ITRM960851A1 - Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo:
"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI VIRALI COMPRENDENTI UNA 4-ARILCUMARINA."
RIASSUNTO
Viene descritto l'uso di 4-arilcumarine per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatte in particolare all'applicazione topica per la profilassi ed il trattamento di infezioni sostenute da virus a DNA, particolarmente dagli herpesvirus, quali herpes labiale e genitale e herpes zoster.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda l’uso di 4-arilcumarine per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte alla profilassi ed al trattamento di infezioni virati provocate da virus a DNA. Tati virus comprendono i poxvirus, gli herpesvirus, gli adenovirus, gli hepadnavirus e i papillomavirus che sono gli agenti eziologici, rispettivamente, di vaiolo, herpes simplex ed herpes zoster, congiuntivite, faringite, epatite B e verruche.
La presente invenzione riguarda preferibilmente l'uso delle summenzionate 4-arilcumarine per la preparazione di composizioni ad attività antivirale nei riguardi degli herpesvirus, cioè del virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2), del virus varicellazoster (VSV) e del citomegalovirus (CMV).
La presente invenzione riguarda inoltre composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale, parenterale e per l'applicazione topica atte alla profilassi e al trattamento delle infezioni sostenute dai virus precedentemente menzionati, comprendenti una 4-arilcumarina quale principio attivo ed un eccipiente farmacologicamente accettabile.
L'herpes simplex è una infezione caratterizzata dalla comparsa sull'epidennide e mucose di piccole vescicole che si presentano in gruppi singoli o multipli, piene di un liquido chiaro, su una base eritematosa. LHSV-1 provoca herpes labiale e cheratite; l'HSV-2 l'herpes genitale. Le lesioni possono comparire in qualsiasi zona cutanea o mucosa, ma sono più frequenti attorno alla bocca, sulle labbra, sulla congiuntiva e sulla cornea per quelle provocate da HSV-1; sulle zone genitali o perirettali per quelle provocate da HSV-2.
L3⁄4erpes zoster è un'infezione acuta del sistema nervoso centrale che coinvolge i gangli delle radici dorsali ed è caratterizzata da dolore nevralgico delle zone cutanee controllate dai nervi sensitivi periferici che si diramano dai gangli delle radici interessate dall'infezione.
Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli progressi nello sviluppo di farmaci ad attività antivirale ed in particolare antiherpetica e nella comprensione dei loro meccanismi d'azione, ad esempio sulla replicazione virale. Ciò nonostante, non esiste al momento sul mercato un farmaco sufficientemente privo di effetti tossici e/o indesiderati che sia realmente efficace nelle infezioni sostenute sia dal virus herpes simplex che dal virus varicella-zoster.
Nelle infezioni superficiali non gravi hanno dimostrato qualche efficacia farmaci per uso locale quali idossiuridina (IDU) e trifluridina.
La vidarabina, il primo farmaco anti herpesvirus di provata efficacia, approvata nel 1977, venne utilizzata - a causa della sua elevata tossicità - solo per infezioni da HSV e VZV particolarmente gravi, tali da mettere in pericolo la vita del paziente.
La vidarabina è stata largamente soppiantata dall'aciclovir, approvato nel 1982, di superiore efficacia e minor tossicità della vidarabina. L'aciclovir, che è tuii'oggi l'antivirale di scelta per il trattamento dell'erpes labiale e genitale e delllierpes zoster è il prototipo di un gruppo di farmaci antivirali che vengono fosforilati intracellularmente da una chinasi virale, venendo così convertiti in inibitori della sintesi del DNA virale.
Sebbene l'aciclovir sia l'antivirale più diffuso nel mondo ed il settimo farmaco in assoluto più venduto al mondo (si veda Pharma Business July/August 1996, n. 10), pur essendo generalmente ben tollerato, presenta diversi effetti indesiderati. Per via topica può provocare irritazione delle mucose e un bruciore passeggero quando applicato a delle lesioni dei genitali. Per via orale può provocare nausea, diarrea ed eruzioni cutanee.
Un'ulteriore limitazione dei farmaci antivirali attualmente in commercio consiste nella scarsità di forme atte all'applicazione topica, e, quando pure queste siano reperibili, nella loro scarsa efficacia.
Infatti, fra i farmaci antivirali particolarmente mirati al trattamento delle infezioni herpetiche attualmente in commercio (aciclovir, famciclovir, foscamet, ganciclovir, sorivudina, valaciclovir e vidarabina), il solo aciclovir è reperibile anche in composizioni atte alla applicazione topica (si veda Goodman & Gilman's The pharmacological basis of thérapeutics, ninth edition, 1996, pag. 1193).
Tuttavia, nelle infezioni da virus herpes simplex l'applicazione topica del'aciclovir è molto meno efficace di quella sistemica; infatti, essa non offre significativi benefici clinici nell'erpes genitale ricorrente (si veda Goodman & Gilman, loc. cit. pag. 1197).
Ε' pertanto evidente la necessità di poter disporre di altri potenti agenti antiherpetici e simili, che siano sostanzialmente privi di effetti tossici e/o indesiderati e che presentino elevata efficacia anche quando formulati nelle predette composizioni per uso topico.
E' stato ora trovato che le 4-arilcumarine che verranno in seguito dettagliatamente individuate e descritte costituiscono dei potenti agenti antivirali nei riguardi dei virus a DNA ed in particolare degli herpesvirus.
Da tempo le 4-arilcumarine (o neoflavonoidi) hanno suscitato l'interesse di farmacologi e biochimici in quanto diversi composti presentanti il nucleo della 4-fenilcumarina variamente sostituito sono stati isolati dalla corteccia di alberi originari dell'America Centrale e Meridionale (particolarmente il Brasile e il Messico), i cui estratti sono accreditati nella medicina popolare di vari effetti terapeutici.
Così, ad esempio Reher G. e Kraus L. J. in Journal of Naturai Products, Voi. 47, n.
1, pp. 172-4, 1984 hanno descritto l'isolamento della 5,2',5'-triidrossi-7-metossi-4-fenilcumarina da una specie del genere Coutarea (famiglia delle Rubiaceae). Gli estratti di corteccia di questa specie mostrerebbero, secondo la credenza popolare, attività antimalarica e antidiabetica.
Delle Monache et al. (Phytochemistry, Voi. 22, n. 7, pp. 1657-8, 1983) hanno descritto l'isolamento di 5,7,4'-trimetossi-4-fenilcumarina, 4'-idrossi-5,7-dimetossi-4-fenilcumarina, 3'-idrossi-5,7-4,-trimetossi-4-fenilcumarina e 3',4’-diidrossi-5,7-dimetossi-4-fenilcumarina dal caule della Coutarea hexandra utilizzata nella medicina popolare quale succedaneo della Cinchona come antimalarico. Successivamente, Delle Monache et al. (Phytochemistry, Voi. 29, n. 12, pp. 3984-6, 1990) hanno isolato dalla stessa pianta altri due neoflavonoidi, la 3'-idrossi-5,7,8,4'-tetrametossi-4-fenilcumarina e la 8.3'-diidrossi-5,7,4'-trimetossi-4-femlcumarina.
L'interesse per le possibili proprietà terapeutiche di tali 4-arilcumarine ha altresì promosso l'interesse per la sintesi di questi composti a partire da vari substrati, in alternativa alle metodiche puramente estrattive originariamente impiegate. Ciò anche allo scopo di confrontare, a conferma delle strutture ipotizzate, i prodotti naturali con i composti di sintesi.
Così ad esempio, Delle Monache et al. (Phytochemistry, Voi. 24, n. 6, pp. 1355-7) hanno riportato la sintesi di una serie di 5,7-dimetossi-4-arilcumarine e dei corrispondenti 5,7-diidrossi analoghi allo scopo di confermare la struttura di alcuni neoflavonoidi isolati dallo stesso Autore per estrazione dalla Coutarea hexandra (gli insegnamenti di questa pubblicazione vengono interamente incorporati per riferimento nella presente descrizione).
Come descritto in tale articolo, la preparazione delle 4-arilcumarine può venir realizzata secondo due distinte vie di sintesi: la sintesi cumarinica di Perkin o quella di Pechman-Duisberg, che sono entrambe ben note agli esperti di sintesi organiche. Secondo la prima, una ortoidros siaiil aldeide o chetone viene fatta reagire a caldo con anidride acetica in presenza di un acetato alcalino, preferibilmente di sodio o potassio. Nella seconda, particolarmente adatta quando si desidera ottenere una cumarina sostituita nella posizione 4 dell'anello pironico (ad esempio appunto una 4-fenilcumarina), un fenolo viene condensato con un aril-β-chetoestere in presenza di un acido forte o cloruro di alluminio.
E' essenziale notare che né in base alle presunte proprietà terapeutiche di cui si ha conoscenza dalla medicina popolare, nè dagli studi condotti successivamente, era nota o poteva essere in qualche modo desumibile l'applicazione terapeutica delle 4-arilcumarine che costituisce l'oggetto della presente invenzione.
E' stato ora trovato, in accordo alla presente invenzione, che l'uso di 4-arilcumarine di formula generale (I):
con almeno un R1 sull'anello A e almeno un R2 sull'anello B, in cui R1 e R2, uguali 0 differenti, rappresentano:
idrogeno;
alogeno;
alchile lineare o ramificato, a 1-10 atomi di carbonio, eventualmente sostituito con uno o più atomi di alogeno;
alcossile a 1-10 atomi di carbonio; e
acilossi a 1-10 atomi di carbonio,
consente la preparazione di composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale, parenterale 0 per applicazione topica atte alla profilassi e trattamento di infezioni virali da virus a DNA.
Preferibilmente, tali composizioni sono atte alla profilassi e al trattamento di infezioni sostenute da herpesvirus quali virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1), virus herpes simplex tipo 2 (HSV-2), virus varicella zoster (VZV) 0 citomegalovirus (CMV). Pertanto, tali composizioni sono particolarmente adatte alla profilassi 0 trattamento di herpes labiale, herpes genitale e herpes zoster.
Nei composti di formula (I), quando R1 e/o R2 sono alogeno questo è preferibilmente fluoro 0 cloro;
quando R1 e/o R2 sono alchile, questo è preferibilmente metile, etile, propile, isopropile, bufile, isobutile, sec-butile 0 tert-butile;
quando R1 e/o R2 sono alchile alogeno-sostituito, questo è preferibilmente clorometile, diclorometile, triciorometile, 2-cloroetile, 3-cloroetile. 2,3-dicloroetile, fluorometile, difluorometile, trifluorometile:
quando R1 e/o R2 sono alcossi, questo è preferibilmente metossi, etossi, propossi, isopropossi, butossi, sec-butossi, tert-butossi o benzilossi;
quando R1 e/o R2 sono acilossi, questo è preferibilmente acetossi, propionilossi 0 benzoilossi.
E' stato inoltre trovato che una sottoclasse particolarmente preferita di 4-arilcumarine di formula (I) per l'uso e le composizioni della presente invenzione è costituita dai composti di formula generale (I'):
(I)
in cui R1 e R2 , uguali o differenti, rappresentano idrogeno, ossidrile o acetossi, Fra questi, la 5,7-diacetossi-4-fenilcumarina è particolarmente preferita.
Vengono fomiti di seguito alcuni esempi non limitativi di preparazione di 4-fenilcumarine atte all'uso secondo l'invenzione.
ESEMPIO 1:
Preparazione della 5,7-diidrossi-4-fenilcumarma.
Una miscela di floroglucina (1,3,5-benzentriolo) (0,1 moli) e benzoilacetato di etile (0,1 moli) in 25 mL di acido trifluoroacetico e 10 mL di etanolo anidro venne mantenuta a riflusso po' 2-3 ore, fino a completa scomparsa del β-chetosestere. Completata la reazione, alla miscela di reazione vennero aggiunti 300 mL di acqua distillata fredda, e la risultante miscela venne filtrata. H residuo venne lavato e purificato mediante cristallizzazione con acetato di etile secco.
Si ottenne il prodotto del titolo (resa circa 85%).
P.F. = 245-247°C
UV Lmax (EtOH) (nm) 225,5; 259,5; 330 (senza fluorescenza).
ESEMPIO 2:
Preparazione di varie 4-fenilcumarine
Una miscela di 0,1 moli del fenolo indicato nella tabella 1 e di 0,1 moli di benzoilacetato di etile in 25 mL di acido trifluoroacetico venne tenuta a riflusso per il tempo indicato nella tabella 1.
Al termine della reazione, la miscela risultante venne versata in circa 300 mL di acqua fredda con ottenimento di un precipitato. Questo venne filtrato sotto vuoto e il solido essiccato all'aria, fornendo la resa in prodotto grezzo indicata in tabella 1. I composti essiccati vennero purificati riprendendoli con acetato di etile, filtrandoli e precipitandoli con eptano. Questo stadio di purificazione venne ripetuto finché non si ottenne un composto a punto di fusione costante.
ESEMPIO 3:
Preparazione della 3,7-diacetossi-4-fenilcumarina (celodinina diacetilato).
Venne preparata una miscela del composto dell'esempio 1 con anidride acetica e piridina. La miscela, dopo essere stata lasciata reagire per tutta la notte, venne versata in acqua fredda e filtrata. H solido venne purificato ricristallizzandolo due volte da eptano bollente. Si ottenne il composto del titolo, avente punto di fusione di 183°C. Caratteristiche chimico-fisiche del composto: insolubile in acqua; solubile in cloroformio, etere etilico, acetone ed etanolo; solubile in olii vegetali e tween.
Cromatografia su strato sottile utilizzando quale assorbente gel di silice (230 mesh)
ESEMPIO 4:
Preparazione della SJ^-trndrossM-fenilcumarina.
Una soluzione raffreddata di p-benzilossibenzoilacetato di etile (0,6 g) e floroglucina (0,28 g) in etanolo (24 mL) venne saturata con HC1 gassoso secco. Dopo tre giorni alla miscela di reazione si aggiunse acqua e la miscela risultante venne concentrata sotto vuoto. La filtrazione del concentrato fornì un solido rosso che per cromatografia su gel di silice con miscele di CHC13 -MeOH forni il composto del titolo (320 mg, resa del 60%), P.F. 294-295°C con decomposizione. ( j );
ESEMPIO 5:
Preparazione della 5,7,4'-triacetossi-4-fenilcumarina.
Il composto dell'esempio 4 (60 mg) trattato con piridina e anidride acetica per
ESEMPIO 6:
Metil derivati della 5,7,4'-triidrossi4-fenilciimarina.
A 5,7,4,-triidrossi-4-fenilcumarina (270 mg) in cloroformio (18 mL) e metanolo (2 mL) si aggiunse sotto agitazione una soluzione satura di diazometano in etere etilico (20 mL). Dopo 45 minuti la miscela di reazione venne evaporata sotto vuoto e il residuo fatto passare sul gel di silice con benzene-acetato di etile (4:1) fornendo 5,7,4'-trimetossi-4-fenilcumarina (135 mg, resa del 43%) e 5,7-dimetossi-4'-idrossi-4-fenilcumarina (150 mg, resa del 50%).
Sebbene le 4-arilcumarine di formula (I) e (I') si prestino a venir formulate anche in composizioni somministrabili per via orale 0 parenterale, secondo un aspetto preferito dell'invenzione esse vengono formulate in composizioni atte all'applicazione topica. Tali composizioni sono quindi particolarmente adatte al trattamento di infezioni della pelle, bocca, occhi ed organi genitali provocate dagli herpesvirus.
Per tali infezioni le formulazioni sono infatti preferibilmente applicate sotto forma di creme 0 unguenti contenenti il principio attivo in quantità dello 0,1-20% in peso, preferibilmente 1-10% in peso. Quando formulato sotto forma di unguento, il principio attivo può essere impiegato con una base per unguenti paraffinica oppure idromiscibile. Alternativamente, il principio attivo può venir formulato sotto forma di crema con una base olio-in acqua per creme. Inoltre, le applicazioni topiche possono venir effettuate trasdeimicamente per mezzo di un dispositivo di ionoforesi.
Qualora desiderato, la fase acquosa della base della crema può comprendere almeno il 30% in peso di un alcol poliidrico, cioè un alcol presentante due o più gruppi ossidrile, quale ad esempio propilenglicol, butan-l,3-diolo, mannitolo, sorbitolo, glicerolo o polietilenglicol o loro miscele. Le formulazioni topiche possono opportunamente comprendere un composto che migliora l'assorbimento o la penetrazione del principio attivo attraverso la pelle o le altre zone cutanee interessate dallinfezione. Esempi di tali agenti che rinforzano la penetrazione cutanea comprendono il dimetilsolfossido e composti analoghi.
Le formulazioni adatte per la somministrazione topica negli occhi comprendono dei colliri in cui il principio attivo è disciolto o sospeso in un opportuno mezzo veicolante.
Le formulazioni per la somministrazione rettale possono essere costituite da supposte la cui base comprende ad esempio burro di cacao o un salicilato.
Le formulazioni adatte per la somministrazione vaginale possono presentarsi sotto forma di candelette vaginali, tamponi, creme, gel, schiume o spray contenenti oltre al principio attivo, dei mezzi veicolanti ben noti agli esperti di tecnologia farmaceutica.
A titolo esemplificativo vengono di seguito riportati alcuni dati relativi a test farmacologici e studi clinici effettuati con la 5,7-diacetossi4-fenilcumarina.
A TESTS FARMACOLOGICI
La valutazione farmacologica del composto venne realizzata m vitro ed in vivo per le seguenti attività:
(a) Tossicità:
I risultati dei tests di tossicità acuta nella cavia per via orale hanno dimostrato che il composto non presenta effetti tossici fino a 5,0 g/kg.
(b) Citotossicità:
La concentrazione minima non tossica (CMNT) del composto è di 125 μΜ. (c) Attività antivirale:
Nei tests in vitro contro il virus Herpes simplex, il composto ha presentato l'85% di inibizione alla concentrazione di 65μΜ e il 95% di inibizione alla concentrazione di 125 μΜ . Testato in vitro nei confronti del citomegalovirus, il composto ha presentato attività inibitoria del 78% alla concentrazione di 65μΜ.
B. STUDI CLINICI.
B.1 Studio clinico su pazienti affetti da Herpes simplex.
Lo studio clinico è stato condotto per 4 anni su 80 pazienti volontari, 40 uomini e 40 donne di età compresa fra 22 e 48 anni, che avevano subito già varie recidive ed utilizzato altri farmaci antivirali.
ll prodotto in forma di crema alla concentrazione dell' 1,5% in peso è stato applicato localmente tre volte al giorno mediante lieve massaggio dell'area infetta.
Nello studio è stata utilizzata una percentuale del 10% di placebo. I risultati hanno mostrato che nell'intera popolazione dei pazienti il 38% di essi ha cominciato il trattamento clinico alTinizio della manifestazione herpetica nel momento in cui sentiva bruciore o prurito nella regione soggetta a recidiva o subito dopo la comparsa di piccole vesciche. In questi pazienti il prodotto ha inibito completamente il dolore e l'infezione: negli altri pazienti il prodotto si è mostrato capace di ridurre l'infezione in tempi differenti. In quei pazienti che durante la valutazione clinica hanno avuto più di una recidiva, quando hanno usato il prodotto all'inizio dell'infezione herpetica si è verificata l'inibizione del processo infettivo.
Nei pazienti che hanno utilizzato placebo il quadro clinico è stato quello tipico di assenza di attività.
Durante lo studio il 15% della popolazione ha interrotto il trattamento. B .2 Studio clinico su pazienti affetti da herpes zoster.
Lo studio clinico venne condotto per un periodo di tre mesi su 5 pazienti volontari, 1 uomo di 48 anni e 4 donne di età compresa fin 55 e 65 anni, affètti da herpes zoster. Il prodotto sotto forma di crema alla concentrazione del 2% in peso è stato applicato localmente tre volte al giorno con lieve massaggio dell'area infetta.
In questo studio, a causa della gravità della patologia, non è stato usato placebo.
Tre dei pazienti cominciarono il trattamento clinico all'inizio dell'infezione herpetica appena avvertito bruciore o prurito nella regione colpita o subito dopo la formazione di piccole vescicole. In questi pazienti il prodotto ha inibito parzialmente il dolore e l’infezione è stata arrestata. Per il paziente che mostrava un'ampia parte della regione lombare infetta il risultato non è stato completamente valutato, mentre nel quinto paziente il prodotto ha favorito il miglioramento del quadro clinico.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di 4-arilcumarine di formula generale (I): (i) con almeno un R1 sull'anello A e almeno un R2 sull'anello B, in cui Rj e R2, uguali 0 differenti, rappresentano: idrogeno; alogeno; alchile lineare 0 ramificato, a HO atomi di carbonio, eventualmente sostituito con uno 0 più atomi di alogeno; alcossile a 1-10 atomi di carbonio; e acilossi a 1-10 atomi di carbonio, per la preparazione di composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale, parenterale 0 per applicazione topica atte alla profilassi e trattamento di infezioni virali da virus a DNA.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui il virus a DNA è un herpesvirus.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2, in cui lterpesvirus è il virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1), il virus herpes simplex tipo 2 (HSV-2), il virus varicella zoster (VZV) 0 il citomegalovirus (CMV).
- 4. Uso secondo la rivendicazione 3, in cui la composizione è atta alla profilassi 0 trattamento di herpes labiale, herpes genitale e herpes zoster.
- 5. Composizione somministrabile per via orale, parenterale 0 per l'applicazione topica atta alla profilassi 0 trattamento di infezioni virali provocate da virus a DNA comprendente una 4-arilcumarina di formula generale (I)con almeno un R1 sull'anello A e almeno un R2 sull'anello B, in cui R1 e R2, uguali 0 differenti, rappresentano: idrogeno; alogeno; alchile lineare 0 ramificato, a 1-10 atomi di carbonio, eventualmente sostitutito con uno 0 più atomi di alogeno; alcossile a 1-10 atomi di carbonio; e acilossi a 1-10 atomi di carbonio. ed un eccipiente farmacologicamente accettabile.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 5, per la profilassi e il trattamento di infezioni sostenute da herpesvirus.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 5, per la profilassi e il trattamento di infezioni sostenute da virus herpes simplex tipo 1 (HSV-l), virus herpes simplex tipo 2 (HSV-2), virus varicella zoster (ZVZ) e citomegalovims (CMV).
- 8. Composizione secondo la rivendicazione 5, per la profilassi e il trattamento di herpes labiale, herpes genitale e herpes zoster.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5-8, comprendente una 4-arilcumarina di formula generale (Γ):in cui R1 e R2, uguali o differenti, rappresentano idrogeno, ossidrile o acetossi.
- 10. Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui la 4-arilcumarina è la 5,7-diacetossi4-fenilcumarina.
- 11. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5-10, atta all'applicazione topica comprendente dallo 0,1 al 20% in peso, preferibilmente dall'l al 10% in peso, della 4-arilcumarina di formula (I) o (I).
- 12. Composizione secondo la rivendicazione 11 sotto forma di crema, unguento. lozione, schiuma, spray, collirio, supposta o gel.
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