ITRM980479A1

ITRM980479A1 - Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti r (-)norapropilapomorfina cloridrato e/o s (+) - norapropilapomorfina cloridrato e/o loro derivati, nella terapia dell'impotenza sessuale, dell'emicrania, del morbo di parkinson e di pato

Info

Publication number: ITRM980479A1
Application number: IT000479A
Authority: IT
Inventors: Gian Luigi Gessa
Original assignee: Ifi Istituto Farmacoterapico Italiano S P A
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2000-01-17
Also published as: AU764025B2; IT1299566B1; NO20010248L; NO20010248D0; EP1098637A1; WO2000003698A1; CA2337516A1; CN1309558A; JP2002520352A; US6592893B1; CN1195503C; AU4643499A; ITRM980479A0; ZA200100406B

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:

"CEROTTO TRANSDERMICO E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE COMPRENDENTI R(-) - NORAPROPILAPOMORFINA CLORIDRATO E/O S(+) - NORAPROPILAPOMORFINA CLORIDRATO E/O LORO DERIVATI, NELLA TERAPIA DELL'IMPOTENZA SESSUALE, DELL'EMICRANIA, DEL MORBO DI PARKINSON E DI PATOLOGIE PSICOTICHE"

Settore della tecnica

La presente invenzione si riferisce all'utilizzo di sostanze quali la R(-) -norapropilapomorfina cloridrato [qui di seguito abbreviata in R(-) - NPA-HCl, oppure composto (1)] e la S(+) - norapropilapomorfina cloridrato [S(+) - NPA-HCl, oppure composto (2)] e -i loro derivati, per la cura del morbo di Parkinson, dell'emicrania, dell'impotenza sessuale e di patologie psicotiche. Queste sostanze corrispondono ai termini inglesi: R(-)- propylnorapomorphine hydrochloride e S(+)- propylnorapomorphine hydrochloride.

Più in particolare, l'invenzione concerne anche un "dispositivo" (cerotto transdermico) per il rilascio lento di dette sostanze attraverso la cute.

Tecnica nota

L'apomorfina (11B-13B) é stata utilizzata, con successo come farmaco, e specialmente in campo veterinario, come emetico. Recentemente é stato riscontrato che l'apomorfina (abbreviata in APO) é in grado di produrre benefici effetti, ad opportuni dosaggi, su soggetti parkinsoniani, mentre a dosaggi più bassi, é utile nel trattamento delle emicranie, dell'impotenza sessuale e delle patologie psicotiche (4B, 5B, 6B, 7B).

Nelle indicazioni terapeutiche sopra citate l'APO é un potente farmaco agonista dopaminergico, somministrato per via endovenosa (e.v.) sottocutanea (s.c.), intramuscolo (i.m.), rettale, sub-linguale, intranasale. La sostanza é caratterizzata da un rapido assorbimento, correlato ad un rapido attacco (tempo di latenza circa 15') ed una altrettanto rapida eliminazione (emivita circa 33') (8B).

La molecola dell'apomorfina é instabile all'aria ed alla luce, ossidandosi rapidamente. Infatti all'aria i preparati a base di apomorfina cambiano di colore, virando al verde, dando luogo così ad un prodotto non più utilizzabile clinicamente.

Pertanto, per garantire al paziente la copertura farmacologica necessaria, con tassi ematici terapeuticamente efficaci, sufficienti e costanti nelle 24 ore, si deve procedere a numerose somministrazioni giornaliere con dosaggi posologici contenuti, dell'ordine di 1: 5 mg/ora di principio attivo. Un superamento anche minimo di tale dosaggio provoca effetti collaterali gravi, quali vomito, depressione del sistema nervoso centrale (SNC) fino a, in alcuni casi, morte del soggetto.

Recentemente é stata proposta ed eseguita nella pratica medica, la somministrazione di apomorfina per infusione continua sottocutanea, mediante piccole pompette da insulina che dovrebbero garantire la copertura farmacologica con l'infusione oraria di bassi dosaggi, senza evocare effetti collaterali. Ma anche questa via di somministrazione alternativa non é priva di inconvenienti: infatti già con dosaggi di 2-5 mg/ora si registra la tendenza alla formazione di granulomi sottocutanei nei dintorni del sito di infusione, che richiedono la sospensione del trattamento. Ciò é dovuto al fatto che il farmaco é praticamente concentrato in un solo punto,- intorno alla punta dell'ago.

Descrizione dell'invenzione

Uno scopo della presente invenzione é quello di utilizzare una composizione farmaceutica a base di R(-) -NPA-HCl (composto (1)) o S(+) - NPA-HCl (composto 2) e/o loro derivati, che possa essere somministrata al paziente in dosi terapeuticamente efficaci di principio attivo, in maniera continuativa, senza provocare l'insorgere di effetti collaterali gravi, quali vomito e depressione del sistema nervoso centrale (SNC), conseguenti ad un alto dosaggio di principio attivo, oppure granulomi nei dintorni del sito di infusione (quando il dosaggio é più basso), come riscontrato con l'uso dell'APO.

L'attività dei composti (1) e (2) é 10 volte superiore a quella dell'APO, e inoltre la loro tossicità é minore. .Inoltre l'emivita é superiore rispetto all'APO. Per questo motivo, dosando in maniera opportuna nell'arco delle 24 ore, i suddetti composti, si ottengono effetti assai più benefici rispetto all'APO.

Un altro scopo della presente invenzione é quello di realizzare un cerotto transdermico a lento rilascio dei composti (1), (2), e/o loro derivati, qui di seguito chiamato anche PATCH-TDDS (PATCH = cerotto, TDDS = Transdermal Drug Delivery System). Il cerotto transdermico dell'invenzione garantirà un tasso terapeuticamente efficace dei composti (1) o (2) e/o loro derivati (principio attivo) nelle 24 ore, senza presentare gli inconvenienti delle tecniche tradizionali.

Infatti, essendo il cerotto di dimensioni relativamente grandi (40 cm2, ad esempio) il principio attivo può permeare l'epidermide attraverso tutti i 40 cm senza possibilità di realizzare siti di accumulo.

Inoltre, la maggiore attività terapeutica consente di ridurre il dosaggio di circa 10 volte. La maggiore solubilità in acqua consente di modulare in modo opportuno il rilascio e l'indice di permeazione in vivo mediante l'aggiunta di opportuni attivatori di permeazione.

Breve descrizione dei disegni

La presente invenzione verrà descritta più dettagliatamente facendo riferimento ad alcune sue forme preferite di esecuzione mostrate nei disegni annessi, in cui:

Fig. 1 é un primo tipo di cerotto transdermico, secondo l'invenzione, con membrana permeabile,· Fig. 2 é un secondo tipo di cerotto transdermico, secondo l'invenzione, senza membrana permeabile; Fig. 3 é un terzo tipo di cerotto transdermico secondo l'invenzione, con matrice adesiva;

Fig. 4 é un diagramma della permeazione in vitro su pelle di cavia (accumulo) del composto (1);

Fig. 5 é un diagramma della permeazione in vitro su pelle di cavia (flusso nell'unità di tempo) del composto (1);

Fig. 6 é un diagramma che mostra la curva approssimativa rappresentativa dei tassi plasmatici umani ai tempi indicati (in ore (h)) relativa al principio attivo (1).

Forme preferite di esecuzione

La Fig. 1 mostra un primo tipo di cerotto transdermico 1 che comprende un film impermeabile di supporto 2 sul quale é disposta una matrice 3. Nella matrice 3 che serve da serbatoio ( "reservoir"), é disciolta e/o dispersa la sostanza attiva, (1), (2), e/o i suoi derivati. La matrice 3, sul lato opposto al supporto impermeabile 2, é ricoperta da una membrana permeabile 4 alla sostanza attiva, che regola il flusso di attraversamento. Tale membrana può non essere necessaria se il grado di permeazione nella cute, della sostanza attiva, non oltrepassa i valori che potrebbero provocare effetti collaterali (vedi Figg. 2 e 3 dove tale membrana non é prevista).

Il grado di diffusione della sostanza attiva dipenderà anche dagli attivatori di permeazione, dai solubilizzanti, ecc. sul lato libero della membrana permeabile 4 é stratificato un collante a contatto 5 (strato adesivo), protetto da una striscia di rilascio 6. Durante l'uso del cerotto transdermico, si tira via la striscia di rilascio 6 e il cerotto viene posizionato sulla parte desiderata del corpo del paziente, facendo una leggera pressione.

Dopo una fase di "avvio", il flusso raggiunge un valore di "saturazione" costante.

Nel seguito, con riferimento al cerotto transdermico del tipo III, verranno discusse le curve di rilascio delle sostanze attive (vedi Figg. 4, 5) e la concentrazione piasmatica basata su un modello computerizzato.

Nel caso del cerotto 1' del tipo II (Fig. 2), sul film impermeabile di supporto 2', é applicata una matrice o "reservoir" 3' in cui la sostanza attiva é disciolta e/o dispersa. Nel presente caso manca la membrana permeabile alla sostanza attiva, che serve per modulare il flusso di attraversamento. Quindi, la matrice 3' entra a diretto contatto con l'epidermide. Il collante 5' é localizzato attorno al bordo del cerotto, a sorta di anello adesivo. Il tutto é protetto sul lato libero da un'unica striscia di rilascio 6', rimovibile, come per il tipo I.

L'uso del "dispositivo" é il seguente: si tira via la striscia di rilascio 6' ed il dispositivo é posizionato sulla parte desiderata del corpo del paziente, facendo una leggera pressione.

Questa soluzione (tipo II) é adottabile in particolare se il principio attivo interagisce in modo indesiderato con l'adesivo, per cui non é possibile mescolare l'adesivo 5' e i principi attivi nella matrice 3'.

Il tipo III di cerotto é quello relativo al "farmaco in matrice adesiva".

In questo "dispositivo" la dose farmacologica é allocata direttamente, disciolta o dispersa, nel collante, che viene così ad essere anche matrice "reservoir" 3" e che é stratificato su un film permeabile di supporto 2". La matrice adesiva 3" da un lato é protetta dal supporto 2" (baking), e dall'altro dalla striscia di rilascio 6". l'uso del dispositivo é il seguente: si tira via la striscia di rilascio 6" ed il dispositivo é posizionato sulla parte desiderata del corpo del paziente, facendo una leggera pressione.

A seconda della particolare applicazione, si utilizzerà il primo, il secondo o il terzo tipo di cerotto. Comunque, é ovvio che l'esperto del settore potrà modificare a piacimento la forma e/o la struttura del cerotto, conseguendo il risultato migliore in base alla terapia scelta e al sito di applicazione, oppure ad altri fattori.·

Quindi, le tre configurazioni mostrate nelle Figg.

1, 2, 3 sono esemplificative e non vincolanti.

Le differenze strutturali e di forma del cerotto (rettangolare o anatomica), possono essere dovute: - alle interazioni che possono sussistere tra il principio attivo, il collante (si possono usare contemporaneamente diversi tipi di adesivo), il materiale di supporto, e altri materiali quali eccipienti, stabilizzanti, ecc.;

- alla migliore stabilità sul sito di applicazione prescelto;

- al dosaggio (per un maggiore dosaggio deve aumentare anche la dimensione della superficie del cerotto).

A titolo esemplificativo, nel seguito della descrizione verrà discusso il metodo di fabbricazione del cerotto del tipo III, inoltre verranno indicati i componenti della composizione farmaceutica che costituisce la matrice.

Successivamente, verranno illustrati tre esempi particolari non vincolanti della composizione farmaceutica utilizzata per formare la matrice di un cerotto tipo III (Fig. 3). Il cerotto del tipo III, contenente una matrice costituita da questi tre tipi di formulazioni, verrà quindi "provato" su pelle di cavia, per analizzare la permeazione del principio attivo, sia riguardo all'accumulo di principio attivo nelle 48 ore (Fig. 4) che riguarda al flusso (sempre nelle 48 ore, Fig. 5).

Metodo di fabbricazione del cerotto transdermico di tino III

1. Il principio attivo (1) o (2) o un loro derivato é incorporato contestualmente con gli altri componenti (stabilizzante, attivatori di permeazione, etc.) nella soluzione adesiva calda ed omogenato mediante agitazione, fino a costituire la matrice adesiva liquida o "reservoir";

2. la matrice liquida viene raffreddata, ed acquista una consistenza "filante";

3. il processo di stratificazione della matrice adesiva sul supporto é eseguito usando lina macchina stratificatrice collegata in continuo con una macchina essiccatrice, secondo le seguenti fasi:

- la lama di un coltello é montata di traverso per l'intera larghezza del nastro trasportatore della macchina stratificatrice su cui é posizionata in modo solidale la striscia di rilascio;

- la matrice adesiva "filante" é versata in fronte alla lama che, mentre il nastro trasportatore progredisce, distribuisce uno strato uniforme (stratificazione) di matrice adesiva sulla striscia di rilascio;

- lo spessore dello strato é determinato principalmente dalla distanza che intercorre tra il filo della lama del coltello e la striscia di rilascio che scorre sotto di essa;

- la striscia di rilascio, caricata della matrice adesiva, gira all'interno della macchina essiccatrice, in cui la matrice adesiva viene solidificata mediante evaporazione del solvente, ottenuta con un graduale incremento di temperatura e della "ventilazione" come riportato nel seguente schema I.

SCHEMA I

Fase di essiccamento Tempo (in minuti) T C° Vent. (RPM

1 15 40 700

2 20 55 1000

3 25 70 1200

Il procedimento descritto permette l'eliminazione del solvente, evitando la sua occlusione per il rapido formarsi di una crosta superficiale.

Essiccata la matrice adesiva, viene apposto il film di supporto (baking). Questa fase, detta "laminazione" é conclusiva del procedimento.

Il procedimento é descritto in letteratura (9B,10B,11B) e dà luogo ad un PATCH-TDDS in cui la matrice adesiva resta protetta da una parte dal "baking" e dall'altra dalla striscia di rilascio rimovibile.

E' molto importante utilizzare un adesivo inerte e permeabile a (1) o (2) e loro derivati, le cui proprietà adesive (coesione, adesione ed intreccio) non siano influenzate negativamente dallo stesso principio attivo e/o da eccipienti, o da altro materiale comunque aggiunto.

Composizione del PATCH-TDDS tipo III

Matrice adesiva: formulazione

- principio attivo: (1) o (2) o loro derivati;

- antiossidante: sodiometadisolfito, EDTA sale bisodico;

- agente solubilizzante: un glicole;

- attivatore di permeazione: acidi grassi;

- resina acrilica per migliorare la forza coesiva: copolimeri cationici basati su dimetilaminoetilmetacrilato e esteri metacrilici;

- derivati cellulosici per migliorare la forza coesiva: etilcellulosa,·

- agente tensioattivo: SDS (sodio dodecilsolfato); - adesivo di contatto a pressione: miscela di due adesivi, A e B, in cui A é un adesivo acrilico di contatto a peso molecolare medio non autolegante con alto indice di intreccio, con un indice di irritazione dermica di 0.20, classificato come "minimamente irritante", utilizzando come solvente 100% etilacetato; e B é un adesivo acrilico ad alto peso molecolare, autolegante con un moderato intreccio; con un indice di irritazione dermica di O, classificato come "non irritante", utilizzando come solvente una miscela di etil-acetato, isopropanolo, esano e toluene.

Striscia di rilascio

La striscia di rilascio é un film poliestere laminato con silicone su un lato (quello a fronte della matrice adesiva). Lo spessore é approssimativamente 125 pm.

"Baking"

Il "baking" é un film poliestere laminato, chiaro e occlusivo con uno strato termosaldabile. Lo spessore totale é approssimativamente di 51 pm.

Quantità di principio attivo

La quantità di (1) o (2) o loro derivati, titolato, come (1) o (2), é del 5% in peso della matrice adesiva e corrisponde a 5 mg/cm2 nel PATCH-TDDS. La maggior parte del farmaco é disperso nella matrice. Una parte minore é disciolta nella matrice. Il farmaco disperso nella matrice agisce come "reservoir", mentre il farmaco disponibile per il rilascio e la permeazione é il farmaco disciolto.

Qui di seguito vengono illustrati tre esempi della efficacia applicativa del cerotto transdermico del III tipo a base di (1) o (2) e/o loro derivati.

Allo scopo sono stati allestiti tre lotti di cerotti a formulazione differenziata contenenti (1) o (2) e/o loro derivati.

Utilizzando la tecnica della permeazione cellulare in vitro, raccomandata da FDA in USA {1B,2B,3B) sono stati ottenuti, ad esempio i seguenti risultati, con tre formulazioni diverse di seguito riportate dove é stato utilizzato come principio -attivo il composto (1), cioè la molecola farmacologicamente più attiva: Esempio A

Lotto R{-) - NPA-HC1/A, con aggiunta di induttori di permeazione:

1) Composto (1) 2.00%

2) Sodio metabisolfito 0.20%

3) Agente solubilizzante 4.00%

4) Resina acrilica 29. 00%

5) Acido grasso 1 3.20%

6) Acido grasso 2 1.60%

7) Adesivo sensibile alla pressione 60.0%

Esempio B

Lotto R{-) - NPA-HC1/B con aggiunta di induttori di permeazione, principio attivo disperso nella matrice (reservoir) 4.5%, principio attivo disciolto nella matrice 0.5%.

1) Composto (1) 4.99%

2) Sodio netabisolfito 0.50%

3) EDTA 0.025%

4) Agente solubilizzante 9.96%

5) Acido grasso 1 7.96%

6) Acido grasso 2 3.97%

7) Resina acrilica 1.99%

8) Derivato della cellulosa 0.25%

9) Agente tensioattivo 19.90%

10) Adesivo sensibile alla pressione 50.455%

Esempio C

Lotto R(-)- NPA-HC1/C, con aggiunta di induttori di permeazione, principio attivo 0,5% nella matrice (tutto il farmaco é disciolto):

1) Composto (1) 0.50%

2) Sodio metabisolfito 0.50%

3) EDTA 0.025% 4) Agente solutilizzante 9.96%

5) Acido grasso 1 7.96%

6) Acido grasso 2 3.97%

7) Resina acrilica 1.99%

8) Derivato della cellulosa 0.25%

9) Agente tensioattivo 19.90% 10) Adesivo sensibile alla pressione 50.945% Risultanti sperimentali

Lo studio di permeazione in vitro con cute di cavia condotto in conformità alle procedure citate ha fatto registrare - per i tre esempi A,B,C -, ai tempi diversi, un tasso di permeazione pari ai valori riportati nella Fig. 4 (quantità totale), e nella Fig. 5 (flusso).

Si può osservare che nel caso dell'esempio C, i valori sono quasi nulli, cioè tutti i quadratini neri sono praticamente situati sull'asse delle-ascisse (tempo, in ore).

Ciò dimostra che una quantità dello 0.5% di principio attivo disciolto nella matrice, in assenza di una certa quantità di principio attivo disperso, non produce un'apprezzabile permeazione del principio attivo attraverso la cute tale da consentire l'uso mirato.

Sarà quindi necessario disperdere una certa quantità di principio attivo nella matrice, in modo da generare un gradiente, di concentrazione che favorisce la diffusione del principio attivo, oltre a costituire un "reservoir", per ottenere un lento rilascio.

Elaborando i dati di permeazione in vitro sopra riportati con uno dei più adeguati modelli farmacocinetici per la somministrazione transdermica dei farmaci (10B,11B), e considerando un patch di 40 cm^ (5x8cm) e le seguenti costanti:

peso molecolare della norapropilapomorfina cloridrato 331.8 coefficiente di ripartizione

acqua/alcool 0.0005 emivita 45 volume di distribuzione 132

si ottiene la curva approssimativa rappresentativa dei tassi plasmatici umani ai tempi indicati, nel caso dì applicazione di un solo patch Lotto NPA/B, illustrata in Fig. 6 (ordinata: unità ng/ml; ascissa: tempo in ore).

Dalle Figg. 4 sino a 6, é possibile concludere che la permabilità cutanea del composto (1) é di per sé sufficiente e modulabile in aumento e diminuzione utilizzando diversi attivatori di permeazione come gli acidi grassi o gli alcool.

Tutti gli studi di permeazione in vitro sono stati condotti unendo modelli che usano cute di cavia che sappiamo avere una permeabilità paragonabile alla cute umana ed é nei risultati più riproducibile di quest'ultima.

La stabilità chimica del composto (1) nella formulazione del patch viene raggiunta con l'addizione di un agente antiossidante (sodio metabisolfito) ed é dimostrata con un test di stabilità accelerata di 15 giorni a 40°C e 75% RH (umidità relativa).

L'agente tensioattivo (SDS) é addizionato con lo scopo di solubilizzare una maggiore quantità del composto (1) poiché la sola sostanza (1) solubilizzata é disponibile per essere rilasciata e permeata. I "patches" o cerotti hanno altresì dimostrato buone proprietà chimico-fisiche che possono essere ottimizzate dagli esperti del settore ai fini dell'adesività nel sito di applicazione e tollerabilità da parte del soggetto in trattamento senza modificare il tasso di permeazione del principio attivo.

Come é stato detto in precedenza, la configurazione più appropriata del cerotto transdermico varia a seconda delle circostanze. Ad esempio, il cerotto del tipo III può essere tagliato da un nastro di dimensioni maggiori, per ottenere un cerotto transdermico della grandezza appropriata per il sito di applicazione.

Al contrario, il cerotto del tipo II dovrà già avere le dimensioni finali, non potendo essere tagliato, poiché la matrice 3' non é adesiva, e il collante é limitato alla regione emulare 5'.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica caratterizzata dal fatto di comprendere, in dosi farmaceuticamente accettabili ed efficaci, la R(-) - norapropilapomorfina cloridrato e/o la S{+) - norapropilapomorfina cloridrato e/o i loro derivati, e comprendente inoltre stabilizzanti, solubilizzanti, ed attivatori di permeazione per favorire il passaggio del principio attivo attraverso la cute.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detti derivati della R(-) -norapropilapomorfina cloridrato e della S(+) - norapropilapomorfina cloridrato sono sali o derivati organici.
3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detti stabilizzanti sono sostanze antiossidanti.
4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che come solubilizzante si utilizza un glicole.
5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che come attivatori di permeazione si utilizzano gli acidi grassi o gli alcool.
6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che l'antiossidante é il sodio metabisolfito e l'EDTA.
7. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, comprendente inoltre un agente tensioattivo (SDS).
8. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni comprendente inoltre una resina acrilica per migliorare la forza coesiva, derivati cellulosici per migliorare la forza coesiva, e una miscela di adesivi di contatto a pressione.
9. Cerotto transdermico (l;l';l") caratterizzato dal fatto di comprendere almeno un film di supporto denominato "baking" (2;2';2"), una matrice intermedia (3;3';3") contenente la composizione farmaceutica di cui alle rivendicazioni da 1 a 8, e una striscia di rilascio protettiva (6;6';6").
10. Cerotto transdermico (1) secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che la matrice (3) non comprende adesivi, e sul suo lato inferiore presenta uno strato (4) costituito da una membrana permeabile.
11. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che la membrana permeabile (4) che modula il rilascio del principio attivo, é essa stessa costituita da uno strato adesivo per il fissaggio sulla cute.
12. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che la membrana permeabile (4) non è adesiva e presenta inferiormente uno strato adesivo (5) per il fissaggio sulla cute.
13. Cerotto transdermico (1') secondo la rivendicazione 9, in cui ai lati della matrice (3') non contenente adesivi, é applicato uno strato adesivo (5').
14. Cerotto transdermico (1"), secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto di comprendere una matrice adesiva (3"), contenente una resina acrilica e derivati cellulosici per migliorare la forza coesiva, nonché una miscela di adesivi di contatto a pressione.
15. Utilizzo della composizione farmaceutica di cui alle rivendicazioni ,da 1 a 8, per ottenere un lento rilascio del principio attivo o dei principi attivi attraverso la cute, nella cura del morbo di Parkinson, dell'emicrania, dell'impotenza sessuale e di patologie psicotiche.
16. Utilizzo di un cerotto transdermico di cui alle rivendicazioni da 9 a 14, per ottenere un lento rilascio del principio attivo o dei principi attivi, attraverso la cute, nella cura del morbo di Parkinson, dell'emicrania, dell'impotenza sessuale e di patologie psicotiche.
17. Utilizzo di un cerotto transdermico secondo la rivendicazione 16, in cui una parte del principio attivo é immediatamente disponibile per la permeazione attraverso la cute, e un'altra parte di esso é dispersa nella matrice (3;3';3 "} che funge da "reservoir".