FR2574407A1 - Nouveaux derives de la pyrrolo(2,3-d) pyrimidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DERIVES DE LA PYRROLO2,3-D PYRIMIDINE DE FORMULE GENERALE(I) DANS LAQUELLE X REPRESENTE UN ATOME D'HALOGENE, UN RADICAL HYDROXY, AMINO, ALCOYLAMINO, MERCAPTO OU ALCOYLTHIO ET R REPRESENTE UN RADICAL (1A, 2A, 3A, 4A)-DIHYDROXY-2,3 HYDROXYMETHYL-4 CYCLOPENTYL-1, (1A, 2A, 3B,4A)-DIHYDROXY-2,3 HYDROXYMETHYL-4 CYCLOPENTYL-1 OU (1A, 2B, 3B, 4A)-DIHYDROXY-2,3 HYDROXYMETHYL-4 CYCLOPENTYL-1, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS QUI LES CONTIENNENT. LES NOUVEAUX DERIVES DE FORMULE GENERALE(I) PRESENTENT DES PROPRIETES ANTIVIRALES REMARQUABLES. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrrolo(2,3-dJ pyrimidine de formule générale
leur préparation et les compositions qui les contiennent.
leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I),
X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthylamino, mercapto ou alcoylthio dont la partie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthylthio, et R représente un radical (la,2a,3g,4a)-dihydroxy-2,3 hydroxy méthyl-4 cyclopentyl-1, (la, 3a, 4a) -dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-l ou (1α,2ss,3ss, 4x)-dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-1.
X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthylamino, mercapto ou alcoylthio dont la partie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthylthio, et R représente un radical (la,2a,3g,4a)-dihydroxy-2,3 hydroxy méthyl-4 cyclopentyl-1, (la, 3a, 4a) -dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-l ou (1α,2ss,3ss, 4x)-dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-1.
Il est connu que certains dérivés d'analogues carbocycliques de nucleosides de purines ou azapurines substituées présentent des propriétés antivirales en particulier sur le virus de l'herpes {R. Lee et R. Vince, J. of Pharm. Sci., 69 (9) 1019-1021 (1980) ; Y.F. Shealy et coll., J. Med. Chem., 27, 670-674 (1984)1. Cependant ces produits présentent souvent, à côté de leur activité antivirale, un effet cytostatique néfaste.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui constitue un objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) présentent une activité antivirale remarquable associée à une faible cytotoxicité.
Selon la présente invention, les nouveaux dérivés de formule générale (I), dans laquelle X représente un atome d'halogène peuvent être obtenus par cyclisation d'un dérivé de la pyrimidine de formule générale
dans laquelle X1 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, R est défini comme précédemment et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
dans laquelle X1 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, R est défini comme précédemment et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement, la cyclisation du produit de formule générale (II) est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, en opérant à une température comprise entre 0 et 409C. La réaction est généralement complète après une période d'agitation comprise entre 1 et 4 jours.
Le produit de formule générale (II) peut être obtenu par action d'un amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 de formule générale
R - NH2 (III) dans laquelle R est défini comme précédemment sur un dérivé de la pyrimidine de formule générale
dans laquelle X1 et R1 sont définis comme précédemment.
R - NH2 (III) dans laquelle R est défini comme précédemment sur un dérivé de la pyrimidine de formule générale
dans laquelle X1 et R1 sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction est effectuée par chauffage dans un alcool aliphatique inférieur, tel que le butanol en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine.
Le dérivé de la pyrimidine de formule générale (IV) peut être obtenu par acétalisation de l'aldéhyde de formule générale :
au moyen d'un alcool de formule générale
R1 - OH (VI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment en opérant en présence d'un sel d'ammonium tel que le chlorure d'ammonium à la température de reflux du mélange réactionnel.
au moyen d'un alcool de formule générale
R1 - OH (VI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment en opérant en présence d'un sel d'ammonium tel que le chlorure d'ammonium à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'aldéhyde de formule générale (V) peut etre obtenue par ozonolyse d'un produit de formule générale
dans laquelle X1 est défini comme précédemment, suivie de la réduction de l'ozonide obtenu.
dans laquelle X1 est défini comme précédemment, suivie de la réduction de l'ozonide obtenu.
Généralement, ltozonolyse est effectuée a une température inférieure a -500C et de préférence voisine de -780C en opérant dans un solvant organique choisi parmi les esters (acétate de méthyle ou d'éthyle) et les alcools (méthanol) ou leurs mélanges.
La réduction de l'ozonide peut être effectuée par action d'iodure de sodium et d'acide acétique puis du thiosulfate de sodium selon la méthode décrite par J.A. Montgomery et K. Hewson,
J. Med. Chem., 10, 665 (1967).
J. Med. Chem., 10, 665 (1967).
Le produit de formule générale (VII) peut être obtenu par halogénation de l'allyl-5 amino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine au moyen d'un oxyhalogénure de phosphore, de préférence l'oxychlorure de phosphore en présence d'un pentahalogénure de phosphore, de préférence le pentachlorure de phosphore en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylaniline en opérant à une température comprise entre 100 et 1500C.
L'allyl-5 amino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine peut etre obtenue par action de l'allylmalonate d'éthyle sur le chlorhydrate de guanidine en opérant dans un alcool (éthanol) en présence d'un alcoolate de métal alcalin (éthylate de sodium) à une température comprise entre 0 et 500C.
Selon la nature des substituants R et R1, les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus selon des méthodes connues.
Ainsi, le (#)-(1α,2ss,3ss,5ss)-AMINO-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 peut être obtenu selon R. Vince et S. Daluge,
J. Med. Chem.,- 20, 612 (1977) par hydrolyse du tétracétate.
J. Med. Chem.,- 20, 612 (1977) par hydrolyse du tétracétate.
Ainsi, le (+)-(la,2a,3a,5a)-amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-112 et le (#)-(1α,2α,3ss,5ss)-AMINO-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 peuvent être obtenus selon R. Vince et S. Daluge, J. Org. Chem., 45, 531 (1980).
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente un radical (1α,2ss,3ss,4α)-dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-l peuvent être obtenus par action du (+)-(1o,2a,3g,5ss)- amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 sur l'aldéhyde de formule générale (V) dans laquelle X1 est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique tel que le butanol en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine à une température voisine de 800C.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un radical hydroxy, amino, alcoylamino, mercapto ou alcoylthio peuvent etre obtenus à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'halogene selon les méthodes connues qui permettent le remplacement d'un atome d'halogène par un radical hydroxy, amino, alcoylamino, mercapto ou alcoylthio.
Ainsi, les produits de formule générale (I) dans laquelle
X représente un radical hydroxy peuvent être obtenus par hydrolyse du produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène par chauffage au reflux en milieu aqueux acide tel que l'acide chlorhydrique 2N.
X représente un radical hydroxy peuvent être obtenus par hydrolyse du produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène par chauffage au reflux en milieu aqueux acide tel que l'acide chlorhydrique 2N.
Les produits de formule générale.(I) dans laquelle X représente un radical amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par action de l'ammoniac ou d'une amine primaire sur un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène en opérant a une température voisine de 80"C.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un radical mercapto peuvent être obtenus par action de la thiourée sur un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène en opérant dans un alcool (isopropanol) a la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un radical alcoylthio peuvent être obtenus par action d'un sel de métal alcalin d'un mercaptan en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool ou un thiol ou leurs mélanges, a une température supérieure a 1000C.
Les produits de formule générale (I) obtenus selon les procédés de la présente invention peuvent être isolés du mélange réactionnel selon les techniques habituelles de séparation et ils peuvent être purifiés par application des méthodes physicochimiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité antivirale particulièrement remarquable. En particulier, ils présentent des propriétés inhibitrices de la multiplication des virus de l'herpès (HSV1 et HSV2) a des concentrations comprises entre 20 et 100 pglcm3 pour lesquelles ne se manifeste pas d'effet cytotoxique.
Chez la souris immuno-déprimée infectée par le virus de l'herpès, les produits selon la présente invention, à une dose comprise entre 5 et 50 mg/kg par voie orale ou intrapéritonéale, ont un effet protecteur significatif vis- -vis de la mortalité et ils augmentent le temps moyen de survie.
Les exemples suivants, donnés a titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
a) Un mélange de 1,0 g (3,17 m.moles) de (#)-(1α,2ss,3ss, 5ss)-amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 et de 0,9 g (3,2 m.moles) d'amino-2 dichloro-4,6 (diéthoxy-2,2 éthyl)-5 pyrimidine dans 40 cm3 de butanol-1 contenant 3 cm3 de triéthylamine est chauffé a 1000C pendant 2 jours sous atmosphère d'argon.
a) Un mélange de 1,0 g (3,17 m.moles) de (#)-(1α,2ss,3ss, 5ss)-amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 et de 0,9 g (3,2 m.moles) d'amino-2 dichloro-4,6 (diéthoxy-2,2 éthyl)-5 pyrimidine dans 40 cm3 de butanol-1 contenant 3 cm3 de triéthylamine est chauffé a 1000C pendant 2 jours sous atmosphère d'argon.
Le mélange réactionnel est concentré a sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) a une température inférieure ou égale a 50 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (diamètre : 1,1 cm ; hauteur : 28 cm).
L'élution par un mélange chloroforme-éthanol (95-5 en volumes) fournit le (#)-(1α,2ss,3ss,5ss)-[[amino-2 chloro-4 (diéthoxy-2,2 éthyl)-5 pyrimidinyl-6 amino3-3 (hydroxyméthyl)-5 cyclopentanediol-1,2 sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 42 Z.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C16H27N405Cl) calc. Z C 49,11 H 6,91 N 14,34 Cl 9,09 tr. 49,08 7,21 14,22 9,25 - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 6,25 (s, 2H) ; 6,22 Cd > 1H) ; 5,05 (d, 1H) ; 4,73 Cd > 1H) ; 4,40 (m, 3H) ; 3,48 (m, 8H) ; 2,72 (m, 2H) ; 1,99 (m, 2H) ; 1,21 (m, 7H).
b) On agite pendant 3 jours, a une température voisine de 20 C, une solution de 0,5 g (1,28 m.moles) du produit obtenu précédemment dans 40 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique O,2N. Le mélange réactionnel est neutralisé par addition d'ammoniaque concentrée puis il est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) a une température inférieure ou égale a 500C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution obtenue est lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau.
Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu obtenu est cristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi le (#)-(1α,2ss,3ss,5ss)-(amino-2 chloro-4 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinyl-7)-3 cyclopentanediol-1 ,2 fondant a 2280C, avec un rendement de 69 Z.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C12H15N4O3Cl) calc. % C 48,24 H 5,02 N 18,76 C1 11,89 tr. 48,51 4,86 18,77 12,03 - le spectre ultra-violet
X max = 237, 264 et 314 nm (31400, 3500, 5300) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane s déplacements chimiques en ppm) 7,28 (d, 1H, J = 3,9 Hz) ; 6,57 (s, 2H) ; 6,29 Cd > 1H, J = 3,9 Hz); 5,04 (m, 1H) ; 5,03 Cd > 1H, J = 5 Hz) ; 4,94 (d, 1H, J = 4 Hz) ; 4,67 (t, 1H, J = 5 Hz) ; 3,84 (m, -1H) ; 3,73 (m, 1H) ; 3,55 (m, 2H) ; 2,00 (m, 3H).
X max = 237, 264 et 314 nm (31400, 3500, 5300) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane s déplacements chimiques en ppm) 7,28 (d, 1H, J = 3,9 Hz) ; 6,57 (s, 2H) ; 6,29 Cd > 1H, J = 3,9 Hz); 5,04 (m, 1H) ; 5,03 Cd > 1H, J = 5 Hz) ; 4,94 (d, 1H, J = 4 Hz) ; 4,67 (t, 1H, J = 5 Hz) ; 3,84 (m, -1H) ; 3,73 (m, 1H) ; 3,55 (m, 2H) ; 2,00 (m, 3H).
L'amino-2 dichloro-4,6 (diéthoxy-2,2 éthyl)-5 pyrimidine peut être préparée de la manière suivante
On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 2 g (9,7 m.moles) d'(amino-2 dichloro-4,6 pyrimidinyl-5) acétaldéhyde et de 53,5 mg (1 m.mole) de chlorure d'ammonium dans 40 cm3 d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est concentré a sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à une température inférieure ou égale à 500C. Le résidu est dissous dans l'hexane chaud. Après traitement au noir décolorant, filtration et refroidissement, on obtient l'amino-2 dichloro-4,6 (diéthoxy-2 éthyl)-5 pyrimidine fondant a 146-148 C, avec un rendement de 77 g.
On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 2 g (9,7 m.moles) d'(amino-2 dichloro-4,6 pyrimidinyl-5) acétaldéhyde et de 53,5 mg (1 m.mole) de chlorure d'ammonium dans 40 cm3 d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est concentré a sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à une température inférieure ou égale à 500C. Le résidu est dissous dans l'hexane chaud. Après traitement au noir décolorant, filtration et refroidissement, on obtient l'amino-2 dichloro-4,6 (diéthoxy-2 éthyl)-5 pyrimidine fondant a 146-148 C, avec un rendement de 77 g.
La structure du produit obtenu est confirmée par -l'analyse élémentaire quantitative (C10H15N3O2Cl2) calc. Z C 42,85 H 5,35 N 15*00 Cl 25,35 tr. 42,56 5,12 15,36 25,23 - le spectre ultra-violet
A nax = 304 et 238 nm (4500, 18300) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; références : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 7,36 (s, 2H) ; 4,68 (t, 1H) ; 3,54 (m, 4H) ; 2,93 (d, 2H) ; 1,08 (t, 6H).
A nax = 304 et 238 nm (4500, 18300) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; références : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 7,36 (s, 2H) ; 4,68 (t, 1H) ; 3,54 (m, 4H) ; 2,93 (d, 2H) ; 1,08 (t, 6H).
L'(amino-2 dichloro-4,6 pyrimidinyl-5) acétaldéhyde peut être prépare de la manière suivante
Une solution de 3 g (14,7 m.moles) d'allyl-5 amino-2 dichloro-4,5 pyrimidine dans un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 30 cm3 de méthanol est ozonisée a -78 C pendant 2 heures 30 minutes environ en utilisant un appareil qui fournit 5 Z d'ozone à un débit de 1 litre/minute. Quand tout l'allyl-5 amino-2 dichloro-4,6 pyrimidine a disparu, le mélange réactionnel est balayé par un courant d'oxygène pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel on ajoute simultanément 9,9 g d'iodure de sodium et 9,9 cm3 d'acide acétique glacial. On laisse la température monter au voisinage de 200C tout en agitant pendant 30 minutes. On ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 67 g/litre jusqu'a décoloration du mélange réactionnel qui est alors dilué par 100 cm3 d'eau puis extrait avec 4 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène.
Une solution de 3 g (14,7 m.moles) d'allyl-5 amino-2 dichloro-4,5 pyrimidine dans un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 30 cm3 de méthanol est ozonisée a -78 C pendant 2 heures 30 minutes environ en utilisant un appareil qui fournit 5 Z d'ozone à un débit de 1 litre/minute. Quand tout l'allyl-5 amino-2 dichloro-4,6 pyrimidine a disparu, le mélange réactionnel est balayé par un courant d'oxygène pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel on ajoute simultanément 9,9 g d'iodure de sodium et 9,9 cm3 d'acide acétique glacial. On laisse la température monter au voisinage de 200C tout en agitant pendant 30 minutes. On ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 67 g/litre jusqu'a décoloration du mélange réactionnel qui est alors dilué par 100 cm3 d'eau puis extrait avec 4 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène.
Les extraits organiques réunis sont lavés successivement avec 4 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 100 cm3 d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient l'(amino-2 dichloro-4,6 pyrimidinyl-5) acétaldéhyde qui, auprès recristallisation dans le toluène, fond à 180-182 C.
Le rendement est de 70 Z.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C6H5N3C12O) calc. % C 34,95 H 2,43 N 20,38 C1 34,46 tr. 34,77 2,70 19,96 34,36 - le spectre ultra-violet
X max = 304 et 237 nm (3700, 15200) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 9,70 (s, 1H) ; 7,50 (s, 2H) ; 3,93 (s, 2H).
X max = 304 et 237 nm (3700, 15200) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 9,70 (s, 1H) ; 7,50 (s, 2H) ; 3,93 (s, 2H).
L'allyl-5 amino-2 dichloro-4,6 pyrimidine peut être préparée de la manière suivante
A une solution de 12,3 g (58,98 m.moles) de pentachlorure de phosphore dans 300 cm3 d'oxychlorure de phosphore à 600C on ajoute 9,8 g (55,9 m.moles) d'allyl-5 amino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine anhydre. On chauffe à 120 C puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 6 g de diéthylaniline dans 60 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est chauffe au reflux pendant 4 heures puis il est concentré à sec. On ajoute lentement 200 cm3 d'eau chaude (T = 80 C) au résidu. La suspension obtenue est refroidie puis est extraite avec 3 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont lavés à l'eau jusqu'à pH = 5 puis sont séchés sur sulfate de magnésium.Après filtration et évaporation du solvant, on obtient, avec un rendement de 57 %, l'allyl-5 amino-2 dichloro-4,6 pyrimidine fondant à 1820C après recristallisation dans le méthanol.
A une solution de 12,3 g (58,98 m.moles) de pentachlorure de phosphore dans 300 cm3 d'oxychlorure de phosphore à 600C on ajoute 9,8 g (55,9 m.moles) d'allyl-5 amino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine anhydre. On chauffe à 120 C puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 6 g de diéthylaniline dans 60 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est chauffe au reflux pendant 4 heures puis il est concentré à sec. On ajoute lentement 200 cm3 d'eau chaude (T = 80 C) au résidu. La suspension obtenue est refroidie puis est extraite avec 3 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont lavés à l'eau jusqu'à pH = 5 puis sont séchés sur sulfate de magnésium.Après filtration et évaporation du solvant, on obtient, avec un rendement de 57 %, l'allyl-5 amino-2 dichloro-4,6 pyrimidine fondant à 1820C après recristallisation dans le méthanol.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C7H7N3C12) calc. % C 41,17 H 3,43 N 20,58 C1 34,80 tr. 41,39 3,47 20,46 34,71 - le spectre ultra-violet # max = 305 et 237 nm (4500, 19700) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 7,36 (s, 2H) ; 5,88 (m, 1H) ; 5,03 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H).
L'allyl-5 amino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine peut etre préparée de la manière suivante
On ajoute 54 g (0,56 mole) de chlorhydrate de guanidine à 400 cm3 d'éthanol froid contenant 114,92 g (1,69 mole) d'éthylate de sodium. On agite pendant 10 minutes à 50C puis on ajoute 110 g (0,56 mole) d'allylmalonate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit brut qui précipite est séparé par filtration.
On ajoute 54 g (0,56 mole) de chlorhydrate de guanidine à 400 cm3 d'éthanol froid contenant 114,92 g (1,69 mole) d'éthylate de sodium. On agite pendant 10 minutes à 50C puis on ajoute 110 g (0,56 mole) d'allylmalonate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit brut qui précipite est séparé par filtration.
Après recristallisation dans l'eau, on obtient 60,4 g d'allyl-5 amino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine fondant a 272 C.
Le rendement est de 64 Z.
structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C7H9N3O2, 1/2 H2O) calc. Z C 47,72 H 5,72 N 23,85 tr. 47,61 6,03 23,87 - le spectre ultra-violet
X max 2 266 nm (15500) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm): 6,37 (s, 2H) ; 5,80 (m, 1H) ; 5,00 (m, 1H) ; 4,84 (m, 1H) ; 3,33 (large) ; 2,90 (double triplet, 2H).
X max 2 266 nm (15500) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm): 6,37 (s, 2H) ; 5,80 (m, 1H) ; 5,00 (m, 1H) ; 4,84 (m, 1H) ; 3,33 (large) ; 2,90 (double triplet, 2H).
EXEMPLE 2
a) On chauffe a 1000C pendant 2 jours sous atmosphère d'argon un mélange de 555 mg (3,7 m.moles) de (#)-(1α,2α,3α,5α)- amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 et de 1 g (3,7 m.moles) d'amino-2 dichloro-4,6 (diéthoxy-2,2 éthyl)-5 pyrimidine dans 40 cm3 de butanol-l contenant 3 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 1. On obtient, avec un rendement de 50 %, le (#)-(1α,2α,3α,5α)- [[amino-2 chloro-4 (diéthoxy-2,2 éthyl)-5 pyrimidinyl-6] amino]-3 (hydroxyméthyl)-5 cyclopentanediol-1,2 sous forme d'une huile incolore.
a) On chauffe a 1000C pendant 2 jours sous atmosphère d'argon un mélange de 555 mg (3,7 m.moles) de (#)-(1α,2α,3α,5α)- amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 et de 1 g (3,7 m.moles) d'amino-2 dichloro-4,6 (diéthoxy-2,2 éthyl)-5 pyrimidine dans 40 cm3 de butanol-l contenant 3 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 1. On obtient, avec un rendement de 50 %, le (#)-(1α,2α,3α,5α)- [[amino-2 chloro-4 (diéthoxy-2,2 éthyl)-5 pyrimidinyl-6] amino]-3 (hydroxyméthyl)-5 cyclopentanediol-1,2 sous forme d'une huile incolore.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C16H27N4O5Cl) calc. % C 49,11 H 6,91 N 14,34 Ci 9,99 tr. 48,98 6,94 14,34 8,94 - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 6,30 (d, 1H) ; 6,20 (s, 2H) ; 4,80 (d, 1H, J = 6,1Hz) ; 4,68 (d, 1H, J = 4,7 Hz) ; 4,53 (t, 1H, Jn 5,2Hz) ; 4,39 (t, 1H) ; 4,33 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 3,86 Cm, 1H) ; 3,54 (m, 6H) ; 2,69 Cm, 4H) 2,06 (m, 2H) ; 1,38 (m, 1H) ; 1,13 (m, 6H).
b) On agite 400 mg (1,02 m.mole) du produit obtenu précédemment dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,2N pendant 3 jours à une température voisine de 20 C. Après traitement du mélange réactionnel dans les conditions décrites dans l'exemple lb), on obtient, après recristaîlisation dans le méthanol, 280 mg de (#)-(1α,2α,3α,5)-(amino-2 chloro-4 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidi nyl-7)-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 fondant à 203-2040C.
Le rendement est de 91 %.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C12Hl5N403Cl) calc. % C 48,24 H 5,02 N 18,76 tr. 48,32 5,03 18,54 - le spectre ultra-violet
X max =- 237, 263 et 316 nm (31500, 3300, 5900) - le spectre de resonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 7,36 (d, 1H, J = 3,8 Hz) ; 6,58 (s, 2H) ; 6,28 (d, 1H, J = 3,8 Hz); 5,01 (quadruplet, 1H) ; 4,87 (d, 1H, J = 4,2 Hz) ; 4,79 (d, 1H,
J = 6 Hz) ; 4.53 (t, 1H, J = 5,1 Hz) ; 4,09 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H); 3,67 (m, 1H) ; 3,53 (n, 1H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,11 (m, 1H) ; 1,86 (m, 1H).
X max =- 237, 263 et 316 nm (31500, 3300, 5900) - le spectre de resonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 7,36 (d, 1H, J = 3,8 Hz) ; 6,58 (s, 2H) ; 6,28 (d, 1H, J = 3,8 Hz); 5,01 (quadruplet, 1H) ; 4,87 (d, 1H, J = 4,2 Hz) ; 4,79 (d, 1H,
J = 6 Hz) ; 4.53 (t, 1H, J = 5,1 Hz) ; 4,09 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H); 3,67 (m, 1H) ; 3,53 (n, 1H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,11 (m, 1H) ; 1,86 (m, 1H).
EXEMPLE 3
On chauffe I reflux pendant 8 heures, sous atmosphère d'argon, une solution de 280 mg (1,36 m.mole) d'(amino-2 dichloro-4,6 pyrimidinyl-5) acétaldéhyde et de 400 mg (2,72 m.moles) de (#)-(1α,2α,3ss,5ss) amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 dans 20 cm3 de butanol-l contenant 3 cm3 de triéthylamine.
On chauffe I reflux pendant 8 heures, sous atmosphère d'argon, une solution de 280 mg (1,36 m.mole) d'(amino-2 dichloro-4,6 pyrimidinyl-5) acétaldéhyde et de 400 mg (2,72 m.moles) de (#)-(1α,2α,3ss,5ss) amino-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 dans 20 cm3 de butanol-l contenant 3 cm3 de triéthylamine.
Le mélange réactionnel est concentré a sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à une température inférieure ou égale I 50 C. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (diamètre : 1,1 cm ; hauteur : 28 cm). La colonne est d'abord lavée par du chloroforme pur puis l'élution est poursuivie par un mélange chloroforme-éthanol (95-5 en volumes). On obtient > après évaporation du solvant le (#)-(1α,2α,3ss,5ss)-(amino-2 chloro-4 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinyl-7)-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentanediol-1,2 fondant a 178 C.
Le rendement est de 49 Z.
La structure du produit obtenu est confirmée par -l'analyse élémentaire quantitative (C12H15N4O3C1) calc. % C 48,24 H 5,02 N 18,76 tr. 48,18 5,19 18,64 - le spectre ultra-violet
X max = 236, 263 et 315 nm (30000, 3100, 5300) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 7,31 Cd > 1H, J = 3,9 Hz) ; 6,56 Cs, 2H) ; 6,35 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 4,82 (m, 1H) ; 4,75 (d, 1H, J = 5 Hz) ; 4,66 (t large, 1H) ; 4,54 (d, 1H, J = 4Hz) ; 4,15 (m, 1H) ; 3,84 (m, 1H) ; 3,46 Cm > 2H) 2,11 (m, 2H) ; 1,48 (m, 1H).
X max = 236, 263 et 315 nm (30000, 3100, 5300) - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (100 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 7,31 Cd > 1H, J = 3,9 Hz) ; 6,56 Cs, 2H) ; 6,35 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 4,82 (m, 1H) ; 4,75 (d, 1H, J = 5 Hz) ; 4,66 (t large, 1H) ; 4,54 (d, 1H, J = 4Hz) ; 4,15 (m, 1H) ; 3,84 (m, 1H) ; 3,46 Cm > 2H) 2,11 (m, 2H) ; 1,48 (m, 1H).
EXEMPLE 4
Une solution de 150 mg (0,5 m.mole) du produit obtenu à l'exemple lb) dans 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N est chauffée, sous agitation, au reflux pendant 6 heures.
Une solution de 150 mg (0,5 m.mole) du produit obtenu à l'exemple lb) dans 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N est chauffée, sous agitation, au reflux pendant 6 heures.
Le solvant est éliminé par distillation azéotropique avec de méthanol sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à une température inférieure ou égale à 50 C. Le résidu est dissous dans 2 cm3 d'eau et la solution obtenue est neutralisée CpH = 7) par addition d'une solution de soude 6N. Après refroidissement, le précipité est séparé par filtration et lavé avec de l'eau froide.
On obtient, avec un rendement de 85 %, le (+) amino-2 dihydro-3,4 [(1α,2α,3ss,4α)-dihydroxy-,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-1]-7 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinone-4 fondant à 274-2750C.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C12Hl6N404, 3,5 H20) calc. % C 46,90 H 6,18 N 18,24 tr. 47,24 6,32 18,61 - le spectre ultra-violet
X max = 262 nm (15000) ; épaulement à 280 nm - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 10,26 (s, 1H) ; 6,83 (d, 1H, J = 3,7 Hz) ; 6,21 (s, 2H) ; 6,20 (d, 1H, J = 3,7 Hz) ; 5,03 (d, 1H, J = 4,9 Hz) ; 4,95- (d, 1H,
J = 3,7 Hz) ; 4,93 (m, 1H, J = 4,9 et 11 Hz) ; 4,71 (t, 1H) ; 3,77 (t, 1H, J = 1,5 Hz) ; 3,70 (d, 1H, J = 3,3 Hz) ; 3,58 (m, 1H,
J = 10,5 et 6,5 Hz) ; 3,47 (m, 1H) ; 2,07 (m, 1H, J = 12 et 7,9 Hz) ; 1,91 (m, 1H, J = 8 Hz) ; 1,85 (m, 1H).
X max = 262 nm (15000) ; épaulement à 280 nm - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) 10,26 (s, 1H) ; 6,83 (d, 1H, J = 3,7 Hz) ; 6,21 (s, 2H) ; 6,20 (d, 1H, J = 3,7 Hz) ; 5,03 (d, 1H, J = 4,9 Hz) ; 4,95- (d, 1H,
J = 3,7 Hz) ; 4,93 (m, 1H, J = 4,9 et 11 Hz) ; 4,71 (t, 1H) ; 3,77 (t, 1H, J = 1,5 Hz) ; 3,70 (d, 1H, J = 3,3 Hz) ; 3,58 (m, 1H,
J = 10,5 et 6,5 Hz) ; 3,47 (m, 1H) ; 2,07 (m, 1H, J = 12 et 7,9 Hz) ; 1,91 (m, 1H, J = 8 Hz) ; 1,85 (m, 1H).
EXEMPLE 5
On opère comme dans exemple 4 mais partir de 200 mg (0,67 m.mole) du produit obtenu à l'exemple 2b). On obtient, avec un rendement de 75 %, le (#)-amino-2 dihydro-3,4 [(1α,2α,3α,4α) dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-1]-7 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinone-4 fondant 212 C.
On opère comme dans exemple 4 mais partir de 200 mg (0,67 m.mole) du produit obtenu à l'exemple 2b). On obtient, avec un rendement de 75 %, le (#)-amino-2 dihydro-3,4 [(1α,2α,3α,4α) dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-1]-7 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinone-4 fondant 212 C.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C12H16N4O4, H20) calc. Z C 48,31 H 6,08 N 18,78 tr. 48,64 5,92 18,77 - le spectre ultra-violet
X max = 262 nm (12000) ; épaulement à 280 nm - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz dimethylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) : 10,27 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H, J = 3,5 Hz) ; 6,20 (d, 1H) ; 6,16 (s, 2H) ; 4,83 (quadruplet, 1H, J = 6,7, 7,9 et 9,2 Hz) ; 4,82 (d, 1H,
J = 4,9Hz) ; 4,71 (d, 1H, J = 6,7 Hz) ; 4,55 (t, 1H, 4,9 Hz) ; 4,08 (quadruplet, 1H , J = 4 et 4,5 Hz) ; 3,95 (quadruplet, 1H,
J = 6,7 Hz) ; 3,64 (m, 1H, J = 10,5 et 5,5 Hz) ; 3,53 (m, 1H) 2 (m, 1H) ; 1,88 (m, 1H).
X max = 262 nm (12000) ; épaulement à 280 nm - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz dimethylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) : 10,27 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H, J = 3,5 Hz) ; 6,20 (d, 1H) ; 6,16 (s, 2H) ; 4,83 (quadruplet, 1H, J = 6,7, 7,9 et 9,2 Hz) ; 4,82 (d, 1H,
J = 4,9Hz) ; 4,71 (d, 1H, J = 6,7 Hz) ; 4,55 (t, 1H, 4,9 Hz) ; 4,08 (quadruplet, 1H , J = 4 et 4,5 Hz) ; 3,95 (quadruplet, 1H,
J = 6,7 Hz) ; 3,64 (m, 1H, J = 10,5 et 5,5 Hz) ; 3,53 (m, 1H) 2 (m, 1H) ; 1,88 (m, 1H).
EXEMPLE 6
On opère comme dans l'exemple 4 mais à partir de 170 mg (0,56 m.mole) du produit obtenu à l'exemple 3. On obtent, avec un rendement de 80 X, le (+) amino-2 dihydro-3,4 [(1α,2ss,3ss,4α)- dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-1]-7 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinone-4 fondant à 1960C.
On opère comme dans l'exemple 4 mais à partir de 170 mg (0,56 m.mole) du produit obtenu à l'exemple 3. On obtent, avec un rendement de 80 X, le (+) amino-2 dihydro-3,4 [(1α,2ss,3ss,4α)- dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-1]-7 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinone-4 fondant à 1960C.
La structure du produit obtenu est confirmée par - l'analyse élémentaire quantitative (C12Hl6N404, H20) calc. % C 48,31 H 6,08 N 18,78 tr. 48,33 6,13 18,88 le spectre ultra-violet # max = 262 nm (13000) ; épaulement à 280 nm - le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; diméthylsulfoxyde-d6 ; référence : tétraméthylsilane ; déplacements chimiques en ppm) : 10,29 (s, 1H) ; 6.85 (d, 1H, J = 3,7 Hz) ; 6,27 (d, 1H) ; 6,20 (s, 2H) ; 4,75 (d, 1H, J = 6,1 Hz) ; 4,75 (t, 1H, J = 5 Hz) ; 4,56 (d, 1H, J = 3,6 Hz) ; 4,73 (quadruplet, 1H, J = 9,2, 10 et 8 Hz) ; 4,07 (m, 1H, J = 5,5 Hz) ; 3,81 (m, 1H, J = 3,5 Hz) ; 3,47 (m, 2H) ; 2,11 (m 1H, J = 13 Hz) ; 1,99 (m, 1H, J = 9 et 8 Hz0 ; 1,41 (m, 1H)
es compositions médicinales contenant au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage et pouvant entre utilisées par voie orale, parentérale ou rectale constituent un autre objet de la présente invention.
es compositions médicinales contenant au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage et pouvant entre utilisées par voie orale, parentérale ou rectale constituent un autre objet de la présente invention.
Les compositions solides pour administration orale peuvent être des comprimés, des pilules, des poudre ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que le saccharose, le lactose ou l'amidon. Ces compositions peuvent 6galement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Les compositions liquides pour administration orale peuvent etre des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops ou des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, des produits sucrants ou des parfums.
Les compositions pour administration parentérale peuvent etre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspen- sions ou des émulsions. Comme solvants ou véhicules, on peut employer le propyleneglycol, les huilas végétales, an particulier l'huile d'olive et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple I l'aide d'un filtre bacteriologique, en incorporant a la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que du beurre de cacao ou un glycéride semisynthétique approprié.
En thérapeutique humaine, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans la prophylaxie et le traitement des infections virales en particulier des infections provoquées par les virus de l'herpès. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la vote d'administration ; elles sont généralement comprises entre 1 et 500 mg par jour pour un adulte.
D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de ltâgeX du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet I traiter.
L'exemple suivant, donné I titre non limitatifs illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés I 100 mg de produit actif ayant la composition suivante - (#)-(1α,2ss,3ss,5ss)-(amino-2 chloro-4 7H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidinyl-7)-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentana-
diol-1,2 .................. 0,100 g - amidon ............. 0,110 g - silice précipitée .....................0,035 g - stéarate de magnésium ............... 0,005 g
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés I 100 mg de produit actif ayant la composition suivante - (#)-(1α,2ss,3ss,5ss)-(amino-2 chloro-4 7H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidinyl-7)-3 hydroxyméthyl-5 cyclopentana-
diol-1,2 .................. 0,100 g - amidon ............. 0,110 g - silice précipitée .....................0,035 g - stéarate de magnésium ............... 0,005 g
Claims (6)
1 - Un nouveau dérive de la pyrrolop[2,3-d] pyrimidine caractérisé en ce qu'il répond I la formule générale
dans laquelle :
X représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 I 4 atomes de carbone, mercapto ou alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et
R représente un radical (la,2a,3a,4a)-dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-l, (1α,2α,3ss,4α)-dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-l ou (1α,2ss,3ss,4α)-dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-1.
2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la pyrrolo (2 > 3-d] pyrimidine selon la revendication 1 pour lequel X représente un atome d'halogène caractérisé en ce que lton cyclise un dérivé de la pyrimidine de formule générale
dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, X1 représente un atome d'halogène et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 4 atomes de carbone au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral I une température comprise entre 0 et 400c
3 - Procédé de préparation d'un dérivé de la pyrrolo [2 > 3-di pyrimidine selon la revendication 1 pour lequel X représente un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 I 4 atomes de carbone, mercapto ou alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait réagir 11 eau, l'ammoniac, une amine primaire, la thiourée ou un sel alcalin d'un mercaptan sur un produit selon la revendication 1 pour lequel X représente un atome d'halogène selon les méthodes connues qui permettent de remplacer un atome d'halogène par un radical hydroxy, amino, alcoylamino, mercapto ou alcoylthio.
4 - Procédé de préparation d'un dérivé de la pyrrolo [2,3-dl pyrimidine selon la revendication 1 pour lequel X représente un atome d'halogène et R représente un radical (1α,2ss,3ss,4α)- dihydroxy-2,3 hydroxyméthyl-4 cyclopentyl-4 caractérisé en ce que l'on fait réagir le (1α,2ss,3ss,4α)-amino- hydroxyméthyl-4 cyclopen- tanediol-1,2 sur l'aldéhyde de formule générale
dans laquelle X1 représente un atome d'halogène en opérant dans un solvant organique tel que le butanol en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine I une température voisine de 80"C.
5 - Le pyrimidinyl-5 acétaldéhyde de formule générale
dans laquelle X1 représente un atome d'halogène, et son acétal avec un alcool aliphatique contenant 1 I 4 atomes de carbone.
6 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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|---|---|---|---|
| FR8418991A FR2574407B1 (fr) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Nouveaux derives de la pyrrolo(2,3-d) pyrimidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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