯＨでアルカリ性にし、ＣＨ2Ｃl2（３ｘ５０ml）
で抽出した。併せた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、乾燥かつ濃縮して、期待された化合物を、無色の油
状物の形態で得、これを以後の反応に直接用いた。
【０１２６】工程４：３−（３，４−ジヒドロ−２−ナ
フチル）−プロパン−１，２−ジアミン 工程３で得たニトリル２．５７ｇ（１３mmol）、ＣＨ3
ＯＨ１２０ml、ラネーニッケル２ｇ、及びＣＨ3ＯＨ中
のＮＨ3（７規定）の溶液５０mlからなる混合物を、１
気圧の圧力下で１６時間水素化した。セライトによる濾
過の後、溶液を濃縮し、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3Ｏ
Ｈ／濃ＮＨ4ＯＨ＝９０／１０／１の混合物で溶離す
る、シリカでのクロマトグラフィーに付して、期待され
た化合物を無色の油状物の形態で得た。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７７．１８ ８．９７ １３．８５ 実測値： ７６．８０ ８．４２ １３．２６
【０１２７】工程５：４−（３，４−ジヒドロ−２−ナ
フチルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル・フマラート 工程４で得た化合物０．５０５ｇ（２．５mmol）、及び
ＥｔＯＨ２０ml中のホルムアミジン酢酸塩０．２８６ｇ
（２．７５mmol）の混合物を、２０℃で１６時間攪拌し
た。溶媒を蒸発し去った後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2１０mlに
溶かし；混合物を、２規定ＮａＯＨ５mlで処理し、ＣＨ
2Ｃｌ2（３ｘ２０ml）で抽出した。併せた有機相を、乾
燥かつ濃縮し；残渣の油状物をＥｔＯＨ１０mlに溶解
し、混合物を、ＥｔＯＨ５ml中のフマル酸０．２９ｇ
（２．５mmol）の溶液で処理した。標題化合物を、再結
晶後に単離した。 融点：１６５〜１６６℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．８４ ６．１４ ８．５３ 実測値： ６６．０１ ６．１３ ８．４１
【０１２８】実施例２及び３の化合物は、実施例１の工
程４で得た化合物を、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石
酸又は（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用い、Ｍｅ
ＯＨから逐次再結晶させ、次いで、１規定ＮａＯＨで塩
を中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次いで、実施例１の工
程５のとおりに進めることによって分割した後に得られ
た。
【０１２９】実施例２：（４Ｒ）−４−（３，４−ジヒ
ドロ−２−ナフチルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール・フマラート 工程１：（２Ｒ）−３−（ジヒドロ−２−ナフチル）プ
ロパン−１，２−ジアミン 工程２：（４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−２−ナフ
チルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
・フマラート 融点：１６４〜１６５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．８４ ６．１４ ８．５３ 実測値： ６５．７１ ６．２６ ８．５７
【０１３０】実施例３：（４Ｓ）−４−（３，４−ジヒ
ドロ−２−ナフチルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール・フマラート 工程１：（２Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−ナフ
チル）プロパン−１，２−ジアミン 工程２：（４Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロ−２−ナフ
チルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
・フマラート 融点：１６４〜１６５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．８４ ６．１４ ８．５３ 実測値： ６５．９３ ６．１９ ８．５８
【０１３１】実施例４：４−〔（６−メチル−３，４−
ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（６−メチル−３，４−ジヒドロナフト−
２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。 沸点（０．０３mmHg、４．００ｘ１０-5bar）：９９〜
１０２℃
【０１３２】工程２：３−（６−メチル−３，４−ジヒ
ドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７７．７３ ９．３２ １２．９５ 実測値： ７７．５６ ９．４５ １２．８５
【０１３３】工程３：４−〔（６−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１７７〜１７８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．６５ ６．４８ ８．１８ 実測値： ６６．３０ ６．６５ ８．１２
【０１３４】実施例５：４−〔（７−メチル−３，４−
ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（７−メチル−３，４−ジヒドロナフト−
２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。 沸点（０．０３mmHg、４．００ｘ１０-5bar）：１０１
〜１０３℃
【０１３５】工程２：３−（７−メチル−３，４−ジヒ
ドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７７．７３ ９．３２ １２．９５ 実測値： ７８．０６ ９．２３ １２．４４
【０１３６】工程３：４−〔（７−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１３７〜１３９℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．６５ ６．４８ ８．１８ 実測値： ６６．２７ ６．４０ ８．２３
【０１３７】実施例６：４−〔（７−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフト
−２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。
【０１３８】工程２：３−（７−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７２．３８ ８．６８ １２．０６ 実測値： ７２．７４ ８．６８ １１．７９
【０１３９】工程３：４−〔（７−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１３６〜１３８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６３．６８ ６．１９ ７．８２ 実測値： ６３．４３ ６．４０ ７．６５
【０１４０】実施例７：４−〔（７−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロナフト
−２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。 沸点（０．０２mmHg、２．６７ｘ１０-5bar）：９２〜
９４℃
【０１４１】工程２：３−（７−フルオロ−３，４−ジ
ヒドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７０．８８ ７．７８ １２．７２ 実測値： ７０．９７ ７．５９ １２．５６
【０１４２】工程３：４−〔（７−フルオロ−３，４−
ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１５５〜１５７℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６２．４２ ５．５３ ８．０９ 実測値： ６２．２７ ５．７７ ８．０６
【０１４３】実施例８：４−〔（７−トリフルオロメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒ
ドロナフト−２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。
【０１４４】工程２：３−（７−トリフルオロメチル−
３，４−ジヒドロナフト−２−イル）プロパン−１，２
−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６２．２１ ６．３４ １０．３６ 実測値： ６２．２８ ６．１８ １０．３４
【０１４５】工程３：４−〔（７−トリフルオロメチル
−３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１６９〜１７１℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ５７．７８ ４．８３ ７．０７ 実測値： ５７．７２ ５．２５ ７．０３
【０１４６】実施例９：４−〔（８−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフト
−２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。
【０１４７】工程２：３−（８−フルオロ−３，４−ジ
ヒドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７０．８８ ７．７８ １２．７２ 実測値： ７１．０５ ７．８６ １２．４８
【０１４８】工程３：４−〔（８−フルオロ−３，４−
ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１８３〜１８５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６２．４２ ５．５３ ８．０９ 実測値： ６２．２４ ５．６３ ８．０４
【０１４９】実施例１０：４−〔（８−クロロ−３，４
−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロナフト−
２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。 沸点（０．０２mmHg、２．６７ｘ１０-5bar）：１１２
〜１１４℃
【０１５０】工程２：３−（８−クロロ−３，４−ジヒ
ドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ６５．９５ ７．２４ １１．８３ １４．９７ 実測値： ６５．７２ ７．０５ １１．９２ １４．９６
【０１５１】工程３：４−〔（８−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１９１〜１９５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ５９．５９ ５．２８ ７．７２ ９．７７ 実測値： ５９．５５ ５．３６ ７．６６ ９．８９
【０１５２】実施例１１：４−〔（８−メチル−３，４
−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（８−メチル−３，４−ジヒドロナフト−
２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。 沸点（０．０２mmHg、２．６７ｘ１０-5bar）：９５〜
９７℃
【０１５３】工程２：３−（８−メチル−３，４−ジヒ
ドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７７．７３ ９．３２ １２．９５ 実測値： ７７．９４ ９．１７ １２．６５
【０１５４】工程３：４−〔（８−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１８２〜１８４℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．６５ ６．４９ ８．１８ 実測値： ６６．０８ ６．４４ ７．９８
【０１５５】実施例１２：４−〔（８−メトキシ−３，
４−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフト
−２−イル）酢酸エチル 手順は、実施例１の工程１のとおり。
【０１５６】工程２：３−（８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、実施例１の工程２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７２．３８ ８．６８ １２．０６ 実測値： ７２．６７ ８．４９ １１．９６
【０１５７】工程３：４−〔（８−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：２０６〜２０８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６３．６８ ６．１９ ７．８２ 実測値： ６３．００ ６．２６ ７．４３
【０１５８】実施例１３：４−（２Ｈ−３−クロメニル
メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール 工程１：３−（２Ｈ−３−クロメニル）−１，２−プロ
パンジアミミン 手順は、実施例１の工程１、２、３及び４のとおり。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７０．５６ ７．９０ １３．７２ 実測値： ７０．２８ ７．７７ １３．８５
【０１５９】工程２：４−（２Ｈ−３−クロメニルメチ
ル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール 融点：１４８〜１５０℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６１．８１ ５．４９ ８．４８ 実測値： ６１．５７ ５．６０ ８．５０
【０１６０】実施例１４：４−（３，４−ジヒドロ−２
−ナフチルメチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：２−アミノ−２−メチル−３−（３，４−ジヒ
ドロナフト−２−イル）プロピオノニトリル ＣＨ3ＯＨ４１ml及び水２０mlの混合物中の１−（３，
４−ジヒドロナフト−２−イル）プロパン−２−オン
６．５０ｇ（３５mmol）の溶液に、ＫＣＮ２．３４ｇ
（３６mmol）及びＮＨ4Ｃｌ１．９３ｇ（３６mmol）
を、すべてを一度に逐次加えた。２０℃で７２時間攪拌
した後、混合物を、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ 2（４ｘ
５０ml）で抽出した。溶媒を蒸発し去り；残渣を、Ｅｔ
2Ｏに溶かし、再び１規定ＨＣｌ（３ｘ４０ml）で抽出
した。併せた水相を、６規定ＮａＯＨでアルカリ性に
し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ml）で抽出した。有機
相を乾燥かつ濃縮した後、標題化合物を、黄色の油状物
の形態で得、これを以降の反応に直接用いた。
【０１６１】工程２：３−（３，４−ジヒドロナフト−
２−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン 無水ＴＨＦ２０ml中の、前工程で得た化合物５ｇ（２
３．６mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ５０ml中のＬｉＡｌ
Ｈ4１．９０ｇ（５０mmol）の懸濁液に、温度を１０℃
未満に保ちつつ滴加した。２０℃で１時間攪拌した後、
混合物を、０℃に冷却し、イソプロパノール１１ml及び
飽和ＮａＣｌ溶液１１mlの逐次添加によって加水分解し
た。形成された沈澱を、吸引し去り、ＴＨＦで洗浄し；
濾液を真空下で濃縮し、残渣を１規定ＨＣｌ（５０ml）
に溶かし、次いで、エーテル（１０ml）で洗浄した。水
相を、６規定ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ
５０ml）で抽出した。有機相を乾燥かつ濃縮し、得られ
た残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ 3ＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ＝９０
／１０／１の混合物を溶離液として用いる、シリカでの
クロマトグラフィーに付した。標記化合物が、油状物の
形態で単離された。
【０１６２】工程３：４−（３，４−ジヒドロ−２−ナ
フチルメチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール・フマラート 手順は、工程２で得た化合物から出発して、実施例１の
工程５のとおり実施した。 融点：１４６〜１４８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．６５ ６．４８ ８．１８ 実測値： ６６．２４ ６．５０ ８．１４
【０１６３】実施例１５：４−〔（３，４−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２−ナフチル）メチル〕−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヘミフマラート 手順は、（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフト
−２−イル）アセトアルデヒドから出発して、実施例１
４のとおり実施した。 融点：１７８〜１７９℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７１．８６ ７．３６ ９．２１ 実測値： ７１．９３ ７．４０ ９．１３
【０１６４】実施例１６：４−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート 工程１：（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−
イル）酢酸エチル ＥｔＯＨ２５０ml中の、実施例１の工程１で得たエステ
ル２６ｇ（０．１２mol）と、１０％Ｐｄ／Ｃ２．５０
ｇとの混合物を、１気圧下、２０℃で終夜水素化した。
触媒を濾去し、エタノールで洗浄した後、濾液を真空下
で濃縮して、期待された化合物を無色の油状物の形態で
得た。 沸点（０．０２mmHg、２．６７ｘ１０-5bar）：９０〜
９４℃
【０１６５】工程２：（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト−２−イル）アセトアルデヒド 手順は、工程１で得た化合物から出発して、実施例１の
工程２のとおり実施した。
【０１６６】工程３：３−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン 手順は、工程２で得た化合物から出発して、実施例１の
工程３及び４のとおり実施した。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７６．４２ ９．８７ １３．７１ 実測値： ７６．１０ ９．７６ １３．９５
【０１６７】工程４：４−〔１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール・フマラート 手順は、工程３で得た化合物から出発して、実施例１の
工程５のとおり実施した。 融点：１５８〜１５９℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．４４ ６．７１ ８．４８ 実測値： ６５．６６ ６．８２ ８．５２
【０１６８】実施例１７：４−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート（異性体１） 工程１：４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチルメチル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール トリエチルアミン１．２５ml（９mmol）、及び塩化トリ
チル２．３６ｇ（８．５０mmol）を、実施例１６（工程
４）で遊離アミンの形態で得た化合物（１．８０ｇ、
８．４０mmol）のベンゼン５０ml中の溶液に、窒素下で
２０℃で逐次加えた。２０℃で１５時間攪拌した後、混
合物をＨ2Ｏで洗浄し、有機相を真空下で乾燥かつ濃縮
して、油状の残渣を得た。トルエン中のトリエチルアミ
ンの溶液（０．５％）で溶離する、キラルカラムでのク
ロマトグラフィーによって、４異性体を白色固体の形態
で分離させた。
【０１６９】工程２：４−〔１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール・フマラート（異性体１） 工程１で得た異性体の１種類（５５０mg、１．２mmol）
のＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ＝９０／１の混合物中の溶液を、還
流にて２時間３０分加熱した。冷却後、混合物を真空下
で濃縮し；残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に溶かし、１規
定ＮａＯＨ溶液で処理した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、油状の残渣を得、こ
れを、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／１０
の混合物で溶離する、シリカでのクロマトグラフィーに
付した。得られた油状物（１７０mg、０．８mmol）をＥ
ｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ５mlに溶解したフマル酸９３
mg（０．８mmol）で処理した。溶液を濃縮し、ｉＰｒＯ
Ｈから再結晶させた後、標題化合物を無色の三角柱状結
晶の形態で得た。 融点：１５５〜１５６℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．４４ ６．７１ ８．４８ 実測値： ６５．２４ ６．９２ ８．５３
【０１７０】実施例１８〜２０の化合物は、その他の異
性体から出発して、実施例１７の工程２のとおりに進め
ることによって得た。
【０１７１】実施例１８：４−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート（異性体２） 融点：１５５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．４４ ６．７１ ８．４８ 実測値： ６５．２８ ６．９０ ８．４１
【０１７２】実施例１９：４−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート（異性体３） 融点：１５９℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．４４ ６．７１ ８．４８ 実測値： ６５．６９ ７．０１ ８．４９
【０１７３】実施例２０：４−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・フマラート（異性体４） 融点：１５９℃元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．４４ ６．７１ ８．４８ 実測値： ６４．９２ ７．０１ ８．４８
【０１７４】実施例２１：４−（１Ｈ−インデン−２−
イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
・フマラート 手順は、２−インダノンから出発して、実施例１のとお
りに実施した。 融点：１６１〜１６２℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６４．９６ ５．７７ ８．９１ 実測値： ６５．３４ ５．７６ ８．８２
【０１７５】実施例２２：４−（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・ヘミフマラート 手順は、（１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸エチルから
出発して、実施例１６のとおり実施した。 融点：２０８〜２１０℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６９．７５ ７．０４ １０．８５ 実測値： ６９．７９ ６．６９ １０．７３
【０１７６】実施例２３：４−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−
２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール・フマラート 工程１：２−（ブロモメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン トリフェニルホスフィン３６．４０ｇ（１３９mmol）
を、エーテル２２０ml中の２−ヒドロキシメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン１０．４０ｇ（７０mmol）及びＣＢｒ4４
６ｇ（１３９mmol）の、０℃に冷却した溶液に、すべて
を一度に、かつ激しく攪拌しつつ加えた。２０℃で４時
間攪拌した後、形成された沈殿を吸引し去り、Ｅｔ2Ｏ
で洗浄し；濾液を乾燥かつ濃縮し、次いで、残渣を、シ
クロヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2＝８０／２０の混合物で溶離
する、シリカでのクロマトグラフィーに付して、期待さ
れた化合物を油状物の形態で得た。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ５１．２２ ３．３４ ３７．８６ 実測値： ５０．９８ ３．２５ ３８．０２
【０１７７】工程２：２−アミノ−３−ベンゾ〔ｂ〕フ
ラン−２−イルプロピオノニトリル 工程１で得た化合物４．４０ｇ（２２mmol）を、トルエ
ン５５mlと４０％ＮａＯＨ４．４０ｇとの混合物中にＮ
−（ジフェニルメチレン）アミノアセトニトリル４ｇ
（１８mmol）及び臭化テトラブチルアンモニウム０．５
３ｇ（１．６mmol）を含有する、０℃に冷却した溶液
に、窒素下で滴加した。２０℃で終夜攪拌した後、混合
物を、水で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ８０ml）で抽出
し；併せた有機相を、Ｈ2Ｏで、次いで飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をエーテル１００
mlに溶かし、激しく攪拌しつつ、１規定ＨＣｌ１００ml
で処理した。混合物を、２０℃で１２時間攪拌し、次い
で分離させ；水相を、６規定ＮａＯＨでアルカリ性に
し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ８０ml）で抽出し、有機相
を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥かつ濃縮した。標題
化合物が、褐色の油状物の形態で得られ、これを別途精
製することなく、以降の反応に用いた。
【０１７８】工程３：３−ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イ
ル−１，２−プロパンジアミン 手順は、工程２で得たニトリルから出発して、実施例１
４の工程２のとおりに実施した。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６９．４５ ７．４２ １４．７２ 実測値： ６９．６１ ７．４３ １４．３４
【０１７９】工程４：４−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−
イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
・フマラート 手順は、工程３で得たジアミンから出発して、実施例１
の工程５のとおり実施した。 融点：１５４〜１５６℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６０．７６ ５．１０ ８．８６ 実測値： ６０．５４ ５．１９ ８．８２
【０１８０】実施例２４及び２５の化合物は、実施例２
３のとおりに進めることによって得た。
【０１８１】実施例２４：４−〔（５−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）メチル〕−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヘミフマラート 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．２０ ６．２０ １０．１４ 実測値： ６４．８２ ６．２０ ９．９０
【０１８２】実施例２５：４−（２−ナフチルメチル）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 融点：１４９〜１５０℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．２５ ５．５６ ８．５８ 実測値： ６５．９７ ５．６５ ８．４４
【０１８３】実施例２６：４−〔１ａ，２，３，７ｂ−
テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ〔ａ〕ナフト−１−
イルメチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
・フマラート 工程１：１−（１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１
Ｈ−シクロプロパ〔ａ〕ナフト−１−イル）酢酸エチル ヘキサン中のジエチル亜鉛の溶液（１M）２００ml（２
０mmol）、及び１，２−ジクロロエタン１２５ml中のク
ロロヨードメタン７１ｇ（４００mmol）の溶液を、１，
２−ジクロロエタン７５ml中の実施例１（工程１）で得
た化合物７．２０ｇ（３３mmol）の、−２５℃に冷却し
た溶液に逐次滴加した。混合物の温度を１０℃に上げ、
この温度で４時間攪拌を保った。０℃に冷却した後、混
合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ５０mlで、次いで水１００mlで
処理し、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ２００ml）で抽出した。併せた
有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、真空下で乾燥か
つ濃縮して、標題化合物を油状物の形態で得た。
【０１８４】工程２：２−（１ａ，２，３，７ｂ−テト
ラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ〔ａ〕ナフト−１−イ
ル）アセトアルデヒド 手順は、工程１で得た化合物から出発して、実施例１の
工程２のとおりに実施した。
【０１８５】工程３：４−〔１ａ，２，３，７ｂ−テト
ラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ〔ａ〕ナフト−１−イル
メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フ
マラート 手順は、工程２で得たアルデヒドから出発して、実施例
１４の工程１、２及び３のとおり実施した。ホルムアミ
ジン酢酸塩との反応の後、実施例２６で得た化合物は、
ジアステレオ異性体の混合物（５０／５０）からなり、
これを、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／５
／０．５の混合物で溶離する、シリカでのクロマトグラ
フィーに付した。単離された各ジアステレオ異性体を、
フマル酸を用いた慣用の方式で塩へと転換し、アセトン
／ｉＰｒＯＨの混合物から再結晶させた。
【０１８６】実施例２７：（４Ｒ）−４−〔（１ａＲ，
７ｂＲ）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−
シクロプロパ〔ａ〕ナフト−１−イルメチル〕−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート、及び
（４Ｓ）−４−〔（１ａＳ，７ｂＳ）−１ａ，２，３，
７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ〔ａ〕ナフト
−１−イルメチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール・フマラート 融点：１９２℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．６５ ６．４８ ８．１８ 実測値： ６６．５０ ６．５２ ８．０８
【０１８７】実施例２８：（４Ｓ）−４−〔（１ａＲ，
７ｂＲ）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−
シクロプロパ〔ａ〕ナフト−１−イルメチル〕−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート、及び
（４Ｒ）−４−〔（１ａＳ，７ｂＳ）−１ａ，２，３，
７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ〔ａ〕ナフト
−１−イルメチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール・フマラート 融点：２０４℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７０．６１ ６．９６ ９．４７ 実測値： ７０．７４ ７．０１ ９．４７
【０１８８】実施例２９：４−｛スピロ〔シクロプロパ
ン−２：２′−（１′，２′，３′，４′−テトラヒド
ロナフト）〕−１−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール・フマラート（異性体１） 工程１：（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）ホスホン酸ジエチル 無水ＴＨＦ（１２０ml）中のα−テトラロン（１０ｇ、
６８mmol）の溶液を、−６５℃で窒素下で攪拌した１M
のリチウムジイソプロピルアミド溶液（７５mmol、７５
ml）に滴加した。４５分間攪拌した後、クロロリン酸ジ
エチル（１２．９０ｇ、７５mmol）を生成したエノラー
トに加えて、混合物の温度を、５０分間にわたって０℃
まで徐々に上げた。−７０℃に冷却後、混合物を２Mの
リチウムジイソプロピルアミド溶液（１５０mmol、７５
ml）に移した。得られた溶液を、１０℃で２時間攪拌
し、次いで、エーテル（２５０ml）中の酢酸（２７２mm
ol、１５．５ml）で処理した。混合物を濾過し、濾液を
濃縮した。標題化合物は、フラッシュカラム（溶離液：
シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）での精製に
よって得られた。
【０１８９】工程２：２′−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシメチル）−スピロ〔１′−２〕シクロプロ
パン−３，４−ジヒドロ−１−オキソナフタレン 工程１で得た化合物（２７ｇ、９５mmol）の、トルエン
（６０ml）中の溶液を、トルエン（１６０ml）中のＮａ
Ｈ（４．４０ｇ、１０９．２mmol）の懸濁液に、窒素
下、２０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次
いで、２−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピラン
３０ｇ（１９０mmol）を加えた。反応を還流にて４日間
加熱し、次いで、混合物を、冷却し、水で加水分解し、
エーテルで抽出した。有機相を、ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた
残渣を、フラッシュカラム（溶離液：シクロヘキサン／
ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）でのクロマトグラフィーに付
して、標題化合物を淡紅色の油状物の形態で単離させ
た。
【０１９０】工程３：｛スピロ〔シクロプロパン−２：
２′―（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロナフ
ト）〕−１−イル｝メタノール 固体のヨウ化亜鉛（４．１６ｇ、１３mmol）及びシアノ
ホウ水素化ナトリウム（４．１０ｇ、６２．２mmol）
を、１，２−ジクロロエタン（４５ml）中の工程２で得
た化合物（２．５０ｇ、８．７mmol）の溶液に、窒素
下、室温で加えた。反応混合物を、８０〜８５℃で３時
間加熱し、次いで、１０体積％の５規定ＨＣｌを含有す
る氷冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１８０ml）に注いだ。混合
物をＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機相を、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、蒸発させた。標題アルコールを、フラッシュ
カラム（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／
３０）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の
油状物の形態で単離した。
【０１９１】工程４：｛スピロ〔シクロプロパン−２：
２′―（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロナフ
ト）〕−１−イル｝カルボキシアルデヒド ＣＨ2Ｃｌ2（３６０ml）中のピリジン（２２６．５mmo
l、１８．５ml）の溶液に、ＣｒＯ3１１．６ｇ（１１
６．２mmol）を、窒素下、０℃で加えた。室温で１時間
攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（８０ml）に溶解した、工程３
で得たアルコール（３．６４ｇ、１９．４mmol）を加
え；混合物を、室温で更に２時間攪拌し、次いで濾過
し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテルで希
釈し、１規定ＮａＯＨ、１規定ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させ
て、標題アルデヒドを油状物の形態で得た。
【０１９２】工程５：｛スピロ〔シクロプロパン−２：
２′―（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロナフ
ト）〕−１−イル｝アミノアセトニトリル ＫＣＮ７６０mg（１４．２mmol）及びＮＨ4Ｃｌ９２０m
g（１４．２mmol）を、工程４で得た化合物２．６３ｇ
（１４．１mmol）、ＭｅＯＨ４３０ml、及び水２０mlを
含有する溶液に、激しく攪拌しつつ窒素下で逐次加え
た。２０℃で１２時間攪拌した後、溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機相を、飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣を、７規定のメタノール性アンモニウ
ム溶液３０mlで処理し、閉鎖系として、２０℃で１２時
間攪拌した。減圧下で蒸発させた後、標題化合物を褐色
の油状物の形態で得た。
【０１９３】段階６：１−｛スピロ〔シクロプロパン−
２：２′―（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロナ
フト）〕−１−イル｝エタン−１，２−ジアミン 無水ＴＨＦ（６０ml）中の、工程５で得た化合物（２．
９０ｇ、１３．７mmol）の溶液を、ＴＨＦ６０ml中のＬ
ｉＡｌＨ4（５７０mg、１５mmol）の懸濁液に、窒素
下、−２０℃で滴加した。混合物を、−１０℃で２時間
攪拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（３．５ml）、３５％ＮａＯＨ
（７ml）及びＨ2Ｏ（７．３ml）の逐次添加によって加
水分解した。得られた懸濁液を、濾過し、濾液を蒸発さ
せた。得られた油状物を、フラッシュカラムでのクロマ
トグラフィーによって精製し、２ジアステレオ異性体の
混合物を得て、ＨＰＬＣ（Kromasil 100,5 Ｃ１８−２
６５mm−ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＣＦ3ＣＯＯＨ：３５０／
６５０／５）によって分離した。
【０１９４】工程７：４−｛スピロ〔シクロプロパン−
２：２′―（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロナ
フト）〕−１−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール・フマラート（異性体１） エタノール（５ml）中の工程６で得た２ジアステレオ異
性体の一方（１７０mg、０．８mmol）と、ホルムアミジ
ン酢酸塩（９４mg、０．９mmol）とを含有する混合物
を、窒素下、２０℃で１２時間攪拌した。次いで、溶媒
を蒸発し去り、残渣を１規定ＨＣｌに溶かした。酸性相
を、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性
にした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を洗浄
し、ＭｇＳＯ 4で乾燥し、蒸発させた。得られた固体の
残渣を、アセトン（１０ml）に溶解し、イソプロパノー
ル（４ml）中のフマル酸（８１．５mg、０．７mmol）の
溶液で処理した。蒸発、及びアセトン／イソプロパノー
ル混合物からの再結晶の後、標題化合物を、白色粉末の
形態で得た。 融点：１４９℃
【０１９５】実施例３０：４−｛スピロ〔シクロプロパ
ン−２：２′―（１′，２′，３′，４′−テトラヒド
ロナフト）〕−１−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール・フマラート（異性体２） 手順は、実施例２９の工程６で単離した他方のジアステ
レオ異性体から出発して、実施例２９の工程７のとおり
に実施した。 融点：１６４℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．６５ ６．４８ ８．１８ 実測値： ６６．５９ ６．６５ ８．２２
【０１９６】実施例３１：４−〔（８−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 手順は、２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−ナ
フチル）酢酸エチルから出発して、実施例１６のとおり
に実施した。 融点：２３０〜２３３℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ５９．２６ ５．８０ ７．６８ ９．７２ 実測値： ５９．４４ ５．９５ ７．６４ ９．９３
【０１９７】実施例３２：４−〔（５−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヘミフマラー
ト 手順は、２−ヒドロキシメチル−５−フルオロインダン
から出発して、実施例２３のとおりに実施した。 融点：１８７〜１９０℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．２０ ６．２０ １０．１４ 実測値： ６４．８２ ６．２０ ９．９０
【０１９８】実施例３３：４−〔（４−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヘミフマラー
ト 手順は、２−ヒドロキシメチル−４−フルオロインダン
から出発して、実施例２３のとおりに実施した。 融点：２１２〜２１５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．２０ ６．２０ １０．１４ 実測値： ６４．３４ ６．３２ ９．８９
【０１９９】実施例３４：４−〔（５，６−ジフルオロ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチ
ル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヘミフ
マラート 手順は、２−ヒドロキシメチル−５，６−ジフルオロイ
ンダンから出発して、実施例２３のとおりに実施した。 融点：２０１〜２０２℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６１．２２ ５．４８ ９．５２ 実測値： ６１．０４ ５．５４ ９．４７
【０２００】実施例３５：４−〔（５，６−ジメチル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチ
ル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラ
ート 手順は、２−ヒドロキシメチル−５，６−ジメチルイン
ダンから出発して、実施例２３のとおりに実施した。 融点：１９８〜２００℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．２６ ７．０２ ８．１３ 実測値： ６６．３７ ７．０７ ８．０９
【０２０１】実施例３６：４−〔（５−フルオロ−１−
ベンゾフラン−２−イル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール・フマラート 手順は、２−ヒドロキシメチル−５−フルオロベンゾ
〔ｂ〕フランから出発して、実施例２３のとおりに実施
した。 融点：１４８〜１５１℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ５７．４９ ４．５２ ８．３８ 実測値： ５７．５１ ４．６８ ８．２７
【０２０２】実施例３７：４−（３，４−ジヒドロ−２
−ナフチルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール・１．５フマラート トリエチルアミン０．２０５ml（１．５mmol）、次いで
硫酸ジメチル０．１６５ml（１．７５mmol）を、実施例
１で（２規定ＮａＯＨによる塩の中和後に）得た化合物
３２０mgの、ＣＨ2Ｃｌ2１０ml中の−６０℃に冷却した
溶液に、逐次加えた。次いで、温度を２０℃に上げ、こ
の温度で、混合物を１２時間攪拌した。混合物を、０．
１規定ＮａＯＨ（５ml）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄した。乾燥し、溶媒を蒸発し去った後、残渣を、ＣＨ
2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＥｔ3＝９０／１０／０．５の混
合物で溶離する、シリカでのクロマトグラフィーに付し
た。最初の画分をＥｔＯＨ５mlに溶解し、次いで、Ｅｔ
ＯＨ５ml中のフマル酸７１mg（０．６１mmol）の溶液で
処理した。濃縮した後、標題化合物を再結晶によって単
離した。 融点：１９０〜１９２℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６２．９９ ６．０５ ７．００ 実測値： ６３．２２ ６．１０ ６．９７
【０２０３】実施例３８：４−〔（７−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート
（ジアステレオ異性体１） 工程１：Ｎ−｛２−（１−シクロヘキセン−１−イルア
ミノ）−１−〔（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２
−ナフチル）メチル〕−２−オキソエチル｝−Ｎ−
〔（１Ｒ）−１−フェニルエチル〕ベンズアミド ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンカル
ボキシアルデヒド（７−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−オンから出発して、実施例
１の工程１及び２と同じ手順に従って得た）１５ｇ（７
８mmol）、及び（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン
９．４５ｇ（７８mmol）の、メタノール１５０ml中の溶
液を、窒素雰囲気下、２０℃で１時間攪拌した。安息香
酸９．７６ｇ（８０mmol）及び１−シクロヘキセニル−
イソニトリル８．５６ｇ（８０mmol）を逐次加え；次い
で、混合物を２０℃で１５時間攪拌した。真空下で濃縮
した後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ml）に溶かし；溶液
を０．１規定水性ＮａＯＨ、次いで０．１規定水性ＨＣ
ｌ、最後に飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機相を、真
空下で濃縮し；シクロへキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２
０の混合物で溶離する、油状残渣のクロマトグラフィー
によって、標題化合物の２ジアステレオ異性体（１及び
２）を泡状物の形態で単離させた。 Ｒｆ（１）＝０．２５ Ｒｆ（２）＝０．１５
【０２０４】工程２：Ｎ−｛２−アミノ−１−〔（７−
フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕
−２−オキソエチル｝−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−フェニル
エチル〕ベンズアミド 工程１からのジアステレオ異性体２の３．５０ｇ（６．
７０mmol）のＴＨＦ５０ml中の溶液を、濃ＨＣｌ１．２
０mlで処理した。２０℃で１時間攪拌した後、混合物
を、固体のＮａＨＣＯ3の添加によって中和し、濾過
し、真空下で濃縮した。シクロへキサン／ＥｔＯＡｃ＝
４０／６０の混合物で溶離する、ＳｉＯ2でのクロマト
グラフィーによって、標題化合物を泡状物の形態で単離
させた。 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７６．００ ６．１５ ６．３３ 実測値： ７６．２０ ６．３０ ５．９５
【０２０５】工程３：Ｎ−｛２−アミノ−１−〔（７−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）メチル〕−２−オキソエチル｝−Ｎ−〔（１Ｒ）−
１−フェニルエチル〕ベンズアミド 工程２で得た化合物２．７０ｇ（６．１０mmol）及びＰ
ｄ（ＯＨ)2１ｇの、ＥｔＯＨ１２０ml中の懸濁液を、１
気圧下で１２時間水素化した。触媒を濾去した後、溶媒
を真空下で蒸発し去った。得られた残渣を、シクロへキ
サン／ＥｔＯＡｃ＝４０／６０の溶液で溶離する、Ｓｉ
Ｏ2でのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を２
ジアステレオ異性体の形態で得た。 ジアステレオ異性体１： 融点：１４５〜１４６℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７５．６５ ６．５８ ６．３０ 実測値： ７５．４６ ６．６２ ６．４８
【０２０６】工程４：Ｎ−｛２−アミノ−１−〔（７−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）メチル〕エチル｝−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（１Ｒ）
−１−フェニルエチル〕アミン ＢＨ3／ＴＨＦの１M溶液７ml（７mmol）を、工程３で得
た化合物（ジアステレオ異性体１）１．２０ｇ（２．７
０mmol）の無水ＴＨＦ３０ml中の窒素下に保った溶液
に、激しく攪拌しつつ滴加した。次いで、混合物を７０
℃に１時間加熱し、次いで冷却し、ＣＨ3ＯＨ８mlで処
理し、２０℃で１時間攪拌した。真空下で濃縮した後、
残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５／５の溶液で溶
離する、シリカでのクロマトグラフィーに付して、標題
化合物を油状物の形態で得た。
【０２０７】工程５：３−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，２−プロ
パンジアミン ギ酸アンモニウム０．４５gを、工程４で得た化合物の
０．３５ｇ（０．８４mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ０．２
５ｇのＣＨ3ＯＨ２５ml中の激しく攪拌した懸濁液に加
えた。還流にて１時間攪拌した後、混合物を冷却し、濾
過し；触媒をＣＨ 3ＯＨで洗浄し、併せた濾液を真空下
で濃縮して、標題化合物を油状物の形態で得て、これを
以降の反応に精製せずに用いた。
【０２０８】工程６：４−〔（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート（ジア
ステレオ異性体１） 手順は、上記の工程５で得た化合物から出発して、実施
例１の工程５のとおり実施した。 融点：１７４〜１７５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６２．０６ ６．０８ ８．０４ 実測値： ６２．２５ ６．３９ ８．０８
【０２０９】実施例３９：４−〔（７−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート
（ジアステレオ異性体２） 手順は、工程３で得たジアステレオ異性体２を対象にし
て、実施例３８のとおり実施した。 ジアステレオ異性体２：泡状物 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７５．６５ ６．５８ ６．３０ 実測値： ７５．３８ ６．６６ ６．４０ 融点：１７０〜１７２℃
【０２１０】実施例４０：４−〔（７−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート
（ジアステレオ異性体３及び４の混合物） 手順は、工程１で得たジアステレオ異性体１を対象にし
て、実施例３８のとおり実施した。 融点：１７０〜１７１℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６２．０６ ６．０８ ８．０４ 実測値： ６２．３１ ６．１４ ８．０７
【０２１１】実施例４１：４−〔（８−クロロ−２−ナ
フチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール・フマラート 手順は、２−ブロモメチル−８−クロロナフタレンから
出発して、実施例２３の工程２、３及び４のとおり実施
した。 融点：１７２〜１７５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ５９．９２ ４．７５ ７．７６ ９．８３ 実測値： ５９．５５ ４．７９ ７．５８ １０．００
【０２１２】実施例４２：４−〔（７−フルオロ−２−
ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール・フマラート 手順は、２−ブロモメチル−７−フルオロナフタレンか
ら出発して、実施例２３の工程２、３及び４のとおり実
施した。 融点：１５７〜１６０℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６２．７９ ４．９８ ８．１４ 実測値： ６２．４１ ５．０８ ８．１１
【０２１３】実施例４３：４−メチル−４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルメチル）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート（ジアス
テレオ異性体１） 工程１：３−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）−２
−メチル−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕プロ
ピオノニトリル （３，４−ジヒドロナフト−２−イル）プロパン−２−
オン９．５０ｇ（５１mmol）、Ｒ−α−メチルベンジル
アミン６．１７ｇ（５１mmol）、及びｐ−トルエンスル
ホン酸０．０９５ｇ（０．５mmol）のトルエン２５０ml
中の溶液を、水／トルエン混合物の共沸蒸留による還流
にて８時間加熱した。冷却し、溶媒を蒸発し去った後、
残渣をＣＨ2Ｃｌ2４５０mlに溶解し；トリメチルシリル
シアニド５．５０ｇ（５５mmol）を、−３５℃に冷却し
た得られた混合物に、窒素雰囲気下で一部分ずつ加え
た。−３５℃で１０時間攪拌した後、混合物を真空下で
濃縮して、標題化合物を油状物の形態で得て、精製せず
に、以降の反応のために用いた。
【０２１４】工程２：Ｎ−〔２−アミノ−１−（３，４
−ジヒドロ−２−ナフチルメチル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミン 工程１で得た化合物１６gのＴＨＦ２００ml中の溶液
を、ＴＨＦ２００ml中のＬｉＡｌＨ4２．２８ｇ（６０m
mol）の、窒素下に保った懸濁液に滴加した。次いで、
混合物の温度を２０℃に上げ、この温度で攪拌を３時間
保った。再び混合物を０℃に冷却し、ｉＰｒＯＨ２０ml
及び飽和ＮａＣｌ溶液２５mlの逐次添加によって加水分
解した。形成された沈澱を、吸引し去り、ＴＨＦで洗浄
し；濾液を真空下で濃縮し、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ
3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９７／３／０．３の混合物で溶離す
る、シリカでのクロマトグラフィーに付して、標題化合
物を２ジアステレオ異性体の形態で得た。 ・ジアステレオ異性体１：油状物−Ｒｆ＝０．１８ ・ジアステレオ異性体２：油状物−Ｒｆ＝０．１５
【０２１５】工程３：Ｎ−〔２−アミノ−１−メチル−
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルメ
チル）エチル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミン 工程２で得た化合物（ジアステレオ異性体１）０．５２
ｇ（１．６２mmol）、及びＰｄ／Ａｌ2Ｏ3０．１ｇのＥ
ｔＯＨ６０ml中の懸濁液を、１バールの下、２０℃で１
６時間水素化した。次いで、混合物を濾過し、真空下で
濃縮して、標題化合物を泡状物の形態で得た。
【０２１６】工程４：２−メチル−３−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，２−プロパン
ジアミン 工程３で得た化合物０．５０ｇ（１．５５mmol）、及び
Ｐｄ（ＯＨ)2０．１４ｇの、酢酸０．８ml及びＥｔＯＨ
５０mlの混合物中の懸濁液を、１バールの下、２０℃で
２０時間水素化した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し
た後、残渣を、１規定水性ＮａＯＨ（１０ml）に溶か
し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１０ml）で抽出し；併せた有機相
を、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥かつ濃縮して、標
題化合物を油状物の形態で得て、これを別途精製せず
に、以降の反応に用いた。
【０２１７】工程５：４−メチル−４−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチルメチル）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート（ジアステレ
オ異性体１） 手順は、工程４で得た化合物から出発して、実施例１の
工程５のとおり実施した。 融点：１１８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．２６ ７．０２ ８．１３ 実測値： ６５．９８ ７．０１ ８．２２
【０２１８】実施例４４：４−メチル−４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルメチル）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート（ジアス
テレオ異性体２） 手順は、工程２で得たジアステレオ異性体２を工程３で
用いて、実施例４３のとおり実施した。 融点：１２１℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．２６ ７．０２ ８．１３ 実測値： ６６．１１ ７．１１ ８．１６
【０２１９】実施例４５：４−｛スピロ〔シクロプロパ
ン−２′：２″−（５″，６″−ジフルオロインダ
ン）〕−１′−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール・フマラート（ジアステレオ異性体１） 工程１：｛スピロ〔シクロプロパン−２：２′−
（５′，６′−ジフルオロ−１′−インダノン）〕−１
−イル｝カルボン酸エチルエステル ５，６−ジフルオロ−１−インダノン（２０ｇ、１２０
mmol）及び２−〔（ジエトキシ−ホスホリル）オキシ〕
アクリル酸エチル（３６ｇ、１４０mmol）のＴＨＦ（２
６０ml）中の溶液に、ＮａＨ（３．４３ｇ、１４０mmo
l）を、温度が３５℃を越えないようにして、一部分ず
つ加えた。添加の終了時に、フラスコを５０℃の油浴に
入れ、反応温度は、６０℃まで上昇した。温度が４５℃
まで戻ったとき、この温度で攪拌を１時間実施した。反
応混合物を、氷（１リットル）及び１規定塩酸（１リッ
トル）の混合物に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３ｘ６０
０ml）で抽出し；有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発さ
せた。標題化合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９３／７）に
よって精製した。
【０２２０】工程２：｛スピロ〔シクロプロパン−２：
２′−（５′，６′−ジフルオロ−インダン）〕−１−
イル｝カルボン酸エチルエステル 工程１で得た生成物（２４．２ｇ、９０mmol）を、機械
的攪拌機を備え、１，２−ジクロロエタン５００ml、Ｎ
ａＢＨ3ＣＮ（４２．７ｇ、６８０mmol）及びＺｎＩ
2（４１．５ｇ、１３０mmol）を含む、１リットルフラ
スコに導入した。懸濁液を、攪拌しつつ、還流にて１４
時間加熱した。次いで、塩を濾去し；溶液を、１０％Ｎ
Ｈ4Ｃｌ（１リットル）及び６規定ＨＣｌ（１８０ml）
の混合物で加水分解し、３０分後に有機相を分離し、水
相を酢酸エチル（２ｘ５００ml）で抽出した。同じ水相
中で塩を加水分解して、再び酢酸エチル（２ｘ３００m
l）で抽出した。併せた有機相を、Ｎａ2ＣＯ3（５００m
l）及びＮａＣｌ（５００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、真空下で濃縮した。標題化合物を、シリカゲルで
のクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸
エチル９５／５）によって精製した。
【０２２１】工程３：｛スピロ〔シクロプロパン−２：
２′−（５′，６′−ジフルオロインダン）〕−１−イ
ル｝カルビノール ＴＨＦ（２５０ml）に溶解した、工程２で得た生成物
（１３．９ｇ、５３mmol）を、ＴＨＦ（２５０ml）中の
ＬｉＡｌＨ4（３．１ｇ、８２mmol）の懸濁液に−１８
℃で滴加した。混合物を、室温で３時間攪拌し、水
（３．１ml）、１規定ＮａＯＨ（３．１ml）及び水
（６．２ml）の逐次添加によって分解した。懸濁液を終
夜攪拌し、固体を濾去し、濾液を蒸発させて、標題化合
物を得て、これを以降の工程に、追加の精製なしに用い
た。
【０２２２】工程４：｛スピロ〔シクロプロパン−２：
２′−（５′，６′−ジフルオロインダン）〕−１−イ
ル｝カルボキシアルデヒド ＣＨ2Ｃｌ2（１４０ml）に溶解した、工程３で得た生成
物（１４．３ｇ、６８mmol）を、ピリジン（６８ml、６
７０mmol）及びＣｒＯ3（４２ｇ、４２０mmol）から出
発して０℃で調製したクロム酸ピリジニウムのＣＨ2Ｃ
ｌ2１リットル中の懸濁液に、室温で滴加した。懸濁液
を５時間攪拌し、濾過し、沈澱をエーテルで洗浄し；濾
液を蒸発乾固し、エーテル（１リットル）に溶かし、不
溶性材料を濾去した。有機相を、１規定ＮａＯＨ（１リ
ットル）、１規定ＨＣｌ（２ｘ７５０ml）、１０％Ｎａ
ＨＣＯ3（２ｘ５００ml）及びＮａＣｌ（５００ml）で
逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、標題化
合物を得て、これを以降の工程に、追加の精製工程なし
で用いた。
【０２２３】工程５：２−ジ（４−メトキシフェニル）
メチルアミノ−２−｛スピロ〔シクロプロパン−２′：
２″−（５″，６″−ジフルオロインダン）〕−１′−
イル｝アセトニトリル 工程４で得た生成物（１２ｇ、５８mmol）を、ジ（４−
メトキシフェニル）メチルアミン（１４ｇ、５８mmo
l）、及び４Åの分子ふるい（１８ｇ）の存在下で、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2２５０ml中で２時間攪拌した。次いで、（ＣＨ
3)3ＳｉＣＮ６．３ｇ（６４mmol）を加え、溶液を室温
で１４時間攪拌した。固体を濾去し、有機相を、０．１
規定ＮａＯＨ（５００ml）及びＮａＣｌ（２５０ml）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、標題化合物
を得て、これを以降の工程に、追加の精製工程なしで用
いた。
【０２２４】工程６：２−ジ（４−メトキシフェニル）
メチルアミノ−２−｛スピロ〔シクロプロパン−２′：
２″−（５″，６″−ジフルオロインダン）〕−１′−
イル｝エチルアミン（ジアステレオ異性体１） ＴＨＦ（１２５ml）に溶解した、工程５で得た生成物
（２６．７ｇ、６８mmol）を、ＴＨＦ（５００ml）中の
ＬｉＡｌＨ4（３．３ｇ、８７mmol）の懸濁液に−１０
℃で滴加した。添加の終了時に温度が上昇し、懸濁液を
１時間攪拌してから、水（３．３ml）、１規定ＮａＯＨ
（３．３ml）及び水（６．６ml）の逐次添加によって分
解した。エーテル（３００ml）を加えた後、懸濁液を４
５分間攪拌し、固体を濾去し、濾液を蒸発させた。ジア
ステレオ異性体を、ＣＨ2Ｃｌ2中のアンモニアの勾配
（無水アルコール中１０％）で溶離する、シリカゲルで
のクロマトグラフィーによって分離した。
【０２２５】工程７：２−アミノ−２−｛スピロ〔シク
ロプロパン−２′：２″−（５″，６″−ジフルオロイ
ンダン）〕−１′−イル｝エチルアミン（ジアステレオ
異性体１） 工程６で得た生成物（ジアステレオ異性体１）（３．１
２ｇ、６．７mmol）を、ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（８０／２
０、２００ml）の混合物に溶解し、溶液を９０℃の油浴
に４５分間入れた。次いで、酢酸を蒸発し去った。得ら
れたシロップ状液体を１規定ＨＣｌ（１００ml）に溶解
し、溶液をエーテル（３ｘ７５ml）で洗浄した。水相
を、３５％ＮａＯＨ（２０ml）で中和し、ＣＨ2Ｃｌ
2（３ｘ７５ml）で抽出し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、蒸発さ
せた。標題化合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０
／９／１）によって精製した。
【０２２６】工程８：４−｛スピロ〔シクロプロパン−
２′：２″−（５″，６″−ジフルオロインダン）〕−
１′−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
・フマラート（ジアステレオ異性体１） 工程７で得た化合物（１．５ｇ、６．３mmol）のＥｔＯ
Ｈ（１００ml）中の溶液に、ホルムアミジン酢酸塩（６
５４mg、６．３mmol）を加えた。室温で１４時間攪拌し
た後、エタノールを蒸発し去り、白色固体を、アセトン
（７５ml）及びイソプロパノール（１０ml）に溶かし
た。溶液を濾過し、予めアセトン（２５ml）及びイソプ
ロパノール（１０ml）に暖めつつ溶解したフマル酸（６
９４mg、６．３mmol）を加えた。標題化合物が固体の形
態で得られ、これを濾去し、真空下で乾燥した。 融点：２２０℃（分解） 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ５９．３４ ４．９８ ７．６９ 実測値： ５９．４３ ５．１７ ７．５８
【０２２７】実施例４６：４−｛スピロ〔シクロプロパ
ン−２′：２″−（５″，６″−ジフルオロインダ
ン）〕−１′−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール・フマラート（ジアステレオ異性体２） 手順は、工程６で単離された第二のジアステレオ異性体
から出発して、実施例４５の工程７及び８のとおりに実
施した。 融点：２４０℃（分解） 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ５９．３４ ４．９８ ７．６９ 実測値： ５９．４６ ４．９８ ７．５９
【０２２８】実施例４７：４−〔スピロ（シクロプロパ
ン−２′：２″−インダン）−１′−イル〕−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヘミフマラート（ジア
ステレオ異性体１） 手順は、１−インダノンから出発して、実施例４５の工
程１〜８のとおり実施した。 融点：２１２℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７１．０９ ６．７１ １０．３６ 実測値： ７０．７０ ６．８５ １０．３２
【０２２９】実施例４８：４−〔スピロ（シクロプロパ
ン−２′：２″−インダン）−１′−イル〕−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート（ジアステ
レオ異性体２） 手順は、１−インダノンから出発して、実施例４６の工
程１〜８のとおり実施した。 融点：２１２℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６５．８４ ６．１４ ８．５３ 実測値： ６５．８６ ６．４０ ８．６６
【０２３０】実施例４９：４−｛スピロ〔シクロプロパ
ン−２′：２″−（８″−クロロ−１″，２″，３″，
４″−テトラヒドロナフト）〕−１′−イル｝−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート（ジアス
テレオ異性体１） 手順は、８−クロロ−１−テトラロンから出発して、実
施例４５の工程１〜８のとおり実施した。 融点：１７５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６０．５６ ５．６２ ７．４３ 実測値： ６０．１６ ５．７３ ７．２６
【０２３１】実施例５０：４−｛スピロ〔シクロプロパ
ン−２′：２″−（８″−クロロ−１″，２″，３″，
４″−テトラヒドロナフト）〕−１′−イル｝−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート（ジアス
テレオ異性体２） 手順は、８−クロロ−１−テトラロンから出発して、実
施例４６の工程１〜８のとおり実施した。 融点：１９４℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値： ６０．５６ ５．６２ ７．４３ ９．４１ 実測値： ６０．２４ ５．６１ ７．４８ ９．４１
【０２３２】実施例５１：４−｛スピロ〔シクロプロパ
ン−２′：２″−（１″，２″，３″，４″−テトラヒ
ドロナフト）〕−１′−イル｝−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール・フマラート（実施例３０の生成物の
鏡像異性体１） 実施例２９の工程６からの第二のジアステレオ異性体
を、１当量のＲ（−）マンデル酸の存在下で、エタノー
ルに溶解した。晶出した固体を、エタノールから再結晶
させた。水溶液を１規定ＮａＯＨで中和することによっ
て、塩を分解し；次いで、溶液をジクロロメタンで抽出
し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、
実施例２９の工程７のとおりに処理して、標題化合物を
得た。 融点：１７３．６℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．６５ ６．４８ ８．１８ 実測値： ６６．３５ ６．４８ ８．１４
【０２３３】実施例５２：４−｛スピロ〔シクロプロパ
ン−２′：２″−（１″，２″，３″，４″−テトラヒ
ドロナフト）〕−１′−イル｝−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール・フマラート（実施例３０の生成物の
鏡像異性体２） 実施例２９の工程６からの第二のジアステレオ異性体
を、１当量のＳ（＋）マンデル酸の存在下で、エタノー
ルに溶解した。晶出した固体を、エタノールから再結晶
させた。水溶液を１規定ＮａＯＨで中和することによっ
て、塩を分解し；次いで、溶液をジクロロメタンで抽出
し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、
実施例２９の工程７のとおりに処理して、標題化合物を
得た。 融点：１７２．５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．６５ ６．４８ ８．１８ 実測値： ６６．３４ ６．５０ ８．１６
【０２３４】実施例５３：４−〔（２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート
（ジアステレオ異性体１） 手順は、（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト−２−イル）アセトアルデヒドから出発して、実
施例４５の工程５〜８のとおり実施した。 融点：１５４℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．２６ ７．０２ ８．１３ 実測値： ６５．７２ ７．１７ ８．２８
【０２３５】実施例５４：４−〔（２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート
（ジアステレオ異性体２） 手順は、（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト−２−イル）アセトアルデヒドから出発して、実
施例４５の工程５〜８のとおり実施した。 融点：１５２℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ６６．２６ ７．０２ ８．１３ 実測値： ６６．２２ ７．３６ ８．２７
【０２３６】薬理学的研究 実施例Ａ：ラットにおけるα2−アドレナリン受容体に
対する親和性の決定 〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２との競合実験によって、
親和性を決定した。膜は、ラットの大脳皮質から調製
し、０．４nMの〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２、及び試
験しようとする化合物とともに１．０mlの最終体積で三
重にして、２２℃で６０分間温置した。温置緩衝液に
は、５０nMのトリス−ＨＣｌ（pH７．５）、１mMのＥＤ
ＴＡ、及び１００μMのＧｐｐＮＨｐを含有させた。非
特異的結合は、１０μMのフェントラミンを用いて決定
した。 データ解析 温置の終了時に、温置媒体を、０．１％ポリエチレンイ
ミンで含浸したWhatmanＧＦ／Ｂフィルターにより濾過
し、冷却緩衝液５mlで３回洗浄した。フィルターに保持
された放射能を、液体シンチレーション計数によって測
定した。結合等温線を、非線形回帰によって解析した。 結果 本発明の化合物は、特異的なα2−アドレナリン受容体
アンタゴニスト活性を示し、例えば実施例２２の化合物
は、ｐＫｉが８．８であった。
【０２３７】実施例Ｂ：ラットにおけるノルアドレナリ
ン再取込み部位に対する親和性の決定 〔3Ｈ〕−ニソキセチンを用いた競合実験によって、親
和性を決定した。膜は、ラットの前頭葉皮質から調製
し、２nMの〔3Ｈ〕−ニソキセチン、及び試験しようと
する化合物とともに０．５mlの最終体積で三重にして、
４℃で４時間温置した。温置緩衝液には、５０mMのトリ
ス−ＨＣｌ（pH７．４）、１２０mMのＮａＣｌ、及び５
mMのＫＣｌを含有させた。非特異的結合は、１０μMの
デシプラミンを用いて決定した。 データ解析 温置の終了時に、温置媒体を、０．１％ポリエチレンイ
ミンで含浸したWhatmanＧＦ／Ｂフィルターにより濾過
し、冷却緩衝液５mlで３回洗浄した。フィルターに保持
された放射能を、液体シンチレーション計数によって測
定した。結合等温線を、非線形回帰によって解析した。 結果 本発明の化合物は、ノルアドレナリン再取込み部位に対
する非常に優れた親和性を示し、例示すれば、実施例２
の化合物のｐＫｉは、７．８であった。
【０２３８】実施例Ｃ：ラットにおけるセロトニン再取
込みに対する親和性の決定 〔3Ｈ〕−パロキセチンを用いた競合実験によって、親
和性を決定した。膜は、ラットの前頭葉皮質から調製
し、０．２５nMの〔3Ｈ〕−パロキセチン、及び試験し
ようとする化合物とともに０．４mlの最終体積で三重に
して、２５℃で２時間温置した。温置緩衝液には、５０
mMのトリス−ＨＣｌ（pH７．４）、１２０mMのＮａＣ
ｌ、及び５mMのＫＣｌを含有させた。非特異的結合は、
１０μMのシタロプラムを用いて決定した。 データ解析 温置の終了時に、温置媒体を、０．１％ポリエチレンイ
ミンで含浸したWhatmanＧＦ／Ｂフィルターにより濾過
し、冷却緩衝液５mlで３回洗浄した。フィルターに保持
された放射能を、液体シンチレーション計数によって測
定した。結合等温線を、非線形回帰によって解析した。 結果 本発明の化合物は、セロトニン再取込み部位に対する非
常に優れた親和性を示し、例示すれば、実施例１２の化
合物のｐＫｉは、７．８であった。
【０２３９】 実施例Ｄ：医薬組成物：錠剤 それぞれ４−〔（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕 −４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・フマラート（実施例１２）５mgを含 有する、１，０００錠 ５ｇ コムギデンプン ２０ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳糖 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/20 Ｃ０７Ｄ 233/20 405/06 405/06 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン、19 (72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン、34 (72)発明者 アラン・ゴベール フランス国、エフ−92500 リュイル−マ ルメゾン、リュ・レモン・クノー、３

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａは、非置換であるか、あるいは直鎖もしくは
    分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル部分が直
    鎖もしくは分枝鎖であるポリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、チオアルキル、スルホニルアルキル、スル
    フィニルアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
    ル、アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイ
    ル、カルボキサミド、フェニル、ベンジル及びハロゲン
    原子から選ばれる同一であるか、又は異なる１〜４個の
    基で置換されたベンゼン環を表し、Ｂは、式（Ｉａ）又
    は（Ｉｂ）： 【化２】 で示されるイミダゾリン環を表し、 Ｘは、 ・ＣＲ6又はＣＲ6Ｒ7基（ここで、Ｒ6及びＲ7は、同一
    であるか、又は異なってよく、それぞれ、水素原子、又
    は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
    す）、 ・窒素原子又はＮＲ8基（ここで、Ｒ8は、水素原子、あ
    るいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、又
    はベンジル基を表す）、 ・酸素原子、 ・硫黄原子、又はＳＯもしくはＳＯ2基を表し、 Ｙは、ＣＨもしくはＣＨ2基、又は単結合（その場合、
    Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、式（Ｉｃ）： 【化３】 で示される）を表し、 Ｚは、炭素原子、あるいはＲ4が水素原子、又は直鎖も
    しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ 6）アルキル基を表すＣＲ4基を
    表し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一であるか、又は異なってよく、
    それぞれ、水素原子、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル基を表すが、 基（Ｒ2及びＲ4）又は（Ｒ1及びＲ4）は、シクロプロパ
    ン基を形成することができ、 Ｒ5は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル基、又はベンジル基を表し、 記号…は、結合が単一であるか、又は二重であり得るこ
    とを意味するが、原子価数は守られるものとし、 ここで、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
    又は分枝鎖アルキル基を意味するものとする〕で示され
    る化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体及びジアス
    テレオ異性体、ならびに製薬上許容され得る酸又は塩基
    とのそれらの付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5が、水素原子を表す、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体
    及びジアステレオ異性体、ならびに製薬上許容され得る
    酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ同時に、
    水素原子を表し、Ｚが、炭素原子又はＣＨ基を表す、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、
    鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬上許
    容され得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2が、それぞれ同時に、水素原
    子を表し、Ｒ3又はＲ4が、メチル基を表す、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性
    体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬上許容され得
    る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  5. 【請求項５】 （Ｒ1及びＲ4）又は（Ｒ2及びＲ4）が、
    シクロプロパン基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、それらの互変異性体、鏡像異性体及びジアステレ
    オ異性体、ならびに製薬上許容され得る酸又は塩基との
    それらの付加塩。
  6. 【請求項６】 環系 【化４】 が、３，４−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テ
    トラヒドロナフタレン、インダン、インデン又はベンゾ
    フランを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それ
    らの互変異性体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、
    ならびに製薬上許容され得る酸又は塩基とのそれらの付
    加塩。
  7. 【請求項７】 環系 【化５】 が、非置換である、３，４−ジヒドロナフタレン、１，
    ２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、イン
    デン又はベンゾフランを表す、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体及びジアス
    テレオ異性体、ならびに製薬上許容され得る酸又は塩基
    とのそれらの付加塩。
  8. 【請求項８】 環系 【化６】 が、ハロゲン原子、ならびにメチル、メトキシ及びＣＦ
    3基から選ばれる同一であるか、又は異なる１個もしく
    はそれ以上の置換基で置換されている、３，４−ジヒド
    ロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
    ン、インダン、インデン又はベンゾフランを表す、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡
    像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬上許容
    され得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  9. 【請求項９】 ４−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル
    メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールであ
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性
    体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬
    上許容され得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  10. 【請求項１０】 ４−〔（８−クロロ−３，４−ジヒド
    ロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
    −イミダゾールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、その互変異性体、鏡像異性体及びジアステレオ異性
    体、ならびに製薬上許容され得る酸又は塩基とのそれら
    の付加塩。
  11. 【請求項１１】 ４−〔（８−メトキシ−３，４−ジヒ
    ドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１
    Ｈ−イミダゾールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、その互変異性体、鏡像異性体及びジアステレオ異
    性体、ならびに製薬上許容され得る酸又は塩基とのそれ
    らの付加塩。
  12. 【請求項１２】 ４−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル
    メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールであ
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性
    体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬
    上許容され得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  13. 【請求項１３】 ４−｛スピロ〔シクロプロパン−２：
    ２′−（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロナフ
    ト）〕−１−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
    ゾール（異性体１）及び４−｛スピロ〔シクロプロパン
    −２：２′−（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ
    ナフト）〕−１−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
    ミダゾール（異性体２）である、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体及び
    ジアステレオ異性体、ならびに製薬上許容され得る酸又
    は塩基とのそれらの付加塩。
  14. 【請求項１４】 ４−〔１，２，３，４−テトラヒドロ
    −２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
    ミダゾール（異性体１）、４−〔１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジヒドロ−
    １Ｈ−イミダゾール（異性体２）、４−〔１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−２−ナフチルメチル〕−４，５−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（異性体３）、４−〔１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルメチル〕−
    ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（異性体４）で
    ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの互変
    異性体、及び製薬上許容され得る酸又は塩基とのそれら
    の付加塩。
  15. 【請求項１５】 ４−（１，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−
    インデニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
    ゾールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
    互変異性体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、なら
    びに製薬上許容され得る酸又は塩基とのそれらの付加
    塩。
  16. 【請求項１６】 ４−〔（３，４−ジヒドロ−４，４−
    ジメチル−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ
    −１Ｈ−イミダゾールである、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、その互変異性体、鏡像異性体及びジアステレ
    オ異性体、ならびに製薬上許容され得る酸又は塩基との
    それらの付加塩。
  17. 【請求項１７】 ４−〔（７−フルオロ−３，４−ジヒ
    ドロ−２−ナフチル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１
    Ｈ−イミダゾールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、その互変異性体、鏡像異性体及びジアステレオ異
    性体、ならびに製薬上許容され得る酸又は塩基とのそれ
    らの付加塩。
  18. 【請求項１８】 ４−〔（８−クロロ−２−ナフチル）
    メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールであ
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性
    体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬
    上許容され得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  19. 【請求項１９】 ４−｛スピロ〔シクロプロパン−
    ２′：２″−（５″，６″−ジフルオロインダン）〕−
    １′−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    （ジアステレオ異性体１）及び４−｛スピロ〔シクロプ
    ロパン−２′：２″−（５″，６″−ジフルオロインダ
    ン）〕−１′−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
    ダゾール（ジアステレオ異性体２）である、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、ならびに
    製薬上許容され得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  20. 【請求項２０】 ４−〔（５−フルオロ−２，３−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル〕−４，５−
    ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、鏡像異性体及びジ
    アステレオ異性体、ならびに製薬上許容され得る酸又は
    塩基とのそれらの付加塩。
  21. 【請求項２１】 ４−〔（５，６−ジフルオロ−２，３
    −ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル〕−
    ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、鏡像異性
    体及びジアステレオ異性体、ならびに製薬上許容され得
    る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（II）： 【化７】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…
    は、請求項１に定義されたとおりである〕で示される化
    合物を、出発材料として用いて、ストレッカー反応（Ｋ
    ＣＮ、ＮＨ 4Ｃｌ）の条件、又はアミンＲaＮＨ2（Ｒ
    aは、水素原子、又は分離する必要がある場合は、形成
    されるジアステレオ異性体の更に良好な分離を可能にす
    る障害性保護基を表す）及びトリメチルシリルシアニド
    の作用のいずれかに付して、式（III）： 【化８】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及び記号
    …は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
    物を得るが、Ｒaが水素原子を表すときは、これに代え
    て、式（IV）： 【化９】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及び記号…は、上記
    に定義されたとおりである〕で示される化合物から出発
    して、ハロゲン化反応に付して、式（Ｖ）： 【化１０】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及び記号…は、上記
    に定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を
    表す〕で示される化合物を得、これと、式（VI）： 【化１１】 〔式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりである〕で示
    される化合物とを縮合させて、式（VII）： 【化１２】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…
    は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
    を得、これを酸加水分解に付して、式（III）の化合物
    の特定の場合である、式（IIIａ）： 【化１３】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…
    は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
    を得ることによっても式（III）の化合物を得て、式（I
    II）の化合物を、例えばＬｉＡｌＨ4、又はＡｌＨ3のよ
    うな還元剤との反応、あるいは接触水素化に付して、式
    （VIII）： 【化１４】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及び記号
    …は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
    物を得、Ｒaが、水素原子以外である場合は、脱保護し
    て、式（IX）： 【化１５】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…
    は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
    を得、これをホルムアミジン酢酸塩又はオルトギ酸メチ
    ルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である
    式（Ｉ／ａ）： 【化１６】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…
    は、上記に定義されたとおりであり、Ｂ′は、式（Ｉａ
    ／ａ）又は（Ｉｂ／ａ）： 【化１７】 〔式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりである〕で示
    される非置換イミダゾリン環を表す〕で示される化合物
    を得、これを、塩基性の系の存在下で、式（Ｘ）： 【化１８】 〔式中、Ｒ5 aは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル基、又はベンジル基を表し、Ｊは、ハロゲン原子も
    しくはトシル基のような離脱基を表す〕で示される化合
    物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
    る式（Ｉ／ｂ）： 【化１９】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…
    は、上記に定義されたとおりであり、Ｂ″は、式（Ｉａ
    ／ｂ）又は（Ｉｂ／ｂ）： 【化２０】 （式中、Ｒ3及びＲ5 aは、上記に定義されたとおりであ
    る）で示される置換イミダゾリン環を表す〕で示される
    化合物を得ることができ、化合物（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／
    ｂ）は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、所望であれ
    ばこれを精製し、そしてこれらを、所望であれば、製薬
    上許容され得る酸又は塩基とのその付加塩に転換し、か
    つ適切な場合は、それらの異性体へと分離することを特
    徴とする方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２２記載の式（Ｉ／ａ）の化合
    物の製造法であって、式（II′）： 【化２１】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…は、請
    求項１に定義されたとおりである〕で示される化合物を
    出発材料として用いて、式（XI）： 【化２２】 〔式中、Ｒb及びＲcは、異なっていて、アルキル又はア
    リール基を表す〕で示されるキラルなアミン化合物と縮
    合させて、式（XII）： 【化２３】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒb、Ｒc及び記
    号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される化
    合物を得、これをＮ−１−イソシアノシクロヘキセン及
    び安息香酸の作用に付して、式（XIII）： 【化２４】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒb、Ｒc及び記
    号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される化
    合物を得、式（XIII）の化合物を、式（XIIIa）及び（X
    IIIb）： 【化２５】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒb、Ｒc及び記
    号…は、上記に定義されたとおりである〕で示されるジ
    アステレオ異性体に分離し、式（XIIIa）の化合物をＨ3
    Ｏ+の作用に付して、式（XIVa）： 【化２６】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒb、Ｒc及び記
    号…は、上記に定義されたとおりである〕で示される化
    合物を得、これを ・接触水素化に付して、式（XVa）： 【化２７】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒb、Ｒc及び記
    号…は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ4は、請求
    項１に定義されたとおりである〕で示される化合物を
    得、式（XVa）の化合物を、式（XVa′）及び（X
    Va″）： 【化２８】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒb、Ｒc及
    び記号…は、上記に定義されたとおりである〕で示され
    るジアステレオ異性体に分離し、式（XVa′）の化合物
    を、ＢＨ3のような還元剤の作用に、次いで水素化分解
    に逐次付して、式（XVIa′）： 【化２９】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び記号…
    は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
    を得、これをホルムアミジン酢酸塩又はオルトギ酸メチ
    ルと反応させて、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合で
    ある式（XVIIa′）： 【化３０】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び記号…
    は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
    を得るが、同じ反応順序を用いて、 》ジアステレオ異性体（XVa″）から出発して得られ
    る、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（XVII
    a″）： 【化３１】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び記号…
    は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
    物、 》ジアステレオ異性体（XIIIb）から出発して得られ
    る、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（XVII
    b′）： 【化３２】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び記号…
    は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
    物、又は 》ジアステレオ異性体（XIIIb）から出発して得られ
    る、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（XVII
    b″）： 【化３３】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び記号…
    は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
    を得ることができるか、あるいは ・式（XIVa）の化合物を、ＢＨ3のような還元剤の作用
    に、次いで水素化分解に逐次付して、式（XVIIIa）： 【化３４】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…は、上
    記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得、
    これをホルムアミジン酢酸塩又はオルトギ酸メチルと反
    応させて、式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式
    （XIXa）： 【化３５】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…は、上
    記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得る
    ことができ、同じ反応順序を用いて、対応する化合物
    （XIVb）から出発して式（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場
    合である式（XIXb）： 【化３６】 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び記号…は、上
    記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得る
    ことができ、式（XVIIa′）、（XVIIa″）、（XVI
    Ib′）、（XVIIb″）、（XIXa）及び（XIXb）の化合物
    は、精製し、所望であれば、製薬上許容され得る酸又は
    塩基とのその付加塩に転換することを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 活性成分として請求項１〜２１のいず
    れか１項に記載の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合
    物、又は製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付
    加塩を、１種類又はそれ以上の製薬上許容され得る賦形
    剤と組み合せて含む医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 うつ病、肥満症、恐慌発作、不安、強
    迫観念性障害、認識障害、恐怖症、薬物の乱用とそれの
    禁断とに付随する衝動性障害、性機能不全、及びパーキ
    ンソン病の治療のための請求項２４記載の医薬組成物。
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