CN1281599C - 香豆素类化合物和合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及手性4-取代香豆素类化合物和合成方法。该化合物具有如下结构式：其中R为CHO取代的、或者同时有OCH3或/和-CH2O-取代或多取代的苯基或萘基、氮杂芳基、或者R1、R2、R3、R4取代的香豆素基；R1、R2、R3、R4为H、C1-10的烃基、X、NO2、CN、COOCH3或OR5；R5为H，C1-10的烃基；X＝卤素；当R1＝H、R2和R4＝OCH3、R3＝OH时，R不等于R1＝H、R2和R4＝OCH3、R3＝OH取代的香豆素基。这类化合物具有明显的抗真菌作用。

Description

香豆素类化合物和合成方法
技术领域
本发明涉及香豆素类化合物和合成方法。该类化合物有明显的抗真菌作用，因而有可能被用于治疗甲沟炎，灰指甲等疾病。
背景技术
香豆素属于邻-羟基桂皮酸的内酯，它广泛存在于伞形科、豆科、芸香科、菊科虎耳草科、瑞香科等植物以及微生物代谢产物中，但是在动物世界中几乎不存在。香豆素在植物中各部分的含量从多到小的次序为：果实＞根须＞枝干＞叶子。到1980年，已发现的香豆素化合物大约有800多个。
呋喃香豆素(furanocoumarin)在传统药物中已经用了很长时间，印度的神话书藉《Athara Veda》就描述了用Psoralea corylifolia树中提炼出来的膏状药治疗白斑病，古埃及人曾用Ammi majus来治白癫风。第一个呋喃香豆素和5-甲氧基补骨脂素(5-methoxypsoralen)18是1838年Kalbrunner(Scott，B.R.；Pathak，M.A.；Mohn，G.R.Mutat.Res.，1976，39，29.)从香柠檬油中分离得到的。香豆素类化合物具有广泛的生物活性，例如：抗凝血(anticoagulant)，动物激素(estrogenic)，抗皮肤敏感活性(dermal photosensitizing activity)，抗菌(antimicrobial)，降温(hypothermal)，血管扩张(vasodilator)，软体动物杀灭剂(molluscacidal)，驱虫剂(anthelmintic)，.镇静剂和催眠药(sedative and hypnotic)，止痛剂和降温剂(analgesic and hypothermal activity)((a).Soine，TO.J.Pharm.Sci，1964，53，231.(b).Edelson，R.L.Sci Am.，1988，August，68.(c).Dini，A.；Ramundo，E.；Satumino，P.；Stagno，d’Alcontres，I.Boll.Soc.Ital.Biol.Sper，1992，Univ.Lodz.)。事实上，香豆素类化合物具有如此广泛的生物活性，以致有人称之为“药学上的多面手”(Pharmacological promiscuity)(Hoult，J.R.；Paya，M.Gen.Pharmacol.，1996，27，713.)。比较显著的生理学效果有：黄曲霉毒素(aflatoxin)的急性肝毒性和致癌性(acute hepatotoxicity and carcinogenicity)，双香豆醇(dicoumarol)的抗凝血性(Rocha，L.；Marston，A.；Kaplan，M.；Stoeckli-Evans，H.；Thull，U.；Testa，B.；Hostettmann，K.Phytochem.，1994，36，1381.)，新生霉素(novobiocin)和coumermycin A1的抗生素活性，一些线性呋喃香豆素在细胞上的光敏性已经引起了生物化学界的广泛兴趣，被用于协助交叉连接DNA片断。在中列出了一些化合物的结构和生理活性。 Stud.Nat.Prod.Chem.， 2000，33(Bioactive Natural Products(Part D))，350.
Figure C0311695200051
                  Dicoumarol(抗凝血性)
Herniarin(抗真菌性)                                                Scopoletin(抗真菌性)
Figure C0311695200053
Warfarin sodium salt(抗凝血剂)                                    Ayapin(抗凝血剂)
Columbianadin(诱导钙离子吸收)                                     Aflatoxin B2(抗血清)
由于香豆素类化合物在植物中存在的广泛性和其优良的生理活性，其中很多化合物都被用作为药物，因而引起了化学家，药学家和生物学家的强烈兴趣。
发明内容
本发明目的是提供一种香豆素类化合物。
本发明目的还提供一种上述香豆素类化合物的合成方法。
本发明中所涉及的香豆素类化合物，结构新颖独特，经过活性测定表明它们中的一部分具有强效的抗真菌作用。有可能被用于治疗甲沟炎，灰指甲等疾病。
本发明的香豆素类化合物具有如下结构式：
其中R为CHO取代的、或者同时有OCH3或/和-CH2O-取代或多取代的苯基或萘基、氮杂芳基、或者R1、R2、R3、R4取代的香豆素基
Figure C0311695200062
R1、R2、R3、R4为H、C1-10的烃基、X、NO2、CN、COOCH3或OR5；R5为H，C1-10的烃基；X＝卤素；当R1＝H、R2和R4＝OCH3、R3＝OH时，R不等于R1＝H、R2和R4＝OCH3、R3＝OH取代的香豆素基。
如以下化合物为例：
Figure C0311695200063
或
Figure C0311695200071
本发明的化合物的合成方法可分类描述如下：
用分子式为R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物作为底物，用二价或零价的钯或镍化合物和膦配体作为催化剂，在有机溶剂中和Zn存在下，以60～100℃的温度下与卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或者另一个R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素磺酸酯类化合物反应0.5到20小时得到结构式为的香豆素类化合物，其中R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物与二价或零价的钯或镍化合物、膦配体、Zn和卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或者另一个R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素磺酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3、R4如上所述，卤素为碘，溴，氯，所述的芳香烃是H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烃基、CN、COOCH3取代的卤代芳基或卤代萘基或卤代氮杂芳基，所述的卤代是溴或碘代。
换言之，在本发明的方法中，底物不仅可以与卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物反应外，底物也可以进行自偶合反应。
上述的反应中，所述的二价或零价的钯或镍化合物可以是二(三苯基膦)二氯化钯(PaCl2(PPh3)2)、二(三苯基膦)二氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)钯(Pa(PPh3)4)、四(三苯基膦)镍(Ni(PPh3)4)等，所述的膦配体可以是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1`-二(二苯基膦)二茂铁或2，2`-二(二苯基膦)联萘(BINAP)、三苯瞵，其中X为卤素碘，溴，氯。所述的有机溶剂可以是苯、甲苯、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃。
本发明的方法也可以由下述典型反应式表示：
Figure C0311695200081
本发明的方法不仅简便，而且该类化合物有很好的抗真菌作用，可以用作治疗甲沟炎，灰指甲等疾病的药物。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
                          实施例1
4-(4，5，6-三甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(1)的合成
Figure C0311695200082
将底物4-香豆素甲烷磺酸酯(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～20mmol)，PPh3(0.4～40mmol)，活化的锌粉(3～300mmol)一起加入10～1000毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～400ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，用自动注射器慢慢滴加溶于4～400ml的无水甲苯的3，4，5-三甲氧基2-碘苯甲醛(1～100mmol)，搅拌0.5～20小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～400ml 5％的稀盐酸和4～400ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～1000ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aq NaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～1000ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物4-(4，5，6-三甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(1)，产率为71％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.70(s，CHO，1H)，7.56(s，Ph，1H)，7.45-7.03(m，Ph，4H)，6.41(s，CH，1H)，4.02(s，OMe，3H)，3.99(s，OMe，3H，3.73(s，OMe，3H)；
EI-MS(m/z，％)：341(M++1，100)，340(M+，91.40)，325(76.86)，297(47.70)，282(23.64)，281(34.42)，237(22.72)，155(17.46)；
IR(KBr.cm-1)：3007，2987，2941，1726，1677，1603，1587，1562，1484，1365，1331；
元素分析.C19H16O6，计算值：340.09469；实测值：340.09561.
                     实施例2
4-(3-甲氧基苯基)香豆素(2)的合成
Figure C0311695200091
将底物4-香豆素甲烷磺酸酯(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～20mmol)，PPh3(0.4～40mmol)，活化的锌粉(3～300mmol)一起加入10～1000毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～400ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，用自动注射器慢慢滴加溶于4～400ml的无水甲苯的3-甲氧基2-碘苯(1～100mmol)，搅拌0.5～20小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～400ml 5％的稀盐酸和4～400ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～1000ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aq NaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～1000ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物4-(3-甲氧基苯基)香豆素
(2)，产率为70％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.56-7.05(m，Ph，6H)，6.99(s，Ph，1H)，6.40(s，CH，1H)，3.87(s，OMe，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：263(M++1，19.70)，262(M+，100)，261(M+-1，20.31)，205(9.38)，184(13.98)，183(64.62)，108(22.78)，107(12.53)；
IR(KBr，cm-1)：3068，2846，1755，1720，1596，1583，1558，1470，1430，875，803，779，767，752，700；
元素分析.C16H12O3，计算值：252.07814；实测值：252.07507.
                       实施例3
4-(4，6-二甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(3)的合成
操作同上，产率67％。
Figure C0311695200101
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.80(s，CHO，1H)，7.23-7.03(m，Ph，3H)，7.01(s，Ph，J＝6.6Hz，1H)，6.83(s，Ph，1H)，6.50(s，Ph，1H)，6.37(s，CH，1H)，3.88(s，OMe，3H)，3.76(s，OMe，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：311(M++1，20.33)，310(M+，100)，282(32.64)，281(23.59)，267(19.94)，262(23.04)，57(24.13)，43(19.92)；
IR(KBr，cm-1)：3091，2874，1729，1689，1600，1564，1449，1349，1361，1326，1290；
元素分析.C18H14O5，计算值：C，69.67；H，4.55；实测值：C，69.58；H，4.37.
                              实施例4
4-(5，6-二甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(4)的合成
操作同上，产率72％。
Figure C0311695200102
1H NMR(300MHz，CDCL3)δ：9.69(s，CHO，1H)，7.86(Ph，1H)，7.54(Ph，1H)，7.45(Ph，1H)，7.22-7.16(Ph，2H)，7.01(Ph，1H)，6.40(s，CH，1H)，4.05(s，OMe，3H)，3.70(s，OMe，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：310(M+，70.50)，296(19.68)，295(100)，267(46.51)，252(29.37)，251(34.84)，236(21.91)，139(27.83)；
IR(KBr， cm-1)：3088，2947，2837，2733，1729，1695，1683，1604，1584，1566；
元素分析.C18H14O5，计算值：C，69.67；H，4.55；实测值：C，69.86；H，4.57.
                                 实施例5
(5)的合成
操作同上，产率83％。
Figure C0311695200111
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.08(d，CH，J＝2.1Hz，1H)，7.64(s，Ph，1H)，7.54(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.21(m，Ph，4H)，6.45(d，CH，J＝2.1Hz，1H)，3.93(s，OMe，3H)ppm；
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：175.12，160.67，157.84，154.08，153.90，151.45，148.05，132.41，127.02，124.91，124.52，120.90，120.03，118.95，117.70，117.45，105.45，56.28ppm；
EI-MS(m/z，％)：320(M+，4.26)，292(10.00)，277(34.89)，262(92.13)，183(69.87)，105(100)，71(49.36)，69(40.64)；
IR(KBr，cm-1)：3078，2963，1720，1649，1610，1488，1446，1334，1271；
HRMS.C19H12O5，计算值：320.06848；实测值：320.07339.
                              实施例6
4-(2-萘甲醛)香豆素(6)的合成
操作同上，产率63％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.06(s，CHO，1H)，8.63-6.82(m，Ph，10H)，6.56(s，CH，1H)ppm；
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：190.09，159.34，153.34，150.99，135.78，132.49，130.55，129.35，128.43，127.78，126.71，126.15，124.63，124.17，122.44，120.13，118.28，117.06，116.50，116.32ppm；
EI-MS(m/z，％)：300(M+，63.03)，271(30.50)，215(29.10)，118(100)，90(43.25)，89(45.81)，63(27.80)，46(92.08)；
IR(KBr，cm-1)：3068，2855，1728，1687，1606，1562，1452；
HRMS.C20H12O3.计算值：300.08064；实测值：300.08357.
                           实施例7
4-(3-N萘基)香豆素(7)的合成
操作同上，产率30％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.42(s，NCH，1H)，8.13(d，Ph，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.46(m，Ph，5H)，7.13-7.01(m，Ph，2H)，6.55(s，CH，1H)ppm；
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：160.50，154.00，132.63，132.24，132.07，131.77，128.67，128.60，128.54，128.49，128.47，128.45，127.26，124.70，124.69，124.51，117.90，117.58ppm；
EI-MS(m/z，％)：274(M++1，23.33)，273(M+，84.23)，272(M+-1，100)，256(49.31)，245(22.69)，244(26.37)，216(31.90)，189(28.37)；
IR(KBr，cm-1)：2925，1752，1723，1605，1560，1501，1448，1360，757；
HRMS.计算值C18H11NO2：273.07900；实测值：273.08120.
                        实施例8
6-甲基-4-(4-甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(8)的合成
操作同上，产率85％。
Figure C0311695200122
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.82(s，CHO，1H)，7.58(s，Ph，1H)，7.32-7.29(m，Ph，4H)，6.81(s，Ph，1H)，6.33(s，CH，1H)，3.94(s，OMe，3H)，2.26(s，CH3，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：294(M+，9.09)，268(25.37)，256(20.23)，240(21.80)，225(33.97)，199(100)，212(19.84)，105(51.00)；
IR(KBr，cm-1)：3442，2927，2850，1726，1606，1572，1487，1423，1280，1251；
HRMS.计算值C18H14O4：294.08921；实测值：294.08517.
                             实施例9
(9)的合成
操作同上，产率90％。
Figure C0311695200131
1H NMR(300MHz，CDCL3)δ：9.70(s，CHO，1H)，7.54-7.30(m，Ph，5H)，6.80(s，CH，1H)，6.39(d，CH2，J＝1 5Hz，2H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：312(M+，70.62)，284(83.77)，283(26.33)，270(28.03)，269(100)，256(44.59)，255(20.62)，170(24.33)；
IR(KBr，cm-1)：3075，2913，2861，1725，1682，1610，1571，1504，1482，1440，1369，1268，1253；
HRMS.C18H11FO4，计算值：312.04340；实测值：312.03852.
                             实施例10
(10)4，4′-双香豆素(10)的合成
干燥的10ml反应瓶中通高纯氩气，加入0.5mmol底物，0.1mmolNiCl2(PPh3)2，0.2mmol PPh3，1.5mmol活化的锌粉，3ml干燥的甲苯，小心地抽气，通高纯氩气，如此反复两次，尽量除去体系中的氧气。升温(90℃)搅拌，跟踪反应，待反应结束后，冷却至室温，加入3ml 5％稀盐酸，3ml CH2Cl2，剧烈搅拌至体系呈澄清透明，然后用CH2Cl2萃取水相，和并有机相，NaHCO3水溶液，水，brine洗涤有机相，干燥，浓缩，硅胶(300-400目)柱层析纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.64(d，Ph，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，Ph，J＝9.0Hz，1H)，7.22(m，Ph，1H)，6.50(s，CH，1H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：290(M+，38.52)，263(23.14)，262(100)，245(44.28)，234(31.48)，218(24.63)，205(37.60)，176(23.22)；
IR(KBr，cm-1)：1973，1854，1720，1604，1560，1487，1376，1357；
HRMS.计算值C18H10O4：290.05791.实测值：290.05670.
                           实施例11
(11)4，4′-双(7-甲基)香豆素(11)的合成
操作同上，产率38％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.43(d，Ph，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，Ph，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，Ph，1H)，6.44(s，CH，1H)，2.31(s，CH3，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：318(M+，38.85)，291(21.48)，290(100)，275(32.52)，273(67.88)，262(19.23)，261(19.01)，246(26.38)；
IR(KBr，cm-1)：1973，1724，1613，1573，1560，1489，1418，1180，1130，935，814；
HRMS.计算值C20H14O4：318.08921.实测值：318.08975.
                            实施例12
(12)4，4′-双(6-氟)香豆素(12)的合成
操作同上，产率22％。
1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：7.86(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.55(s，Ph，1H)，7.09(d，Ph，J＝8.1Hz，1H)，5.95(s，CH，1H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：329(M++3，19.83)，328(M++2，100)，326(M+，14.10)，310(17.48)，299(16.14)，298(13.89)，258(13.10)，257(50.74)；
IR(KBr，cm-1)：3053，2925，1766，1721，1568，1485，1430，1263，1226，1189，1170，942，926，820；
HRMS.计算值C24H6F2O4：326.03906.实测值：326.03667.
                       实施例13
(13)4，4′-双(7-甲氧基)香豆素(13)的合成
操作同上，产率55％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.65(d，Ph，J＝9.3Hz，1H)，7.38(d，Ph，J＝8.1Hz，1H)，6.84(s，Ph，1H)，6.27(s，CH，1H)，3.88(s，OMe，3H)ppm；
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：163.06，161.55，156.12，143.74，132.38，132.25，129.02，128.85，128.69，113.30，112.88，112.76，101.04，56.03ppm；
IR(KBr，cm-1)：1721，1706，1614，1558，1506，1465，1400，1353，1284，1234；
                       实施例14
(14)4，4′-双(7，8-苯基)香豆素(14)的合成
操作同上，63％。
Figure C0311695200161
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.66(d，Ar，J＝7.5Hz，1H)，7.89-7.57(m，Ar，4H)，7.15(d，Ar，J＝6.6Hz，1H)，6.62(s，CH，1H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：390(M+，69.95)，363(30.42)，362(100)，345(31.52)，318(30.22)，305(32.67)，276(37.38)，138(38.32)；
IR(KBr，cm-1)：1720，1632，1548，1502，1469，1376，1355，1327；
                            实施例15
本发明的化合物经江苏恒瑞医药股份有限公司测试其中一个化合物4，4′-双异秦皮定的体外抗真菌活性，结果如下；
                        4，4′-双异秦皮定
在生理活性的测试中，左氧沙星没有表现出明显的活性，而本发明的化合物4，4′-双异秦皮定对所试表葡球菌有抗菌活性，较敏感菌株的MIC值为128mg/L。对白色念珠菌也呈现有抑菌作用，10ηg/ml浓度下其抑菌圈约为10mm。

Claims (5)

1.一种4-取代香豆素类化合物，其具有如下结构式：
Figure C031169520002C1
其中R为CHO取代的、或者同时有OCH3或/和-CH2O-取代或多取代的苯基或萘基、氮杂芳基、或者R1、R2、R3、R4取代的香豆素基
Figure C031169520002C2
R1、R2、R3、R4为H、C1-10的烃基、X、NO2、CN、COOCH3或OR5；R5为H，C1-10的烃基；X＝卤素；当R1＝H、R2和R4＝OCH3、R3＝OH时，R不等于R1＝H、R2和R4＝OCH3、R3＝OH取代的香豆素基。
2.如权利要求1所述的一种4-取代香豆素类化合物，其特征是具有如下结构式：
3.一种如权利要求1所述的4-取代香豆素类化合物的合成方法，其特征是用分子式为R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物作为底物，用二价或零价的钯或镍化合物和膦配体作为催化剂，在有机溶剂中和Zn存在下，以60～100℃的温度下，与卤代芳香烃、R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或另一个R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物反应0.5到20小时得到结构式为
的香豆素类化合物，其中R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物与二价或零价的钯或镍化合物、膦配体、Zn和卤代芳香烃、R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或另一个R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3或R4如权利要求1所述，所述的芳香烃是H、OH、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烃基、CN、COOCH3基团取代的卤芳基或卤代萘基或卤代氮杂芳基，所述的卤代基是溴或碘原子。
4.如权利要求3所述的一种4-取代香豆素类化合物的合成方法，其特征是所述的二价或零价的钯或镍化合物是二(三苯基膦)二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化镍、四(三苯基膦)钯或四(三苯基膦)镍。
5.如权利要求3所述的一种4-取代香豆素类化合物的合成方法，其特征是所述的膦配体是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁、2，2’-二(二苯基膦)联萘或三苯瞵。
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