DE69911557T2 - Imidazoline Derivate,ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten - Google Patents

Imidazoline Derivate,ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als α2-adrenergische Antagonisten und Blocker der Wiederaufnahme von Monoaminen (Serotonin und/oder Noradrenalin).
  • Das adrenergische Nervensystem spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Bereichen, beispielsweise dem arteriellen, venösen, kardialen, renalen Bereich und im Bereich des zentralen und peripheren autonomen Nervensystems. Aufgrund dieser Tatsache können Produkte, die dazu in der Lage sind, mit den adrenergischen Rezeptoren in Wechselwirkung zu treten, eine große Vielzahl von physiologischen Antworten auslösen, wie eine Gefäßverengung, eine Gefäßerweiterung, die Steigerung oder Verringerung des Herzrhythmus, eine Veränderung der Kontraktionskraft des Herzmuskels und Stoffwechselaktivitäten. Es wurden verschiedene adrenergische Verbindungen in der Vergangenheit dazu verwendet, diese physiologischen Antworten oder andere Antworten zu modifizieren.
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, ein Profil von α2-adrenergischen Antagonisten und von Blockern der Wiederaufnahme von Monoaminen, was sie nützlich macht bei der Behandlung von Depressionen (Drug News & Perspective, 4(4) (1991)). Das Hauptproblem der Antidepressiva ist ihre lange Verzögerung der Wirksamkeit, die mit dem ihnen eigenen Wirkungsmodus verknüpft ist. Untersuchungen haben gezeigt, daß die Kombination eines α2-adrenergischen Antagonisten mit einem Inhibitor der Wiederaufnahme von Monoaminen es ermöglicht, diese Verzögerung zu verringern (Commun. Psychopharmacol., 4 (1980), S. 95– 100). Die Kombination dieser beiden Wirkungen auf ein einziges Molekül könnte eine neue Generation von wesentlich wirksameren Antidepressiva zur Folge haben. Von diesen Verbindungen wird Napamezol ( US 5,017,584 und EP 0 125 410 ) als eine Verbindung beschrieben, die gleichzeitig eine α2-adrenergische antagonistische Wirkung und eine Blockierungswirkung auf die Wiederaufnahme von Monoaminen ausübt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit neuer Struktur besitzen ein selektives Profil als α-adrenergische Antagonisten und die Fähigkeit, die Wiederaufnahme von Monoaminen zu inhibieren, die deutlich größer ist als jene von Na pamezol.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    • – einen Benzolkern, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Thioalkyl, Sulfonylalkyl, Sulfinylalkyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Formyl, Carbamoyl, Carboxamid, Phenyl, Benzyl oder Halogenatomen substituiert ist, bedeutet,
    • – B einen Imidazolinring der Formel (Ia) oder (Ib) bedeutet:
      Figure 00020002
    • – X:
    • – eine Gruppe CR6 oder CR6R7 (worin R6 und R7, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten),
    • – ein Stickstoffatom oder eine Gruppe NR8 (worin R8 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt),
    • – ein Sauerstoffatom,
    • – ein Schwefelatom oder eine Gruppe SO oder SO2 bedeutet,
    • – Y eine Gruppe CH oder CH2 oder eine Einfachbindung (wobei in diesem Fall der Ring, der X, Y und Z enthält, durch die Formel (Ic) wiedergegeben wird:
      Figure 00030001
      bedeutet,
    • – Z ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, bedeutet,
    • – R1, R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten, wobei die Gruppen (R2 und R4) oder (R1 und R4) einen Cyclopropanrest bilden können,
    • – R5 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,
    • – das Symbol ---- bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sein können, mit der Maßgabe, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt ist, mit der Maßgabe, daß man unter Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc....
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die bevorzugten Ringe B sind jene, die durch die Formel (Ia) wiedergegeben sind.
  • In vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), in der R1 und R2 gleichzeitig ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z ein Kohlenstoffatom, eine Gruppe CH oder C-CH3, oder (R1 und R4) oder (R2 und R4) einen Cyclopropanrest bedeuten.
  • Die bevorzugten cyclischen Systeme:
    Figure 00040001
    sind 3,4-Dihydronaphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan, Inden und Benzofuran. Die Erfindung betrifft insbesondere 3,4-Dihydronaphthalin-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-, Indan-, Inden- oder Benzofuran-Verbindungen, die nicht substituiert sind oder durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogenatomen, Methylgruppen, Methoxygruppen ode CF3-Gruppen.
  • In noch weiter bevorzugter Weise betrifft die Erfindung die folgenden Verbindungen der Formel (I), nämlich:
    • – 4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-[(8-Chlor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-(Benzo[b]furan-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-{Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-lyl}-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 1),
    • – 4-{Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-lyl}-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 2),
    • – 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 1),
    • – 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 2),
    • – 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 3),
    • – 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 4),
    • – 4-(1,3-Dihydro-1H-2-indenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-[(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-[(5,6-Difluor-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-[(7-Fluor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-[(8-Methoxy-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-[(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-[(8-Chlor-2-naphthyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol,
    • – 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluor-indan)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol (Diastereoisomeres 1),
    • – 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluor-indan)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol (Diastereoisomeres 2).
  • Die Tautomeren, Enantiomeren und Diastereoisomeren sowie die Addi tionssalze der bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen sind ebenfalls integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) einsetzt:
    Figure 00050001
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man entweder den Bedingungen der Strecker-Reaktion (KCN, NH4Cl) oder der Einwirkung eines Amins RaNH2 (worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine sperrige Schutzgruppe, welche eine bessere Trennung der gebildeten Diastereoisomeren ermöglicht, wenn diese durchgeführt wird) und Trimethylsilylcyanid unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00050002
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (III), die dann, wenn Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, auch ausgehend von der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00050003
    in der A, X, Y, Z, R1, R2 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    erhalten werden kann, man der Einwirkung eines Halogenierungsmittels, wie CBr4/P(Ph)3, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00060001
    in der A, X, Y, Z, R1, R2 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt,
    welches man mit einem Derivat der Formel (VI):
    Figure 00060002
    in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00060003
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man einer sauren Hydrolyse unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (III/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III):
    Figure 00060004
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (III) man der Einwirkung von LiAlH4 oder AlH3 oder einer katalytischen Hydrierung mit Nickel oder Kobalt, oder Palladium-auf-Kohlenstoff oder Ruthenium oder Rhodium unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00060005
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    von welcher man, wenn Ra von einem Wasserstoff verschieden ist, die Schutzgruppe in essigsaurem Medium oder unter Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff mit einer katalytischen Menge Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart von Ammoniumformiat oder in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium-auf-Kohlenstoff in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00070001
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit Formamidinacetat oder Orthoameisensäuremethylester umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel I
    Figure 00070002
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B' einen nichtsubstituierten Imidazolinring bedeutet, wie er in den Formeln (Ia/a) oder (Ib/a) dargestellt ist:
    Figure 00070003
    welche man in Gegenwart eines basischen Mittels der Einwirkung einer Verbindung der Formel (X): R 5 / a – J (X)in der R5 a eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und J eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe bedeuten, unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080001
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B'' eine substituierten Imidazolinring bedeutet, wie er durch die Formeln (Ia/b) oder (Ib/b) wiedergegeben wird:
    Figure 00080002
    worin R5a die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden und mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können oder gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren aufgetrennt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/a), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (II') verwendet:
    Figure 00080003
    in der A, X, Y, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit einer chiralen Aminverbindung der Formel (XI):
    Figure 00080004
    in der Rb und Rc, die verschieden sind, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, kondensiert,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00090001
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man der Einwirkung von N-1-Isocyano-cyclohexen und Benzoesäure unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00090002
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (XIII) man über Siliciumdioxid chromatographiert zur Bildung der Diastereoisomeren der Formeln (XIIIa) und (XIIIb):
    Figure 00090003
    worin A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (XIIIa) man der Einwirkung einer starken Säure, wie konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XIVa):
    Figure 00100001
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XVa):
      Figure 00100002
      in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XVa) man über Siliciumdioxid chromatographiert zur Bildung der Diastereoisomeren der Formeln (XVa') und (XVa''):
      Figure 00100003
      worin A, X, Y, R1, R2, R3, R4, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XVa') man nacheinander der Einwirkung von BH3 und dann einer Hydrogenolyse unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIa'):
      Figure 00110001
      in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Formamidinacetat oder Orthoameisensäuremethylester umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIIa'), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a):
      Figure 00110002
      in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man mit Hilfe der gleichen Reaktionsfolge erhalten kann:
    • – die Verbindung der Formel (XVIIa''), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a), welche man ausgehend von dem Diastereoisomeren (XVa'') erhält:
      Figure 00110003
      in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – die Verbindung der Formel (XVIIb'), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a), welche man ausgehend von dem Diastereoisomeren (XIIIb) erhält:
      Figure 00110004
      in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – die Verbindung der Formel (XVIIb''), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a), welche man ausgehend von dem Diastereoisomeren (XIIIb) erhält:
      Figure 00120001
      in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder man die Verbindung der Formel (XIVa) nacheinander der Einwirkung von BH3 und dann einer Hydrogenolyse unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIIIa):
      Figure 00120002
      in der A, X, Y, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit Formamidinacetat oder Orthoameisensäuremethylester umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XIXa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a):
      Figure 00120003
      in der A, X, Y, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche gleiche Reaktionsfolge auch die Bildung der Verbindung der Formel (XIXb) ermöglicht, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a), welche man ausgehend von der Verbindung (XIVb) erhält entsprechend der Formel:
      Figure 00130001
      in der A, X, Y, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formeln (XVIIa'), (XVIIa''), (XVIIb'), (XVIIb''), (XIXa) und (XIXb) mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (II) und (II') erhält man beispielsweise:
    • – ausgehend von der Verbindung der Formel (XX):
      Figure 00130002
      in der A, X, Y, R1 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – die man einer Wittig-Horner-Reaktion unterwirft, gefolgt von einer eventuellen Reduktion, so daß man schließlich die Verbindung der Formel (XXI) erhält:
      Figure 00130003
      in der A, X, Y, Z, R1, R2 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Reduktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XXII), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
      Figure 00130004
      in der A, X, Y, Z, R1, R2 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder welche man einer Wittig-Reaktion, gefolgt von einer eventuellen Reduktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIII), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00140001
      in der A, X, Y, Z, R1, R2 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'3 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
    • – oder ausgehend von der Verbindung der Formel (XXIV):
      Figure 00140002
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man (nach der Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid) in Gegenwart von AlCl3 cyclisiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XXV):
      Figure 00140003
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – welche man in basischem Medium mit Diethylchlorphosphat kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVI):
      Figure 00140004
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit der Verbindung der Formel (XXVII) kondensiert:
      Figure 00150001
      zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVIII):
      Figure 00150002
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Reduktionssystems unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (XIX):
      Figure 00150003
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche unter den Bedingungen der Reaktion hydrolisiert oder isoliert und in einer anschließenden Stufe hydrolysiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XXX):
      Figure 00150004
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder man die Verbindung der Formel (XXV) der Einwirkung von 2-[(Diethoxyphosphoryl)-oxy]-acrylsäureethylester in basischem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XXXI):
      Figure 00150005
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Reduktionsmittel, wie NaBH3CN und einer Lewis-Säure, wie Zinkiodid, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (XXXII)
      Figure 00160001
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie LiAlH4, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVIII), welche man oxidiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XXXIII), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
      Figure 00160002
      in der A, X, Y und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als nützlich zur Behandlung der Depression erwiesen.
  • In der Tat handelt es sich bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung um spezifische α2-adrenergische Antagonisten, die ebenfalls als starke Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin wirken.
  • Hierzu können sie in der Therapie zur Behandlung der Depression, der Fettsucht, von Panikanfällen, der Angst, von kompulsiven Besessenheitsstörungen, von Erkenntnisstörungen, von Phobien, impulsiven Störungen des Mißbrauchs und des Entzugs von Drogen, von sexuellen Dysfunktionen und der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Ta bletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 1 und 1000 mg in Verlaufe von 24 Stunden bei 1 oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die in den folgenden Beispielen angewandte Nomenklatur betrifft die Substitution in der 4-Stellung des Imidazolinkerns, wobei jedoch die Beispiele ebenfalls die in der 5-Stellung substituierten Tautomere umfassen. Beispielsweise kann die Verbindung des Beispiels 1, nämlich 4-(3,4-Dihydro-2-naphtalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat) auch als 5-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat bezeichnet werden.
  • BEISPIEL 1 4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(3,4-Dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man gibt zu einer Suspension von 6 g (0,25 Mol) NaH in 600 ml wasserfreiem THF, welches man bei 0°C hält, unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 56 g (0,25 Mol) Triethylphosphonoacetat in 70 ml Tetrahydrofuran (THF). Anschließend rührt man das Medium während 30 Minuten bei 10°C, kühlt auf 0°C ab und behandelt tropfenweise mit einer Lösung von 36,52 g (0,25 Mol) β-Tetralon in 50 ml wasserfreiem THF. Nach 3-stündigem Rühren bei 20°C hydrolysiert man die Mischung bei 0°C mit 200 ml Wasser. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und extrahiert den Rückstand mit Dichlormethan (CH2Cl2) (3 × 200 ml). Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet, engt ein und erhält einen braunen öligen Rückstand. Eine Destillation im Teilvakuum ermöglicht den Erhalt der Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit.
  • Siedepunkt (0,03 mmHg): 88–91°C.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170001
  • Stufe 2: 2-(3,4-Dihydro-naphthalin-2-yl)-acetaldehyd
  • Man behandelt eine auf –60°C abgekühlte Lösung von 18,60 g (0,086 Mol) des in der Stufe 1 erhaltenen Esters in 360 ml CH2Cl2 tropfenweise mit ei ner 1 molaren Diisobutylaluminiumhydridlösung in CH2Cl2 (170 ml). Nach dem Rühren während 2 Stunden bei –60°C hydrolysiert man die Mischung bei dieser Temperatur durch sukzessive Zugabe von 10%-iger NH4Cl-Lösung (35 l) und 1 N HCl-Lösung (42 ml). Die Temperatur des Mediums wird im Verlaufe von 1 Stunde auf 20°C erhöht, wonach man den gebildeten Niederschlag absaugt und mit CH2Cl2 wäscht. Man wäscht das Filtrat mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet und dampft ein. Man chromatographiert den erhaltenen öligen Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Cyclohexan/ EtOAc-Mischung (95/5) und isoliert die erwartete Verbindung in Form eines farblosen Öls, welches man so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
  • Stufe 3: 2-Amino-3-(3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propionitril
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,44 g (20 mMol) des in der Stufe 2 erhaltenen Aldehyds in 100 ml CH2Cl2 nacheinander bei 20°C 0,25 g ZnI2 und dann langsam 2,18 g (22 mMol) Trimethylsilylcyanid. Nach 20-stündigem Rühren bei 20°C engt man die Mischung im Vakuum ein, behandelt den erhaltenen Rückstand mit 200 ml einer NH3-Lösung, in CH3OH (7 N) und rührt das Medium während 4 Stunden in einem verschlossenen Behälter und engt dann im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit 1 N HCl auf und wäscht die Suspension von 50 ml Et2O, wobei man die wäßrige Phase mit 6 N NaOH alkalisch stellt und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet, engt ein und erhält die erwartete Verbindung in Form eines Öls, welches man direkt in der nächsten Reaktion einsetzt.
  • Stufe 4: 3-(3,4-Dihydro-2-naphthalinyl)-propan-1,2-diamin
  • Man hydriert eine Mischung aus 2,57 g (13 mMol) des in der Stufe 3 erhaltenen Nitrils, 120 ml CH3OH, 2 g Raney-Nickel und 50 ml einer NH3-Lösung in CH3OH (7 N) unter einem Druck von einer Atmosphäre während 16 Stunden. Nach der Filtration über Celit engt man die Lösung ein und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer CH2Cl2/CH3OH/konz. NH4OH-Mischung (90/10/1) und erhält die erwartete Verbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180001
  • Stufe 5: 4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man rührt eine Mischung aus 0,505 g (2,5 mMol) der in der Stufe 4 erhaltenen Verbindung und 0,286 g (2,75 mMol) Formamidinacetat in 20 ml EtOH während 16 Stunden bei 20°C. Nch dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 10 ml CH2Cl2 auf, behandelt das Medium mit 5 ml 2 N NaOH und extrahiert mit CH2Cl2 (3 × 20 ml). Man trocknet die vereinigten organischen Phasen und engt sie ein. Man löst das zurückbleibende Öl in 10 ml EtOH und behandelt die Mischung mit einer Lösung von 0,29 g (2,5 mMol) Fumarsäure in 5 ml EtOH. Man isoliert die Titelverbindung nach der Umkristallisation.
  • Schmelzpunkt: 165–166°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190001
  • Man erhält die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 nach der Aufspaltung der in der Stufe 4 des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung mit Hilfe von (+)-Dibenzoyl-D-weinsäure oder (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure durch sukzessive Umkristallisation aus MeOH und dann Neutralisation des Salzes mit 1 N NaOH und Extraktion mit CH2Cl2 und unter Fortsetzen des Verfahrens wie in der Stufe 5 des Beispiels 1 angegeben.
  • BEISPIEL 2: (4R)-4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: (2R)-3-(Dihydro-2-naphthalinyl)-propan-1,2-diamin
  • Stufe 2: (4R)-4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 164–165°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190002
  • BEISPIEL 3: (4S)-4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: (2S)-3-(3,4-Dihydro-2-naphthalinyl)-propan-1,2-diamin
  • Stufe 2: (4S)-4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 164–165°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190003
  • BEISPIEL 4: 4-[(6-Methyl-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(6-Methyl-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Siedepunkt (0,03 mmHg): 99–102°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200001
  • Stufe 2: 3-(6-Methyl-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200002
  • Stufe 3: 4-[(6-Methyl-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 177–178°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200003
  • BEISPIEL 5: 4-](7-Methyl-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(7-Methyl-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Siedepunkt (0,03 mmHg): 101–103°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200004
  • Stufe 2: 3-(7-Methyl-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200005
  • Stufe 3: 4-[(7-Methyl-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 137–139°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210001
  • BEISPIEL 6: 4-[(7-Methoxy-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(7-Methoxy-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210002
  • Stufe 2: 3-(7-Methoxy-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210003
  • Stufe 3: 4-[(7-Methoxy-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 136–138°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210004
  • BEISPIEL 7: 4-[(7-Fluor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(7-Fluor-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Siedepunkt (0,02 mmHg): 92–94°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210005
  • Stufe 2: 3-(7-Fluor-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220001
  • Stufe 3: 4-[(7-Fluor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 155–157°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220002
  • BEISPIEL 8: 4-[(7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220003
  • Stufe 2: 3-(7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220004
  • Stufe 3: 4-[7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 169–171°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220005
  • BEISPIEL 9: 4-[(8-Fluor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(8-Fluor-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220006
  • Stufe 2: 3-(8-Fluor-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230001
  • Stufe 3: 4-[(8-Fluor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 183–185°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230002
  • BEISPIEL 10: 4-[(8-Chlor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(8-Chlor-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Siedepunkt (0,02 mmHg): 112–114°C
  • Stufe 2: 3-(8-Chlor-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230003
  • Stufe 3: 4-[(8-Chlor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 191–195°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230004
  • BEISPIEL 11: 4-[(8-Methyl-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(8-Methyl-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Siedepunkt (0,02 mmHg): 95–97°C
  • Stufe 2: 3-(8-Methyl-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240001
  • Stufe 3: 4-[(8-Methyl-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 182–184°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240002
  • BEISPIEL 12: 4-[(8-Methoxy-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(8-Methoxy-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in der Stufe 1 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240003
  • Stufe 2: 3-(8-Methoxy-3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240004
  • Stufe 3: 4-[(8-Methoxy-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 206–208°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240005
  • Figure 00250001
  • BEISPIEL 13: 4-(2H-3-Chromenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Stufe 1: 3-(2H-3-Chromenyl)-1,2-propandiamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 1.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00250002
  • Stufe 2: 4-(2H-3-Chromenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Schmelzpunkt: 148–150°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00250003
  • BEISPIEL 14: 4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-Amino-2-methyl-3-(3,4-dihydro-naphthalin-2-yl)-propionitril
  • Man gibt zu einer Lösung von 6,50 g (35 mMol) 1-(3,4-Dihydronaphthalin-2-yl)-propan-2-on in einer Mischung aus 41 ml CH3OH und 20 ml Wasser nacheinander in einer Portion 2,34 g (36 mMol) KCN und 1,93 g (36 mMol) NH4Cl. Nach dem Rühren während 72 Stunden bei 20°C verdünnt man das Medium mit H2O, extrahiert mit CH2Cl2 (4 × 50 ml), verdampft die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Et2O auf und extrahiert erneut mit 1 N HCl (3 × 40 ml). Man stellt die vereinigten wäßrigen Phasen mit 6 N NaOH alkalisch und extrahiert mit CH2Cl2 (3 × 50 ml). Nach dem Trocknen und dem Einengen der organischen Phasen erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls, welches direkt in der folgenden Reaktion eingesetzt wird.
  • Stufe 2: 3-(3,4-Dihydro-naphthalin-2-yl)-2-methyl-propan-1,2-diamin
  • Man gibt eine Lösung von 5 g (23,6 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml wasserfreiem THF tropfenweise zu einer Suspension von 1,90 g (50 mMol) LiAlH4 in 50 ml wasserfreiem THF, wobei man die Temperatur unterhalb 10°C hält. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 20°C kühlt man das Medium auf 0°C ab und hydrolysiert durch aufeinanderfolgende Zugabe von 11 ml Isopropanol und 11 ml einer gesättigten NaCl-Lösung. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, spült ihn mit THF, engt das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit 1 N HCl (50 ml) auf und wäscht dann mit Ether (10 ml). Man stellt die wäßrige Phase mit 6 N NaOH alkalisch, extrahiert mit CH2Cl2 (3 × 50 ml), trocknet die organischen Phasen, engt sie ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Siliciumdioxid unter Verwendung einer CH2Cl2/CH3OH/konz. NH4OH-Mischung (90/10/1) als Elutionsmittel. Man isoliert das Titelprodukt in Form eines Öls.
  • Stufe 3: 4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in der Stufe 5 des Beispiels 1 ausgehend von der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung.
  • Schmelzpunkt: 146–148°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260001
  • BEISPIEL 15: 4-[(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Hemifumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 14 ausgehend von (4,4-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-2-yl)-acetaldehyd.
  • Schmelzpunkt: 178–179°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260002
  • BEISPIEL 16: 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: (1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Man hydriert eine Mischung aus 26 g (0,12 Mol) des in der Stufe 1 des Beispiels 1 erhaltenen Esters und 2,50 g 10% Pd/C in 250 ml EtOH über Nacht bei 20°C bei einem Druck von 1 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Waschen mit Ethanol engt man das Filtrat im Vakuum ein und erhält die erwartete Verbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Siedepunkt (0,02 mmHg): 90–94°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260003
  • Stufe 2: (1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetaldehyd
  • Man verfährt wie in der Stufe 2 des Beispiels 1 ausgehend von der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270001
  • Stufe 3: 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propan-1,2-diamin
  • Man verfährt wie in den Stufen 3 und 4 des Beispiels 1 ausgehend von der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270002
  • Stufe 4: 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in der Stufe 5 des Beispiels ausgehend von der in der Stufe 3 erhaltenen Verbindung.
  • Schmelzpunkt: 158–159°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270003
  • BEISPIEL 17: 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Isomeres 1)
  • Stufe 1: 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl)-1-trityl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Man gibt zu einer Lösung der in Beispiel 16 (Stufe 4) erhaltenen Verbindung in Form des freien Amins (1,80 g, 8,40 mMol) in 50 ml Benzol unter Stickstoff nacheinander bei 20°C 1,25 ml (9 mMol) Triethylamin und 2,36 g (8,50 mMol) Tritylchlorid. Nach dem Rühren während 15 Stunden bei 20°C wäscht man die Mischung mit H2O, trocknet die organische Phase und engt sie im Vakuum ein unter Erhalt eines öligen Rückstands. Eine Chromatographie über einer chiralen Säule unter Elution mit einer Lösung von Triethylamin in Toluol (0,5%) ermöglicht die Trennung der 4 Isomeren in Form von weißen Feststoffen.
  • Stufe 2: 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Isomeres 1)
  • Man erhitzt eine Lösung eines der in der Stufe 1 erhaltenen Isomeren (550 mg, 1,2 mMol) in einer AcOH/H2O-Mischung (90/l) während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen engt man die Mischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit CH2Cl2 (10 ml) auf und be handelt mit einer 1 N NaOH-Lösung. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet, dampft ein und erhält einen öligen Rückstand, den man über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit einer CH2Cl2/CH3OH/N4OH-Mischung (90/10) eluiert. Man löst das erhaltene Öl (170 mg, 0,8 mMol) in EtOH und behandelt mit 93 mg (0,8 mMol) Fumarsäure in Lösung in 5 ml EtOH. Nach dem Einengen der Lösung und der Umkristallisation aus iPrOH erhält man die Titelverbindung in Form von farblosen Prismen.
  • Schmelzpunkt: 155–156°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00280001
  • Nach der Verfahrensweise der Stufe 2 des Beispiels 17, ausgehend von den anderen Isomeren, erhält man die Verbindungen der Beispiele 18 bis 20:
  • BEISPIEL 18: 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Isomeres 2)
  • Schmelzpunkt: 155°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00280002
  • BEISPIEL 19: 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Isomeres 3)
  • Schmelzpunkt: 159°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00280003
  • BEISPIEL 20: 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Isomeres 4)
  • Schmelzpunkt: 159°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00280004
  • BEISPIEL 21: 4-(1H-Inden-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von 2-Indanon.
  • Schmelzpunkt: 161–162°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00290001
  • BEISPIEL 22: 4-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Hemifumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 16 ausgehend von (1H-Inden-2-yl)-essigsäureethylester.
  • Schmelzpunkt: 208–210°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00290002
  • BEISPIEL 23: 4-(Benzo[b]furan-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 2-(Brommethyl)-benzo[b]furan
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 10,40 g (70 mMol) 2-Hydroxymethyl-benzo[b]furan und 46 g (139 mMol) CBr4 in 220 ml Ether in einer Portion unter heftigem Rühren 36,40 g (139 mMol) Triphenylphosphin. Nach dem Rühren während 4 Stunden bei 20°C saugt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Et2O, trocknet das Filtrat, engt ein und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Cyclohexan/CH2Cl2-Mischung (80/20) und erhält die erwartete Verbindung in Form eines Öls.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00290003
  • Stufe 2: 2-Amino-3-benzo[b]furan-2-yl-propannitril
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung, die 4 g (18 mMol) N-(diphenylmethylen)-aminoacetonitril, 0,53 g (1,6 mMol) Tetrabutylammoniumbromid in einer Mischung aus 55 ml Toluol und 4,40 g 40%-igem NaOH tropfenweise unter Stickstoff 4,40 g (22 mMol) der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung. Nach dem Rühren über Nacht bei 20°C verdünnt man das Medium mit Wasser, extrahiert mit CH2Cl2 (3 × 80 ml), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit H2O und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung und engt im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Ether auf und behandelt unter starkem Rühren mit 100 ml 1 N HCl. Man rührt die Mischung während 12 Stunden bei 20°C, dekantiert dann, stellt die wäßrige Phase mit 6 N NaOH alkalisch, extrahiert mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) und wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet und engt ein. Man erhält die Titelverbindung in Form eines braunen Öls, welches man ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion einsetzt.
  • Stufe 3: 3-Benzo[b]furan-2-yl-1,2-propandiamin
  • Man verfährt wie in der Stufe 2 des Beispiels 14 ausgehend von dem in der Stufe 2 erhaltenen Nitril.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00300001
  • Stufe 4: 4-(Benzo[b]furan-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in der Stufe 5 des Beispiels 1 ausgehend von dem in der Stufe 3 erhaltenen Diamin.
  • Schmelzpunkt: 154–156°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00300002
  • Man verfährt wie in Beispiel 23 und erhält die Verbindungen der Beispiele 24 und 25:
  • BEISPIEL 24: 4-[(5-Chlor-2,3-dihydro-1H-2-indenyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Hemifumarat
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00300003
  • BEISPIEL 25: 4-(2-Naphthylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 149–150°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00300004
  • BEISPIEL 26: 4-[1a,2,3,7b-Tetrahydro-1H-cyclopropa[a]naphthalin-1-yl-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Stufe 1: 1-(1a,2,3,7b-Tetrahydro-1H-cyclopropa[a]naphthalin-1-yl)-essigsäureethylester
  • Man gibt zu einer auf –25°C abgekühlten Lösung von 7,20 g (33 mMol) der in Beispiel 1 (Stufe 1) erhaltenen Verbindung in 75 ml 1,2-Dichlorethan nacheinander tropfenweise 200 ml (20 mMol) einer Lösung von Diethylzink in Hexan (1 M) und eine Lösung von 71 g (400 mMol) Chloriodmethan in 125 ml 1,2-Dichlorethan. Man läßt die Temperatur des Mediums auf 10°C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur während 4 Stunden. Nach dem Abkühlen auf 0°C behandelt man die Mischung mit 50 ml gesättigtem NH4Cl, dann mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Et2O (3 × 200 ml). Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet, engt im Vakuum ein und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00310001
  • Stufe 2: 2-(1a,2,3,7b-Tetrahydro-1H-cyclopropa[a]naphthalin-1-yl)-acetaldehyd
  • Man verfährt wie in der Stufe 2 des Beispiels 2 ausgehend von der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00310002
  • Stufe 3: 4-[1a,2,3,7b-Tetrahydro-1H-cyclopropa[a]naphthalin-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in den Stufen 1 und 3 des Beispiels 14, ausgehend von dem in der Stufe 2 erhaltenen Aldehyd. Nach der Umsetzung mit Formamidin-acetat besteht die in dem Beispiel 26 erhaltene Verbindung aus einer Mischung der Diastereoisomeren (50/50), die man durch Chromatographie über Siliciumdioxid trennt unter Elution mit einer CH2Cl2/CH3OH/NH4OH-Mischung (95/5/0,5). Man überführt jedes der isolierten Diastereoisomeren in Gegenwart von Fumarsäure in klassischer Weise in das Salz und kristallisiert aus einer Aceton/iPrOH-Mischung um.
  • BEISPIEL 27: (4R)-4-[(1aR,7bR)-1a,2,3,7b-Tetrahydro-1H-cyclopropa[a]naphthalin-1-ylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat und (4S)-4-[(1aS,7bS)-1a,2,3,7b-Tetrahydro-1H-cyclopropa[a]naphthalin-1-ylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 192°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00320001
  • BEISPIEL 28: (4S)-4-[(1aR,7bR)-1a,2,3,7b-Tetrahydro-1H-cyclopropa[a]naphthalin-1-ylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat und (4R)-4-[(1aS,7bS)-1a,2,3,7b-Tetrahydro-1H-cyclopropa[a]naphthalin-1-ylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Schmelzpunkt: 204°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00320002
  • BEISPIEL 29: 4-{Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Isomeres 1)
  • Stufe 1: Diethyl-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-phosphonat
  • Man gibt eine Lösung von α-Tetralon (10 g, 68 mMol) in wasserfreiem THF (120 ml) tropfenweise unter Stickstoff zu einer bei –65°C gerührten 1 M Lithium-diisopropylamid-Lösung (75 mMol, 75 ml). Nach dem Rühren während 45 Minuten gibt man Chlorphosphorsäurediethylester (12,90 g, 75 mMol) zu dem gebildeten Enolat zu und erwärmt das Medium nach und nach im Verlaufe von 50 Minuten auf 0°C. Nach dem Abkühlen auf –70°C überführt man das Reaktionsmedium auf eine 2 M Lithiumdiisopropylamid-Lösung (150 mMol, 75 ml). Man rührt die erhaltene Lösung während 2 Stunden bei 10°C und behandelt sie dann mit Essigsäure (272 mMol, 15,5 ml) in Ether (250 ml). Man filtriert das Medium, engt das Filtrat ein und erhält die Titelverbindung durch Reinigung über einer Flash-Kolonne (Elutionsmittel: Cyclohexan/EtOAc = 60/40).
  • Stufe 2: 2'-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-spiro[1'-2]cyclopropan-3,4-dihydri-1-oxo-naphthalin
  • Man gibt eine Lösung der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung (27 g, 95 mMol) in Toluol (60 ml) unter Stickstoff bei 20°C zu einer Suspension von NaH (4,40 g, 109,2 mMol) in Toluol (160 ml). Man rührt das Medium während 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann 30 g (190 mMol) 2-Oxiranylmethoxytetrahydropyran zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 4 Tagen zum Sieden am Rückfluß, kühlt das Medium ab, hydrolysiert mit Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht die organische Phase mit einer NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den erhalte nen Rückstand über einer Flash-Kolonne (Elutionsmittel: Cyclohexan/EtOAc = 80/20) und isoliert in dieser Weise die Titelverbindung in Form eines hellroten Öls.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00330001
  • Stufe 3: {Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl}-methanol
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung (2,50 g, 8,7 mMol) in 1,2-Dichlorethan (45 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur festes Zinkiodid (4,16 g, 13 mMol) und Natriumcyanoborhydrid (4,10 g, 62,2 mMol). Man erhitzt das Reaktionsmedium während 3 Stunden auf 80–85°C, kühlt dann ab und gießt auf eine eisgekühlte gesättigte NH4Cl-Lösung, die 10 Volumen-% 5 N HCl (180 ml) enthält. Man extrahiert das Medium 3-mal mit AcOEt, trocknet die organischen Phasen über MgSO4 und dampft ein. Man reinigt den Titel-Alkohol chromatographisch über einer Flash-Kolonne (Elutionsmittel: Cyclohexan/EtOAc = 70/30) und erhält die verbindung eines farblosen Öls.
  • Stufe 4: {Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl}-carboxaldehyd
  • Man gibt zu einer Lösung von Pyridin (226,5 mMol, 18,5 ml) in CH2Cl2 (360 ml) unter Stickstoff bei 0°C 11,6 g (116,2 mMol) CrO3. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur gibt man den in der Stufe 3 erhaltenen Alkohol (3,64 g, 19,4 mMol) in Lösung in CH2Cl2 (80 ml) zu und rührt das Medium während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man verdünnt den Rückstand mit Ehter, wäscht mit 1 N NaOH, 1 N HCl und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4, dampft unter vermindertem Druck ein und erhält den Titel-Aldehyd in Form eines Öls.
  • Stufe 5: {Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl}-aminoacetonitril
  • Man gibt zu einer heftig unter Stickstoff gerührten Lösung, die 2,63 g (14,1 mMol) der in der Stufe 4 erhaltenen Verbindung, 430 ml McOH und 20 ml Wasser enthält, nacheinander 760 mg (14,2 mMol) KCN und 920 mg (14,2 mMol) NH4Cl. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei 20°C verdünnt man die Lösung mit CH2Cl2 und extrahiert 3-mal mit CH2Cl2. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und engt ein. Man behandelt den erhaltenen Rückstand mit 30 ml einer 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol und rührt das Material im geschlossenen System während 12 Stunden bei 20°C. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung in Form eines braunen Öls.
  • Stufe 6: 1-{Spiro(cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl}-ethan-1,2-diamin
  • Man gibt eine Lösung der in der Stufe 5 erhaltenen Verbindung (2,90 g, 13,7 mMol) in wasserfreiem THF (60 ml) tropfenweise unter Stickstoff bei –20°C zu einer Suspension von LiAlH4 (570 mg, 15 mMol) in 60 ml THF. Man rührt das Medium während 2 Stunden bei –10°C und hydrolysiert dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von H2O (3,5 ml), 35% NaOH (7 ml), H2O/7,3 ml). Man filtriert die erhaltene Suspension und dampft das Filtrat ein. Man reinigt das erhaltene Öl chromatographisch über einer Flash-Kolonne und erhält eine Mischung aus 2 Diastereoisomeren, die durch HPLC (Kromasil 100,5 C18–265 mm–CH3OH/H2O/ CF3COOH : 350/650/5) getrennt werden.
  • Stufe 7: 4-{Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3,4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Isomeres 1)
  • Man rührt eine Mischung, die eines der beiden in der Stufe 6 erhaltenen Diastereoisomeren (170 mg, 0,8 mMol) und Formamidinacetat (94 mg, 0,9 mMol) in Ethanol (5 ml) enthält, während 12 Stunden unter Stickstoff bei 20°C. anschließend verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit 1 N HCl auf. Man wäscht die wäßrige Phase mit Et2O, stellt mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert das Medium mit CH2Cl2, wäscht die organische Phase, trocknet über MgSO4 und dampft sie ein. Man löst den erhaltenen Feststoff in Aceton (10 ml) und behandelt mit einer Lösung von Fumarsäure (81,5 mg, 0,7 mMol) in Isopropanol (4 ml). Nach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus einer Aceton/Isopropanol-Mischung erhält man die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers.
  • Schmelzpunkt: 149°C
  • BEISPIEL 30: 4-{Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Isomeres 2)
  • Man verfährt wie in der Stufe 7 des Beispiels 29 ausgehend von dem anderen in der Stufe 6 des Beispiels 29 isolierten Diastereoisomeren.
  • Schmelzpunkt: 164°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00340001
  • BEISPIEL 31: 4-[(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 16 ausgehend von 2-(8-Chlor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-essigsäureethylester.
  • Schmelzpunkt: 230–233°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350001
  • BEISPIEL 32: 4-[(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Hemifumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 23 ausgehend von 2-Hydroxymethyl-5-fluorindan.
  • Schmelzpunkt: 187–190°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350002
  • BEISPIEL 33: 4-[(4-Fluor-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Hemifumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 23 ausgehend von 2-Hydroxymethyl-4-fluorindan.
  • Schmelzpunkt: 212–215°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350003
  • BEISPIEL 34: 4-[(5,6-Difluor-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Hemifumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 23 ausgehend von 2-Hydroxymethyl-5,6-difluorindan.
  • Schmelzpunkt: 201–202°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350004
  • BEISPIEL 35: 4-[(5,6-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 23 ausgehend von 2-Hydroxymethyl-5,6-dimethylindan.
  • Schmelzpunkt: 198–200°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00360001
  • BEISPIEL 36: 4-[(5-Fluor-1-benzofuran-2-yl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in Beispiel 23 ausgehend von 2-Hydroxymethyl-5-fluorbenzo[b]furan.
  • Schmelzpunkt: 148–151°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00360002
  • BEISPIEL 37: 4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, 1,5-Fumarat
  • Man gibt zu einer auf –60°C abgekühlten Lösung von 320 mg (1,5 mMol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (nach der Neutralisation des Salzes mit 2 N NaOH) in 10 ml CH2Cl2 nacheinander 0,205 ml (1,5 mMol) Triethylamin und dann 0,165 ml (1,75 mMol) Dimethylsulfat. Anschließend läßt man die Temperatur auf 20°C ansteigen und rührt das Medium während 12 Stunden bei dieser Temperatur. Man wäscht das Medium mit 0,1 N NaOH (5 ml) und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer CH2Cl2/CH3OH/NEt3-Mischung (90/10/0,5). Man löst die Kopffraktion in 5 ml EtOH und behandelt sie dann mit einer Lösung von 71 mg (0,61 mMol) Fumarsäure in 5 ml EtOH. Nach dem Einengen isoliert man die Titelverbindung durch Umkristallisation.
  • Schmelzpunkt: 190–192°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00360003
  • BEISPIEL 38: 4-[(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Stufe 1: N-{2-(1-Cyclohexen-1-ylamino)-1-[(7-fluor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-2-oxoethyl}-N-[(1R)-1-phenylethyl]-benzamid
  • Man rührt eine Lösung von 15 g (78 mMol) 7-Fluor-3,4-dihydro-2-naphthalincarboxaldehyd (erhalten nach dem gleichen Verfahren wie in den Stufen 1 und 2 des Beispiels 1 beschrieben, ausgehend von 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on) und 9,45 g (78 mMol) (1R)-1-Phenylethylamin in 150 ml Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde bei 20°C. Anschließend gibt man nacheinander 9,76 g (80 mMol) Benzoesäure und 8,56 g (80 mMol) 1-Cyclohexenyl-isonitril zu, rührt die Mischung dann während 15 Stunden bei 20°C, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit EtOAc (300 ml) auf, wäscht die Lösung mit 0,1 N wäßriger NaOH, dann mit 0,1 N wäßriger HCl und schließlich mit gesättigter wäßriger NaCl. Man engt die organische Phase im Vakuum ein und erhält durch Chromatographie des öligen Rückstands unter Elution mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung (80/20) 2 Diastereoisomere (1 und 2) der Titelverbindung in Form von Ölen.
    Rf(1) = 0,25 Rf(2) = 0,15
  • Stufe 2: N-{2-Amino-1-[(7-fluor-3,4-dihydro--naphthalinyl)-methyl]-2-oxoethyl}-N-[(1R)-1-phenylethyl]-benzamid
  • Man behandelt eine Lösung von 3,50 g (6,70 mMol) des Diastereoisomeren 2 der Stufe 1 in 50 ml THF mit 1,20 ml konzentrierter HCl. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 20°C neutralisiert man die Mischung durch Zugabe von festem NaHCO3 und engt im Vakuum ein. Durch Chromatographie über SiO2 unter Elution mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung (40/60) erhält man die Titelverbindung in Form eines Schaums.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00370001
  • Stufe 3: N-{2-Amino-1-[(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-2-oxoethyl}-N-[(1R)-1-phenylethyl]-benzamid
  • Man hydriert eine Suspension von 2,70 g (6,10 mMol) der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung und 1 g Pd(OH)2 in 120 ml EtOH bei einer Atmosphäre während 12 Stunden. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den erhaltenen Rückstand über SiO2 unter Elution mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung (40/60) unter Erhalt der Titelverbindung in Form von 2 Diastereoisomeren.
  • Diastereoisomeres 1:
  • Schmelzpunkt: 145–146°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00380001
  • Stufe 4: N-{2-Amino-1-[(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-ethyl}-N-benzyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]-amin
  • Man gibt zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 1,20 g (2,70 mMol) der in der Stufe 3 erhaltenen Verbindung (Diastereoisomeres 1) in 30 ml wasserfreiem THF tropfenweise und unter starkem Rühren 7 ml (7 mMol) einer molaren Lösung von BH3/THF. Anschließend erhitzt man das Medium während 1 Stunde auf 70°C, kühlt ab, behandelt mit 8 ml CH3OH und rührt während 1 Stunde bei 20°C. Nach dem Einengen im Vakuum chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer CH2Cl2/CH3OH-Lösung (95/5) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines Öls.
  • Stufe 5: 3-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-1,2-propandiamin
  • Man gibt zu einer stark gerührten Suspension von 0,35 g (0,84 mMol) der in der Stufe 4 erhaltenen Verbindung und 0,25 g 10% Pd/C in 25 ml CH3OH 0,45 g Ammoniumformiat. Nach dem Rühren während 1 Stunde am Rückfluß kühlt man die Mischung ab und filtriert. Man wäscht den Katalysator mit CH3OH, engt die vereinigten Filtrate im Vakuum ein und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls, welches ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet wird.
  • Stufe 6: 4-[(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Man verfährt wie in der Stufe 5 des Beispiels 1 ausgehend von der in der obigen Stufe 5 erhaltenen Verbindung.
  • Schmelzpunkt: 174–175°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00380002
  • BEISPIEL 39: 4-[(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 2)
  • Man verfährt wie in Beispiel 38, wobei man in der Stufe 3 das erhaltene Diastereoisomere 2 verwendet.
  • Diastereoisomeres 2: Schaum Mikroelementaranalyse:
    Figure 00390001
  • Schmelzpunkt: 170–172°C
  • BEISPIEL 40: 4-[(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomere 3 und 4 in Form einer Mischung)
  • Man verfährt wie in Beispiel 38, wobei man in der Stufe 1 das erhaltene Diastereoisomere 1 verwendet.
  • Schmelzpunkt: 170–171°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00390002
  • BEISPIEL 41: 4-[(8-Chlor-2-naphthyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 23 ausgehend von 2-Brommethyl-8-chlornaphthalin.
  • Schmelzpunkt: 172–175°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00390003
  • BEISPIEL 42: 4-[(7-Fluor-2-naphthyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat
  • Man verfährt wie in den Stufen 2, 3 und 4 des Beispiels 23 ausgehend von 2-Brommethyl-7-fluornaphthalin.
  • Schmelzpunkt: 157–160°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00390004
  • BEISPIEL 43: 4-Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Stufe 1: 3-(3,4-Dihydro-2-naphthalinyl)-2-methyl-2-[(1-phenylethyl)-amino]-propannitril
  • Man erhitzt eine Lösung von 9,50 g (51 mMol) (3,4-Dihydro-naphthalin-2-yl)-propan-2-on, 6,17 g (51 mMol) R-α-Methyl-benzylamin und 0,095 g (0,5 mMol) p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Toluol unter azeotroper Destillation der Wasser/Toluol-Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand 1 in 450 ml CH2Cl2 und gibt zu dieser auf –35°C abgekühlten Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise 5,50 g (55 mMol) Trimethylsilylcyanid. Nach dem Rühren während 10 Stunden bei –35°C engt man die Mischung im Vakuum ein und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls, welches man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
  • Stufe 2: N-[2-Amino-1-(3,4-dihydro-2-naphthalinylmethyl)-1-methylethyl]-N-(1-phenylethyl)-amin
  • Man gibt eine Lösung von 16 g der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 200 ml THF tropfenweise zu einer unteer Stickstoff gehaltenen Suspension von 2,28 g (60 mMol) LiAlH4 in 200 ml THF. Anschließend erhöht man die Temperatur des Mediums auf 20°C und setzt das Rühren während 3 Stunden bei dieser Temperatur fort. Man kühlt das Medium erneut auf 0°C ab und hydrolysiert durch sukzessive Zugabe von 20 ml iPrOH und 25 ml einer gesättigten NaCl-Lösung. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und spült ihn mit THF. Man engt das Filtrat im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer CH2Cl2/CH3OH/NH4OH-Mischung (97/3/ 0,3) und erhält die Titelverbindung in Form von 2 Diastereoisomeren:
    • – Diastereoisomeres 1: Öl – Rf = 0,18
    • – Diastereoisomeres 2: Öl – Rf = 0,15
  • Stufe 3: N-[2-Amino-1-methyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinylmethyl)-ethyl]-N-(1-phenylethyl)-amin
  • Man hydriert eine Suspension von 0,52 g (1,62 mMol) der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung (Diastereoisomeres 1) und 0,1 g Pd/Al2O3 in 60 ml EtOH bei 20°C bei einem Druck von 1 bar während 16 Stunden. Anschließend filtriert man die Mischung, engt sie im Vakuum ein und erhält die Titelverbindung in Form eines Schaums.
  • Stufe 4: 2-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-1,2-propandiamin
  • Man hydriert eine Suspension von 0,50 g (1,55 mMol) der in der Stufe 3 erhaltenen Verbindung und 0,14 g Pd(OH)2 in einer Mischung aus 0,8 ml Es sigsäure und 50 ml EtOH während 20 Stunden bei 20°C und einem Druck von 1 bar. Nach der Filtration der Mischung und dem Einengen im Vakuum nimmt man den Rückstand mit 1 N wäßriger NaOH (10 ml) auf, extrahiert mit CH2Cl2 (3 × 10 ml), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit wäßriger gesättigter NaCl, trocknet, engt ein und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls, welches ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet wird.
  • Stufe 5: 4-Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Man verfährt wie in der Stufe 5 des Beispiels 1 ausgehend von der in der Stufe 4 erhaltenen Verbindung.
  • Schmelzpunkt: 118°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00410001
  • BEISPIEL 44: 4-Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 2)
  • Man verfährt wie in Beispiel 43, wobei man in der Stufe 3 das in der Stufe 2 erhaltene Diastereoisomere 2 verwendet.
  • Schmelzpunkt: 121°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00410002
  • BEISPIEL 45: 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluor-indan)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Stufe 1: Ethylester der {Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(5',6'-difluor-1'-indanon)]-1-yl}-carbonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 5,6-Difluor-1-indanon (20 g, 120 mMol) und 2-[(Diethoxy-phosphoryl)-oxy]-acrylsäureethylester (36 g, 140 mMol) in THF (260 ml) portionsweise NaH (3,43 g, 140 mMol) in der Weise, daß die Temperatur 35°C nicht übersteigt. Am Ende der Zugabe bringt man den Kolben in ein auf 50°C erhitztes Ölbad ein, wobei die Reaktionstemperatur auf 60°C ansteigt. Nachdem die Temperatur auf 45°C abgesunken ist, rührt man während einer Stunde bei dieser Temperatur, gießt die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Eis (1 l) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (1 l) und extrahiert das Produkt mit Ethylacetat (3 × 600 ml). Man trocknet die organische Phase über MgSO4, dampft ein und reinigt das Produkt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 93/7).
  • Stufe 2: Ethylester der {Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(5',6'-difluorindan)]1-yl}-carbonsäure
  • Man bringt das in der Stufe 1 erhaltene Produkt (24,2 g, 90 mMol) in einen 1 Liter-Kolben ein, der mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist und 500 ml 1,2-Dichlorethan, NaBH3CN (42,7 g, 680 mMol) und ZnI2 (41,5 g, 130 mMol) enthält. Man erhitzt die Suspension unter Rühren während 14 Stunden zum Sieden am Rückflug. Anschließend filtriert man die Salze ab, hydrolysiert die Lösung mit einer Mischung aus 10% NH4Cl (1 l) und 6 N HCl (180 ml), dekantiert die organische Phase nach einer halben Stunde ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 × 500 ml). Die Salze werden in der gleichen wäßrigen Phase hydrolysiert und diese wird dann erneut mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Na2CO3 (500 ml) und Nacl (500 ml), trocknet über MgSO4 und engt im Vakuum ein. Man reinigt die Titelverbindung chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95/5).
  • Stufe 3: {Spior[cyclopropan-2 : 2'-(5',6'-difluorindan)]-1-yl}-carbinol
  • Man gibt das in der Stufe 2 erhaltene Produkt (13,9 g, 53 mMol) in Lösung in THF (250 ml) tropfenweise bei –18°C zu einer Suspension von LiAlH4 (3,1 g, 82 mMol) in THF (250 ml). Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur und zersetzt dann durch sukzessive Zugabe von Wasser (3,1 ml), 1 N NaOH (3,1 ml) und Wasser (6,2 ml). Man rührt die Suspension über Nacht, filtriert den Feststoff ab, dampft das Filtrat ein und erhält die Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
  • Stufe 4: {Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(5',6'-difluorindan)]-1-yl}-carboxaldehyd
  • Man gibt das in der Stufe 3 erhaltene Produkt (14,3 g, 68 mMol) in Lösung in 140 ml CH2Cl2 tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Pyridiniumchromat, welche man bei 0°C ausgehend von Pyridin (68 ml, 670 mMol) und CrO3 (42 g, 420 mMol) in 1 l CH2Cl2 hergestellt hat. Man rührt die Suspension während 5 Stunden, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Ether, dampft die Filtrate zur Trockne ein, nimmt sie mit Ether (1 l) auf und filtriert die unlöslichen Anteile ab. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit 1 N NaOH (1 l), 1 N HCl (2 × 750 ml), 10% NaHCO3 (2 × 500 ml), NaCl (500 ml), trocknet über MgSO4, dampft ein und erhält die Titelverbindung, die ohne eine weitere Reinigungsstufe in der nächsten Stufe verwendet wird.
  • Stufe 5: 2-Di-(4-methoxyphenyl)-methylamino-2-{spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluorindan]-1'-yl}-acetonitril
  • Man rührt das in der Stufe 4 erhaltene Produkt (12 g, 58 mMol) in 250 ml CH2Cl2 während 2 Stunden in Gegenwart von di-(4-methoxyphenyl)-methylamin (14 g, 58 mMol) und einem 4 Å-Molekularsieb (18 g). Anschließend gibt man 6,3 g (CH3)3SiCN (64 mMol) zu und rührt die Lösung während 14 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht die organische Phase mit 0,1 N NaOH (500 ml) und NaCl (250 ml), trocknet über MgSO4, dampft ein und erhält die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
  • Stufe 6: 2-Di-{4-methoxyphenyl)-methylamino-2-{spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluorindan)]-1'-yl}-ethylamin (Diastereoisomeres 1)
  • Man gibt das in der Stufe 5 erhaltene Produkt (26,7 g, 68 mMol) in Lösung in THF (125 ml) bei –10°C tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH4 (3,3 g, 87 mMol) in THF (500 ml). Am Ende der Zugabe steigt die Temperatur an und man rührt die Suspension 1 Stunde, bevor man sie durch sukzessive Zugabe von Wasser (3,3 ml), von 1 N NaOH (3,3 ml) und Wasser (6,6 ml) zersetzt. Nach der Zugabe von Ether (300 ml) rührt man die Suspension während 45 Minuten, filtriert den Feststoff ab und dampft das Filtrat ein. Man trennt die Diastereoisomeren durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Ammoniakgradienten (10% in absolutem Ethanol) in CH2Cl2.
  • Stufe 7: 2-Amino-2-{spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluorindan)]-1'-yl}-ethylamin (Diastereoisomeres 1)
  • Man löst das in der Stufe 6 erhaltene Produkt (Diastereoisomeres 1) (3,12 g, 6,7 mMol) in einer AcOH/H2O-Mischung (80/20, 200 ml) und bringt dann die Lösung während 45 Minuten in ein auf 90°C erhitztes Ölbad ein. Anschließend verdampft man die Essigsäure, löst den erhaltenen Sirup in 1 N HCl (100 ml) und wäscht die Lösung mit Ether (3 × 75 ml). Man neutralisiert die wäßrige Phase mit 35% NaOH (20 ml), extrahiert mit CH2Cl2 (3 × 75 ml), trocknet über K2CO3 und dampft ein. Man reinigt die Titelverbindung chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90/9/1).
  • Stufe 8: 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluorindan)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe 7 erhaltenen Verbindung (1,5 g, 6,3 mMol) in EtOH (100 ml) Formamidin-acetat (654 mg, 6,3 mMol). Nach dem Rühren während 14 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Ethanol und nimmt den weißen Feststoff mit Aceton (75 ml) und Isopropanol (10 ml) auf. Man filtriert die Lösung und gibt Fumarsäure (694 mg, 6,3 mMol) zu, die man zuvor unter Erwärmen in Aceton (25 ml) und Isopropanol (10 ml) gelöst hat. Man erhält die Titelverbindung in Form eines Feststoffs, den man filtriert und im Vakuum trocknet.
  • Schmelzpunkt: 220°C (Zersetzung)
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00440001
  • BEISPIEL 46: 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluorindan)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 2)
  • Man verfährt wie in den Stufen 7 und 8 des Beispiels 45 ausgehend von dem zweiten Diastereoisomeren, das man in der Stufe 6 isoliert hat.
  • Schmelzpunkt: 240°C (Zersetzung)
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00440002
  • BEISPIEL 47: 4-[Spiro(cyclopropan-2' : 2''-indan)-1'-yl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Hemifumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Man verfährt wie in den Stufen 1 bis 8 des Beispiels 45 ausgehend von 1-Indanon.
  • Schmelzpunkt: 212°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00440003
  • BEISPIEL 48: 4-[Spiro(cyclopropan-2' : 2''-indan)-1'-yl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 2)
  • Man verfährt wie in den Stufen 1 bis 8 des Beispiels 46 ausgehend von 1-Indanon.
  • Schmelzpunkt: 212°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00440004
  • BEISPIEL 49: 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(8''-chlor-1'',2'',3'',4''-tetrahydronaphthalin)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Man verfährt wie in den Stufen 1 bis 8 des Beispiels 45 ausgehend von 8-Chlor-1-tetralon.
  • Schmelzpunkt: 175°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00450001
  • BEISPIEL 50: 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(8''-chlor-1'',2'',3'',4''-tetrahydronaphthalin)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 2)
  • Man verfährt wie in den Stufen 1 bis 8 des Beispiels 46 ausgehend von 8-Chlor-1-tetralon.
  • Schmelzpunkt: 194°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00450002
  • BEISPIEL 51: 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(1'',2'',3'',4''-tetrahydro-naphthalin)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Enantiomeres 1 des Produkts von Beispiel 30)
  • Man löst das zweite Diastereoisomere der Stufe 6 des Beispiels 29 in Gegenwart eines Äquivalents R(-)-Mandelsäure in Ethanol. Man kristallisiert den kristallisierenden Feststoff aus Ethanol um, zersetzt das Salz durch Neutralisation mit einer wäßrigen 1 N NaOH-Lösung und extrahiert die Lösung mit Dichlormethan, trocknet über K2CO3 und dampft im Vakuum ein. Man behandelt den Rückstand wie in der Stufe 7 des Beispiels 29 beschrieben unter Erhalt der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 173,6°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00450003
  • BEISPIEL 52: 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(1'',2'',3'',4''-tetrahydro-naphthalin)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Enantiomeres 2 des Produkts von Beispiel 30)
  • Man löst das zweite Diastereoisomere der Stufe 6 des Beispiels 29 in Gegenwart eines Äquivalents S(+)-Mandelsäure in Ethanol. Man kristallisiert den kristallisierenden Feststoff aus Ethanol um, zersetzt das Salz durch Neutralisation mit eine wäßrigen 1 N NaOH-Lösung, extrahiert die Lösung mit Dichlormethan, trocknet über K2CO3 und dampft im Vakuum ein. Man behandelt den Rückstand wie in der Stufe 7 des Beispiels 39 beschriebenund erhält die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 172,5°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00460001
  • BEISPIEL 53: 4-[(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 1)
  • Man verfährt wie in den Stufen 5 bis 8 des Beispiels 45 ausgehend von (2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetaldehyd.
  • Schmelzpunkt: 154°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00460002
  • BEISPIEL 54: 4-[2-(Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Diastereoisomeres 2)
  • Man verfährt wie in den Stufen 5 bis 8 des Beispiels 45 ausgehend von (2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetaldehyd.
  • Schmelzpunkt: 152°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00460003
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Bestimmung der Affinität für die α2-adrenergischen Rezeptoren der Ratte
  • Die Affinität wurde durch kompetitive Untersuchungen mit [3H]-RX 821,002) bestimmt. Man präpariert die Membranen ausgehend von dem zerebralen Cortex von Ratten und inkubiert dreifach mit 0,4 nM [3H]-RX 821,002 und der zu untersuchenden Verbindung in einem Endvolumen von 1,0 ml während 60 Minuten bei 22°C. Der Inkubationspuffer enthält 50 nM TRIS-HCl (pH 7,5), 1 mM EDTA und 100 μM GppNHp. Man bestimmt die nichtspezifische Bindung mit 10 μM Phentolamin.
  • Analyse der Daten
  • Am Ende der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium über WHATMAN GF/B-Filter, die mit 0,1% Polyethylenimin imprägniert worden sind und wäscht dreimal mit 5 ml des gekühlten Puffers. Man bestimmt die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Man analysiert die Bindungsisothermen durch nichtlineare Regression. Ergebnis
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine spezifische antagonistische Wirkung gegenüber den α2-adrenergischen Rezeptoren mit beispielsweise im Fall der Verbindung des Beispiels 22 einem pKi-Wert von 8,8.
  • BEISPIEL B: Bestimmung der Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Noradrenalin bei der Ratte
  • Die Affinität wurde durch kompetitive Untersuchungen mit [3H]-Nisoxetin durchgeführt. Man präpariert die Membranen ausgehend von dem frontalen Cortex von Ratten und inkubiert dreifach mit 2 nM [3H]-Nisoxetin und der zu untersuchenden Verbindung in einem Endvolumen von 0,5 ml während 4 Stunden bei 4°C. Der Inkubationspuffer enthält 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl und 5 mM KCl. Man bestimmt die nichtspezifische Bindung mit 10 μM Desipramin.
  • Analyse der Daten
  • Nach Beendigung der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium durch WHATMAN GF/B-Filter, die mit 0,1% Polyethylenimin imprägniert worden sind, und wäscht dreimal mit 5 ml des gekühlten Puffers. Man bestimmt die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Man analysiert die Bindungsisothermen durch nichtlineare Regression.
  • Ergebnis
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine sehr starke Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Noradrenalin. Beispielsweise beträgt der pKi-Wert der Verbindung des Beispiels 2 7,8.
  • BEISPIEL C: Bestimmung der Affinität für die Wiederaufnahmestellen von Serotonin bei der Ratte
  • Die Affinität wird durch kompetitive Untersuchungen mit [3H]-Paroxetin durchgeführt. Man präpariert die Membranen ausgehend von dem frontalen Cortex von Ratten und inkubiert dreifach mit 0,25 nM [3H]-Paroxetin und der zu untersuchenden Verbindung in einem Endvolumen von 0,4 ml während 2 Stunden bei 25°C. Der Inkubationspuffer enthält 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl und 5 mM KCl. Man bestimmt die nichtspezifische Bindung mit 10 μM Citalopram.
  • Analyse der Daten
  • Nach Beendigung der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium durch WHATMAN GF/B-Filter, die mit 0,1% Polyethylenimin imprägniert worden sind, und wäscht dreimal mit 5 ml des gekühlten Puffers. Man bestimmt die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung.
  • Man analysiert die Bindungsisothermen durch nichtlineare Regression.
  • Ergebnis
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine sehr gute Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Serotonin. Beispielsweise beträgt der pKi-Wert der Verbindung des Beispiels 12 7,8. BEISPIEL D: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
    Bestandteile für 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg 4-[(8-Methoxy-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Fumarat (Beispiel 12) 5 g
    Weizenstärke 20 g
    Maisstärke 20 g
    Lactose 30 g
    Magnesiumstearat 2 g
    Siliciumdioxid 1 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (25)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00490001
    in der: – A einen Benzolkern, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Thioalkyl, Sulfonylalkyl, Sulfinylalkyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Formyl, Carbamoyl, Carboxamid, Phenyl, Benzyl oder Halogenatomen substituiert ist, bedeutet, – B einen Imidazolinring der Formel (Ia) oder (Ib) bedeutet:
    Figure 00490002
    – X: – eine Gruppe CR6 oder CR6R7 (worin R6 und R7, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten), – ein Stickstoffatom oder eine Gruppe NR8 (worin R8 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt), – ein Sauerstoffatom, – ein Schwefelatom oder eine Gruppe SO oder SO2 bedeutet, –Y eine Gruppe CH oder CH2 oder eine Einfachbindung (wobei in diesem Fall der Ring, der X, Y und 2 enthält, durch die Formel (Ic) wiedergegeben wird:
    Figure 00500001
    – Z ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, bedeutet, – R1, R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten, wobei die Gruppen (R2 und R4) oder (R1 und R4) einen Cyclopropanrest bilden können, – R5 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, – das Symbol ---- bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sein können, mit der Maßgabe, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt ist, mit der Maßgabe, daß man unter Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R3 gleichzeitig ein Wasserstoffatom und Z ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CH bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gleichzeitig ein Wasserstoffatom und R3 oder R4 eine Methylgruppe bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin (R1 und R4) oder (R2 und R4) einen Cyclopropanrest bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin das cyclische System
    Figure 00510001
    3,4-Dihydronaphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan, Inden oder Benzofuran bedeutet, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin das cyclische System
    Figure 00510002
    3,4-Dihydronaphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan, Inden oder Benzofuran bedeutet, wobei diese cyclischen Systeme nicht substituiert sind, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin das cyclische System
    Figure 00510003
    3,4-Dihydronaphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan, Inden oder Benzofuran bedeutet, wobei diese cyclischen Systeme durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, Methyl-, Methoxy- oder CF3-Gruppen substituiert sind, deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-(3,4-Dihydro-2-naphthalinylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-[(8-Chlor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-[(8-Methoxy-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, En antiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  12. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-(Benzo[b]furan-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  13. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-{Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 1) und 4-{Spiro[cyclopropan-2 : 2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)]-1-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 2), deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  14. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 1), 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 2), 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 3), 4-[1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinylmethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (Isomeres 4), deren Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  15. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-(1,3-Dihydro-1H-2-indenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  16. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-[(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  17. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-[(7-Fluor-3,4-dihydro-2-naphthalinyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  18. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-[(8-Chlor-2-naphthyl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  19. Verbindungen der Formel (7) nach Anspruch 1, nämlich 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluor-inden)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol (Diastereoisomeres 1), 4-{Spiro[cyclopropan-2' : 2''-(5'',6''-difluor-inden)]-1'-yl}-4,5-dihydro-1H-imidazol (Diastereoisomeres 2), deren Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  20. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-[(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  21. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-[(5,6-Difluor-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, dessen Tautomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) einsetzt:
    Figure 00530001
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man entweder den Bedingungen der Strecker-Reaktion (KCN, NH4Cl) oder der Einwirkung eines Amins RaNH2 (worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine sper- rige Schutzgruppe, welche eine bessere Trennung der gebildeten Diastereoisomeren ermöglicht, wenn diese durchgeführt wird) und Trimethylsilylcyanid unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00540001
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (III), die dann, wenn Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, auch ausgehend von der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00540002
    in der A, X, Y, Z, R1, R2 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden kann, man der Einwirkung eines Halogenierungsmittels, wie CBr4/P(Ph)3, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00540003
    in der A, X, Y, Z, R1, R2 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, welches man mit einem Derivat der Formel (VI):
    Figure 00540004
    in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00540005
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer sauren Hydrolyse unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (III/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III):
    Figure 00550001
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (III) man der Einwirkung von LiAlH4 oder AlH3 oder einer katalytischen Hydrierung mit Nickel oder Kobalt, oder Palladium-auf-Kohlenstoff oder Ruthenium oder Rhodium unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00550002
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man, wenn Ra von einem Wasserstoff verschieden ist, die Schutzgruppe in essigsaurem Medium oder unter Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumauf-Kohlenstoff mit einer katalytischen Menge Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart von Ammoniumformiat oder in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladi um-auf-Kohlenstoff in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00550003
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Formamidinacetat oder Orthoameisensäuremethylester umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00560001
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B' einen nichtsubstituierten Imidazolinring bedeutet, wie er in den Formeln (Ia/a) oder (Ib/a) dargestellt ist:
    Figure 00560002
    welche man in Gegenwart eines basischen Mittels der Einwirkung einer Verbindung der Formel (X): R 5 / a – J (X)in der R5 a eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und J eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe bedeuten, unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00560003
    in der A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B'' eine substituierten Imidazolinring bedeutet, wie er durch die Formeln (Ia/b) oder (Ib/b) wiedergegeben wird:
    Figure 00570001
    worin R5 a die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden und mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können oder gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren aufgetrennt werden können.
  23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/a) nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (II') verwendet:
    Figure 00570002
    in der A, X, Y, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einer chiralen Aminverbindung der Formel (XI):
    Figure 00570003
    in der Rb und Rc, die verschieden sind, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, kondensiert, zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00570004
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung von N-1-Isocyano-cyclohexen und Benzoesäure unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00580001
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XIII) man über Siliciumdioxid chromatographiert zur Bildung der Diastereoisomeren der Formeln (XIIIa) und (XIIIb):
    Figure 00580002
    worin A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XIIIa) man der Einwirkung einer starken Säure, wie konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XIVa):
    Figure 00590001
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XVa)
    Figure 00590002
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XVa) man über Siliciumdioxid chromatographiert zur Bildung der Diastereoisomeren der Formeln (XVa') und (XVa''):
    Figure 00590003
    worin A, X, Y, R1, R2, R3, R4, Rb, Rc und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XVa') man nacheinander der Einwirkung von BH3 und dann einer Hydrogenolyse unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIa'):
    Figure 00600001
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Formamidinacetat oder Orthoameisensäuremethylester umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIIa'), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a):
    Figure 00600002
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man mit Hilfe der gleichen Reaktionsfolge erhalten kann: – die Verbindung der Formel (XVIIa''), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a), welche man ausgehend von dem Diastereoisomeren (XVa'') erhält:
    Figure 00600003
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – die Verbindung der Formel (XVIIb'), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a), welche man ausgehend von dem Diastereoisomeren (XIIIb) erhält:
    Figure 00600004
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Be deutungen besitzen, – die Verbindung der Formel (XVIIb''), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a), welche man ausgehend von dem Diastereoisomeren (XIIIb) erhält:
    Figure 00610001
    in der A, X, Y, R1, R2, R3, R4 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder man die Verbindung der Formel (XIVa) nacheinander der Einwirkung von BH3 und dann einer Hydrogenolyse unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIIIa):
    Figure 00610002
    in der A, X, Y, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit Formamidinacetat oder Orthoameisensäuremethylester umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XIXa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a):
    Figure 00610003
    in der A, X, Y, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche gleiche Reaktionsfolge auch die Bildung der Verbindung der Formel (XIXb) ermöglicht, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/a), welche man ausgehend von der Verbindung (XIVb) erhält entsprechend der Formel:
    Figure 00610004
    in der A, X, Y, R1, R2, R3 und das Symbol ---- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formeln (XVIIa'), (XVIIa''), (XVIIb'), (XVIIb''), (XIXa) und (XIXb) mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  24. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 21 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  25. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 24 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen, der Fettsucht, von Panikanfällen, der Angst, von krampfartigen Besessenheitsstörungen, von Erkenntnisstörungen, von Phobien, impulsiven Störungen des Drogenmißbrauchs und des Drogenentzugs, sexuellen Dysfunktionen und der Parkinsonschen Krankheit.
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