ITRM20090079A1 - Composizioni a base di nifedipina per trattamenti antirughe - Google Patents

Description

“COMPOSIZIONI A BASE DI NIFEDIPINA PER TRATTAMENTI ANTIRUGHE†;

BREVE RIASSUNTO DELL’INVENZIONE

Il presente trovato riguarda il settore della cosmeceutica e più in particolare l’uso topico di una preparazione a base di Nifedipina per il trattamento antirughe.

Secondo l’invenzione l’uso locale della Nifedipina in associazione con uno o più ingredienti eudermici selezionati dal gruppo di: Olio di mandorla, Miristato di isopropile, Acido ialuronico, Collagene nativo, Vitamina E (Tocopheryl acetate), Vitamina A (Retinyl palmitate), su pelle asciutta e pulita, modula l’eccessiva stimolazione dei muscoli mimici, rilassando la tensione facciale già dopo pochi giorni e riducendo efficacemente la profondità e la lunghezza delle rughe.

CAMPO DELL’INVENZIONE

Con il termine cosmeceutica, si intende quel settore di cosmetici-farmaci che interessano la cura non di una malattia ma della propria immagine: ciò che nel secolo scorso non era parte del concetto di salute,- la calvizie, le rughe, la pelle invecchiata, le macchie solari, e così via- ora vengono trasformate in vere e proprie malattie o almeno in condizioni da trattare come si farebbe per un diabete o un’ulcera.

Particolarmente sentito à ̈ il problema delle rughe la cui comparsa rappresenta il segno dell’invecchiamento cutaneo e del foto-danneggiamento dei raggi solari.

La cute à ̈ costituita da vari elementi tra cui l’epidermide ed il derma: la prima svolge una funzione protettiva del corpo mentre la seconda fa da sostegno all’epidermide ed à ̈ responsabile della tonicità della cute.

La struttura compatta del derma à ̈ dovuta alla presenza di fibre collagene e fibre elastiche, la cui perdita à ̈ uno dei principali fattori di invecchiamento. Col tempo, per le alterazioni a carico del tono e dell’elasticità, la cute non à ̈ più in grado di rilasciarsi e rimangono incise le prime depressioni che evolvono progressivamente con l’invecchiamento della cute.

La contrazione dei muscoli del volto à ̈ il fattore essenziale e predominante nella formazione delle rughe. La contrazione cronica dei muscoli del volto forma, con il tempo, pieghe visibili sul viso anche quando questo à ̈ rilassato e con il passare degli anni le rughe tendono rimanere anche “a riposo†.

Ogni ruga del volto, quindi, riconosce nella sua genesi una cronica contrazione di un muscolo mimico: le rughe glabellari: sono generate dalla contrazione del muscolo procero e corrugatore del sopracciglio;

le rughe della fronte: sono generate dalla contrazione del muscolo frontale;

le zampe di gallina: sono generate dalla contrazione del muscolo orbicolare degli occhi;

le rughe peribuccali: sono dovute alla contrazione del muscolo orbicolare della bocca.

Nel derma e nel sottocutaneo si instaurano una serie di modificazioni consistenti principalmente nella:

riduzione della concentrazione di acido ialuronico con conseguente perdita di acqua nei tessuti;

diminuzione della produzione di sebo (nella donna) con l’avanzare dell’età e conseguente secchezza della pelle;

maggiore produzione di collagene di tipo III, anelastico e più duro, a discapito di quello di tipo I o “giovane†che conferisce elasticità e plasticità ai tessuti;

riduzione di fibre elastiche;

appiattimento della giunzione dermo-epidermica con diminuzione della sua capacità di resistere agli stimoli meccanici;

riduzione dello spessore del derma.

A queste modificazioni, nel distretto peribuccale si aggiungono:

assottigliamento delle labbra;

ipotonia muscolare con conseguente appiattimento della linea labbiale;

riduzione del volume delle creste ossee mascellari e mandibolari con conseguente esuberanza dei tessuti molli in rapporto al supporto osseo.

In aggiunta a queste alterazioni vi sono alcuni fattori soggettivi che possono accelerare la comparse delle rughe del volto come: fumo di sigaretta, esposizione al sole, problemi ortodontici, mimica eccessiva, stress e stanchezza.

Per ridurre significativamente queste rughe e ritrovare una pelle più liscia, bisogna agire sul meccanismo principale responsabile della formazione delle rughe e favorire la decontrazione cutanea.

Attualmente l’unico farmaco approvato per il trattamento delle rughe glabellari à ̈ la tossina botulinica di tipo A che agisce a livello del sistema nervoso periferico, bloccando il rilascio di acetilcolina dalle vescicole della sinapsi neuromuscolare, causando un blocco della stimolazione muscolare e quindi una paralisi flaccida muscolare.

L’uso estetico della tossina botulinica siero tipo A non dà luogo a controindicazioni particolari e gli unici effetti collaterali noti sono dovuti ad una ridotta diffusione della tossina a terminali "sani" attorno alla zona da trattare con conseguente leggera paralisi.

Il vero problema irrisolto in questo tipo di intervento estetico à ̈ costituito dal fatto che la paralisi indotta dalla tossina à ̈ reversibile in tempi che variano a seconda del muscolo trattato, della dose, del paziente, e di altri fattori non noti, per cui dopo 2-6 mesi dal trattamento di terminali scheletrici e 8-12 mesi dal trattamento di terminali autonomici, il paziente deve essere trattato nuovamente. In alcuni casi, trattamenti ripetuti causano una leggera desensibilizzazione, ma il problema più grave si verifica in seguito al trattamento di grandi muscoli, che devono essere trattati con quantità non piccolissime di neurotossina. In questi casi si può verificare una immunizzazione con produzione da parte del paziente di anticorpi anti tossina di tipo A ad azione neutralizzante. Inoltre, alcuni rari soggetti sono resistenti alla neurotossina botulinica di tipo A dall’inizio provocate dalla contrazione del muscolo orbicolare degli occhi.

Oggi esistono anche delle alternative alla riduzione delle rughe –sebbene il loro meccanismo non sia scientificamente definito- che si affiancano alle iniezioni di botulino. Queste sostanze definite “Botox-like†, non contengono la tossina botulinica, in quanto questa à ̈ molto grande e non può essere assorbita dalla pelle, ma una particolare proteina (esapeptide).

Tuttavia esistono due tipi di problemi: difficoltà a passare la barriera cutanea e capacità di agire solo sui muscoli superficiali, i “pellicciai†e non sui grandi muscoli. Il tipo di pelle, inoltre, influisce molto sul risultato; quelle più sottili e disidratate ottengono effetti più immediati, quelle grasse e oleose richiedono più applicazioni per vedere i primi benefici, perché il prodotto viene assorbito di meno.

Questi prodotti possono essere usati come trattamento complementare all’infiltrazione di tossina botulinica, in quanto l’azione di questi cosmetici resta superficiale, perché non arrivano ad agire sugli strati profondi, né ad inibire i processi fisiologici e patologici della pelle.

Negli ultimi anni si à ̈ introdotto nel trattamento antirughe l’uso della Nifedipina come illustrato in WO 02/49603 dal titolo: “Composition for prevention and alleviation of skin wrinkles†e nella domanda di brevetto US 2002/0058682 A1, dal titolo: “Treating skin wrinkles/fine lines with Calcium canne inhibitors†, dove si rende noto come la Nifedipina, noto calcio-antagonista, applicata per uso topico, à ̈ capace di determinare una risoluzione dei muscoli responsabili della formazione delle rughe.

La Nifedipina agisce infatti, a livello muscolare, bloccando i canali del calcio che svolgono un ruolo chiave nella contrazione del sarcomero.

Tuttavia effetti collaterali della nifedipina sulla pelle, sono stati da tempo evidenziati e descritti. Si veda ad esempio la domanda di brevetto EP87870117.6, dove à ̈ sottolineato come la Nifedipina agisca vaso dilatando, producendo arrossamenti della pelle e generando una sensazione di calore.

In una precedente domanda WO2008/018110, gli stessi inventori della presente domanda hanno descritto l’uso di un preparato galenico contenente come principio attivo la sola Nifedipina, tra lo 0,3 e il 10% del peso totale. Questa preparazione, per uso topico, si à ̈ dimostrata capace di modulare l’eccessiva stimolazione dei muscoli mimici, rilassando la tensione facciale già dopo pochi giorni: ciò nonostante con tale preparazione i problemi ed i limiti di assorbimento rimangono irrisolti, comportando un sovradosaggio del principio attivo che può causare, in alcuni casi, risposte di ipersensibilità ed effetti collaterali.

Per di più, una volta che la contrazione muscolare à ̈ stata interrotta, si à ̈ visto che sarebbe auspicabile agire sulla ruga operando nel suo interno, migliorando l’elasticità del derma e colmando i difetti tissutali che altrimenti restano visibili dopo il trattamento.

Scopo della presente invenzione à ̈ quello di superare gli inconvenienti ed i limiti dei prodotti antirughe finora disponibili, proponendo, in alternativa alla tossina botulinica e alle preparazioni basata esclusivamente sulla Nifedipina, un nuovo prodotto a base di Nifedipina, preferibilmente in forma micronizzata, in cui sono presenti in associazione altri principi attivi con proprietà emollienti ed eudermiche ed in grado di agire in sinergia come co-adiuvanti.

In accordo alla presente invenzione, nell’azione antirughe, una preparazione a base di Nifedipina, in particolare micronizzata, in associazione con altri principi attivi con proprietà emollienti ed eudermiche che agiscono in sinergia come co-adiuvanti, evita che si manifestino gli effetti collaterali dovuti all’uso di preparazioni in cui la Nifedipina à ̈ l’unico principio attivo, e risulta più efficace nel trattamento antirughe rispetto ai prodotti antirughe fino ad ora reperibili, in quanto non solo viene modulata l’eccessiva stimolazione dei muscoli mimici ma viene ridotta sia la profondità che la lunghezza delle rughe esistenti, che vengono “riempite†e distese, conferendo alla pelle elasticità, morbidezza e compattezza come verrà qui di seguito illustrato.

Secondo il trovato, i principi attivi inclusi nella formulazione, in associazione con la Nifedipina (che à ̈ contenuta in un range compreso fra lo 0,3% e l’1% p/p.), sono:

Olio di mandorla

Miristato di isopropile

Acido ialuronico

Collagene nativo

Vitamina E

Vitamina A

I risultati ottenuti nella sperimentazione clinica dimostrano che l’associazione dei vari ingredienti inseriti nella formulazione, in concentrazioni adeguate, conferisce al prodotto una elevata attività antirughe dovuta all’azione sinergica dei vari ingredienti che da soli o combinati in formulazioni e/o concentrazioni diverse presentano una scarsa o lieve attività antirughe. In particolare:

· Olio di mandorla o Prunus amygdalus, può essere contenuto nella formulazione dal 5% al 10%, ha proprietà fortemente emolliente ed elasticizzante, aiutando e promovendo la rigenerazione della cute. È inoltre noto essere coinvolto nella prevenzione e riduzione delle smagliature cutanee.

· Miristato di isopropile, può essere contenuto nella formulazione dall’8% al 15%, ha proprietà eudermiche, emollienti e funge da carrier dei vari ingredienti attivi, compresa la Nifedipina, facilitandone il passaggio attraverso la barriera cutanea.

· Acido ialuronico, o ialuronato di sodio, può essere contenuto nella formulazione dallo 1% allo 0,5 %, à ̈ un componente fondamentale del derma. Grazie alle sue proprietà conferisce alle pelle elasticità e morbidezza, ha la capacità di penetrare gli strati dell’epidermide e di agire dall’interno della pelle per “riempire†e distendere le rughe. Partecipando alla formazione di collagene e tessuto connettivo, l’acido ialuronico protegge l’organismo da virus e batteri, aumenta la plasticità dei tessuti e garantisce l’ottimale idratazione cutanea. Ha inoltre proprietà cicatriziali ed antiinfiammatorie.

· Collagene nativo, può essere contenuto nella formulazione dall’1% al 3%, viene usato in cosmetica come materiale di riempimento per correggere inestetismi, cicatrici e rughe

· Vitamina E, o Tocoferil acetato, può essere contenuta nella formulazione dallo 0,5% al 2%, viene usata in molti prodotti cosmetici grazie al suo potere idratante e al suo facile assorbimento. La sua capacità di ammorbidire e proteggere la pelle contro l’effetto disidratante del sole, del vento e dell’inquinamento la rendono particolarmente utile nei preparati destinati alle creme solari e doposole. Inoltre, la Vitamina E viene impiegata come antiossidante, al fine di proteggere dai danni causati dall’eccesso dei radicali liberi.

· Vitamina A, o retinil palmitato, può essere contenuta nella formulazione dallo 0,010% allo 0,025%.

La Vitamina A stimola il rinnovamento cellulare e aiuta la pelle a mantenersi morbida ed idratata.

Tutti questi principi attivi agiscono insieme in combinazione nel migliorare l’azione antirughe di una preparazione galenica basata sulla sola Nifedipina, aumentando in particolare la sua efficacia e capacità di assorbimento, impedendo il manifestarsi di effetti collaterali come l’arrossamento e l’ipersensibilità cutanea e collaborando a ridurre le tracce delle rughe rendendo la pelle liscia; inoltre, à ̈ importante notare come l’assorbimento per via topica a livello cutaneo à ̈ influenzato positivamente anche dalla riduzione delle dimensioni delle particelle di Nifedipina che viene preventivamente micronizzata mediante tecniche di tipo noto.

Qui di seguito à ̈ descritta la preparazione di una formulazione per una crema, comprendente i principi attivi dell’invenzione: questo esempio à ̈ fornito solo per scopo illustrativo, e la presente invenzione non à ̈ da considerarsi limitata da detto esempio che si riferisce solo ad una preferita formulazione.

Formulazione di una crema

Denominazione Numero CAS EINECS/ELINCS % p/p Acqua 7732-18-5 231-791-2 66,735 Miristato di isopropile 110-27-0 203-751-4 10.0 Olio di mandorla 8007-69-0 6.0 Alcool cetilstearilico 67762-27-0 267-008-6 6.0 Cetomacrogol 1000 68439-49-6 3.0 Gliceril stearato 3.0 Vit. E acetato liquido 7695-91-2 231-710-0 1.0 Vit.A palmitato liquido 79-81-2 201-228-5 0.015 Acido Lattico 50-21-5 200-018-0 0.1 Propile p-ossibenzoato 94-13-3 202-307-7 0.06 Sodio Jaluronato 9067-32-7 0.3 Collagene solubile 1% 9007-34-5 232-697-4 2.0 Metile p- ossibenz.Sod. 5026-62-0 225-714-1 0.14 Fenossietanolo 122-99-6 204-589-7 0.2 Imidazolidinil urea 39236-46-9 254-372-6 0.25 Nifedipina microniz. 21829-25-4 0.5 Olio di Silicone 9006-65-9 0.5 Profumo nilo 0.1

L’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di tale crema nel trattamento di donne con rughe perioculari à ̈ stata valutata in uno studio clinico non controllato, aperto.

Alla visita basale, a tutti i soggetti à ̈ stato richiesto di applicare la crema sopra indicata, una volta al giorno, preferibilmente la sera, sull’area con rughe perioculari. La crema à ̈ stata lasciata agire per circa 5 minuti, evitando il contatto con le mucose e con gli occhi, e poi fatta assorbire completamente mediante un leggero massaggio.

Al fine di investigare in modo oggettivo sul reale effetto dei principi attivi dell’invenzione nel promuovere la riduzione delle rughe, sono stati analizzati diversi parametri:

Fotografie di aree selezionate di cute con rughe periorbitali.

Lunghezza e profondità dinamica delle rughe periorbitali mediante l’uso di misurazioni profilo metriche.

Livello di idratazione dell’area selezionata di cute con rughe periorbitali attraverso la corneometria.

Perdita transepidermica passiva di acqua (TEWL) delle rughe dinamiche periorbitali. La TEWL, che quantifica la continua evaporazione cutanea, Ã ̈ stata misurata con un evaporimetro. Il valore di TEWL Ã ̈ stato considerato il raggiungimento di un plateau di equilibrio dopo 60 secondi di misurazione evidenziato dallo strumento.

La valutazione medica à ̈ stata portata avanti su 64 pazienti femmine, con età media di 43,7 anni, mostrando il reale effetto della formulazione sopraindicata in un’analisi protratta nel tempo: si à ̈ dimostrato che l’alleviamento e la riduzione delle rughe à ̈ un risultato ottenibile in un breve periodo e che aumenta nel tempo, in presenza di una concentrazione di Nifedipina dello 0,5%, che à ̈ prossima alla soglia inferiore del range precedentemente indicato dello 0,3-1%.

Infatti, dopo 45 giorni, il 57,4% delle persone testate mostrano un buono ed eccellente risultato: tale valore viene incrementato fino ad una valore finale di 78,8% trascorsi 90 giorni dalla prima applicazione.

In particolare à ̈ importante sottolineare come questa preparazione agisca nelle riduzione della profondità delle rughe. Questo à ̈ un effetto di entità considerevole e notevole, validato mediante analisi oggettive (misurazione della lunghezza e profondità delle rughe, grado di idratazione della pelle, e perdita d’acqua transdermica).

Le caratteristiche relative alla profondità e lunghezza delle rughe e l’idratazione e la perdita transdermica passiva dell’acqua delle pazienti arruolate sono riportate nella seguente tabella.

SEGUE TABELLA 1

TABELLA 1

Sono state svolte due tipi di analisi:

1) L’analisi per intention to treat (ITT) considerata l’analisi principale, comprende tutti i pazienti con almeno un valore di efficacia nel followup ed in questa analisi il dato mancante à ̈ stato sostituito dal dato del tempo precedente.

2) L’analisi per protocol (PTT) comprendente tutti i pazienti che hanno condotto lo studio senza violazioni di protocollo.

Sul totale delle 64 pazienti arruolate, 48 entrano nell’analisi ITT avendo almeno un valore rilevato nel follow-up.

I risultati delle analisi inferenziali svolte sia per intention to treat che per protocol, sono riportati nei disegni allegati in cui:

la fig.1 mostra un grafico che riporta il trend temporale dei valori medi della variabile lunghezza rughe nell’analisi intention to treat;

la fig.2 mostra un grafico che riporta il trend temporale dei valori medi della variabile profondità delle rughe nell’analisi intention to treat;

la fig.3 mostra un grafico che riporta il trend temporale della variabile idratazione della pelle nell’analisi intention to treat;

la fig.4 mostra un grafico che riporta il trend temporale dei valori medi della variabile perdita transdermica di acqua (TEWEL) nell’analisi intention to treat;

le figg. 5, 6, 7 e 8, mostrano rispettivamente i grafici relativi ai trend temporali dei valori medi delle stesse variabili delle figg. 1-4 nell’analisi per protocol.

TREND TEMPORALE DELLE VARIABILI STRUMENTALI NELL’ANALISI INTENTION TO TREAT.

Con riferimento alle figure, nel grafico di fig.1 relativo al trend temporale dei valori medi della variabile lunghezza rughe, si osserva una differenza significativa nel confronto tra il tempo T0 e T45, mentre assenza di significatività statistica nel confronto tra il tempo T45 e T90, sebbene la lunghezza delle rughe rimanga inferiore al valore iniziale.

Il grafico di fig.2 mostra una differenza significativa a tutti i tempi del valore medio della variabile profondità delle rughe rispetto al valore basale.

Nel grafico di fig.3 si osserva una differenza significativa del valore medio tra il tempo basale e T45, mentre nel confronto tra T45 ed il T90 non si osserva alcuna differenza statisticamente significativa, anche se l’idratazione non ritorna ai valori iniziali.

Il trend temporale dei valori medi della variabile perdita transdermica di acqua (TEWEL) à ̈ riportato nel grafico 4 dove non si osserva una differenza significativa a nessun tempo, sebbene il confronto T0-T90 abbia una significatività p=0,0595

EFFICACIA E TOLLERABILITA’ TREND TEMPORALE NELL’ANALISI ITT

Efficacia come giudizio medico

Come si evidenzia dalla tabella 2 il giudizio dello sperimentatore si presenta positivo già a 45 giorni dove esprime un giudizio di buona efficacia per 26 pazienti. E’ di eccellente efficacia per un solo paziente (2,1%), mentre per 20 pazienti (42,6&) il giudizio à ̈ di scarsa efficacia. A T90 il giudizio migliora sensibilmente in quanto 31 pazienti (66%) presentano un giudizio di buona efficacia, 6 pazienti (12,8%) di eccellente efficacia, e 10 (21,3%) un giudizio di scarsa efficacia.

Efficacia come giudizio paziente

Come si osserva sempre nella tabella 2 il giudizio della paziente si presenta positivo già a 45 giorni dove esprime un giudizio di buona efficacia per 26 pazienti (55,3%) e di eccellente efficacia per nessun paziente, mentre per 21 pazienti (44,7%) il giudizio à ̈ di scarsa efficacia. A T90 il giudizio della paziente risulta essere di buona efficacia per 32 pazienti (68,1%) e 15 (31,9%) un giudizio di scarsa efficacia. Il giudizio della paziente non sembra modificarsi sensibilmente tra il T45 ed il T90.

SEGUE TABELLA 2

TABELLA 2

Tollerabilità come giudizio medico

Dalla tabella 3 si evidenzia che il giudizio relativo alla tollerabilità espresso dallo sperimentatore à ̈ di eccellente tollerabilità per 42 pazienti (89,4%) a T45 e per 45 pazienti (95,7%) a T90. Buona tollerabilità si ha in 5 pazienti (10,6%) a T45 e bassa a 2 pazienti (4,3%) a T90. Nessun giudizio di scarsa tollerabilità.

Il giudizio di tollerabilità espresso dallo sperimentatore, si mantiene non significativamente diverso nel tempo.

TABELLA 3

Tollerabilità come giudizio paziente

Dalla stessa tabella 3 si evidenzia che il giudizio relativo alla tollerabilità espresso dalla paziente à ̈ di eccellente tollerabilità per 42 pazienti (89%) a T45 e per 45 pazienti (95,7%) a T90. Buona tollerabilità si ha in 4 pazienti (8,5%) a T45 e bassa a 2 pazienti (4,3%) a T90.

Un solo giudizio di scarsa tollerabilità si à ̈ riscontrato a T45.

TREND TEMPORALE DELLE VARIABILI STRUMENTALI NELL’ANALISI PER PROTOCOL.

Variabile lunghezza delle rughe

Nel grafico di fig. 5 non si osserva una differenza significativa nel confronto tra il tempo T0 e T45 e T90, tuttavia si evidenzia un leggero miglioramento, sebbene privo di significatività statistica, tra il tempo T0 e T45.

Variabile profondità delle rughe

Il trend temporale dei valori medi à ̈ riportato nel grafico di fig.6. Si osserva una differenza significativa a tutti i tempi previsti dal protocollo di studio rispetto al valore basale.

Variabile idratazione della pelle

Nel grafico di fig.7 si osserva una differenza significativa tra il tempo basale e T45, mentre non si riscontra una differenza significativa agli altri tempi analizzati, sebbene il valore medio finale non ritorna ad essere quello iniziale.

Variabile perdita transdermica passiva di acqua Il trend temporale dei valori medi à ̈ riportato nel grafico di fig.8. Non si osserva una differenza significativa a nessun tempo, sebbene ci sia una diminuizione di perdita transdermica rispetto al valore basale.

EFFICACIA E TOLLERABILITA’ TREND TEMPORALE NELL’ANALISI PER PROTOCOL

Valutazione efficacia sperimentatore

Come si evidenzia dalla tabella 4 il giudizio dello sperimentatore si presenta di scarsa efficacia dopo 45 giorni di trattamento per 15 pazienti (42,9%), esprime giudizio di buona efficacia a T45 per 20 pazienti (57,1%) di eccellente efficacia per nessuno. Dopo 90 giorni il parere espresso dallo sperimentatore migliora in quanto esprime 5 pareri di scarsa efficacia, (14,3%), 25 di buona efficacia (71,4%) e 5 pareri di eccellente efficacia (14,3). Pertanto dopo 90 giorni di trattamento si ha un valore statisticamente significativo.

SEGUE TABELLA 4

TABELLA 4

TABELLA 4

Valutazione efficacia paziente

Come si evince dalla tabella 5 dopo 45 giorni di trattamento il giudizio della paziente si presenta scarso in 18 (50%), buono nei restanti 18 (50%), nessun giudizio di eccellente efficacia. Il trend migliora al T90 dove rimangono 12 pazienti che esprimono un giudizio di scarsa efficacia (33,3%) e 24 pazienti che esprimono parere di buona efficacia (66,7%), anche a questo tempo non c’à ̈ nessun giudizio di eccellente efficacia.

SEGUE TABELLA 5

TABELLA 5

Tollerabilità come giudizio medico

Dalla tabella 6 si evidenzia che il giudizio relativo alla tollerabilità espresso dallo sperimentatore à ̈ di eccellente tollerabilità in 32 pazienti (88,9%)a T45 di buona tollerabilità per 4 pazienti (11,1%). Dopo 90 giorni si hanno 35 pazienti con un giudizio di eccellente tollerabilità (97,2%)e per una sola paziente il giudizio espresso à ̈ di buona tollerabilità (1,8%). Nessun giudizio di scarsa tollerabilità ad alcun tempo à ̈ stato espresso. Il giudizio di tollerabilità si mantiene non significativamente diverso nel tempo.

SEGUE TABELLA 6

TABELLA 6

Tollerabilità come giudizio paziente

Dalla tabella 7 si evidenzia che il giudizio relativo alla tollerabilità espresso dalla paziente à ̈ di eccellente tollerabilità in 32 pazienti (88,9%) a T45 e a 35 pazienti a T90. Buona tollerabilità si ha in 3 pazienti (8,3%) a T45 e passa a 1 paziente (2,8%); una sola paziente esprime giudizio di scarsa tollerabilità (2,8%) dopo 45 giorni di trattamento.

TABELLA 7

Il trend di tollerabilità secondo il paziente sembra modificarsi positivamente tra T45 e T90, uniformandosi al giudizio del medico.

Dai dati raccolti risulta quindi evidente come l’uso topico di una crema contenente, come principi attivi, Nifedipina, preferibilmente micronizzata, in associazione con Olio di mandorla, Miristato di isopropile, acido ialuronico (ialuronato di sodio), Collagene nativo, vitamina E (Tocoferil acetato), Vitamina A (Retinil palmitato)-:

riduce in modo statisticamente significativo la profondità delle rughe a tutti i tempi previsti dal protocollo di studio;

diminuisce statisticamente la lunghezza delle rughe nei primi 45 giorni di trattamento;

aumenta l’idratazione della pelle anche in modo significativo per i primi 45 giorni, diminuendo durante i successivi 45 giorni, non tornando comunque ai valori iniziali;

diminuisce la perdita transdermica di acqua a tutti i tempi.

Sia i valori legati all’idratazione della cute che la perdita transdermica di acqua indicano che la crema oggetto del presente trovato ha un buon potere idratante.

Un particolare commento merita la capacità dimostrata di ridurre la profondità delle rughe. Si tratta di un effetto di notevole entità, sia dal punto di vista statistico che di rilevanza clinica. Infatti a 45 giorni dalla prima applicazione à ̈ stata registrata una riduzione della profondità delle rughe pari al 20%, che incrementa fino al 48,5% dopo 90 giorni. L’aumento del grado di idratazione verificatosi in tutti i pazienti à ̈ stato costante.

Dopo 2 settimane dalla sospensione del trattamento il 95% dei pazienti presentava ancora risultati apprezzabili.

La tollerabilità del prodotto à ̈ stata del 100%. CONCLUSIONI

La Nifedipina à ̈ un noto farmaco calcio-antagonista usato sin dagli anni ’80 per patologie cardiovascolari e solo per via orale. Essa agisce come miorilassante attraverso l’inibizione del flusso del Ca++ nel sarcoplasma della muscolatura liscia, con conseguente risparmio di ossigeno nonché una diminuzione della contrazione meccanica delle fibre muscolari.

Gli studi che hanno esaminato l’impiego di una preparazione a base di Nifedipina con l’associazione di diversi principi attivi - Olio di mandorla, Miristato di isopropile, Vitamina A ed E, Collagene ed Acido ialuronico - aventi proprietà eudermiche ed emollienti che agiscono con una forte azione sinergica e coadiuvante sul tono dei muscoli mimici del volto, hanno dimostrato che l’uso locale di detta preparazione a base di Nifedipina, applicata tutte le sere su pelle asciutta e pulita, modula l’eccessiva stimolazione dei muscoli mimici, rilassando la tensione facciale già dopo 6 giorni, con una reale riduzione della profondità delle rughe del 20% dopo 45 giorni e 48,5% dopo 90 giorni dalla prima applicazione, non sviluppando nessun effetto collaterale.

In particolare dai risultati ottenuti in questi studi si può suggerire che l’approccio farmacologico di un preparato a base di Nifedipina, con l’azione sinergica di diversi principi attivi come Olio di mandorla, Miristato di isopropile, Vitamina A ed E, Collagene ed Acido ialuronico, sarebbe almeno in grado di ritardare la progressione delle rughe e di evitare il ricorso alle costose e più cruente inoculazioni di tossina botulinica, in più aggiunge la semplicità d’uso domiciliare.

Un altro vantaggio del preparato antirughe secondo la presente invenzione consiste nel fatto che, mentre il Botox si può iniettare solo nella parte alta del viso, questo si può spalmare su tutta la superficie del volto. E questo senza il diretto intervento del medico.

Ciò consente di intervenire non solo sulle rughe glabellari, come nel caso della tossina botulinica, ma su tutti i muscoli mimici, compreso il muscolo orbicolare degli occhi, costituendo così un valido strumento terapeutico contro la patologia della ptosi palpebrale che permette di evitare interventi chirurgici come la blefaroplastica.

Claims (11)

1. RIVENDICAZIONI 1) Preparato ad uso topico per il trattamento antirughe comprendente come principale principio attivo Nifedipina, in associazione di uno o più ingredienti scelti nel gruppo di: Olio di mandorla, Miristato di isopropile, acido ialuronico (ialuronato di sodio), Collagene nativo, vitamina E (Tocoferil acetato), Vitamina A (Retinil palmitato).
2. 2) Preparato ad uso topico per il trattamento antirughe come alla rivendicazione precedente comprendente ulteriormente oli ed emollienti atti ad aumentare l’assorbimento a livello cutaneo della Nifedipina scelti nel gruppo di: olio di Jojoba, Olio di macadamia, burro di Karatà ̈, acido palmitico, acido retinoico.
3. 3) Preparato ad uso topico come una qualunque delle rivendicazioni da 1 in poi caratterizzato dal fatto che la Nifedipina à ̈ micronizzata ed à ̈ presente in una percentuale compresa tra lo 0,3 ed il 1% del suo peso totale.
4. 4) Preparato ad uso topico come una qualunque delle rivendicazioni da 1 in poi caratterizzato dal fatto che l’Olio di mandorla à ̈ presente in una percentuale compresa tra il 5 ed il 10% del suo peso totale.
5. 5) Preparato ad uso topico come una qualunque delle rivendicazioni da 1 in poi caratterizzato dal fatto che il Miristato di isopropile à ̈ presente in una percentuale compresa tra l’8 ed il 15% del suo peso totale.
6. 6) Preparato ad uso topico come una qualunque delle rivendicazioni da 1 in poi caratterizzato dal fatto che l’Acido Jaluronico (Ialuronato di sodio), à ̈ presente in una percentuale compresa tra lo 0,1 ed il 0,5% del suo peso totale.
7. 7) Preparato ad uso topico come una qualunque delle rivendicazioni da 1 in poi caratterizzato dal fatto che il collagene nativo (soluzione all’1%), à ̈ presente in una percentuale compresa tra l’ 1 ed il 3% del suo peso totale.
8. 8) Preparato ad uso topico come una qualunque delle rivendicazioni da 1 in poi caratterizzato dal fatto che la Vitamina E (Tocoferil acetato), Ã ̈ presente in una percentuale compresa tra lo 0,5 ed il 2% del suo peso totale.
9. 9) Preparato ad uso topico come una qualunque delle rivendicazioni da 1 in poi caratterizzato dal fatto che la Vitamina A (Retinil palmitato), Ã ̈ presente in una percentuale compresa tra lo 0,010 ed il 0,025% del suo peso totale.
10. 10) Preparato ad uso topico come una qualunque delle rivendicazioni da 1 in poi caratterizzato dal fatto che à ̈ in forma di gel, crema, unguento, emulsione o olio.
11. 11) Preparato ad uso topico per il trattamento antirughe contenente la seguente formulazione, espressa in % p/p, : Acqua (66.735), Miristato di isopropile (10.0), Olio di mandorla (6.0), Alcool cetilstearilico (6.0), Cetomacrogol 1000 (3.0), Gliceril stearato (3.0), Vitamina E acetato liquido (1.0), Vitamina A palmitato liquido (0.015), Acido lattico (0.1), Propile possibenzoato (0.06), Sodio Jaluronato, Collagene solubile 1% (2.0), Metile p-ossibenzoato (0.14), Fenossietanolo (0.2), Imidazolidinil urea (0.25), Nifedipina micronizzata (0.5), Olio di silicone (0.5), Profumo nilo (0.1).