JPS5929616A - Anti-inflammatory ophthalmic solution and preparation thereof - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled nontoxic drug useful for keeping the mydriasis or anti-inflammation after operation, by incorporating 2-(2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid or a salt thereof with beta- or gamma-cyclodextrin in a specific proportion. CONSTITUTION:An anti-inflammatory ophthalmic solution prepared by adding and dissolving 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid (hereinafter abbreviated to FP) or a salt thereof and beta-cyclodextrin (hereinafter abbreviated to beta-CD) or gamma- cyclodextrin (hereinafter abbreviated to gamma-CD) at 1:(0.5-2.5) ratio in an aqueous medium, and preferably incorporating a viscosity increasing agent, e.g. polyvinyl alcohol, therewith, and adjusting the pH to 5.0-8.0 with a buffering agent. A clathrate compound of beta-CD or gamma-CD may be similarly used to prepare the solution. The presence of the beta-CD or gamma-CD reduces greatly the irritation to human eyes and increases the concentration of FP. Thus, the FP can be applied in a high concentration, and the solution is stable for a long time.

Description

【発明の詳細な説明】 さらに詳しくは、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸（以下、ＦＰという）またはその眼科
学的に許容しうる塩とβ−サイクロデキストリン（以下
、β−ＣＤという）またけγーサイクロデキストリン（
以下、γ一ＣＤという）とを含有してなる、眼科領域の
疾患で実施される手術を容易ならしめ、しかも術後点眼
あるいけそれを加えた潅流液による眼内潅流により炎症
の早期回復または炎症の軽減に、あるいは炎症性眼疾患
の治療に有用々抗炎症眼科用液剤に関する。Detailed Description of the Invention More specifically, 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid (hereinafter referred to as FP) or an ophthalmologically acceptable salt thereof and β-cyclodextrin (hereinafter referred to as β- γ-cyclodextrin (referred to as CD)
γ-CD (hereinafter referred to as γ-CD), it facilitates surgery for diseases in the ophthalmological field, and also improves the early recovery of inflammation by intraocular irrigation with post-operative eye drops or irrigation solution containing γ-CD. The present invention relates to an anti-inflammatory ophthalmic solution useful for reducing inflammation or treating inflammatory eye diseases.

ヒトにおける前眼部の手術、たとえば斜視、白内障、緑
内障などの手術により眼局所に外傷を与えると眼組織か
らプロスタグランジンズ（以下、ＰＧｓという）が生合
成され、遊出される。When trauma is applied locally to the eye by surgery on the anterior segment of the human eye, such as surgery for strabismus, cataract, glaucoma, etc., prostaglandins (hereinafter referred to as PGs) are biosynthesized and released from the eye tissue.

またこのような機械的刺激だけでなくベーチェット病な
どのある種のブドウ膜炎や緑内障毛様体発作時の前房水
中にもＰＧｓが多量遊出されることが知られている。Furthermore, it is known that a large amount of PGs is released into the anterior aqueous humor not only due to such mechanical stimulation but also during certain types of uveitis such as Behcet's disease and ciliary body attack of glaucoma.

ところでこのようにして遊出されたＰＧｓは縮瞳や術後
炎症を惹起したりまたは眼内圧を上昇させることが明ら
かＫされている。そこで軟性白内障などの手術に際して
は手術前にアトロピンなどで充分散瞳させてから施術す
るが、術中しばしば縮瞳が起り手術を困難にしている。By the way, it has been clearly shown that the PGs released in this way cause miosis, postoperative inflammation, or increase intraocular pressure. Therefore, when performing surgery for soft cataracts, etc., the pupils are made well-dispersed with atropine or the like before surgery, but miosis often occurs during the surgery, making the surgery difficult.

したがってこのような症状の原因になっているＰＧｓの
生合成を阻害し、施術を容易ならしめ、術後の合併症や
炎症を軽減させる目的でＰＧｓ生合成阻害作用を有する
非ステロイド性抗炎症剤のアスピリンやインドメタシン
の内服が試みられている。Therefore, in order to inhibit the biosynthesis of PGs, which is the cause of these symptoms, to make the procedure easier, and to reduce postoperative complications and inflammation, nonsteroidal anti-inflammatory drugs that have a PGs biosynthesis inhibiting effect are used. Oral administration of aspirin or indomethacin has been attempted.

しかしこれらの薬剤は、内服によるばあい眼局所への薬
物移行蓋が少ないため、多量に服用しないと効果が発揮
されない。ところがアスピリンやインドメタシンの多輩
服用は消化管障害などの副作用を伴ない、臨床的には使
用でき々い。However, when these drugs are taken orally, there is little drug transfer to the ocular area, so they are not effective unless taken in large doses. However, multiple doses of aspirin and indomethacin are associated with side effects such as gastrointestinal disorders, and cannot be used clinically.

これらの副作用をなくし、できるだけ多くの薬剤を眼球
内に移行させるには、直接眼球に点眼するかまたは眼球
結膜下に注入すればよい。In order to eliminate these side effects and transfer as much of the drug into the eyeball as possible, the drug can be instilled directly into the eyeball or injected under the bulbar conjunctiva.

前者についてはインドメタシンを油性製剤にして使用す
ることが試みられているが、製剤の安定性や使用感など
がわるく有用な製剤となりえていないし、後者について
は抗ＰＧｓ剤としてのボＩＪ　７０　Ｌ／　ｆ　ンホス
フエート（Ｐｏ１ｙｐｈｌｏｒｅｔｉｎｐｈｏｓｐｈａ
ｔｅ　）を緑内障毛様体発作の患者の結膜下に注射し、
眼圧降下作用を認めているが、これも患者に対して苦痛
を与え、眼痛やしみる感じが強いため日常臨床的には常
用できない。Regarding the former, attempts have been made to use indomethacin in an oil-based formulation, but the stability and usability of the formulation are poor and the formulation has not been useful.As for the latter, BoIJ 70 L/ f Phosphate
te) was injected subconjunctivally into patients with glaucomatous ciliary attacks;
Although it has been shown to have an effect on lowering intraocular pressure, it also causes pain to patients and causes strong eye pain and stinging, so it cannot be used routinely in clinical practice.

ところで、ニス・ニス・アダムス（Ｓ−５，Ａｄａｍｓ
　）らにより開発された非ステロイド系抗炎症剤である
ＦＰけ下記の構造式を有し、イブフェナック、イブプロ
フェンなどと同様に一連のフェニル酢酸誘導体で、抗炎
症作用、鎮痛作用および解熱作用を有する。By the way, Nis Nis Adams (S-5, Adams
FP, a non-steroidal anti-inflammatory drug developed by et al., has the following structural formula, and is a series of phenylacetic acid derivatives similar to ibufenac, ibuprofen, etc., and has anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic effects.

すなわちＦＰを動物に内服させたばあいの抗炎症作用は
、ラット後肢足踏カラゲニン浮腫に対してインドメタシ
ンの１４倍、アスピリンの２５０倍の抑制作用を示す。That is, when FP is administered orally to animals, its anti-inflammatory effect is 14 times more effective than indomethacin and 250 times more effective than aspirin against rat hind paw carrageenan edema.

またモルモットの肺ホモジネート中でのアラキドン酸か
らのＰＧｓ生合成をＦＰけインドメタシンの１０倍、ア
スピリンの２２８０倍も強く阻害する。Furthermore, FP inhibits PGs biosynthesis from arachidonic acid in guinea pig lung homogenate 10 times more strongly than indomethacin and 2280 times more strongly than aspirin.

このようにＦＰはキニンまたはＰＧｓ系に対して強い抑
制作用を示し、それは抗炎症性の強さにも比例している
。その効力は既存の非ステロイド系抗炎症剤の中でもっ
とも強力である。また炎症性疼痛やそれに伴なう発熱に
対しても強い効果がみられ、これらの作用もＰＧｓ生合
成の抑制によるところが多いといわれている。その他Ｆ
Ｐには生体膜の安定化作用、ＡＴｐａｓｅ活性化作用、
白血球および蛋白質の遊出抑制作用などがあり、これら
が総合されて抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用が発揮さ
れるものと考えられるが、主にＰＧｓ生合成阻害作用に
基づくものであろうと考えられる。Thus, FP exhibits a strong inhibitory effect on the kinin or PGs system, which is also proportional to the strength of its anti-inflammatory properties. Its efficacy is the most powerful among existing non-steroidal anti-inflammatory drugs. It also has strong effects on inflammatory pain and associated fever, and these effects are said to be largely due to inhibition of PGs biosynthesis. Other F
P has a stabilizing effect on biomembranes, an ATpase activation effect,
It has the effect of inhibiting leukocyte and protein emigration, and it is thought that these effects are combined to exert anti-inflammatory, antipyretic, and analgesic effects, but it is thought that this is mainly based on the PGs biosynthesis inhibitory effect. It will be done.

最近スチーブン・エム・ボートス（５ｔｅｖｅｎ　Ｍ。Recently, Stephen M. Boats (5teven M.

ｐ　ｏｄｏｓ　）らが１４種の非ステロイド系抗炎症剤
のウサギにおけるアラキドン酸由来のＰＧｓ生合成によ
る眼圧上昇と房水中蛋白量の増加に対する抑制作用を比
較し、ＦＰの水溶液をはじめ、インドキソール（（１ｎ
ｄｏｘｏｌｅ　）、ポリソルベート添加〕＼メクロ７エ
ナミン酸（ｍｅｅｌｏｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、イ
ンドメタシン、クロニキシン（ｃｌｏｎｉｘｉｎ　）な
どの懸濁液がとくに抑制作用が強力であることを報告し
ている［：　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、
　１５　Ｃ１０）　　８４１〜８４４（１９７６）　　
参照〕。しかしこれらはいずれも点眼剤として完成され
た製剤とけいえず、臨床上の使用に耐えうるものではな
く、実用化されてい々い。compared the inhibitory effects of 14 nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the increase in intraocular pressure caused by arachidonic acid-derived PGs biosynthesis and the increase in aqueous humor protein content in rabbits, including an aqueous solution of FP. Sole ((1n
doxole), polysorbate added]\meelofenamic acid, indomethacin, clonixin, etc. have been reported to have particularly strong inhibitory effects [: Invest, Ophthalmol,
15 C10) 841-844 (1976)
reference〕. However, none of these preparations can be considered as perfect eye drops and cannot stand up to clinical use, and has yet to be put into practical use.

そこで本発明者らはＰＧｓ抑制作用の強いＦＰをより適
確に、より安全な眼科用液剤として製剤化すべく、すな
わち低濃度で有効性を発揮するとともに通常の方法では
難溶とされているＦＰの高濃度可溶化により高濃度適用
を可能にし、さらに局所刺激をなくシシかも長期間安定
な製剤を目指して鋭意研究を重ねた結果、ＦＰまたはそ
の眼科学的に許容しうる塩をβ−ＣＤまたはγ−ＣＤと
組み合わせて用いることにより、斜上の目的が達成され
ることを見出し、本発明を完成した。Therefore, the present inventors aimed to formulate FP, which has a strong PGs inhibitory effect, more accurately as a safer ophthalmic solution. As a result of extensive research aimed at creating a formulation that is stable for long periods of time and does not cause local irritation, it is possible to apply high concentrations by solubilizing FP or its ophthalmologically acceptable salts to β-CD. Alternatively, the present invention was completed based on the discovery that the object of diagonal elevation can be achieved by using it in combination with γ-CD.

すなわち本発明は、ＦＰまたはその眼科学的に許容しう
る塩とβ−ＣＤまたけγ−ＣＤとを含有してなる抗炎症
眼科用液剤に関する。That is, the present invention relates to an anti-inflammatory ophthalmic solution containing FP or an ophthalmologically acceptable salt thereof and β-CD straddling γ-CD.

本発明は、ＦＰのヒトの眼に対する刺激が通常ＦＰ濃度
０．２％以上になると強くなり、薬効より角膜潰瘍ある
いは結膜浮腫などの副作用の発生が懸念されたが、β−
ＣＤまたけｒ−ＣＤの共存下でＦＰのヒトの眼に対する
刺激が大巾に減弱され副作用がまったく生じないこと、
またＦＰの抗炎症作用が眼内のＦＰ濃度に依存し、その
濃度がβ−ＣＤまたはγ−ＣＤの共存下で大巾に増大さ
れ、高濃度はもちろん低濃度でも有効性を発揮すること
、またβ−ＣＤまたけγ−ＣＤの共存下でＦＰＯ高濃度
可溶化が可能となり、前記刺激の域別とあいまってＦＰ
Ｏ高濃度適用が可能となること、さらＫＦＰをβ−ＣＤ
またはγ−ＣＤと共存せしめることにより長時間安定な
眼科用液剤となしうろことなどまったく新たな驚くべき
知見を見出して完成されたものである。In the present invention, the irritation of FP to the human eye usually becomes stronger when the FP concentration exceeds 0.2%, and there was a concern that side effects such as corneal ulcers and conjunctival edema would occur rather than drug efficacy, but β-
In the coexistence of CD-straddling r-CD, the irritation of FP to human eyes is greatly attenuated and no side effects occur;
In addition, the anti-inflammatory effect of FP depends on the intraocular FP concentration, which is greatly increased in the coexistence of β-CD or γ-CD, and is effective not only at high concentrations but also at low concentrations; In addition, FPO can be solubilized at high concentrations in the coexistence of β-CD and γ-CD, and in combination with the above-mentioned stimulation region, FP
It is possible to apply high concentration of O, and furthermore, it is possible to apply KFP to β-CD.
This work was completed by discovering completely new and surprising findings such as ophthalmic liquid preparations and pear scales that are stable for a long time by coexisting with γ-CD.

しかして本発明の眼科用液剤は、無刺激製剤であること
およびＦＰの高濃度可溶化が可能であることから、頻回
点眼および高濃度適用によりその適用範囲がいちじるし
く拡大されて―る。Since the ophthalmic solution of the present invention is a non-irritating preparation and is capable of solubilizing FP at a high concentration, its range of application can be significantly expanded by frequent eye drops and high concentration application.

本発明の眼科用液剤は低濃度のＦＰによっても効果的に
眼内ＰＧｓ生合成抑制作用を示すが、高濃度のｐＰによ
って眼内ＰＧｇ抑制作用およびアトロピン散瞳効果をよ
り一層顕著に示すものである。Although the ophthalmic solution of the present invention effectively exhibits intraocular PGs biosynthesis inhibitory action even with a low concentration of FP, it exhibits an intraocular PGg inhibitory action and atropine mydriatic effect even more markedly with a high concentration of pP. be.

したがって、眼科的外科手術、すなわち白内障手術、緑
内障手術、網膜剥離手術、硝子体除去手術、斜視手術な
どの手術時における散瞳保持と消炎あるいは予後の治療
効果に卓効を示す。Therefore, it is highly effective in maintaining mydriasis, eliminating inflammation, and improving prognosis during ophthalmic surgeries, such as cataract surgery, glaucoma surgery, retinal detachment surgery, vitreous removal surgery, and strabismus surgery.

さらに一般的眼科疾患、すなわちベーチェット病をはじ
め、内因性ぶどう脱炎などＰＧｓの関係する症状に大き
な治療効果を示すものである。Furthermore, it shows great therapeutic effects on common ophthalmological diseases, including Behcet's disease and symptoms related to PGs, such as endogenous grape prolapse.

このように本発明の眼科用液剤は、眼刺激などの副作用
がなく、しかも長期間安定であり、ＦＰのすぐれた薬理
効果を十二分に発揮させうるきわめてすぐれた眼科用液
剤である。As described above, the ophthalmic solution of the present invention has no side effects such as eye irritation, is stable for a long period of time, and is an extremely excellent ophthalmic solution that can fully exhibit the excellent pharmacological effects of FP.

ＦＰとβ−ＣＤまたけγ−ＣＤとが水媒体中で共存する
と一般に包接化合物を形成する。本発明の眼科用液剤に
おいてＦＰとβ−ＣＤまたはγ−ＣＤとが包接化合物の
状態で存在することが必要であるかどうかは必らずしも
明らかでないが、ともか＜’ＦＰとβ−ＣＤ−ｉたけγ
−ＣＤとが共存すれば所期の効果が奏される。かかる観
点から、つぎに述べるごとく本発明においてけＦＰとβ
’−ＣＤまたはγ−ＣＤＦｉ各種態様で添加することが
できる。When FP and γ-CD spanning β-CD coexist in an aqueous medium, they generally form an clathrate compound. Although it is not necessarily clear whether it is necessary for FP and β-CD or γ-CD to exist in the form of a clathrate compound in the ophthalmic solution of the present invention, it is possible that <'FP and β -CD-itakeγ
- If CD coexists, the desired effect will be achieved. From this point of view, as described below, in the present invention, FP and β
'-CD or γ-CDFi can be added in various forms.

本発明の眼科用液剤は、＋ＩＩＦＰまたはその眼科学的
に許容しうる塩（以下、ＦＰ酸成分いう）とβ−ＣＤま
ｆｃはγ−ＣＤ（以下、ＣＤ成分という）とを水媒体中
に添加、溶解し、好ましくは粘性化剤を配合し、かつ緩
衝剤でＰＨを調整して等張性に保持することによって（
以下、第１法という）、（２１ＦＰ成分とβ−ＣＤまた
はγ−ＣＤとの包接化合物を水媒体中に添加、溶解し、
その他は前記第１法と同様にすることによって（以下、
第２法という）、または＋３１ＦＰ成分とＣＤ成分と前
記包接化合物とを水媒体中に添加、溶解し、その他は前
記第１法と同様にすることによって（以下、第３法とい
う）調製される。製剤性、経済性の観点からは前記第１
法が好ましい。The ophthalmic solution of the present invention contains +IIFP or an ophthalmologically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as FP acid component) and β-CD or γ-CD (hereinafter referred to as CD component) in an aqueous medium. By adding, dissolving, preferably incorporating a viscosity agent, and adjusting the pH with a buffer to maintain isotonicity (
(hereinafter referred to as the first method), (adding and dissolving an inclusion compound of the 21FP component and β-CD or γ-CD in an aqueous medium,
The rest is the same as the first method (hereinafter,
(hereinafter referred to as Method 2), or by adding and dissolving the +31FP component, CD component, and the clathrate compound in an aqueous medium, and otherwise following the same procedure as Method 1 (hereinafter referred to as Method 3). Ru. From the viewpoint of formulation properties and economic efficiency, the above-mentioned
law is preferred.

本発明の眼科用液剤において用いるＦＰ＄分としてはＦ
Ｐのラセミ体、ｄ体および１体の遊離体、ならびにそれ
らのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミ
ン付加塩などのアルカリ塩がいずれも用いられる。The FP$ portion used in the ophthalmic solution of the present invention is F
Racemic, d- and mono-free forms of P, as well as their alkali salts such as sodium salts, potassium salts, ammonium salts, and amine addition salts, are all used.

ＦＰ酸成分濃度Ｈ０，００１〜２％（Ｗ／Ｖ　％、以下
同様）であるのが好ましく、なかんづ（’　０．００５
〜１％が好ましい。ＦＰ酸成分濃度が前記範囲より低い
とＰＧｓ生合成阻害作用が顕著でなくなる。It is preferable that the FP acid component concentration H is 0,001 to 2% (W/V %, the same applies hereinafter);
~1% is preferred. If the concentration of the FP acid component is lower than the above range, the PGs biosynthesis inhibitory effect will not be significant.

前記第１法において、使用するＦＰ酸成分ＣＤ成分の割
合はモル比で１　：　０．５〜２．５、なかんづく１：
１〜２．０の範囲が好ましく、この割合けＦＰ酸成分眼
内移行量を増大せしめるのに好適である。前記第２法に
おいて使用する包接化合物中におけるＦＰ酸成分ＣＤ成
分の割合もモル比で１＝０．５〜２．５、なかんづ〈１
：１〜２．０の範囲が好ましい。また前記第３法におい
ては、ＦＰ酸成分ＣＤｔｉＪ分を１　：　０．５〜２．
５、なかんづ〈１：１〜２．００モル比でかつＦＰ酸成
分ＣＤ成分のモル比が１　：　０．５〜２．５、なかん
づ〈１：１〜２．０の包接化合物を使用するのが好まし
い。In the first method, the molar ratio of the FP acid component and the CD component used is 1:0.5 to 2.5, especially 1:
The range of 1 to 2.0 is preferable, and this ratio is suitable for increasing the amount of FP acid component transferred into the eye. The proportion of the FP acid component and CD component in the clathrate compound used in the second method is also 1=0.5 to 2.5 in molar ratio,
: The range of 1 to 2.0 is preferable. In the third method, the FP acid component CDtiJ is 1:0.5 to 2.
5. Nakadzu <1:1 to 2.00 molar ratio and molar ratio of FP acid component CD component is 1:0.5 to 2.5, Nakadzu<1:1 to 2.0 inclusion Preference is given to using compounds.

粘性化剤は眼科用液剤に粘性をもたせて、角膜に対する
ＦＰ酸成分親和性と目における滞留時間を増大させ、Ｆ
Ｐ酸成分角膜透過性を促進してその眼内移行量を増大さ
せる作用を有するものである。粘性化剤としてはたとえ
ばポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが単独もしく
は２種以上併用して用いられるが、製品の品質がよく揃
っていることおよび溶解性がよいことなどからヒドロキ
シエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースが好ましい。The viscosity agent imparts viscosity to the ophthalmic solution, increases the affinity of the FP acid component to the cornea and the residence time in the eye, and increases the viscosity of the ophthalmic solution.
It has the effect of promoting the corneal permeability of the P acid component and increasing the amount of the P acid component transferred into the eye. As the viscosity agent, for example, polyvinyl alcohol, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium chondroitin sulfate, polyvinylpyrrolidone, etc. are used singly or in combination of two or more, but the quality of the product must be well matched. Hydroxyethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose is preferred because of its good solubility.

粘性化剤は相対粘度が２〜３００Ｉ＋８に相当する濃度
が好ましく、なかんづ〈相対粘度が２〜２０ｃｐａに相
当する濃度が好ましい。The concentration of the viscosity-enhancing agent is preferably equivalent to a relative viscosity of 2 to 300 I+8, particularly preferably a concentration corresponding to a relative viscosity of 2 to 20 cpa.

本発明の眼科用液剤は、■５．θ〜８．０、好ましくは
６．０〜７．５に調整される。このＰＨ領領域ＦＰ高濃
度可溶化等張液を調整するのに好適であり、しかもＦＰ
酸成分眼内移行量が増大されるＰＨ領領域ある。ＰＨ領
領域前記範囲より大きいとＦＰ酸成分眼内移行量が低下
し、前記範囲より小さいとＦＰ酸成分溶解性が低下し、
いずれも好ましくない。The ophthalmological liquid preparation of the present invention comprises: (1)5. It is adjusted to θ~8.0, preferably 6.0~7.5. This PH region is suitable for adjusting a high-concentration solubilized isotonic solution of FP.
There is a pH range in which the amount of acid components transferred into the eye increases. When the PH region is larger than the above range, the amount of FP acid component transferred into the eye decreases, and when it is smaller than the above range, the solubility of the FP acid component decreases,
Neither is preferable.

ＰＨ調整用の緩衝液としては眼科学的に許容しうるもの
であればとくに制限されないが、好ましいものとしては
、たとえばリン酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、酢酸塩また
はトリス塩からなるものがあげられるが、このうちとく
に好ましいものとしてはリン酸二水素ナトリウムとリン
酸水素二ナトリウムの組合せがあげられる。The buffer solution for pH adjustment is not particularly limited as long as it is ophthalmologically acceptable, but preferable ones include, for example, those consisting of phosphate, borate, bicarbonate, acetate, or Tris salt. Among these, particularly preferred is a combination of sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate.

本発明の眼科用液剤には前記成分以外にたとえばクロロ
ブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安
息香酸プロピル、ベンジル７　ル：ｌ−ル、塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム、エデト酸ナトリウム
、デヒドロ酢酸ナトリウムなどの通常の保存剤や塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、ホウ酸などの通常の添加剤を
配合してもよい。In addition to the above-mentioned ingredients, the ophthalmic solution of the present invention includes, for example, chlorobutanol, methyl p-oxybenzoate, propyl p-oxybenzoate, benzyl chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sodium edetate, sodium dehydroacetate, etc. It may also contain conventional preservatives and conventional additives such as sodium chloride, potassium chloride, boric acid, etc.

本発明の眼科用液剤は前述の第１法、第２法または第３
法によって調製されるが、より具体的にはたとえば、緩
衝剤の水溶液にｆｌｌＦＰ成分とＣＤ成分を添加、溶解
するか、（２１ＦＰ成分とＣＤ成分の包接化合物を添加
、溶解するかまたは（３１ＦＰ成分とＣＤ成分と包接化
合物とを添加、溶解し、さらに必要に応じて粘性化剤お
よび保存剤を添加、溶解し、えられた溶液に水を加えて
所望の濃度に調整したのち除菌沖過することによって調
製される。媒体の水としては通常滅菌精製水が用いられ
る。The ophthalmic liquid preparation of the present invention can be used in accordance with the first method, second method, or third method described above.
More specifically, for example, adding and dissolving the fllFP component and CD component in an aqueous solution of a buffer, adding and dissolving a clathrate of the (21FP component and the CD component), or (31FP The components, CD component, and clathrate compound are added and dissolved, and if necessary, a viscosity agent and preservative are added and dissolved, and water is added to the resulting solution to adjust the desired concentration, followed by sterilization. It is prepared by filtration.Sterilized purified water is usually used as the water medium.

つぎに実施例をあげて本発明の眼科用液剤を説明する。Next, the ophthalmic liquid preparation of the present invention will be explained with reference to Examples.

実施例１ 第１表に示す処方圧したがってそれぞれ眼科用液剤を調
製した。なお実験番号１の眼科用液剤けＦＰ単味製剤で
あり、比較のために調製した。Example 1 Ophthalmic solutions were prepared according to the prescription pressures shown in Table 1. This is the ophthalmological liquid FP single formulation of Experiment No. 1, and was prepared for comparison.

各眼科用液剤の調製法はつぎのとおりである。The preparation method for each ophthalmic solution is as follows.

（１）実験番号１．２．５および１１の眼科用液剤クロ
ロブタノールを滅菌精製水に溶解しタノち、リン酸水素
二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムを溶解し、つい
でｙｐおよびβ−ＣＤ　（実験番号１においてはＦＰの
み）を溶解せしめ、ついでＮａｐｌを添加することによ
り等張とし、えられた溶液に滅菌精製水を加えて全量を
調整したのち、除菌濾過した。(1) The ophthalmic liquids of experiment numbers 1.2.5 and 11 were dissolved in sterile purified water, followed by dissolution of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, and then yp and β-CD ( In Experiment No. 1, FP only) was dissolved, and then Napl was added to make it isotonic. Sterilized purified water was added to the resulting solution to adjust the total volume, and the solution was sterilized and filtered.

（２）実験番号６．４．６〜１０の眼科用液剤ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（４０００）、リン酸水素
二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムｔｔａ菌精
製水に溶解し、ついでＦＰおよびβ−ＣＤ　ヲ済％し、
さらにクロロブタノール１塩化ペンザルフニウム、パラ
オキシ安息香ｍメチル、デヒドロ酢酸ナトリウムおよび
エデト酸ナトリウムから選ばれた１種または２種の保存
剤を溶解せしめ、えられた溶液に滅菌精製水を加えて全
量を調整したのち・除菌濾過した。(2) Experiment No. 6.4.6-10 Ophthalmological Liquid Hydroxypropyl Methyl Cellulose (4000), Disodium Hydrogen Phosphate and Sodium Dihydrogen Phosphate tta bacteria Dissolved in purified water, then FP and β-CD completed. %death,
Further, one or two preservatives selected from chlorobutanol monochloride penzalphnium chloride, m-methyl paraoxybenzoate, sodium dehydroacetate, and sodium edetate were dissolved, and sterile purified water was added to the resulting solution to adjust the total volume. It was then sterilized and filtered.

（ａ）実験番号１５〜１８の眼科用液剤ヒドロギシプロ
ビルメチルセルロース（４ｏｏｏ）、バラオキシ安息香
酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを滅菌精製
水に溶解させ、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二
水素ナトリウムを溶解させ、さらにＩＦＰと１−　ＯＤ
との包接化合物を溶解させ、えられた溶液に滅菌精製水
を加えて全社を調整したのち、除菌濾過した。(a) Ophthalmic solution of experiment numbers 15 to 18 Hydrogyciprobil methyl cellulose (4ooo), methyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate were dissolved in sterile purified water, and disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate were dissolved in sterile purified water. Dissolve and further add IFP and 1-OD
The clathrate compound was dissolved, and sterilized purified water was added to the resulting solution to prepare the entire solution, which was then sterilized and filtered.

（４）実験番号１２．１６および１４の眼科用液剤ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（４０００）、ヒドロ
キシエチルセルロース（６ｔ［ｌＱ　）およびポリビニ
ルアルコールより選ばれた１種または２柚の粘性化剤を
、ついでリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナ
トリウムを滅菌精製水に溶解し、ついでＦＰおよびβ−
ＣＤを溶解し、さらにクロロブタノールを溶解せしめ、
えられた溶液に滅菌精製水を加えて全量をＭＩＩＩした
のち、除菌濾過した。(4) Ophthalmic solutions of Experiment Nos. 12.16 and 14 Hydroxypropyl methyl cellulose (4000), hydroxyethyl cellulose (6t [lQ) and polyvinyl alcohol] and one or two yuzu viscosity agents were then added to hydrogen phosphate. Disodium and sodium dihydrogen phosphate were dissolved in sterile purified water, then FP and β-
Dissolve CD and further dissolve chlorobutanol,
Sterilized purified water was added to the resulting solution to make the entire volume MIII, and then sterilized and filtered.

（５）実験番号１９および２０の眼科用液剤ヒドロキシ
エチルセルロース（６３００）を滅菌精製水に溶解し、
リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム
を溶解し、クロロブタノールまたはクロロブタノールと
デヒドロ酢酸ナトリウムを溶解したのち為さらにＦＰと
γ−ＯＤの包接化合物およびγ−ＯＤの残部を溶解し）
えられた溶液に滅菌精製水を加えて全量を調魅したのち
１除菌濾過した。(5) Dissolve the ophthalmic liquid hydroxyethyl cellulose (6300) of experiment numbers 19 and 20 in sterile purified water,
After dissolving disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, dissolving chlorobutanol or chlorobutanol and sodium dehydroacetate, further dissolving the FP and γ-OD clathrate and the remainder of γ-OD)
Sterilized purified water was added to the resulting solution to prepare the total volume, which was then sterilized and filtered.

なお前記以外に実験番号６において、ＰＰ　０−２ｇの
うちの０．１ｇを、β−ＣＤ　０−９３０＋１のうちの
０．４６５９をそれぞれ単独添加し、ＩＦＰとβ−ＣＤ
の残部を包接化合物として添加したほかは同様にして眼
科用液剤を調整した。In addition to the above, in Experiment No. 6, 0.1 g of PP 0-2 g and 0.4659 of β-CD 0-930+1 were added individually, and IFP and β-CD
An ophthalmological solution was prepared in the same manner except that the remainder was added as an clathrate compound.

前記でえられた実験番号２〜２０の眼科用液剤は点眼開
用プラスチック容器に保存し、サンライＹボックス〔温
度４０°ＯＳ温度８０％（または温度５０°ｏＳ湿度５
０％）、隔日陽光ランプ６０００ルツクス連続照射〕中
に１力月間放置しても実験番号１と同様、何ら変化が認
められなかった。The ophthalmic solutions obtained in Experiment No. 2 to 20 above were stored in a plastic container for eye drops, and placed in a Sunrai Y box [temperature 40°OS temperature 80% (or temperature 50°oS humidity 5%).
As in Experiment No. 1, no change was observed even when the sample was left for one month under continuous 6000 lux irradiation with a sunlight lamp every other day.

試験例１ （眼に対する刺激作用） 実験番号と実験番号４〜７．９〜１０．１１〜１４．１
９および２０の名眼目用液剤１滴（約４０μｌ）を健常
成人男子１０人に点眼し、刺激の程度を判定した。結果
を第２表および第１図に示す。Test Example 1 (Irritating effect on eyes) Experiment number and experiment number 4-7.9-10.11-14.1
One drop (approximately 40 μl) of the nominal eye solution of No. 9 and No. 20 was instilled into the eyes of 10 healthy male adults, and the degree of irritation was determined. The results are shown in Table 2 and Figure 1.

第２表および第１図における刺激性の判定基準はつぎの
とおりである。The criteria for determining irritation in Table 2 and FIG. 1 are as follows.

第２表第１図 刺激、不快感なし・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・　ロ　　−少し刺激を感じる・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　１　　十刺激がある　　
　・・・・・、・・・・・・・・・・・・・・・　２〜
６　廿強い刺激を感じる・・・・・・・・・・・・・・
・・・−・・　４■耐えられないほど強い刺激あり・・
・・・・・・・　５　　冊第２表および第１図からＦＰ
単味製剤（実験番号１）と本発明のＩＩ′Ｐとβ−ＣＤ
の配合製剤（実験番号４〜７．９〜１４）およびＦＰと
γ−ＯＤの配合製剤（実験番号１９および２０）とでは
刺激性に有意差が詔められ、本発明の眼科用液剤の無刺
激性が証明されている。Table 2 Figure 1 Stimulation, no discomfort・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ B - Feeling a little irritated ・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・ 1 There are 10 stimuli.
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2～
6. I feel a strong stimulus...
・・・−・・ 4■ There is unbearable stimulation...
・・・・・・・・・ 5 FP from book 2 table and figure 1
Single formulation (experiment number 1) and II'P and β-CD of the present invention
There was a significant difference in irritation between the combination formulations of FP and γ-OD (Experiments Nos. 4-7 and 9-14) and the combinations of FP and γ-OD (Experiments Nos. 19 and 20). Proven to be an irritant.

試験例２ （前房穿刺による房水蛋白質増加抑制作用）実験番号４
．６．７．９および１２〜１４（１１’Ｐとβ−ＣＤの
配合製剤）と実験番号１（ｙｐ単味製剤）の眼科用液剤
の５０μｌをウサギの片眼に前房穿刺前６時間１２時間
１１時間および０．５時間の合計４同点眼した。残りの
眼には対応する眼科用液剤の基剤のみを同様に点眼し、
コントロールとした。ウサギを固定し麻酔下で注射針を
用いて前房水を採取しく一次房水）、房水採取後１時間
半に再度房水を採取した（二次房水）。採取した各房水
中の蛋白濃度をローリイ（Ｌｏｗｒｙ　）らの方法に準
じて測定した。結果を第２図に示す。Test Example 2 (Suppression of aqueous humor protein increase by anterior chamber puncture) Experiment number 4
．． 6.7.9 and 12-14 (compound preparations of 11'P and β-CD) and 50 μl of the ophthalmic solutions of Experiment No. 1 (yp single preparation) were applied to one eye of the rabbit for 6 hours before anterior chamber puncture.12 A total of 4 eye drops were applied for a time of 11 hours and a time of 0.5 hours. In the remaining eye, only the base of the corresponding ophthalmic solution was instilled in the same way.
This was used as a control. The rabbit was immobilized and the anterior aqueous humor was collected using a syringe needle under anesthesia (primary aqueous humor), and the aqueous humor was collected again one and a half hours after the aqueous humor collection (secondary aqueous humor). The protein concentration in each sampled aqueous humor was measured according to the method of Lowry et al. The results are shown in Figure 2.

第２図から、本発明のＦＰとβ−ＣＤの配合製剤（実験
番号４．６．７．９および１２〜１４）はＦＰ単味製剤
（実験番号１）と比較して眼内ＰＧｓ生合成の抑制効果
が同等もしくはそれ以上であることがわかる。From Figure 2, it can be seen that the combination preparations of FP and β-CD of the present invention (Experiment Nos. 4.6.7.9 and 12-14) were more effective in intraocular PGs biosynthesis than the FP single preparation (Experiment No. 1). It can be seen that the inhibitory effect of

試験例３ （白内障術後における面液房水柵透過性に与える影響） フルオレセイン（ｆｌｕｏｒｅａｃｅｉｎ　）を内服投
与後、前房、血漿および角膜中央部のフルオレセイン濃
度を経時的に測定し、えられたデータを理論式にあては
めることにより人眼における虹彩血管透過性、房水産生
率および角膜内皮透過性を算出する方法が三島、新家ら
によって開発された（　Ａｒａｉｅ　１．　Ｍ、、Ｓａ
ｗａ　、　Ｍ、、Ｎａｇａｔａｋｉ、　Ｓ、およびＭｉ
ｓｈｉｍａ。Test Example 3 (Effect on surface fluid aqueous wall permeability after cataract surgery) Data obtained by measuring fluorescein concentrations in the anterior chamber, plasma, and central cornea over time after oral administration of fluorescein A method for calculating iris vascular permeability, aqueous humor production rate, and corneal endothelial permeability in the human eye by applying them to theoretical formulas was developed by Mishima, Shinke et al. (Araie 1. M, Sa
wa, M., Nagataki, S., and Mi.
Shima.

Ｓ＋”Ａｑｕｅｏｕａ　　ｂｕｍｏｒ　ｄｙｎａｍｉｃ
ｓ　　ｉｎ　ｍａｎ　ａｓ　８ｔｕｄｉｅａ　　ｂ７ｏ
ｒａｌ　ｆｌｕｏｒｅａｃｅｉｎ　”　Ｊｐｎ、　Ｊ、
　Ｏｐｈｔｂａｌｍｏｌ、　％　２４　：６４６−５６
２．１９８０）。S+”Aqueoua bumor dynamic
s in man as 8tudiea b7o
RAL FLUOREACEIN” Jpn, J.
Ophtbalmol, %24:646-56
2.1980).

すなわち、フルオレセイン水溶液を内服後、前房中およ
び血漿中のフルオレセイン濃度の経時変化をキンゼイー
パーム（Ｋ１ｎ５ｅｙ　”　Ｐａ１ｍ　）の式％式％ ５６　：　３５０−６４４．１９５５）に最小２乗法を
利用してあてはめ、被験眼における虹彩透過係数（以下
、Ｋ’ａ−ｐａという）および房水装置係数（以下、Ｋ
’ｆａという）を分離測定する方法が確立された。That is, after oral administration of an aqueous fluorescein solution, changes in fluorescein concentration in the anterior chamber and plasma over time were calculated using the least squares method using Kinsey-Palm's formula (%56:350-644.1955). The iris transmission coefficient (hereinafter referred to as K'a-pa) and the aqueous humor apparatus coefficient (hereinafter referred to as K
A method for separating and measuring ``fa'' has been established.

血液房水柵透過性はに７ｐａの値と密接に関係する。そ
こでに’（１−１１＆値を血液房水柵透過性の定量的指
標とし、ＦＰの点眼が白内障術後の血液房水柵透過性変
化に及ばず効果について検討した。Blood aqueous humor permeability is closely related to the value of 7pa. Therefore, we used the '(1-11& value) as a quantitative index of the permeability of the aqueous humor fence, and investigated whether FP eye drops were not as effective in changing the permeability of the aqueous humor fence after cataract surgery.

（１）点眼療法 白内障患者を点眼にＦＰの点眼を追加したか否かにより
、また用いたＦＰ含有眼科用液剤の種類により以下の４
群に分けた。(1) Eye drop therapy For cataract patients, depending on whether FP eye drops were added to the eye drops and the type of FP-containing ophthalmic solution used, the following 4
divided into groups.

第１群（コンドロール群）： 患者１６例（平均年令６４±９才）よりなり、従来の怜
秦≠薯後点眼療法を受けた群である。すなわち、術前は
何も点眼せず、術後１％アトロビンを１日１回、０．１
％ベータメタシンを１日４回および抗生物質を１日４回
点眼された。Group 1 (chondrol group): This group consisted of 16 patients (average age 64±9 years) and received conventional eye drop therapy after Reiqin≠薤. In other words, no eye drops were applied before surgery, and 1% atrobin was administered at 0.1% once a day after surgery.
% betamethacin 4 times a day and antibiotics 4 times a day.

第２群〜第４群： 各７例（平均年令７２±７オ）よりなり、従来の点眼に
加え、０．１％ＦＦ含有眼科用液剤の点眼を追加された
群である。なおＦＰ点眼はＦＰ単味製剤（実験番号１）
ＦＰとβ−ＣＤの配合製剤の実験番号４および実験番号
１２をそれぞれ用い順に第２群〜第４群とした。０．１
％１ｉｐ含有眼科用液剤は術前６時間、２時間、１時間
および０．５時間と、術後、従来の点眼療法に加えて朝
夕２回点眼された。Groups 2 to 4: Each group consisted of 7 patients (average age: 72±7 months old), and in addition to conventional eye drops, ophthalmic solution containing 0.1% FF was added to this group. In addition, FP eye drops are FP single-flavor formulation (experiment number 1)
Experiment No. 4 and Experiment No. 12 of combination preparations of FP and β-CD were used, respectively, to form Groups 2 to 4 in that order. 0.1
The ophthalmic solution containing %1ip was instilled into the eyes 6 hours, 2 hours, 1 hour, and 0.5 hours before surgery, and twice in the morning and evening after surgery, in addition to conventional eye drop therapy.

（ｉｉ）螢光測定 術後６日目に、対象となった全症例に対し朝空服時に１
０％フルオレセインナトリウム水溶液を体重１に９あた
り５ｍｇの割合で内服させ、その後両眼前房内螢光を６
０〜４５分ごとにスリットランプ型フルオロ７オトメト
リーによって測定した。また３０〜４５分ごとに、約１
＋ｎ４ずつの血液を採血し、その血漿中のフルオレセイ
ン濃度を測定した。(ii) On the 6th day after the fluorescence measurement, 1
Administer 0% sodium fluorescein aqueous solution at a rate of 5 mg per 1 to 9 body weight, and then reduce the intracameral fluorescence in both eyes by 6.
Measurements were taken by slit lamp fluoro-7 otometry every 0-45 minutes. Also every 30-45 minutes, about 1
+n4 blood samples were collected, and the fluorescein concentration in the plasma was measured.

（選）解析方法 Ｋ１ｎ５ｅｙ　−Ｐａ１ｍの式は式（Ｉ）：ａｏ’ａ／
ａｔ　：　Ｋ’ｄ−ｐａ　（０’ｐ　−０’ａ　）　−
Ｋ’ｆａＯ’ａ　　　（１）（式中、０′ａは前房中の
みがけのフルオレセイン濃度、Ｃ′ｐは血漿中の全フル
オレセイン濃度を表わし、Ｋ’ｄ−ｐａおよびに’ｆａ
は前記と同じ）のように書きかえられる。(Selection) Analysis method K1n5ey -Pa1m formula is formula (I): ao'a/
at: K'd-pa (0'p -0'a) -
K'faO'a (1) (where 0'a represents the fresh fluorescein concentration in the anterior chamber, C'p represents the total fluorescein concentration in plasma, K'd-pa and 'fa
can be rewritten as (same as above).

測定値より算出されたＯ’ａおよびｃ′ｐは最小２乗法
を用いることにより式（１）にあてはめられ、術後眼に
おけるに’ｄ　−ｐａとに’ｆａが算出された。なお同
様の方法で０．５％インドメサシン（以下工Ｍという）
油性点眼液についても検討がなされている。O'a and c'p calculated from the measured values were applied to equation (1) using the least squares method, and 'd-pa and 'fa in the postoperative eye were calculated. In addition, 0.5% indomethacin (hereinafter referred to as Engineering M) was prepared using the same method.
Oil-based eye drops are also being investigated.

結果を第６表、第６図および第４図に示す。The results are shown in Table 6, FIG. 6, and FIG.

なお第３表および第６図は虹彩透過係数を示し、第４図
は血漿中および前房中のフルオレセイン濃度を示す。Table 3 and FIG. 6 show the iris transmission coefficient, and FIG. 4 shows the fluorescein concentration in plasma and anterior chamber.

第　　６　　表 （なお第６表の工Ｍ点眼実験は新家真はか、［インドメ
タシン点眼と白内障術後に於ける血液房水側透過性−Ｆ
ｌｕｏｒｏｐｂｏｔｏｍｅｔｒｙによる定置的解析１日
本眼科学会雑誌８５　（９）　：　１２７９−１２８６
　、１９８１　を参照のこと。）第６表の第６群、第４
群および第５群におけるに′ｄ、ｐａ値はマン・フィツ
トニー（ｌ＆Ｌｎｎ　−Ｗｈｉｔｎｅｙ）による有意差
検定においてそれぞれコントロール群に対して有意差が
認められた（Ｐ＜０．０５）。Table 6 (Table 6 shows the results of the ophthalmic eye drop experiment by Makoto Shinie, [Indomethacin eye drops and blood aqueous humor side permeability after cataract surgery - F]
Stationary analysis using luoropbotometry 1 Journal of the Japanese Ophthalmological Society 85 (9): 1279-1286
, 1981. ) Group 6, 4 of Table 6
The d and pa values in the control group and the fifth group were significantly different from the control group in the Mann-Whitney significance test (P<0.05).

インドメサシン点眼を追加することにより、白内障術後
の血液房水側の透過性亢進を約１／６に抑制することが
でき、その有用性は既に高く評価されている。以上の事
実から、本発明のＦＰ含有眼科用液剤は従来のＦＰ含有
眼科用液剤より優れた血液房水側透過性を有するととも
に工Ｍ油性点眼液に劣らぬ有用性があることが確証され
た。By adding indomethacin eye drops, the hyperpermeability of the blood aqueous humor after cataract surgery can be suppressed to about 1/6, and its usefulness has already been highly evaluated. From the above facts, it was confirmed that the FP-containing ophthalmic solution of the present invention has superior permeability to the blood aqueous humor side than conventional FP-containing ophthalmic solutions, and is as useful as the ophthalmic solution. .

試験例４ （散瞳効果） 術前にアトロピンなどによる散−を行なっても、術中に
縮瞳が起り、手術が１離になる。このア）ａピン拮抗様
の縮瞳はＰＧｓにより惹起されるものと考えられる。そ
こでＰＧｓ生合成を抑制する本発明の眼科用液剤の投与
により充分な散瞳効果が期待されると考えられるので、
散瞳効果に関する以下の実験を行なった。Test Example 4 (Mydriatic effect) Even if dilation is performed with atropine or the like before the surgery, miosis occurs during the surgery and the surgery is delayed by 1 minute. This a) a-pin antagonism-like miosis is thought to be caused by PGs. Therefore, it is thought that a sufficient mydriatic effect can be expected by administering the ophthalmic solution of the present invention that suppresses PGs biosynthesis.
The following experiment regarding the mydriatic effect was conducted.

（１）アトロビンの散謙効果 先ず、術前には散瞳処理が行なわれるものと考えられる
ことから、それを想定し、アトロビン点眼による散瞳を
観察した。(1) Mydriatic effect of atrophin First, since mydriasis is thought to be performed before surgery, we assumed this and observed the mydriasis caused by the instillation of atropin.

実験は５羽のウサギを用い、右眼に［ｌｊアトロビンの
１％生理食塩水溶液を１滴（４０μｌ）点眼し、点眼後
の経時変化を写真撮影による瞳孔径測定から観察し、各
時間における跪孔径差（ｃｍ）（点眼後の各時間におけ
る瞳孔径一点眼前の瞳孔径）および散賑率（支）） を求めた。結果を第５図に示す。The experiment used 5 rabbits. One drop (40 μl) of a 1% physiological saline solution of [lj atrobin] was instilled into the right eye. Changes over time after the instillation were observed by measuring the pupil diameter by taking photographs, and the kneeling at each time was observed. Difference in pore diameter (cm) (pupil diameter at each time after instillation, pupil diameter before one instillation) and diffusion rate (minus)) were determined. The results are shown in Figure 5.

なお１第５図における１孔径差および散−率の値は５羽
のウサギについての平均値である。Note that the values of 1-hole diameter difference and scattering rate in FIG. 1 are average values for five rabbits.

第５図かられかるように、アシロビ２点眼後約１時間で
最大瞳孔となり、６時間後でもまったく変化がなく、ア
トロビン投与による散瞳効−果が確認された。As can be seen from FIG. 5, the pupil reached its maximum level approximately 1 hour after instillation of Asilobin 2, and there was no change at all even 6 hours later, confirming the mydriatic effect of Atrobin administration.

（２）炎症時におけるアトロビンの散瞳効果本発明の眼
科用液剤の点眼によるＰＧｓ生合成抑制効果のあられれ
としての、炎症時にお番づるアトロビン散瞳効果の持続
性を観察するためにつぎの実験を行なった。(2) Mydriatic effect of atropin during inflammation In order to observe the persistence of the mydriatic effect of atropin during inflammation, which is a manifestation of the PGs biosynthesis inhibiting effect of the ophthalmic solution of the present invention, the following was carried out. We conducted an experiment.

実験はウサギを用い、おのおの５羽のウサギの右眼に本
発明のＦＰとβ−ＯＤの配合製剤（実験番＠４または１
２）を、別のウサギ５羽の右眼にＦＰ単味製剤（実験番
号１）を、またそれぞれのウサギの左眼には対応する眼
科用液剤の基剤を、さらに別のウサーＶ″５羽の両眼に
基剤（コントロール群）を１術前３時間、２時間、１時
間および０．５時間の合計４同各１滴（約４０μり点眼
した。術前６詩間に各液剤を点眼した際のウサギの目の
状態を第６−Ａ図（コントロール群）、第６−Ｂ図（実
験番号１）、第６−０図（実験番号４）および第６−Ｄ
図（実験番号１２）に示充術前１．５時間において硫酸
アトロビンの１％生理食塩水溶液を各ウサギの両眼に１
滴（約４０μｌ）点眼し）その１・５時間後に前房穿刺
手術の第１回目を行なった。その直前のウサギの眼の状
態を第７−Ａ図（コントロール群）、第７−Ｂ図（実験
番号１）、第７−０図（実験番号４）および第７−Ｄ図
（実験番号１２）に示す〇第１回目の手術の１．５時間
後に第２回目の前房穿刺手術を行なった。その直前のウ
サギの眼ノ状態を第８−Ａ図（コントロール群）、第８
−Ｂ図（実験番号１）、第８−０図（実験番号４）およ
び第Ｑ−Ｄ図（実験番＠１２）に示す。The experiment used rabbits, and the combination preparation of FP and β-OD of the present invention (experiment number @ 4 or 1) was administered to the right eye of five rabbits.
2), the right eye of five other rabbits was treated with the FP single agent formulation (experiment number 1), the left eye of each rabbit was treated with the corresponding ophthalmic solution base, and another rabbit V''5 A total of 1 drop (approximately 40μ) of the base solution (control group) was instilled into both eyes of each eye at 3 hours, 2 hours, 1 hour, and 0.5 hours before surgery. Figure 6-A (control group), Figure 6-B (experiment number 1), Figure 6-0 (experiment number 4), and Figure 6-D show the state of the rabbit's eyes when the eye drops were applied.
The figure (Experiment No. 12) shows that 1% saline solution of atrobin sulfate was applied to both eyes of each rabbit 1.5 hours before the injection procedure.
A drop (approximately 40 μl) was instilled into the eye.1.5 hours later, the first anterior chamber puncture surgery was performed. Figure 7-A (control group), Figure 7-B (experiment number 1), Figure 7-0 (experiment number 4), and Figure 7-D (experiment number 12) show the state of the rabbit's eyes just before that. ) The second anterior chamber puncture surgery was performed 1.5 hours after the first surgery. Figure 8-A (control group) shows the condition of the rabbit's eyes just before that.
-B (experiment number 1), Fig. 8-0 (experiment number 4), and Fig. Q-D (experiment number @12).

また第２回目の前房穿刺手術の直前におけるウサギの冬
目の散詭率を前記と同様にして求めた。結果を第３表に
示す。In addition, the scattering rate of winter eyes of rabbits immediately before the second anterior chamber puncture surgery was determined in the same manner as described above. The results are shown in Table 3.

第　　６　　表 前記第６−　ＡＮ　６−　Ｂ　１６−０１１）　−Ｄ図
、第７−Ａ％　７−１７−０．７−Ｄ図、第８−Ａ１８
−Ｂ’ｉ　８−ｏ１８−Ｄ図および第３表から明らかな
ごとく、本発明のＩＩ′Ｐとβ−ＯＤの配合製剤の点眼
によって、ＰＧａ生合成抑制効果のあられれとしてのア
トロビン散瞳効果の持［１が明らかに確認され、その持
続性効果はＦＰ単味製剤（実験番号１）にくらべてすぐ
れていることが明らかになった。Table 6 Said Section 6-AN 6-B 16-011) -D Figure, 7-A% 7-17-0.7-D Figure 8-A18
-B'i 8-o18-D As is clear from Figure 3 and Table 3, the eye drops of the II'P and β-OD combination preparation of the present invention have an atropin mydriatic effect as a hail of PGa biosynthesis inhibitory effect. [1] was clearly confirmed, and it became clear that the sustained effect was superior to that of the FP single preparation (Experiment No. 1).

試験例５ （ＦＰの眼内移行量に対するｐＨ効果）（１）ＦＰ単味
製剤 リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムの使
用量を変えて眼科用液剤のｐＨを第４表に示すごとく変
更したほかは前記実験番号１と同様にして眼科用液剤を
調製した。えられた各眼科用液剤をウサギの目に５０μ
ｌ点眼し、点眼後２時間目に前房水を採取し、前房水中
のＦＰ濃度を測定した。結果を第４表に示す。Test Example 5 (pH effect on the amount of FP transferred into the eye) (1) The pH of the ophthalmic solution was adjusted as shown in Table 4 by changing the amounts of sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate used in a single FP preparation. An ophthalmological solution was prepared in the same manner as in Experiment No. 1 except for the following changes. Apply 50μ of each obtained ophthalmic solution to the eyes of rabbits.
The solution was instilled into the eyes, and the anterior aqueous humor was collected 2 hours after the instillation, and the FP concentration in the anterior aqueous humor was measured. The results are shown in Table 4.

第　　４　　表 （２）　ＦＰとβ−ＣＤの配合製剤 前記（１）と同様にして眼科用液剤のｐＨを第５表に示
すごとく変更したほかは前記実験番号４と同様にして眼
科用液剤を調製し、それらをウサギの眼に点眼し、前房
水中のＦＰ濃度を測定した。Table 4 (2) Combination preparation of FP and β-CD An ophthalmic solution was prepared in the same manner as in Experiment No. 4 above, except that the pH of the ophthalmic solution was changed as shown in Table 5 in the same manner as in (1) above. They were prepared and instilled into the eyes of rabbits, and the FP concentration in the anterior aqueous humor was measured.

結果を第５表に示す。The results are shown in Table 5.

第　　５　　表 第４表および第５表から、ＩＰＰの眼内移行量と眼科用
液剤のｐＨとの間に相関があることがわかる。本発明の
ＦＰとβ−ＣＤの配合製剤のばあいはＢ’Ｐ単味製剤に
くらべて刺激性が一段と少なくなり、糾目による限外流
出か少ないことにより、ＦＰ眼内移行量はとくに低いｐ
Ｈ領域で顕著に高い値を示した。Table 5 Tables 4 and 5 show that there is a correlation between the amount of IPP transferred into the eye and the pH of the ophthalmic solution. In the case of the combination preparation of FP and β-CD of the present invention, the irritation level is much lower than that of the B'P single preparation, and the amount of FP transferred into the eye is particularly low due to the small amount of extra-flow due to sintering. p
It showed a significantly high value in the H region.

試験例６ Ｈｒｐの眼内移行量に対する粘性化剤の効果）実験番号
４と実験番号５および実験番号１１と実験番＠１２の各
眼科用液剤を用い、試験例５と同様にして、前房水中の
ＦＰ濃度を測定した。結果を第９図に示す。Test Example 6 Effect of viscosity agent on intraocular transfer amount of Hrp) Using each ophthalmic solution of Experiment No. 4, Experiment No. 5, Experiment No. 11, and Experiment No. @12, the anterior chamber was treated in the same manner as Test Example 5. The FP concentration in water was measured. The results are shown in Figure 9.

第９図から、ＦＰの眼内移行蓋は、リン酸緩衝液のみの
ばあいよりも粘性化剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースまたはヒドロキシエチルセルロース）を添加した
方が約１．５倍すぐれていることがわかる。From Figure 9, it can be seen that the intraocular transfer of FP is approximately 1.5 times better with the addition of a viscosity agent (hydroxypropylmethylcellulose or hydroxyethylcellulose) than with phosphate buffer alone. .

以上から、本発明の眼科用液剤は臨床効果を大いに発揮
する無刺激性であって、かつ眼内移行性がすぐれている
ことが示唆され、手術時適用だけでなく一般的な眼疾患
への適用を可能ならしめ、ＦＰ濃度０．０［１１〜２％
の範囲で臨床的に有用な眼科用液剤として使用可能であ
ることが判明した。From the above, it is suggested that the ophthalmic solution of the present invention is non-irritating and exhibits great clinical effects, and has excellent intraocular penetration, and can be used not only for surgical applications but also for general eye diseases. To make the application possible, the FP concentration was 0.0[11~2%
It was found that it can be used as a clinically useful ophthalmological solution within the range of .

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

第１図は実験番号１および４と実験番号５〜７１９〜１
４．１９および２０の眼科用液剤をヒトの眼に点眼した
ばあいの刺激頻度を示すグラフ、第２図は実験番号１お
よび４と実験番号６．７．９および１２〜１４の眼科用
液剤をウサギの眼に点眼したばあいの房水蛋白質増加抑
制率を示すグラフ、第６図は白内障手術時に実験番号１
．４および１２の眼科用液剤を用いたばあいの虹彩透過
係数すなわちに’ｄ−ｐａ値を示すグラフ、第４図は第
６図と同様に血漿中および前房中のフルオレセイン濃度
を示すグラフ、第５図はアトロピンをウサギの眼に点眼
したはあいの瞳孔径差および散瞳率を示すグラフ、第６
−Ａｚ　６−Ｂ％　６−０．６−Ｄ図はそれぞれ前房穿
刺手術の前６時間にコンドロール、実験番号１．４およ
び１２の眼科用液剤を点眼したばあいのウサギの目の状
態を示す図面、第７−　Ａ１７−　ｎ、７−０．７−Ｄ
図はそれぞれアトロピン点眼後における第１回目の前房
穿刺手術直前の、第６−Ａ、６−Ｂ１０−０・６−Ｄ図
に対応するウサギの目の状態を示す図面、第８−１８−
Ｂ、８−０１８−Ｄ図はそれぞれ第２回目の前房穿刺手
術直前の・第６−　Ａ　Ｎ　６−　Ｂ　Ｎ　６−　ｏ、
６−Ｄ図に対応するウサギの目の状態を示す図面である
。第９図は実験番号４．５．１１および１２の眼科用液
剤をそれぞれウサギの眼に点眼したばあいの房水中のＦ
Ｐ濃度を示すグラフである。 ５０　　　　　　　１ｃＤ 日　　　　　　　　呂　　　　　　　　０棚担＃賛呉梓
纂紳（’Ｘ） 才３０ 才１群わ群オゴ存沼群 才４図 時間（ｈｒ） ２９図 起眼稜の拝聞（ｈｒ） 手続補正書（自発） 昭和５７年１ｉＪ］２２日 １事件の表示 昭和５７年特許願第　１３９６４１　　号２発明の名称 抗炎症眼科用液剤およびその製法 ３補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 ４代理人〒５４０ 住　所　　大阪市東区京橋３丁目６０番地　北馬ビル氏
名　（６５２２）弁理士朝日奈宗太 電話（０６）　９４３．−８９２２　（代）５補正の対
象 （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄（２）　　　
図　　面 ６補正の内容 （１）　　明細書１９頁（第１表のつづき部分）実験番
号１４のβ−ＯＤの欄にＩ’−１，４７Ｊとあるのを１
’−１，６８Ｊと補正する。 （２）　　同６４頁１０行、３４頁１１行および６４頁
末行においてそれぞれ「第６表」とあるのをいずれも「
第４表」と補正する。 （８）　　同６５頁末行〜３７頁１行の「結果を・・・
・・・第５表から」をつきのとおり補正する。 「結果を第５表に示す。 第　　５　　表 （ｚ）ｙｐとβ−ＯＤの配合製剤 前記（１）と同様にして眼科用液剤のｐＨを第６表に示
すごとく変更したほかは前記実験番号４と同様にして眼
科用液剤を調製し、それらをウサギの眼に点眼し、前房
水中の７Ｐ濃度を測定した。結果を第６表に示す。 第６表 第５表および第６表から」 （４）願書に添付の図面（第６〜４図）を別紙「補正図
面（第６〜４図）」のとおり補正する。 ７添付書類の目録 （１）補正図面（第６〜４図）　　　　　　１通ν榛哨
梱喀偏（ト） ｂミか叶纏−（Ｊ）Figure 1 shows experiment numbers 1 and 4 and experiment numbers 5-719-1.
A graph showing the frequency of irritation when the ophthalmic solutions of 4.19 and 20 were instilled into human eyes. A graph showing the rate of suppression of aqueous humor protein increase when the drops were applied to rabbit eyes. Figure 6 shows experiment number 1 at the time of cataract surgery.
．． 4 and 12 are graphs showing the iris transmission coefficients, that is, 'd-pa values. Figure 4 is a graph showing the fluorescein concentration in plasma and anterior chamber, similar to Figure 6. Figure 5 is a graph showing the difference in pupil diameter and mydriatic rate when atropine was instilled into the rabbit's eyes.
-Az 6-B% 6-0.6-D Figures show the state of the rabbit's eyes when Chondrol and the ophthalmic solutions of experiment numbers 1.4 and 12 were instilled into the eyes 6 hours before anterior chamber puncture surgery. Drawings shown, No. 7-A17-n, 7-0.7-D
The figures are drawings showing the state of the rabbit's eyes corresponding to figures 6-A, 6-B10-0 and 6-D immediately before the first anterior chamber puncture surgery after instillation of atropine, and 8-18-
Figures B and 8-018-D are the 6th-A N 6-B N 6-o, respectively, immediately before the second anterior chamber puncture surgery.
6-D is a drawing showing the state of the rabbit's eye corresponding to FIG. 6-D. Figure 9 shows the F in the aqueous humor when the ophthalmic solutions of experiment numbers 4.5.11 and 12 were instilled into the eyes of rabbits.
It is a graph showing P concentration. 50 1cD Japan Lu 0 shelf rank #San Wu Azusa ('X) Sai 30 Sai 1 Gunwa Gun Ogo Zonuma Gun Sai 4 Figure time (hr) 29 Figure Kiganryo's hearing (hr) Procedural amendment (spontaneous) ) 1981 1iJ] 22nd 1 Case Indication 1988 Patent Application No. 139641 2 Name of the invention Anti-inflammatory ophthalmic liquid and its manufacturing method 3 Relationship with the amended case Patent applicant 4 Agent Address: 540 Address Kitama Building, 3-60 Kyobashi, Higashi-ku, Osaka Name (6522) Patent Attorney Sota Asahina Telephone (06) 943. -8922 (5) Subject of amendment (1) "Detailed description of the invention" column (2) of the specification
Contents of the correction of surface 6 (1) Page 19 of the specification (continued part of Table 1) I'-1,47J in the β-OD column of experiment number 14 was changed to 1
'-1,68J. (2) On page 64, line 10, page 34, line 11, and page 64, line 11, the words “Table 6” were replaced with “
Table 4”. (8) From the last line of page 65 to line 1 of page 37, “Results...
...from Table 5" shall be corrected as indicated. The results are shown in Table 5. Table 5 (z) Combination preparation of yp and β-OD Same as in (1) above except that the pH of the ophthalmic solution was changed as shown in Table 6. Ophthalmological solutions were prepared in the same manner as in 4, and they were instilled into the eyes of rabbits, and the 7P concentration in the anterior aqueous humor was measured.The results are shown in Table 6. From Tables 5 and 6 of Table 6 (4) The drawings (Figures 6 to 4) attached to the application shall be amended as shown in the attached sheet "Amended Drawings (Figures 6 to 4)." 7 List of attached documents (1) Amended drawings (Figs. 6 to 4) 1 copy ν Harutsu packing (G) b Mika Kano- (J)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １　２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ン酸またはその眼科学的に許容しうる塩（Ａ）とβ−サ
イクロデキストリンまたはγ−サイクロデキストリン（
Ｂ）とを含有してなる抗炎症眼科用液剤。 ２　人成分とＢ成分とのモル比が１　：　０．５〜２．
５である特許請求の範囲第１項記載の抗炎症眼科用液剤
。 ３　Ａ成分の濃度が０．００１〜２　Ｗ／Ｖ％である特
許請求の範囲第１項または第２項記載の抗炎症眼科用液
剤。 ４　さらに粘性化剤が含有されてなる特許請求の範囲第
１項、第２項または第３項記載の抗炎症眼科用液剤。 ５　緩衝剤でＰＨが５．０〜８．０に調整されてなる特
許請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４項記載
の抗炎症眼科用液剤。 ６　２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ン酸またはその眼科学的に許容しうる塩（Ａ）とβ−サ
イクロデキストリンまたはγ−サイクロデキストリン（
Ｂ）とを水媒体に添加、溶解することを特徴とする抗炎
症眼科用液剤の製法。 ７　Ａ成分を０．００１〜２　Ｗ／Ｖ％の濃度になるよ
うに添加する特許請求の範囲第６項記載の抗炎症眼科用
液剤の製法。 ８　Ａ成分とＢ成分とを両者のモル比が１　：　０．５
〜２．５になるように添加する特許請求の範囲第６項ま
たは第７項記載の抗炎症眼科用液剤の製法。 ９　さらに粘性化剤を添加する特許請求の範囲第６項、
第７項または第８項記載の抗炎症眼科用液剤の製法。 １０　　水媒体が緩衝剤でＰＨ５，０〜８．０に調整さ
れてなる特許請求の範囲第６項、第７項、第８項または
第９項記載の抗炎症眼科用液剤の製法。 １１　２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピ
オン酸またはその眼科学的に許容しうる塩（Ａ）とβ−
サイクロデキストリンまたけγ−ザイクロデキストリン
（Ｂ）との包接化合物を水媒体に添加、溶解することを
特徴とする抗炎症眼科用液剤の製法。 １２　　包接化合物をＡ成分の濃度が０．００１〜２ｖ
′ｖ％となるように添加する特許請求の範囲第１１項記
載の抗炎症眼科用液剤の製法。 １３　　包接化合物中におけるＡ成分とＢ成分のモル比
が１　：　０．５〜２．５である特許請求の範囲第１１
項または第１２項記載の抗炎症眼科用液剤の製法。 １４　　さらに粘性化剤を添加する特許請求の範囲第１
１項、第１２項または第１３項記載の抗炎症眼科用液剤
の製法。 １５　　水媒体が緩衝剤でＰＨ５，０〜８．０に調整さ
れてなる特許請求の範囲第１１項、第１２項、第１３項
または第１４項記載の抗炎症眼科用液剤の製法。 １６２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ン酸またはその眼科学的に許容しうる塩（Ａ）とβ−サ
イクロデキストリンまｆｔｕγ−サイクロデキストリン
（Ｂ）と前記Ａ成分とＢ成分との包接化合物（Ｃ）とを
水媒体に添加、溶解することを特徴とする抗炎症眼科用
液剤の製法。 １７　　Ａ成分、Ｂ成分およびＣ成分を、えられる眼科
用液剤におけるＡ成分の濃度が０．００１〜２　Ｗ／Ｖ
％になるように添加する特許請求の範囲第１６項記載の
抗炎症眼科用液剤の製法。 １８　　Ａ成分、Ｂ成分およびＣ成分を、見られる眼科
用液剤中におけるＡ成分とＢ成分のモル比が１　：　０
．５〜２．５になるように添加する特許請求の範囲第１
６項または第１７項記載の抗炎症眼科用液剤の製法。 １９　　さらに粘性化剤を添加する特許請求の範囲第１
６項、第１７項または第１８項記載の抗炎症眼科用液剤
の製法。 ２０　　水媒体が緩衝剤でＰＨ５，０〜８．０に調整さ
れてなる特許請求の範囲第１６項、第１７項、第１８項
または第１９項記載の抗炎症眼科用液剤の製法。[Scope of Claims] 1 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid or an ophthalmologically acceptable salt thereof (A) and β-cyclodextrin or γ-cyclodextrin (
B) An anti-inflammatory ophthalmological solution comprising: 2. The molar ratio of human component and B component is 1:0.5 to 2.
5. The anti-inflammatory ophthalmological solution according to claim 1, which is No. 5. 3. The anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 1 or 2, wherein the concentration of component A is 0.001 to 2 W/V%. 4. The anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 1, 2, or 3, further comprising a viscosity-enhancing agent. 5. The anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 1, 2, 3, or 4, wherein the pH is adjusted to 5.0 to 8.0 with a buffer. 6 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid or an ophthalmologically acceptable salt thereof (A) and β-cyclodextrin or γ-cyclodextrin (
A method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution, which comprises adding and dissolving B) in an aqueous medium. 7. The method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 6, wherein component A is added at a concentration of 0.001 to 2 W/V%. 8 Component A and component B have a molar ratio of 1:0.5.
8. The method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 6 or 7, wherein the amount of the anti-inflammatory ophthalmic solution is added so as to be 2.5 to 2.5. 9 Claim 6, further adding a viscosity agent,
A method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to item 7 or 8. 10. The method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 6, 7, 8, or 9, wherein the aqueous medium is adjusted to pH 5.0 to 8.0 with a buffer. 11 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid or an ophthalmologically acceptable salt thereof (A) and β-
1. A method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution, which comprises adding and dissolving an inclusion compound of cyclodextrin and γ-cyclodextrin (B) in an aqueous medium. 12 Contain the clathrate compound when the concentration of component A is 0.001 to 2v
12. The method for producing an anti-inflammatory ophthalmological solution according to claim 11, wherein the anti-inflammatory ophthalmological solution is added in such a manner that the amount of the anti-inflammatory ophthalmological solution is 0.5%. 13 Claim 11, wherein the molar ratio of component A to component B in the clathrate compound is 1:0.5 to 2.5.
A method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to item 1 or 12. 14 Claim 1 further adding a viscosity agent
A method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to item 1, item 12, or item 13. 15. The method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 11, 12, 13 or 14, wherein the aqueous medium is adjusted to pH 5.0 to 8.0 with a buffer. Inclusion of 162-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid or an ophthalmologically acceptable salt thereof (A), β-cyclodextrin or ftuγ-cyclodextrin (B), and the A component and B component. A method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution, which comprises adding and dissolving compound (C) in an aqueous medium. 17 The concentration of component A in the ophthalmological solution obtained from component A, component B, and component C is 0.001 to 2 W/V
% of the anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 16. 18 Component A, component B, and component C are contained in an ophthalmic solution in which the molar ratio of component A to component B is 1:0.
．． Claim 1 in which the amount is added to be 5 to 2.5.
A method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to item 6 or 17. 19 Claim 1 further adding a viscosity agent
A method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to item 6, item 17, or item 18. 20. The method for producing an anti-inflammatory ophthalmic solution according to claim 16, 17, 18 or 19, wherein the aqueous medium is adjusted to pH 5.0 to 8.0 with a buffer.