JP2000063270A - Prophylactic and therapeutic agent for pancreatitis - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a prophylactic and therapeutic agent useful for acute pancreatitis and chronic pancreatitis. SOLUTION: This prophylactic and therapeutic agent of pancreatitis includes the hydrochloric acid salt of (±)-1-[o-[2-(m-methoxyphenyl) ethyl]phenoxy]-3-(dimethylamino)-2-propyl hydrogen succinate as an active ingredient. The prophylactic and therapeutic agent manifests excellent effect on subjective and objective symptoms such as bellyache, feeling of nausea and pain on pressure, endocrine disorder of the disorder of a pancreatic enzyme such as amylase and lipase, and excocrine pancreas hindrance observed in disorder such as PFD and feces PFD.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、膵炎の予防及び／
又は治療に有用な医薬に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to the prevention and / or prevention of pancreatitis.
Or, it relates to a medicine useful for treatment.

【０００２】[0002]

【従来技術】膵炎は、消化の働きをしたり、ホルモンを
分泌する膵臓の炎症であり、大きく急性膵炎と慢性膵炎
とに分けられる。急性膵炎は、膵酵素が活性化され、膵
組織を自己消化するものであり、特発性のものであるこ
とが多いのに対し、慢性膵炎は膵実質に繊維化、石灰化
等の不可逆性の変性をきたしたもので、細胞が破壊さ
れ、膵臓全体が硬くなって萎縮していく疾患である。こ
の慢性膵炎の場合、通常上腹部痛、腰背部痛や腹部圧痛
などの膵臓の炎症に基づく症状、および下痢、脂肪便、
体重減少、糖尿病など、膵臓の働きの低下に基づく症状
が出現する。BACKGROUND OF THE INVENTION Pancreatitis is inflammation of the pancreas that acts as a digester and secretes hormones, and is broadly classified into acute pancreatitis and chronic pancreatitis. Acute pancreatitis is one in which pancreatic enzymes are activated and self-digests pancreatic tissue, and is often idiopathic, whereas chronic pancreatitis is irreversible with fibrosis, calcification, etc. in the pancreatic parenchyma. It is a degenerative disease in which cells are destroyed and the entire pancreas becomes stiff and atrophied. In the case of this chronic pancreatitis, usually symptoms due to inflammation of the pancreas such as upper abdominal pain, lower back pain and abdominal tenderness, and diarrhea, steatorrhea,
Symptoms due to decreased pancreatic function, such as weight loss and diabetes, appear.

【０００３】こうした膵炎の治療に当たっては、食事や
生活習慣の改善の他、腹痛に対しては鎮痙剤、鎮痛剤の
投与を、消化吸収障害（下痢、脂肪便等）に対しては消
化酵素剤、胃酸分泌抑制剤の投与を、急性再燃（膵臓の
急性炎症発作が起こること）に対しては膵酵素阻害剤な
ど、その症状に応じた薬物治療が行われているが、必ず
しも満足する効果が得られていないのが現状である。In the treatment of such pancreatitis, in addition to improving diet and lifestyle, administration of antispasmodic agents and analgesics for abdominal pain, digestive enzyme agents for digestive and absorption disorders (diarrhea, steatorrhea, etc.), Administration of gastric acid secretion inhibitors is performed for acute relapse (acute inflammatory attack of the pancreas) with drug treatments such as pancreatic enzyme inhibitors according to the symptoms, but the satisfactory effect is not always obtained. The current situation is that it has not been done.

【０００４】一方、血小板凝集阻害作用を有する（3-ア
ミノプロポキシ）ビベンジル類が知られている（特公昭
63-13427号公報）。この化合物はセロトニン拮抗作用を
介して血管収縮抑制作用を発揮することが知られており
（特公平 5-44926号公報）、緑内障治療剤及び眼圧降下
剤（特開平 8-20531号公報）、間歇性は行改善薬（特開
平9-286722号公報）、及び涙液分泌促進剤（特開平10-6
7684号公報）等としても有用であることが知られてい
る。On the other hand, (3-aminopropoxy) bibenzyls having a platelet aggregation inhibitory action are known (Japanese Patent Publication No.
63-13427 publication). This compound is known to exert a vasoconstriction inhibitory action through serotonin antagonism (Japanese Patent Publication No. 5-44926), a therapeutic agent for glaucoma and an intraocular pressure lowering agent (Japanese Patent Laid-Open No. 8-20531), Intermittentness is a row-improving drug (JP-A-9-286722), and a tear secretion promoter (JP-A-10-6).
It is also known to be useful as, for example, Japanese Patent No. 7684).

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は、膵炎に対して有効な薬物療法
を可能にする医薬を提供することにある。本発明者らは
上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、従来、
慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍や疼痛などの症状の改善のた
めの治療剤として用いられている (±)-1-[o-[2-(m-メ
トキシフェニル)エチル]フェノキシ]-3-(ジメチルアミ
ノ)-2-プロピル水素サクシナート塩酸塩が、膵炎の予防
及び／又は治療に優れた有効性を発揮できることを見出
し、本発明を完成するに至った。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention An object of the present invention is to provide a medicine which enables effective drug therapy for pancreatitis. As a result of intensive studies conducted by the present inventors to solve the above problems,
(±) -1- [o- [2- (m-methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3- (used as a therapeutic agent to improve the symptoms such as ulcer and pain associated with chronic arterial occlusion The inventors have found that dimethylamino) -2-propylhydrogensuccinate hydrochloride can exert excellent efficacy in the prevention and / or treatment of pancreatitis, and have completed the present invention.

【０００６】すなわち本発明の要旨は、(±)-1-[o-[2-
(m-メトキシフェニル)エチル]フェノキシ]-3-(ジメチル
アミノ)-2-プロピル水素サクシナート 塩酸塩を有効成
分として含む、膵炎の予防・治療剤に存する。That is, the gist of the present invention is (±) -1- [o- [2-
(m-Methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3- (dimethylamino) -2-propylhydrogen succinate A prophylactic / therapeutic agent for pancreatitis, which comprises hydrochloride as an active ingredient.

【０００７】[0007]

【発明の実施の形態】本発明の医薬の有効成分は、下記
式にて表される(±)-1-[o-[2-(m-メトキシフェニル)エ
チル]フェノキシ]-3-(ジメチルアミノ)-2-プロピル水素
サクシナート塩酸塩（一般名「塩酸サルポグレラー
ト」）である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The active ingredient of the medicament of the present invention is represented by the following formula: (±) -1- [o- [2- (m-methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3- (dimethyl Amino) -2-propyl hydrogen succinate hydrochloride (generic name "sarpogrelate hydrochloride").

【０００８】[0008]

【化１】 [Chemical 1]

【０００９】同物質は、特公昭63-13427号公報等に記載
された方法により、容易に製造することができる。同物
質については、抗血液凝固作用、特に血小板凝集阻害作
用を有し、血栓症の治療及び予防に有用であることが示
唆されている。また同物質は、眼圧降下作用、涙液増加
作用、溶血抑止作用、血管収縮抑制作用、偏頭痛の症状
緩和作用、血管平滑筋増殖抑制作用等が期待できること
も知られている。しかしながら、同化合物が膵炎の予防
及び／又は治療に有用であることは、従来知られていな
い。The substance can be easily produced by the method described in JP-B-63-13427. It has been suggested that this substance has an anticoagulant effect, especially an inhibitory effect on platelet aggregation, and is useful for the treatment and prevention of thrombosis. It is also known that this substance can be expected to have an effect of lowering intraocular pressure, an effect of increasing tear fluid, an effect of inhibiting hemolysis, an effect of suppressing vasoconstriction, an effect of mitigating migraine symptoms, an effect of suppressing vascular smooth muscle proliferation and the like. However, it has not hitherto been known that the compound is useful for prevention and / or treatment of pancreatitis.

【００１０】本発明の医薬の投与形態は特に制限され
ず、経口的又は非経口的に投与することができる。好ま
しくは、経口的に投与すればよい。本発明の医薬として
は、上記塩酸サルポグレラートを有効成分としてそのま
ま用いることができる。好ましくは、有効成分である上
記物質に対して、薬理学的および製剤学的に許容される
１又は２種以上の製剤用添加物を加え、当業者に周知な
形態の製剤として提供することができる。薬理学的およ
び製剤学的に許容し得る製剤用添加物としては、例え
ば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射
剤、および粘着剤等を用いることができる。The dosage form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and it can be administered orally or parenterally. Preferably, it may be administered orally. As the drug of the present invention, the above-mentioned sarpogrelate hydrochloride can be used as it is as an active ingredient. Preferably, one or more pharmacologically and pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives are added to the above-mentioned substance as an active ingredient to provide a formulation in a form well known to those skilled in the art. it can. Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives include excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, and dissolution agents. Agents or solubilizers, isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, adhesives and the like can be used.

【００１１】経口投与に適する製剤としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、また
はシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に適
する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸
入剤、貼布剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は経皮吸
収用テープ剤等を挙げることができる。もっとも、本発
明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。Formulations suitable for oral administration include, for example:
Examples thereof include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, syrups and the like. Formulations suitable for parenteral administration include, for example, injections, infusions, suppositories, inhalants, patches, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, or transdermal absorption tapes. . However, the pharmaceutical form of the present invention is not limited to these.

【００１２】経口投与、あるいは経皮または経粘膜投与
に適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容し得る添
加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトー
ル、デンプン、または結晶セルロース等の賦形剤；カル
ボキシメチルセルロース、デンプン、またはカルボキシ
メチルセルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助
剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼ
ラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタ
ルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、白糖、ポリエチレングリコールまたは酸化チタン等
のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエ
チレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、
精製水、またはハードファット等の基剤を用いることが
できる。また、フロン、ジエチルエーテル、または圧縮
ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、
ポリブテン等の粘着剤；木綿布またはプラスチックシー
ト等の基布等の製剤用添加物を用いて製剤を製造しても
よい。The preparation suitable for oral administration, transdermal or transmucosal administration includes pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives such as glucose, lactose, D-mannitol, starch or crystalline cellulose. Excipients; Disintegrators or disintegration aids such as carboxymethylcellulose, starch, or carboxymethylcellulose calcium; Binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or gelatin; Lubricants such as magnesium stearate or talc Agents; coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; petrolatum, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin,
A base such as purified water or hard fat can be used. Further, propellants such as CFCs, diethyl ether, or compressed gas; sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, polyisobutylene,
The formulation may be manufactured using an adhesive agent such as polybutene; an additive for the formulation such as a cotton cloth or a base cloth such as a plastic sheet.

【００１３】注射あるいは点滴用に適する製剤には、注
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成し得る溶解剤または
溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトー
ル、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩
基または有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加
してもよい。Formulations suitable for injection or infusion include soluble agents or solubilizing agents such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol and the like, which can form aqueous or injectable injections; glucose, sodium chloride, Tonicity agents such as D-mannitol and glycerin; pharmaceutical additives such as pH adjusting agents such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases or organic bases may be added.

【００１４】なお、塩酸サルポグレラートを有効成分と
する慢性動脈閉塞症に伴う虚血性諸症状の改善剤（錠
剤）が、すでに臨床上使用されているので（一般名「塩
酸サルポグレラート」；商品名「アンプラーグ」、三菱
化学株式会社製造、東京田辺製薬株式会社販売）、本発
明の膵炎の予防・治療剤として、上記市販製剤をそのま
ま使用することもできる。Since an agent for improving ischemic symptoms associated with chronic arterial occlusion (tablet) containing sarpogrelate hydrochloride as an active ingredient has already been clinically used (generic name "sarpogrelate"; trade name "Amprag , Manufactured by Mitsubishi Chemical Co., Ltd., sold by Tokyo Tanabe Seiyaku Co., Ltd.), and the above-mentioned commercially available preparation can be used as it is as a prophylactic / therapeutic agent for pancreatitis of the present invention.

【００１５】本発明の膵炎の予防・治療剤の投与量は特
に制限されず、投与形態や、患者の年齢、症状の程度や
発生頻度、体重等の条件に応じて適宜選択することがで
きる。例えば、錠剤等による経口投与の場合には、成人
１日当たり、有効成分量として0.5〜50mg/kg、好ましく
は1〜30mg/kgを投与すればよい。本発明の薬剤は、膵炎
患者に見られる腹痛、圧痛等の自他覚症状を改善すると
同時に、膵酵素の低下や膵外分泌能を改善することか
ら、急性膵炎および慢性膵炎に対して、特に慢性膵炎に
対して効果を発揮するThe dose of the prophylactic / therapeutic agent for pancreatitis of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the administration form, the age of the patient, the degree and severity of symptoms, the frequency of occurrence, body weight and the like. For example, in the case of oral administration in the form of tablets and the like, the dose of the active ingredient may be 0.5 to 50 mg / kg, preferably 1 to 30 mg / kg per day for an adult. The agent of the present invention improves abdominal pain, tenderness and other subjective symptoms observed in patients with pancreatitis, and at the same time improves pancreatic enzyme lowering and exocrine pancreatic function. Effective against pancreatitis

【００１６】[0016]

【発明の効果】本発明の膵炎の予防・治療剤は、急性膵
炎および慢性膵炎に対して有用である。本発明において
は、特に慢性膵炎に対して効果を発揮する。より具体的
には、腹痛、嘔気、圧痛等の自他覚症状；アミラーゼ、
リパーゼ等の膵酵素の障害である内分泌障害；ＰＦＤ、
便ＰＦＤ等の異常に見られる膵外分泌障害に対して、優
れた効果を発揮するものである。The preventive / therapeutic agent for pancreatitis of the present invention is useful for acute pancreatitis and chronic pancreatitis. In the present invention, it is particularly effective against chronic pancreatitis. More specifically, subjective symptoms such as abdominal pain, nausea and tenderness; amylase,
Endocrine disorders that are disorders of pancreatic enzymes such as lipase; PFD,
It exhibits an excellent effect on the exocrine pancreatic disorder which is abnormally seen in fecal PFD and the like.

【００１７】[0017]

【実施例】以下、本発明につき実施例を挙げて具体的に
説明するが、その要旨を越えない限り、以下に限定され
るものではない。 実施例 慢性膵炎患者２３例（男性８例、女性１５例。ＣＰＩ型
３例、ＣＰII型１８例、疑診２例）を対象に、アンプラ
ーグ 300mg／１日、３〜12ヶ月間投与した。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the invention is not limited to the examples as long as the gist thereof is not exceeded. Example: An amprag 300 mg / day for 3 to 12 months was administered to 23 patients with chronic pancreatitis (8 males, 15 females, 3 CPI type, 18 CPII type, 2 suspicious cases).

【００１８】検討対象項目としては、腹痛、嘔気、圧痛
等の自他覚症状；炭水化物分解酵素であるアミラーゼお
よび脂肪分解酵素であるリパーゼの膵酵素；膵外分泌能
としてＰＦＤ試験および便ＰＦＤ試験；セロトニン；合
併症および副作用の有無を測定および観察した。その結
果、自覚症状としては、改善が９例（39.1％）、やや改
善が10例（43.5％）、不良が３例（13.0％）、また自他
覚症状は、改善が６例（26.1％）、やや改善が13例（5
6.5％）、不良が３例（13.0％）という結果になった。Items to be examined are subjective symptoms such as abdominal pain, nausea and tenderness; pancreatic enzymes of amylase which is a carbohydrate degrading enzyme and lipase which is a lipolytic enzyme; PFD test and fecal PFD test as exocrine pancreatic ability; serotonin. The presence or absence of complications and side effects was measured and observed. As a result, the subjective symptoms improved in 9 cases (39.1%), slightly improved in 10 cases (43.5%), poor in 3 cases (13.0%), and subjective symptoms improved in 6 cases (26.1%). ), Slightly improved in 13 cases (5
6.5%) and 3 cases (13.0%) of defects.

【００１９】膵機能では、血中アミラーゼ、尿中アミラ
ーゼの有意な低下、さらにＰＦＤ試験および便ＰＦＤ試
験では有意な改善傾向を示した。副作用については、投
与期間中は認められなかった。以上の結果より、塩酸サ
ルポグレラートは膵炎に対して優れた効果を有すること
が確認された。Regarding pancreatic function, there was a significant decrease in blood amylase and urinary amylase, and there was a significant improvement tendency in the PFD test and fecal PFD test. No side effects were observed during the administration period. From the above results, it was confirmed that sarpogrelate hydrochloride has an excellent effect on pancreatitis.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 本庄 恭補 北海道札幌市中央区北１条西23丁目１−15 −302 (72)発明者 辻 靖 北海道札幌市中央区南１条西８丁目20−１ −506 (72)発明者 大井 雅夫 北海道札幌市中央区南14条西18丁目５−27 −901 (72)発明者 黒岩 厳志 北海道札幌市厚別区厚別中央２条５丁目２ −１−912 (72)発明者 平山 亮夫 北海道江別市***西町33−５ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DB29 FA22 KA14 MA01 MA04 NA14 ZA66    ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (72) Inventor Kyo Honjo             1-15 Kita 1jo Nishi 23-chome, Chuo-ku, Sapporo-shi, Hokkaido             −302 (72) Inventor Yasushi Tsuji             8-20-1 Minamijojo Nishi, Chuo-ku, Sapporo-shi, Hokkaido             −506 (72) Inventor Masao Oi             Hokkaido, Sapporo-shi, Chuo-ku, South 14 West 18-chome 5-27             -901 (72) Inventor Takeshi Kuroiwa             Chuo 2-5-5, Atsubetsu Chuo, Atsubetsu-ku, Sapporo-shi, Hokkaido             -1-912 (72) Inventor Ryoo Hirayama             33-5 Omasaicho, Ebetsu City, Hokkaido F-term (reference) 4C206 AA01 AA02 DB29 FA22 KA14                       MA01 MA04 NA14 ZA66

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 (±)-1-[o-[2-(m-メトキシフェニル)エ
チル]フェノキシ]-3-(ジメチルアミノ)-2-プロピル水素
サクシナート 塩酸塩を有効成分として含む、膵炎の予
防・治療剤。1. A pancreatitis composition comprising (±) -1- [o- [2- (m-methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3- (dimethylamino) -2-propylhydrogensuccinate hydrochloride as an active ingredient. Prophylactic / therapeutic agent. 【請求項２】 膵炎が慢性膵炎であることを特徴とす
る、請求項１に記載の膵炎の予防・治療剤。2. The preventive / therapeutic agent for pancreatitis according to claim 1, wherein the pancreatitis is chronic pancreatitis. 【請求項３】 膵炎に伴う自他覚症状、内分泌障害、膵
外分泌障害を改善することを特徴とする請求項１または
２に記載の膵炎の予防・治療剤。3. The prophylactic / therapeutic agent for pancreatitis according to claim 1 or 2, which improves the subjective symptoms, endocrine disorders, and exocrine pancreatic disorders associated with pancreatitis.