ITMI991964A1 - Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori di serotonina e dopamina - Google Patents

Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori di serotonina e dopamina Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"DERIVATI BENZIMIDAZOLONICI AVENTI AFFINITÀ' MISTA PER I RECETTORI DI SEROTONINA E DOPAMINA"
La presente invenzione ha per oggetto nuovi derivati benzimidazolonici farmacologicamente attivi e i loro sali di addizione che si legano ai recettori di serotonina e dopamina, la loro preparazione e il loro uso per scopi terapeutici. Questi composti, grazie alla loro attività farmacologica, sono utili nel trattamento di disturbi del SNC.
Sfondo dell'invenzione
La Serotonina (5-HT) e la Dopamina riconoscono numerosi recettori presenti sulle membrane cellulari ben definiti. Tra questi, 5-HT1A, 5-HT2A e D4, per i quali serotonina e dopamina hanno rispettivamente elevata affinità, sono notoriamente coinvolti in numerose malattie del Sistema Nervoso Centrale quali depressione, ansia, schizofrenia, Parkinson e malattie neurodegenerative.
Secondo conoscenze precedenti sono note numerose classi di composti capaci di interferire con la neurotrasmissione ai sottotipi di recettore di serotonina o dopamina. In particolare, sono stati descritti derivati che si basano, sulla struttura deH'arilpiperazina e del benzimidazolone (per es. GB 2023594, U.S. Pat. 3,472,854, U.S. Pat. 4,954,503 e WO 98/33784), e aventi come bersaglio sia i generici recettori della serotonina o dopamina sia uno specifico sottotipo di recettore. In un altro brevetto (US 5,576,318) sono descritti composti basati su entrambe le strutture del benzimidazolone e della fenilpiperazina: in quest'ultimo caso le affinità descritte sono limitate ai sottotipi di recetto
Descrizione dettagliata deH'invenzione
Sono qui descritti, e costituiscono l'oggetto della presente invenzione, nuovi derivati idrossilati basati sulla struttura della benzimidazolon fenilpiperazina. E' stato sorprendentemente trovato che i composti secondo la presente invenzione possiedono un interessante profilo di affinità per detti sottotipi di recettori della serotonina e della dopamina: infatti, alcuni di essi hanno un'affinità elevata e preferenziale per un dato sito (per es. 5-HT1A, 5-HT2A O D4) mentre altri hanno un'affinità mista per tutti detti recettori.
Grazie al loro peculiare profilo, i composti dell'invenzione possono svolgere un ruolo nella regolazione della neurotrasmissione ai siti della serotonina e/o dopamina e pertanto possono essere validi nel trattamento di quelle malattie in cui è presente un alterato funzionamento della trasmissione di neurosegnali. Esempi di queste malattie del SNC comprendono depressione, schizofrenia, Parkinson, ansia, disturbi del sonno, malattie sessuali e mentali e deterioramento della memoria associato all'età.
Secondo la presente invenzione, vengono fomiti composti di formula generale (I)
in cui R1 R2, R3 e R4 rappresentano idrogeno o idrossi a condizione che R1 R2, R3 e R4 non possano simultaneamente rappresentare idrogeno.
Composti preferiti secondo l’invenzione sono quelli di formula generale (I) in cui due o tre dei quattro gruppi R1} R2s R3, e R4 rappresentano idrogeno.
Sono preferiti anche i composti di formula generale (I) in cui uno dei gruppi Rls Rz, R3 e R4 rappresenta idrossi, mentre gli altri gruppi rappresentano idrogeno.
' Di particolare interesse sono i composti scelti nel gruppo che comprende:
5-Idrossi- 1 - {2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1 -il]-etil } - 1 ,3-diidrobenzimidazol-2-one;
6-Idrossi- 1 - {2- [4-(3 -trifluorometil-fenil)-piperazin- 1 -il] -etil } - 1 ,3-diidrobenzimidazol-2-one;
4-Idrossi- 1 - {2- [4-(3 -trifluorometil-fenil)-piperazin- 1 -il]-etil} - 1 ,3-diidrobenzimi dazol -2 -one;
7-Idrossi-l-{2-[4-(3-trifIuorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one;
1 - {2-[4-(4-Idrossi-3-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1 -il]-etil} - 1 ,3-diidrobenzimidazol-2-one;
l-{2-[4-(3-Idrossi-5-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one;
1 - { 2- [4-(2 -Idrossi- 5-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1 -il] - etil } - 1 ,3 -diidrobenzimidazol-2-one;
1 - {2-[4-(2-Idrossi-3-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1 -il] -etil} - 1 ,3-diidrobenzimidazol-2-one.
Per uso farmaceutico i composti di formula generale (I) possono essere utilizzati sia come base libera sia sotto forma di sali di addizione con acidi fisiologicamente accettabili. Il termine "sali di addizione con acidi accettabili" comprende acidi sia organici sia inorganici quali acidi maleico, citrico, tartarico, metansolfonico, acetico, benzoico, succinico, gluconico, isetionico, glicinico, lattico, malico, mucoico, glutammico, solfammico e ascorbico; gli acidi inorganici comprendono acido cloridrico, bromidrico, nitrico, solforico, o fosforico.
I composti di formula generale (I) possono essere convenientemente preparati con una varietà di processi sintetici analoghi a quelli noti nella tecnica, utilizzando metodi convenzionali e partendo da intermedi adatti in cui la funzione idrossi (generalmente sotto forma di un gruppo precursore metossi) sia inserita in una posizione ben definita, e adatta per dare origine al composto finale desiderato. Quando una funzione idrossi mascherata (cioè protetta) è usata nel corso del processo di sintesi, la funzione idrossi viene generata nell'ultimo stadio come riportato, a titolo esemplificativo, nello schema seguente.
Come gruppi protettori, si possono utilizzare quei gruppi tipici che trasformano gli ossidrili in eteri (per esempio metile, metossimetile, benzile). Il gruppo protettore preferito secondo l'invenzione è il metiletere. La deprotezione del gruppo idrossi può essere facilmente realizzata con procedure convenzionali note. Nel caso del metossi preferito quale gruppo protettore, la deprotezione è effettuata per trattamento con acidi acquosi forti, quali acido bromidrico al 48% a temperature elevate o alternativamente per trattamento con derivati del boro, quali BBr3, a basse temperature in solventi clorurati quali metilene dicloruro.
Come menzionato in precedenza, i composti di formula (I) secondo la presente invenzione mostrano sorprendentemente interessanti proprietà farmacologiche dovute al loro differente profilo ai sottotipi di recettore di serotonina o dopamina, quali 5-HT1A, 5-HT2A e D4. Il profilo biochimico dei composti è stato determinato valutando la loro affinità per i recettori 5-HT1A, 5-HT2A e D4, secondo i metodi descritti qui avanti.
Studi di legame Recettoriale
Sono stati realizzati studi di legame per determinare Γ affinità dei composti per i recettori 5-HT1A, 5-HT2A e D4.
Recettore 5-HT, .
Preparazione del tessuto:
Furono usati ratti maschi Sprague-Dawley (200-250 g). L'ippocampo asportato da questi animali fu omogeneizzato in 10 volumi di tampone TRIS 50 raM (pH 7.4) raffreddato su ghiaccio. L'omogenato fu diluito 1:400 (p:v) nello stesso tampone per avere una concentrazione proteica finale di circa 200 μg/ml, filtrato e incubato a 37°C per 10 min prima dell'uso.
Saggio di legame:
Esperimenti di spiazzamento furono effettuati incubando l'omogenato (980 μl ) in presenza di [<3>H]-8-OH-DPAT (10 μl; 1,0- 1,2 nM) e differenti concentrazioni dei composti in esame sciolti in DMSO (10 μΐ), a 30°C per 15 min (volume finale: 1 mi). Il legame non specifico fu determinato in presenza di 10 μΜ 5-HT (10 μΐ). La reazione fu arrestata per filtrazione rapida attraverso filtri Inotech IH 201 utilizzando un Inotech Celi Harvester. La radioattività fu contata mediante spettrometria a scintillazione liquida.
Recettore 5 HT,A
Preparazione del tessuto:
Furono usati ratti maschi Sprague-Dawley (200-250 g). La corteccia cerebrale fu omogeneizzata in 10 volumi di saccarosio 0,32 M raffreddato su ghiaccio. Dopo centrifugazione deH'omogenato (1,000 x g per 10 min), il surnatante fu ricentrifugato a 48,000 x g per 15 min. Il pellet risultante fu sospeso in 10 volumi di tampone TRIS 50 mM (pH 7.4), incubato a 37°C per 10 min e ricentrifugato a 48,000 x g per 15 min. Il residuo fu quindi risospeso in 10 volumi di tampone TRIS 50 mM (pH 7.4).
Saggio di legame:
Il tessuto fu diluito 1:100 (p:v) in tampone TRIS 50 mM (pH 7.4) a una concentrazione finale di circa 200 pg/ml. Gli esperimenti di spiazzamento furono effettuati incubando l'omogenato (980 μl) in presenza di [<3>H]-Ketanserina (10 μl; 0,5-0, 6 nM) e differenti concentrazioni dei composti in esame sciolti in DMSO (10 μΐ) a 37°C per 10 min (volume finale: 1 mi). Il legame non specifico fu determinato in presenza di Methysergide 100 μΜ (10 μΐ). La reazione fu arrestata per filtrazione rapida attraverso filtri Inotech IH 201 utilizzando un Inotech Celi Harvester. La radioattività fu contata mediante spettrometria a scintillazione liquida.
Recettore D4
Coltura cellulare:
Le cellule furono cresciute in monostrato a 37°C in 95% aria/5 % C02 in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) integrato con 7.5% (v/v) di siero bovino fetale (FBS) inattivato al calore, 2.5% (v/v) di siero di cavallo inattivato al calore, 2% di una soluzione stock contenente 5000 I.U./ml di penicillina e 5000 μg/ml di streptomicina, 1% (v/v) di una soluzione MEM contenente amminoacido non essenziale, glutammina 2 mM e 200 pg/ml di geneticina. Le cellule furono divise due volte la settimana utilizzando una soluzione tripsina/EDTA e suddividendole 1:4. Le cellule furono suddivise non più di 17 volte.
Preparazione delle membrane cellulari:
Le cellule cresciute a confluenza furono lavate due volte con tampone Dulbecco PBS e furono staccate aggiungendo VERSENE (PBS contenente 0,2 g/1 EDTA) per 10 min a 37°C. La sospensione di cellule fu centrifugata a 1,000 rpm per 10 min e il pellet fu raccolto in DMEM con 10% DMSO e conservato a -80°C. Prima dell'uso, le cellule furono scongelate, centrifugate a 1,000 rpm per 10 min e il pellet fu risospeso in PBS. Le cellule furono centrifugate ancom a 270 x g per 10 min a 4°C e il pellet fu risospeso in un tampone di lisi (Tris-HCl 10 mM pH 7.4, Na2EDTA 5 mM e inibitori di proteasi) e incubato per 30 min su ghiaccio. Le cellule furono omogeneizzate con un omogeneizzatore Ultra Turrax. Le cellule integre e i nuclei furono rimossi mediante centrifugazione iniziale a 270 x g per 10 min a 4°C e le membrane furono raccolte dal sumatante mediante centrifugazione per 60 min a 130,000 x g. Le membrane così ottenute furono risospese nello stesso tampone di lisi con 20 colpi di omogeneizzatore Potter. La sospensione finale di membrane cellulari, corrispondente a circa 1 x 10<7 >cellule originali/ml, fu suddivisa in aliquote e immediatamente congelata a -80°C.
Preparazione delle membrane:
Studi di legame al recettore D4 furono realizzati in membrane di cellule CHO ' preparate come sopra. Le membrane furono diluite in tampone di incubazione (TRIS-HC1 50 mM pH 7.4, Mg C12.6H20 5mM, KCI 5mM, CaCl2.2H20 1.5 mM, EDTA 5mM) secondo la loro densità recettoriale.
Saggio di legame:
Gli esperimenti di spiazzamento furono effettuati in un volume totale di 1000 μΐ incubando le membrane (980 μΐ) in presenza di [<3>H] -YM 09151-2 (10 μΐ; 0,15-0,25 nM) e differenti concentrazioni dei composti in esame sciolti in DMSO (10 μl) a 27°C per due ore. Il legame non specifico fu determinato in presenza di 10 μΜ di Clozapine (10 μΐ). La reazione fu arrestata per filtrazione rapida attraverso filtri Inotech IH 201 (impregnati in 0,1% di polietilenimmina) utilizzando un Inotech Celi Harvester. La radioattività fu contata mediante spettrometria a scintillazione liquida.
Analisi dei dati:
I valori di affinità (Ki) per i composti furono ottenuti mediante analisi di regressione non lineare dei minimi quadrati secondo un modello a un sito di legame. I valori furono corretti in base all'occupazione del radiolegante sui recettori secondo l'equazione: Ki = IC50 / (1 [ C ] / Kd), dove [C] e Kd rappresentano la concentrazione e la constante di dissociazione dei
Come ulteriore caratteristica della presente invenzione vengono fomite composizioni farmaceutiche comprendenti come ingrediente attivo almeno un composto di formula (I), come definito in precedenza, o loro sali di addizione fisiologicamente accettabili, con uno o più veicoli, diluenti o eccipienti farmaceutici. Per la somministrazione farmaceutica, i composti di formula generale (I) e i loro sali di addizione con acidi fisiologicamente accettabili possono essere incorporati nella preparazione farmaceutica convenzionale in forma solida, liquida o spray. Le composizioni possono essere, per esempio, in forma adatta alla somministrazione orale, rettale, parenterale o per inalazione nasale: forme preferite comprendono per esempio, capsule, compresse, compresse rivestite, fiale, supposte e spray nasali.
L’ingrediente attivo può essere incorporato in eccipienti o veicoli convenzionalmente usati nelle composizioni farmaceutiche quali, per esempio, talco, gomma arabica, lattosio, gelatina, magnesio stearato, amido di grano, veicoli acquosi o non acquosi, polivinilpirrolidone, gliceridi semisintetici di acidi grassi, benzalconio cloruro, sodio fosfato, EDTA, polisorbato 80.
Nel caso in cui si desideri aumentare ulteriormente la solubilità dei composti di formula generale (I) o dei loro sali fisiologicamente accettabili, possono essere incorporati tensioattivi, tensioattivi non ionici quali PEG 400, ciclodestrine, polimorfi metastabili, adsorbenti inerti quali bentonite. Inoltre possono essere impiegate alcune tecniche per preparare, per esempio, miscele eutettiche e/o dispersioni solide utilizzando mannitolo, sorbitolo, saccarosio, acido succinico o forme modificate fisicamente utilizzando polimeri idrosolubili, PVP, PEG 4.000-20.000.
Le composizioni sono vantaggiosamente formulate in dosaggi unitari, ciascuna unità di dosaggio essendo adatta per fornire una singola dose dell'ingrediente attivo. Ciascuna unità di dosaggio può contenere convenientemente da 0,01 mg a 100 mg, preferibilmente da 0,1 a 50 mg.
Parte sperimentale
I seguenti esempi illustrano la preparazione di composti secondo l'invenzione. E' inteso che l'invenzione non è limitata agli esempi riportati di metodi e processi chimici per la preparazione dei composti, e che sono adatti anche altri metodi convenzionali ben noti all'esperto della materia. _
Descrizione 1
2-Bromo-N-(4-metossi-2-nitro-fenil)-acetammide
Una soluzione di 2-bromoacetilbromuro (17,9 mi; 0,20 moli) in CH2C12 (30 mi) fu lentamente aggiunta a una miscela di 4-metossi-2-nitroanilina (30 g; 0,18 moli) e trietilammina (28 mi; 0,2 moli) in CH2C12 (300 mi). La miscela di reazione fu agitata a temperatura ambiente durante la notte, quindi versata in acqua. Lo strato acquoso fu estratto ancora con CH2C12, seccato su MgS04 e evaporato sotto vuoto. Il prodotto grezzo fu cristallizzato da una miscela 7/3 di Et20/EtOH a dare il composto in titolo, come solido bianco.
31,5 g, p.f. 94-98°C.
Descrizione 2
N-(4-Metossi-2-nitro-fenil)-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-acetammide
A una miscela di 2-bromo-N-(4-metossi-2-nitro-fenil)-acetammide (13 g; 0,045 mol) e Na2C03 (4,8 g) in etanolo anidro, fu aggiunta a goccia a goccia 1-(3-trifluorometilfenil-piperazina (8,22 mi; 0,045 mol). La miscela fu agitata a temperatura ambiente durante la notte. Il solvente fu evaporato, il residuo fu sciolto in toluene e lavato con acqua. Dallo strato organico evaporato fu ottenuto un solido grezzo, che fu cristallizzato da una miscela 9/1 di Et20/EtOH a dare il composto in titolo come solido giallo.
10,7 g, p.f. 98-100°C.
Secondo la procedura descritta in precedenza, furono preparati i seguenti composti:
cristallizzato da EtOH 95% come sale cloridrato.
Descrizione 3
4-metossi-N-l-{2-[4-(3-trifluorometiI-fenil)-piperazin-l-iI]-etil}-beiizen-1,2-diammina
A una soluzione di N-(4-metossi-2-nitro-fenil)-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-ilj-acetammide (9 g; 0,021 mol) in tetraidrofurano (THF) fu aggiunta a goccia a goccia una soluzione 1 M di BH3 in THF (168 mi, 0,168 mol) mantenendo la temperatura a 10-15°C. La soluzione fu scaldata a 50°C per 4 ore e agitata a temperatura ambiente durante la notte. La reazione fu acidificata a pH 2 con HC1 acquoso 10% e scaldata a 60°C per 1 ora, quindi fu raffreddata e alcalinizzata a pH 9 con Na2C03. Il prodotto fu estratto dalla fase acquosa con CH2C12 e purificato per flash cromatografia su gel di silice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95-5-0,5) a dare il composto in titolo come solido bianco. 2,2 g, p.f. 57-60°C.
Secondo la procedura descritta in precedenza, anche il seguente composto fu preparato:
3-metossi-N-l-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-benzen-1,2-diammina
Descrizione 4
5-metossi-l-{2-[4-(3-trifIuorometil~fenil)-piperazìn-l-il]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one
A una soluzione di triclorometil cloroformiato (0,12 mi, 1,1 mmoli) fu aggiunta a goccia a goccia una soluzione di 4-metossi-N-l {2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-benzen-l,2-diammina (0,4 g; 1,0 mmol) e trietilammina (0,14 mi; 1,1 mmol) in CH2C12, mantenendo la temperatura a 25 °C. La miscela fu agitata a temperatura ambiente per 3 ore e si formò un precipitato. Il solido grezzo fu filtrato e ricristallizzato da isopropanolo a dare il composto in titolo come sale cloridrato. 0,02 g, p.f. 212-216°C dee.
Secondo la procedura descritta in precedenza, fiirono preparati i seguenti composti:
Acido 5-metossi-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilico etilestere Il composto in titolo fu ottenuto per estrazione in solvente organico (CH2C12) e ricristallizzazione da isopropanolo. Solido bianco, p.f. 180-183°C.
4-metossi-l-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one
Il composto grezzo fu usato senza ulteriori purificazioni.
4-metossi-l,3-diidro-benzimidazol-2-one
Solido marrone. Il composto grezzo fu usato senza ulteriori purificazioni.
Descrizione 5
Acido (4-metossi-2-nitro-fenil)-carbammico etilestere
A una soluzione raffreddata di 4-metossi-2-nitro-anilina (25 g; 0,15 mol) in piridina (370 mi), fu aggiunto a goccia a goccia etilcloroformiato (17,8 mi; 0,18 mol). La miscela fu posta a ricadere per 10 ore, quindi raffreddata e versata in acqua ghiacciata. Il solido precipitato fu raccolto e purificato per flash cromatografia (gel di silice, eluente: esano/dietiletere 85:15) a fornire il composto in titolo come solido giallo.
7,3 g, p.f. 56-57°C.
Descrizione 6
Acido (4-metossi-2-amino-fenil)-carbammico etilestere
Una soluzione di acido (4-metossi-2-nitro-fenil)-carbammico etilestere (7,3 g; 0,03 mol) in EtOH 95% (500 mi) fu idrogenata a temperatura e pressione ambiente in presenza di HC1 acquoso 10% (13 mi) e Pd/C 10% (0,35 g). Quando fu assorbita la quantità teorica di idrogeno, il catalizzatore fu filtrato e la soluzione fu evaporata a secchezza a dare il composto in titolo (5 g), dopo cristallizzazione da Et20/EtOH (85:15). Il composto fu usato senza ulteriori purificazioni.
Secondo la procedura descritta in precedenza, furono preparati i seguenti composti:
3-metossi-benzen-l,2-diammina
Il composto fu usato senza ulteriori purificazioni.
4-metossi-3-trifluorometiI-fenilammina
Il composto fu usato senza ulteriori purificazioni.
2-amino-4-trifluorometÌl-fenolo
Solido marrone chiaro; p.f. 1 15°C.
Descrizione 7
Acido 3-(2-cloroetil)-5-metossi-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carbossìlico etilestere
Una miscela di acido 5-metossi-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carbossilico etilestere e NaH 80% (0,38 g; 0,013 mol) in DMF anidra fu agitata per 20 minuti a temperatura ambiente. Quindi fu aggiunto l-bromo-2-cloroetano (1,1 mi; 0,013 moli) e la soluzione fu agitata durante la notte. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione fu versata in acqua e l'olio separato fu estratto con etile acetato. Lo strato organico fu seccato su MgS04 e evaporato sotto vuoto a dare il composto in titolo grezzo che fu cristallizzato da diisopropil etere. Solido bianco.
1,35 g; p.f. 116-1 18°C.
Secondo la procedura descritta in precedenza, anche il seguente composto fu preparato.
l-(2-cIoroetiI)-7-metossi-l,3-diidro-benzimidazoI-2-one
La miscela di reazione fu trattata con KOH acquosa per 4 ore per saponificare l’acido 1-carbossilico fenilestere e il composto in titolo fu estratto in etile acetato e usato senza ulteriori purificazioni.
Descrizione 8
Acido (2-metossi-6-nitro-fenil)-carbammico benzilestere
A una soluzione di 2-metossi-6-nitro-anilina (2 g; 0,0119 moli) in THF anidro (20 mi), fu aggiunto a goccia a goccia tricloroetilcloroformiato (1,43 mi; 0,01189 moli). La miscela di reazione fu scaldata per 45 min a 60°C, il solvente fu quindi rimosso sotto vuoto e il residuo grezzo fu sciolto in diossano (20 mi). A questa soluzione fu aggiunto alcol benzilico (2,46 mi; 0,0237 mmoli) e la miscela di reazione fu posta a ricadere ρβτ 8 οτβ. Il solvente fu quindi eliminato sotto vuoto e il residuo grezzo fu versato in HC1 diluito 10%. Il composto del titolo fu estratto con etile etere. L'olio grezzo marrone fu cristallizzato da diisopropil etere a dare un solido marrone chiaro.
1,9 g; p.f. 78-80°C.
Descrizione 9
Acido (2-amino-6-metossi-feniI)-carbammico benzilestere
Una miscela di acido (2-metossi-6-nitro-fenil)carbammìco benzilestere (17,5 g; 0,058 mol) e SnCl2 .2H20 (65,3 g; 0,29 mol) in etanolo anidro fu scaldata a 70°C per 2 ore. Il solvente fu quindi separato sotto vuoto e il residuo fu acidificato con HC1 acquoso 10%. Il composto in titolo fu estratto con etile acetato e lavato con K2C03 acquoso diluito. Il solido precipitato fu filtrato via, lo strato organico fu seccato su MgS04 ed evaporato sotto vuoto a dare il composto in titolo dopo cristallizzazione da n-esano. Il composto fu usato senza ulteriori purificazioni. Solido giallo; 9,6 g.
Descrizione 10
Acido [2-(2-cloro-acetiIamino)-6-metossi-fenil] -carbammico benzilestere A una soluzione fredda di acido (2-amino-6-metossi-fenil)-carbammico benzilestere (9,5 g; 34,9 mmol) e trietilammina (5,8 mi; 42 mmol) in THF anidro (90 mi), fu aggiunto a goccia a goccia cloroacetilcloruro (3,3 mi; 42 mmol). La miscela fu agitata a 0°C per 2 ore, il solvente fu evaporato e il residuo fu sciolto in etile acetato. Lo strato organico fu lavato con HC1 acquoso 10% e Na2C03 acquoso diluito quindi fu seccato e evaporato. Il residuo grezzo fu cristallizzato da n-esano a dare il composto in titolo come solido bianco, 10,8 g.
Descrizione 11
2-metossi-6-nitro-anilina
A una miscela di 2-idrossi-6-nitro-anilina (41 g; 0,266 mol) e KOH 85% (17,5 g; 0,266 mol) in DMF anidra (80 mi), fu aggiunto a goccia a goccia CH3I (16,5 mi; 0,266 mol). La miscela di reazione fu agitata a temperatura ambiente per 4 ore, quindi versata in acqua ghiacciata, e il composto in titolo precipitò come solido marrone. 40 g; p.f. 67-68°C. _
Descrizione 12
Acido 4-metossi-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilico fenilestere A una soluzione di 4-metossi-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo (24 g; 0,146 mol) in piridina (200 mi), fu aggiunto a goccia a goccia fenilcloroformiato (18,4 mi; 0,146 mol). La miscela di reazione fu posta a ricadere per 14 ore quindi fu versata in acqua ghiacciata. Il solido precipitato fu raccolto e seccato a dare il composto in titolo.
30 g;<'>p.f. 204-205°C
Descrizione 13
l-(4-metossi-3-trifluorometil-feniI)-piperazina
Una miscela di 4-metossi-3-trifluorometil-feml-ammina (12 g; 0,0627 mol) e bis-(2-cloroetil)ammonio cloruro (11,2 g; 0,0627 mol) in n-butanolo (120 mi) fu posta a ricadere per 10 ore. La miscela di reazione fu raffreddata a temperatura ambiente e il composto grezzo in titolo si separò come sale cloridrato durante la notte. Il solido fu raccolto e cristallizzato da acetone. 7 g; p.f. 244-245°C.
Secondo la procedura descritta in precedenza, furono preparati i seguenti composti:
1-(3-metossi-5-trifluorometil-fenil)-piperazina
Solido bianco p.f. > 250°C (come sale cloridrato)
2-piperazin-l-il-4-trlfluorometil-fenolo
Solido bianco, p.f. > 250°C (come sale cloridrato).
Esempio 1
5-Idrossi-l-{2-[4-(3-tnfluorometil-fenil)-piperazin-l-H]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one (Composto 1)
Una miscela di 5-metossi-l-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazm-l-il]-etil}-l,3-diidro-benzimidazol-2-one (0,6 g; 1,4 mmol) e HBr 48% (30 mi) fu posta a ricadere per 1 ora. La reazione fu quindi raffreddata e fu aggiunta acqua (30 mi). Il solido precipitato fu raccolto e ricristallizzato da EtOH 95% a dare il composto in titolo come solido bianco. 0,4 g; p.f. 275°C (come sale bromidrato, da etanolo 95%).
1H-NMR (DMSO; 200MHz): 10,82 (IH, s); 9, 6, (IH, b); 9,11(1H, s); 7,47 (IH, m); 7,2+7 ,4 (2H, ov); 7,16 (IH, d); 7,03 (IH, d); 6,4÷6,6 (2H, ov); 4,17 (2H, t); 4,03 (2H, d); 3,82 (2H, d); 3,51 (2H, b); 2, 9+3, 5 (4H, ov).
Secondo la procedura descritta in precedenza, furono preparati i seguenti composti:
6-Idrossi-l-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one (Composto 2)
p.f. > 250°C (come sale bromidrato, da etanolo 95%)
1H-NMR (DMSO, 200 MHz); 10,73 (IH, s); 9,6 (IH, b); 9,13 (IH, s); 7,48 (IH, m); 7,2÷7,4 (2H, ov); 7,16 (IH, d); 6,81 (IH, d); 6,69 (IH, d); 6,49 (IH, m); 4,18 (2H, t); 4,04 (2H, d); 3,84 (2H, d); 3,51 (2H, b); 2, 9+3, 5 (4H, ov).
4-Idrossi-l-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one (Composto 3)
p.f. 110°C (come sale cloridrato, da HC1 5%)
’H-NMR (DMSO, 200MHz); 10,92 (IH, s); 10,8 (IH, b); 9,83 (IH, s), 7,47 (IH, m); 7, 2+7, 4 (2H, ov); 7,15 (IH, d); 6, 7+7,0 (2H, ov); 6,57 (IH, d); 4,25 (2H, b); 4,0 (2H, m); 3,8 (2H, m); 3,0÷3,6 (6H, ov).
7-Idrossi-l-{2-[4-(3-trif]uorometil-fenil)-pìperazin-l-il]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one (Composto 4)
p.f. 246°C (come sale cloridrato, da etile acetato)
‘H-NMR (DMSO, 200MHz); 10,95 (lH,s); 10,3 (IH, b); 10,07 (IH, s); 7,47 (IH, m); 7,2÷7,4 (2H, ov ); 7,15 (IH, d); 6,83 (IH, m); 6,57 (IH, d); 6,52(1H, d); 4,34 (2H, t); 3,99 (2H, m); 3,81 (2H, m); 3,56 (2H, b); 3,0÷3,5 (4H, ov). l-{2-[4-(4-Idrossi-3-trifluorometil-feniI)-piperazin-l-ill-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one (Composto 5)
p.f. >250°C (come sale cloridrato, da acetone)
’H-NMR (DMSO, 200MHz); 11,07 (IH , s); 10,7 (IH, b); 10,1 (IH, b); 7,33 (IH, m); 6,9÷7,2 (6H, ov); 4,7 (1H+HDO, b); 4,29 (2H, t); 3,6÷3,9 (4H, ov); 3,5 (2H, b); 3,23 (2H, m); 3,01 (2H, m).
l-{2-[4-(3-Idrossi-5-trifluorometH-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-l,3-diidrobenzimidazol-2-one (Composto 6)
p.f. 170°C (come sale bromidrato, da etanolo 95%)
Ή-NMR (DMSO, 200MHz); 11,06 (lH,s); 9,97 (IH, s); 9,6 (IH, b), 7,27 (IH, m); 7,0÷7,1. (3H, ov); 6,8 (IH, b); 6,6 (IH, b); 6,5 (IH, b); 4,2 (2H, b); 3,95 (2H, d); 3,81 (2H, d); 3,5 (2H, b); 2,9÷3,5 (4H, ov).
Esempio 2
l-{2-[4-(2-Idrossi-5-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]}-etil(-l,3-diidrobenzimidazol-2-one (Composto 7)
Una miscela di 2-piperazin-l-il-4-trifluorometil-fenolo sale cloridrato (0,17 g; 0,53 mmol), NaH 80% (0,03 g; 1,06 mmol) , K2C03 (0,148 g; 1,06 mmol) e l-(2-cloroetil)-l,3-diidro-benzimidazol-2-one (0,104 g; 0,53 mmol), fu scaldata a 80°C per 4 ore. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione fu versata in acqua e l'olio separato fu estratto con etile acetato. Il composto grezzo in titolo fu purificato per flash cromatografia (gel di silice; eluente: CH2C12 /MeOH/NH4OH 97:3:0,3) a dare la base libera del composto in titolo. Il sale cloridrato fu ottenuto in etile acetato per aggiunta di una soluzione eterea di HC1. Solido bianco.
25 mg; p.f. 158-160°C.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I)
    9. 1 - {2-[4-(2-Idrossi-5-trifluorometil-fenil)-piperazin- l-il]-etil} - 1 ,3-diidrobenzimidazol-2-one. 10. Sali di addizione con acidi fisiologicamente accettabili dei composti di formula generale (I) secondo le rivendicazioni da 1 a 9. 11. Sali secondo la rivendicazione 10, caratterizzati dal fatto che gli acidi fisiologicamente accettabili sono acido cloridrico, maleico o fumarico. 12. Procedimento per la preparazione dei composti di formula generale (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui l'ultimo stadio di reazione comprende la deprotezione del gruppo o dei gruppi idrossi per rimozione del gruppo protettore. 13. Procedimento per la preparazione dei composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 12, in cui il gruppo protettore è metile. 14. Procedimento per la preparazione dei composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 13, in cui la deprotezione del gruppo idrossi è realizzata per trattamento con acidi forti acquosi quali acido bromidrico a temperature elevate o per trattamento con derivati del boro, quali BBr3, a basse temperature in solventi clorurati.
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