ITMI991730A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRANS-4-P-FLUOROFENIL-3-IDROSSIMETIL-PIPERIDINA - Google Patents

Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo : Patent application for Industrial Invention entitled:

"Processo per la preparazione di trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetilpiperidina" "Process for the preparation of trans-4- (p-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine"

CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION

La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetil-piperidina, utile intermedio per la sintesi di prodotti dalle proprietà farmacologiche interessanti, in particolare per la sintesi di paroxetina. The present invention relates to a process for the preparation of trans-4- (p-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-piperidine, useful intermediate for the synthesis of products with interesting pharmacological properties, in particular for the synthesis of paroxetine.

STATO DELLA TECNICA STATE OF THE TECHNIQUE

La trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetil-piperidina è un intermedio utile per la sintesi di prodotti farmacologicamente attivi, in particolare per la sintesi della paroxetina. Trans-4- (p-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-piperidine is an intermediate useful for the synthesis of pharmacologically active products, in particular for the synthesis of paroxetine.

La paroxetina, ossia la 3-[(1,3-benzodiossol-5-ilossi)metil]-4-(pfluorofenil)piperidina, possiede notevoli proprietà farmacologiche che la rendono utile nella preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento degli stati depressivi. Paroxetine, that is 3 - [(1,3-benzodioxol-5-yloxy) methyl] -4- (pfluorophenyl) piperidine, possesses remarkable pharmacological properties which make it useful in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of depressive states.

Tale molecola presenta due centri chirali nelle posizioni 3 e 4 dell’anello piperidinico, e possiede perciò più forme enantiomeriche: l'isomero (-)trans, che ha configurazione assoluta (3S.4R), è per la paroxetina quello più attivo dal punto di vista farmacologico. This molecule has two chiral centers in positions 3 and 4 of the piperidine ring, and therefore has several enantiomeric forms: the (-) trans isomer, which has an absolute configuration (3S.4R), is the most active for paroxetine from the point from a pharmacological point of view.

Pertanto sono stati sviluppati fino ad oggi numerosi procedimenti di preparazione di paroxetina e di intermedi utili per la preparazione di paroxetina, e sono stati messi a punto processi di separazione delle miscele racemiche ottenute, in modo da isolare l'isomero farmacologicamente più attivo. Therefore, numerous processes for the preparation of paroxetine and intermediates useful for the preparation of paroxetine have been developed up to now, and separation processes of the racemic mixtures obtained have been developed, in order to isolate the pharmacologically more active isomer.

I) brevetto statunitense US 4,007,196 (Ferrosan AS) riguarda ad esempio derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperìdine di formula (A) I) United States patent US 4,007,196 (Ferrosan AS) relates for example to 3-substituted derivatives of 4-phenyl-piperidine of formula (A)

tra i quali è compreso anche il composto paroxetina, in cui X = p-fluoro ed R, = H. which also includes the compound paroxetine, in which X = p-fluorine and R, = H.

E' inoltre descrìtto il procedimento di preparazione di tali composti a partire dai corrispondenti carbinoli, preparati a loro volta per riduzione dei composti di formula (B) The preparation process of these compounds starting from the corresponding carbinols, prepared in turn by reduction of the compounds of formula (B), is also described.

con un idruro metallico complesso, ad esempio litio alluminio idruro. I composti di formula (B) sono preparati a partire da arecolina (1 ,2,5,6-tetraidro-3-pirìdincarbossilato di metile) o da suoi adatti omologhi per reazione con bromuro di X-fenil-magnesio, ed ottenuti sotto forma di miscela cis/trans. with a complex metal hydride, for example lithium aluminum hydride. The compounds of formula (B) are prepared starting from arecoline (1, 2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylate of methyl) or from its suitable homologs by reaction with X-phenyl-magnesium bromide, and obtained in the form of cis / trans mixture.

Tale processo di preparazione presenta notevoli svantaggi, quali la mancanza di stereoselettività, l'impiego di reagenti e solventi pericolosi e di un composto di partenza, l'arecolina, fortemente tossico e costoso. Nel brevetto europeo EP 223334 (Beecham Group PLC) è descritto un processo per la preparazione di 4-(4'-fluorofenil)-3-idrossimetil-1-metilpiperidina per riduzione di composti di formula a) This preparation process has considerable disadvantages, such as the lack of stereoselectivity, the use of dangerous reagents and solvents and a starting compound, arecoline, which is highly toxic and expensive. In the European patent EP 223334 (Beecham Group PLC) a process is described for the preparation of 4- (4'-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine by reduction of compounds of formula a)

Secondo EP 223334 i composti di formula a) sono preparati per reazione di alchil ammido-malonati con appropriati esteri dell'acido cinnamico, ad esempio alchil o arii esteri; da tale reazione si ottiene una miscela enantiomerica quindi, per ottenere un prodotto finale farmaceuticamente utile, è necessario effettuare la risoluzione della miscela per isolare l'enantiomero farmacologicamente più attivo. According to EP 223334, the compounds of formula a) are prepared by reaction of alkyl amido-malonates with suitable cinnamic acid esters, for example alkyl or ary esters; from this reaction an enantiomeric mixture is obtained therefore, in order to obtain a pharmaceutically useful final product, it is necessary to carry out the resolution of the mixture to isolate the pharmacologically most active enantiomer.

Il brevetto europeo EP 812827 (Sumika Fine Chemicals Co.) descrive un processo di preparazione di 4-(4'-fluorofenil)-3-idrossimetilpiperidina in forma di isomero (-) trans per riduzione della (-)trans-2-cheto-4-(4'-fiuorofenil)-5-carbossi-piperidina, ottenuta risolvendo la corrispondente miscela racemica, oppure per riduzione della 2-cheto-4-(4-fluorofenil)-5-carbossialchil-piperidina in forma di miscela racemica, e successiva risoluzione della 3-idrossimetil-piperidina cosi ottenuta. European patent EP 812827 (Sumika Fine Chemicals Co.) describes a process of preparation of 4- (4'-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine in the form of (-) trans isomer by reduction of (-) trans-2-keto- 4- (4'-fiuorophenyl) -5-carboxy-piperidine, obtained by resolving the corresponding racemic mixture, or by reduction of 2-keto-4- (4-fluorophenyl) -5-carboxyalkyl-piperidine in the form of a racemic mixture, and subsequent resolution of the 3-hydroxymethyl-piperidine thus obtained.

E' evidente come i processi sopra descritti coinvolgano un notevole numero di passaggi il che automaticamente si riflette in una bassa resa complessiva della sintesi. It is evident that the processes described above involve a considerable number of steps which is automatically reflected in a low overall yield of the synthesis.

E' pertanto sentita l'esigenza di disporre di un processo di preparazione di piperidincarbinoii utili intermedi nella sintesi di paroxetina, che non presenti gli svantaggi sopra descritti per i processi noti. The need is therefore felt to have a process for the preparation of piperidincarbinos useful intermediates in the synthesis of paroxetine, which does not present the disadvantages described above for the known processes.

SOMMARIO SUMMARY

Ora la Richiedente ha sorprendentemente trovato che è possibile ottenere la trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetil-piperidina di formula (I) più avanti riportata, utile intermedio in particolare nella sintesi di paroxetina, a partire da materie prime disponibili in commercio e con soli 4 passaggi sintetici di facile scalabilità industriale. Now the Applicant has surprisingly found that it is possible to obtain trans-4- (p-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-piperidine of formula (I) reported below, useful intermediate in particular in the synthesis of paroxetine, starting from available raw materials on the market and with only 4 synthetic steps of easy industrial scalability.

Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetil-piperidina di formula (I) Therefore, the object of the present invention is a process for the preparation of trans-4- (p-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-piperidine of formula (I)

comprendente i seguenti stadi : comprising the following stages:

Le caratteristiche ed i vantaggi del processo secondo la presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione. The characteristics and advantages of the process according to the present invention will be illustrated in detail in the following description.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Secondo forme tipiche di realizzazione della presente invenzione, la condensazione dì p-fluoro-benzaideide ed acetonitrile viene effettuata allo stadio a) utilizzando acetonitrile sia come reagente che come solvente, in presenza di una base forte, preferìbilmente idrossido di potassio, per ottenere il cinnamonitrìle di formula (II) con una resa fino al 88%. Secondo una forma di realizzazione preferita del presente processo lo stadio a) è condotto utilizzando da 1 a 10 I di acetonitrìle per mole di p-fluoro-benzaldeide, preferìbilmente da 2,5 a 3,5 I, in presenza di idrossido di potassio in quantità compresa tra 0,9 e 1,5 mol, preferibilmente tra 1 e 1 ,2 mol. According to typical embodiments of the present invention, the condensation of p-fluoro-benzaideid and acetonitrile is carried out in step a) using acetonitrile both as a reagent and as a solvent, in the presence of a strong base, preferably potassium hydroxide, to obtain cinnamon of formula (II) with a yield up to 88%. According to a preferred embodiment of the present process, step a) is carried out using from 1 to 10 I of acetonitrile per mole of p-fluoro-benzaldehyde, preferably from 2.5 to 3.5 I, in the presence of potassium hydroxide in an amount comprised between 0.9 and 1.5 mol, preferably between 1 and 1.2 mol.

Il prodotto di formula (II) è tipicamente isolato con un sufficiente livello di purezza dalla miscela di reazione mediante rimozione del solvente a pressione ridotta dopo neutralizzazione, e lavaggi con acqua. The product of formula (II) is typically isolated with a sufficient level of purity from the reaction mixture by removing the solvent under reduced pressure after neutralization, and washing with water.

Il cinnamonitrìle di formula (II) proveniente dallo stadio a) in forma di miscela cis/trans viene direttamente sottoposto al successivo stadio b) in quanto i due isomeri danno una reazione di addizione convergente, da cui si ottiene il 2-[3-{3-(p-fluorofenil)propiononitril)]dietilmalonato di formula (III). The cinnamonitrile of formula (II) coming from stage a) in the form of a cis / trans mixture is directly subjected to the subsequent stage b) since the two isomers give a convergent addition reaction, from which the 2- [3- { 3- (p-fluorophenyl) propiononitril)] diethyl malonate of formula (III).

Lo stadio b) del presente processo consiste nell'addizione di dietilmalonato al substrato di formula (II), ed è tipicamente condotto con etossido di sodio in etanolo assoluto, ottenendo il prodotto di formula (III) che viene poi isolato dalla miscela di reazione dopo neutralizzazione del sodio etilato e lavaggi acquosi, e successivamente distillato. Step b) of the present process consists in the addition of diethylmalonate to the substrate of formula (II), and is typically carried out with sodium ethoxide in absolute ethanol, obtaining the product of formula (III) which is then isolated from the reaction mixture after neutralization of sodium ethylate and aqueous washings, and subsequently distilled.

Secondo una forma di realizzazione preferita del presente processo la riduzione per idrogenazione catalitica allo stadio c) viene effettuata usando come catalizzatore "Nichel Raney", ossia una sospensione acquosa di nichel in uno stato finemente suddiviso, e metanolo come solvente. Tale reazione è generalmente effettuata utilizzando H2 alla pressione di 10 bar, a temperatura pari a 50 °C; in queste condizioni si ottiene direttamente il prodotto di ciclizzazione (V). According to a preferred embodiment of the present process the reduction by catalytic hydrogenation to step c) is carried out using as catalyst "Nickel Raney", ie an aqueous suspension of nickel in a finely divided state, and methanol as solvent. This reaction is generally carried out using H2 at a pressure of 10 bar, at a temperature of 50 ° C; under these conditions the cyclization product (V) is obtained directly.

Alternativamente, la reazione allo stadio c) può essere condotta in presenza di Pd su carbone, in etanolo acidificato con acido solforico. In questo caso per avere la ciclizzazione è necessario condurre un ulteriore passaggio che prevede la conversione dell'ammina intermedia (IV) a base libera con sodio idrossido. Usando toluene come solvente si ha il completamento della ciclizzazione in un’ora a 25°C. Il prodotto (V) si isola direttamente dalla soluzione di reazione per cristallizzazione abbassando la temperatura fino a -10°C. Alternatively, the reaction in step c) can be carried out in the presence of Pd on coal, in ethanol acidified with sulfuric acid. In this case, in order to have the cyclization it is necessary to carry out a further step which involves the conversion of the intermediate amine (IV) to free base with sodium hydroxide. Using toluene as a solvent, the cyclization is completed in one hour at 25 ° C. The product (V) isolates itself directly from the reaction solution by crystallization, lowering the temperature down to -10 ° C.

Un aspetto particolarmente vantaggioso del presente processo è che la posizione relativa dei sostituenti sull'anello piperìdinico è completamente a favore dell'isomero trans desiderato. A particularly advantageous aspect of the present process is that the relative position of the substituents on the piperidine ring is completely in favor of the desired trans isomer.

La trans-3-carbossietil-2-cheto-4-(p-fluorofenil)piperidina di formula (V) ottenuta allo stadio c) viene quindi sottoposta allo stadio d) di riduzione, ad esempio con LiAIH4 in THF oppure con sodio boroidruro e acido cloridrico in dimetossietano, con formazione del trans-4-(p-fluorofenil)-3-piperidincarbinolo di formula (I). The trans-3-carboxyethyl-2-keto-4- (p-fluorophenyl) piperidine of formula (V) obtained in step c) is then subjected to step d) of reduction, for example with LiAIH4 in THF or with sodium borohydride and hydrochloric acid in dimethoxyethane, with the formation of trans-4- (p-fluorophenyl) -3-piperidincarbinol of formula (I).

I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione. The following examples are given for illustrative but not limitative purposes of the present invention.

ESEMPIO 1 EXAMPLE 1

Preparazione di o-fluoro-cinnamonitrile fili Preparation of o-fluoro-cinnamonitrile strands

In un reattore da 2 1 vengono disciolti 29 g di idrossido di potassio in pellets in 40 mi di acqua. Si aggiungono quindi sotto agitazione meccanica 700 mi di acetonitrile, scaldando alla temperatura di 50°C. In atmosfera di azoto si gocciola nel reattore, in un tempo di circa 2 ore, una soluzione preparata sciogliendo 50 g (0,40 mol) di p-fluorobenzaldeide in 300 mi di acetonitrile. Al termine dell'aggiunta, che richiede circa 2 h di tempo si porta la temperatura a 75°C. La miscela di reazione è mantenuta a questa temperatura sotto agitazione per ulteriori 30 minuti, quindi si aggiungono 10 mi di acido acetico per neutralizzare la base. A pressione di 30 mmHg e temperatura di 40°C, si distillano via dall'ambiente di reazione 880 mi di acetonitrile, ottenendo un olio di colore giallo-arancio. In a 2 1 reactor, 29 g of potassium hydroxide in pellets are dissolved in 40 ml of water. 700 ml of acetonitrile are then added under mechanical stirring, heating to a temperature of 50 ° C. In a nitrogen atmosphere, a solution prepared by dissolving 50 g (0.40 mol) of p-fluorobenzaldehyde in 300 ml of acetonitrile is dropped into the reactor in about 2 hours. At the end of the addition, which takes about 2 hours, the temperature is brought to 75 ° C. The reaction mixture is kept at this temperature under stirring for a further 30 minutes, then 10 ml of acetic acid are added to neutralize the base. At a pressure of 30 mmHg and a temperature of 40 ° C, 880 ml of acetonitrile are distilled off from the reaction environment, obtaining a yellow-orange oil.

A tale residuo si aggiungono 70 mi di toluene e 100 m( di acqua agitando fortemente ; lasciando riposare per 30 minuti si ha una separazione netta di fasi, una fase organica di colore arancio ed una fase acquosa di colore giallino. Si concentra la fase organica, quindi si riscioglie il residuo in 100 mi di toluene e si concentra di nuovo ottenendo 65,0 g di p-fluoro-cinnamonitrile sotto forma di un olio arancione. La purezza di questo prodotto è risultata dell'88% (somma degli isomeri cis e trans) ed è stata valutata mediante gas cromatografia con una colonna di tipo RTx5 AMINE REXTECH, flusso del gas di To this residue are added 70 ml of toluene and 100 m (of water, stirring strongly; leaving it to stand for 30 minutes there is a clear separation of phases, an orange-colored organic phase and a yellowish aqueous phase. The organic phase is concentrated. , then the residue is dissolved in 100 ml of toluene and concentrated again to obtain 65.0 g of p-fluoro-cinnamonitrile in the form of an orange oil. The purity of this product was 88% (sum of the cis isomers and trans) and was evaluated by gas chromatography with an RTx5 AMINE REXTECH column, gas flow

lampada UV. UV lamp.

ESEMPIO 2 EXAMPLE 2

Preparazione di 2-r3-(3-(p-fluorofeninpropiononitriMdietilmalonato (Uh Si carica un reattore da 500 mi con 165 mi di una soluzione al 21% di etilato I di sodio in etanolo, 100 mi di etanolo e 67 mi di dietiimalonato (0,44 mol). Alla soluzione così ottenuta si aggiungono rapidamente 65,0 g di p-fluoro-cinnamonitrile, preparato come descritto nell'Esempio 1, disciolto in 30 mi dì etanolo. Si scalda alla temperatura di 75°C e si lascia procedere la reazione per 2 h. Quindi si toglie il riscaldamento e, quando la miscela di reazione ha raggiunto la temperatura di 40°C, si aggiungono 25 mi di acido acetico. Si ottiene un precipitato che viene risciolto per aggiunta di 100 mi di acqua. Alla soluzione cosi ottenuta si aggiungono 150 mi di toluene e si agita fortemente, quindi si lascia riposare osservando dopo breve tempo la separazione di due fasi. Si separa la fase organica che viene poi concentrata ottenendo 107.0 g di un olio arancione chiaro che, sottoposto a distillazione (pressione = 2 Preparation of 2-r3- (3- (p-fluoropheninpropiononitriMdiethylmalonate (Uh) A 500 ml reactor is charged with 165 ml of a 21% solution of sodium ethylate I in ethanol, 100 ml of ethanol and 67 ml of diethymalonate (0 , 44 mol). 65.0 g of p-fluoro-cinnamonitrile, prepared as described in Example 1, dissolved in 30 ml of ethanol, are rapidly added to the solution thus obtained. the reaction for 2 h Then the heating is removed and, when the reaction mixture has reached the temperature of 40 ° C, 25 ml of acetic acid are added A precipitate is obtained which is dissolved by adding 100 ml of water. 150 ml of toluene are added to the solution thus obtained and stirred strongly, then it is left to stand, observing the separation of two phases after a short time. The organic phase is separated and then concentrated to obtain 107.0 g of a light orange oil which, subjected to distillation (pressure = 2

olio giallo chiaro, che è risultato essere 2-[3-(3-(pfluorofenil)propiononitril)]dietilmalonato, con un titolo = 99%. La resa complessiva di reazione rispetto alla p-fluoro-benzaldeide di partenza è pari a 58%. Questo prodotto è stato caratterizzato mediante gas cromatografia e TLC condotti nelle condizioni già descritte nell'Esempio 1. light yellow oil, which was found to be 2- [3- (3- (3- (pfluorophenyl) propiononitryl)] diethylmalonate, with a titer = 99%. The overall reaction yield with respect to the starting p-fluoro-benzaldehyde is equal to 58%. This product was characterized by gas chromatography and TLC conducted under the conditions already described in Example 1.

ESEMPIO 3 EXAMPLE 3

Preparazione di 3-carbossietil-2-cheto-4-(p-fluorofeniPDÌDeridina (VI In un reattore da 600 mi resistente ad alte pressioni si introduce una soluzione ottenuta sciogliendo in 300 mi di alcol metilico 31 ,37 g di 2-[3-(3-(p-fluorofenil)propiononitrile)]dietilmalonato preparato come nell'Esempio 2, insieme a 18 g di Nichel Raney, lavato con 200 mi di alcol metilico fino a K.F. < 0,5%. Preparation of 3-carboxyethyl-2-keto-4- (p-fluorophenes PDI Deridine (VI) A solution obtained by dissolving in 300 ml of methyl alcohol 31, 37 g of 2- [3- (3- (p-fluorophenyl) propiononitrile)] diethylmalonate prepared as in Example 2, together with 18 g of Nickel Raney, washed with 200 ml of methyl alcohol up to K.F. <0.5%.

Si pressurizza con H2 fino alla pressione di 10 bar, mantenendo alla temperatura di 50°C per 3,5 h, quindi si filtra su carta a pressione ambiente e sotto azoto per eliminare il catalizzatore, le cùi ultime tracce sono rimosse con una ulteriore filtrazione sotto vuoto su filtro con pori da 0,45 pm. It is pressurized with H2 up to a pressure of 10 bar, maintaining at a temperature of 50 ° C for 3.5 h, then it is filtered on paper at ambient pressure and under nitrogen to eliminate the catalyst, the last traces of which are removed with a further filtration under vacuum on a 0.45 µm pore filter.

La soluzione filtrata viene infine concentrata alla pressione di 30 mmHg e temperatura pari a 40°C ottenendo 28,7 g di un solido bianco umido, che all'HPLC è risultato essere 3-carbossietil-2-cheto-4-(pfluorofenil)piperidina con un titolo pari a 59.42%; la resa della reazione è pari al 63%. The filtered solution is finally concentrated at a pressure of 30 mmHg and a temperature of 40 ° C obtaining 28.7 g of a white wet solid, which was found to be 3-carboxyethyl-2-keto-4- (pfluorophenyl) piperidine on HPLC. with a stock of 59.42%; the reaction yield is 63%.

L'analisi HPLC è stata condotta su colonna C18 Alltech utilizzando come eluente la miscela MeOH : H206 : 4, con un flusso di 1 ml/minuto e λ = 254 nm. The HPLC analysis was carried out on an Alltech C18 column using the MeOH: H206: 4 mixture as eluent, with a flow of 1 ml / minute and λ = 254 nm.

ESEMPIO 4 EXAMPLE 4

Preparazione di 3-carbossietil-2-cheto-4-(D-fluorofeninpÌDeridina A/) In un reattore da 250 mi resistente ad alte pressioni si introduce una soluzione preparata sciogliendo in 150 mi di etanolo assoluto 20 g di 2-[3-(3-(p-fluorofenil)propiononitril)]dietilmalonato e 7.4 g di acido solforico concentrato insieme a 1.82 g di palladio su carbone. Preparation of 3-carboxyethyl-2-keto-4- (D-fluoropheninpÌ Deridine A /) A solution prepared by dissolving 20 g of 2- [3- ( 3- (p-fluorophenyl) propiononitril)] diethyl malonate and 7.4 g of concentrated sulfuric acid together with 1.82 g of palladium on carbon.

Si pressurizza con H2 a 20 bar mantenendo la temperatura a 20 °C per 18 ore, quindi si filtra su carta sotto azoto per eliminare il catalizzatore. La soluzione viene poi neutralizzata con idrossido di sodio al 30 % e concentrata a pressione ridotta per evaporazione del solvente. Il residuo, dibattuto con 200 mi di acqua e 200 mi di toluene, viene portato a pH 11 con idrossido di sodio al 30 % e lasciato sotto agitazione per circa un'ora a 25 °C. Al termine si aggiunge acido acetico fino a neutralità e, sempre sotto agitazione, si porta la temperatura a 65 °C e si separa la fase organica; se ne riduce il volume a circa un terzo del volume iniziale, a pressione ridotta, poi si raffredda a -10 °C per 30 minuti, sotto agitazione. Si ottengono 12.1 g del prodotto, pari ad una resa del 70 %. It is pressurized with H2 at 20 bar, maintaining the temperature at 20 ° C for 18 hours, then filtered on paper under nitrogen to eliminate the catalyst. The solution is then neutralized with 30% sodium hydroxide and concentrated under reduced pressure by evaporation of the solvent. The residue, mixed with 200 ml of water and 200 ml of toluene, is brought to pH 11 with 30% sodium hydroxide and left under stirring for about one hour at 25 ° C. At the end acetic acid is added up to neutrality and, still under stirring, the temperature is brought to 65 ° C and the organic phase is separated; the volume is reduced to about one third of the initial volume, under reduced pressure, then it is cooled to -10 ° C for 30 minutes, under stirring. 12.1 g of the product are obtained, equal to a yield of 70%.

ESEMPIO 5 EXAMPLE 5

Preparazione di 3-idrossimetil-4-(p-fluorofenihpiDeridina (I) Preparation of 3-hydroxymethyl-4- (p-fluorophenihpiDeridine (I)

10,03 g di 3-carbossietil-2-cheto-4-(p-fluorofenil)piperidina preparata come descritto in uno degli Esempi 3 o 4 sono disciolti in una beuta da 250 mi con 80 mi di THF a 40°C. A parte, in un reattore da 250 mi, sotto flusso di azoto, si introducono 3,22 g di LiAIH4 e 30 mi di THF, ottenendo una sospensione. Si raffredda a 5 °C e si gocciola in 30 minuti la soluzione del lattarne, mantenendo la temperatura al di sotto di 10 °C. Al termine dell'aggiunta si porta a temperatura ambiente e si aggiungono 60 mi dì acqua e50 mi di idrossido di sodio al 10 %, provocando al separazione di due fasi. La fase organica separata viene concentrata a 40 mmHg e 30 °C fino a ottenere 6,51 g di un solido bianco che all'analisi HPLC è risultato essere 3-idrossimetil-4-(pfluorofenil)piperidina con un titolo pari a 48,5% (resa 37%). 10.03 g of 3-carboxyethyl-2-keto-4- (p-fluorophenyl) piperidine prepared as described in one of Examples 3 or 4 are dissolved in a 250 ml flask with 80 ml of THF at 40 ° C. Separately, 3.22 g of LiAIH4 and 30 ml of THF are introduced under a nitrogen flow into a 250 ml reactor, obtaining a suspension. It is cooled to 5 ° C and the lactam solution is dropped in 30 minutes, keeping the temperature below 10 ° C. At the end of the addition it is brought to room temperature and 60 ml of water and 50 ml of sodium hydroxide at 10% are added, causing the separation of two phases. The separated organic phase is concentrated at 40 mmHg and 30 ° C to obtain 6.51 g of a white solid which on HPLC analysis was found to be 3-hydroxymethyl-4- (pfluorophenyl) piperidine with a titer equal to 48.5 % (yield 37%).

Le analisi HPLC condotte per seguire l'andamento della reazione e per caratterizzare il prodotto finale sono state eseguite con una colonna C18 Alltech, impiegando come eluente una miscela costituita da una soluzione tampone di KH2P040,025 M e CH3CN in rapporto 2 : 1, flusso = 1 ml/minuto e λ = 254 nm. The HPLC analyzes carried out to follow the progress of the reaction and to characterize the final product were performed with an Alltech C18 column, using as eluent a mixture consisting of a buffer solution of KH2P040.025 M and CH3CN in a ratio of 2: 1, flow = 1 ml / minute and λ = 254 nm.

L'analisi TLC è invece eseguita impiegando come eluente una miscela CHCI3 : MeOH : NH35 : 5 : 0,1 e come rivelatore una lampada UV. The TLC analysis is instead performed using a CHCI3: MeOH: NH35: 5: 0.1 mixture as eluent and a UV lamp as detector.

ESEMPIO 6 EXAMPLE 6

Preparazione di 3-idrossìmetil-4-(D-fluorofenilÌDÌDeridina 01 Preparation of 3-hydroxy-methyl-4- (D-fluorophenylidideridine 01

In un pallone a 3 colli da 250 mi munito di imbuto di gocciolamento, refrigerante a ricadere e ingresso per l'azoto, si introducono 100 mi di dimetossietano e 3,57 g di sodio boroidruro; si raffredda a 0-5°C sotto un flusso di azoto e si aggiungono, mantenendo la temperatura al di sotto di 5°C, 14,97 g di una soluzione di acido cloridrico al 23% in dimetossietano. Quindi, in circa 10 minuti e mantenendo sempre la temperatura al di sotto di 5°C, si gocciola all'interno del pallone una soluzione preparata sciogliendo in 30 mi di dimetossietano 5,0 g di 3-carbossietil-2-cheto-4-(p-fluorofenil)piperidina ottenuta come descritto in uno degli Esempi 3 0 4. Terminata l'aggiunta si porta la temperatura a 25°C e si lascia reagire per 24 ore. 100 ml of dimethoxyethane and 3.57 g of sodium borohydride are introduced into a 250 ml 3-neck flask equipped with a dropping funnel, reflux refrigerant and nitrogen inlet; it is cooled to 0-5 ° C under a nitrogen flow and 14.97 g of a solution of 23% hydrochloric acid in dimethoxyethane are added, keeping the temperature below 5 ° C. Then, in about 10 minutes and always keeping the temperature below 5 ° C, a solution prepared by dissolving in 30 ml of dimethoxyethane 5.0 g of 3-carboxyethyl-2-keto-4- is dropped into the flask. (p-fluorophenyl) piperidine obtained as described in one of Examples 3 0 4. When the addition is complete, the temperature is brought to 25 ° C and it is left to react for 24 hours.

Al termine della reazione si aggiungono 40 mi di acido cloridrico al 33% e 40 mi di acqua, quindi 30 mi di idrossido di sodio al 30% e tanto sodio carbonato fino a pH 10. At the end of the reaction, 40 ml of 33% hydrochloric acid and 40 ml of water are added, then 30 ml of 30% sodium hydroxide and lots of sodium carbonate up to pH 10.

Si riduce il volume evaporando il solvente a pressione ridotta, trasferendo poi il residuo in un imbuto separatore con 200 mi di acqua. Si eseguono due estrazioni con diclorometano (150 mi x 2). Le due frazioni organiche riunite, per evaporazione, danno 4,2 g di un solido che è purificato per ricristallizzazione sciogliendolo a 60°C in 20 mi di toluene; per raffreddamento si ottengono 2,13 g di un solido cristallino che è risultato essere 3-idrossimetil-4-(p-fluorofenil)piperidina (resa = 54%). The volume is reduced by evaporating the solvent under reduced pressure, then transferring the residue to a separatory funnel with 200 ml of water. Two extractions are performed with dichloromethane (150 ml x 2). The two organic fractions combined, by evaporation, give 4.2 g of a solid which is purified by recrystallization by dissolving it at 60 ° C in 20 ml of toluene; by cooling 2.13 g of a crystalline solid are obtained which proved to be 3-hydroxymethyl-4- (p-fluorophenyl) piperidine (yield = 54%).

L'analisi TLC è invece eseguita impiegando come eluente una miscela EtOAc : MeÓH : NH3 9 : 1 : 0,1 e come rivelatore una lampada UV. The TLC analysis, on the other hand, is carried out using an EtOAc: MeÓH: NH3 9: 1: 0.1 mixture as eluent and a UV lamp as the detector.

Claims (7)

RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetil· piperidina di formula (I), comprendente i seguenti stadi : a) condensazione di p-fluoro-benzaldeide con acetonitrile per ottenere pfluoro-cinnamonitrile di formula (II). b) addizione di Michael al p-fluoro-cinnamonitrìle di formula (II) ottenuto allo stadio a) con dietilmalonato per ottenere 2-[3-(3-(pfluorofenil)propiononitril)]dietilmalonato di formula (III). c) riduzione del 2-[3-(3-(p-fluorofenil)propiononitril)]dietilmalonato di formula (III) e ciclizzazione del 2-[3-(1-ammino-3-(p-fluorofenil)propil)] dietilmalonato (IV) così ottenuto a formare trans-3-carbossietil-2-cheto-4-(p-fluorofenil)piperidina di formula (V). d) riduzione della trans-3-carbossietÌI-2-cheto-4-(p-fluorofenil)piperidina di formula (V) ottenuta allo stadio d) con formazione del trans-4-(pfiuorofenil)-3-idrossimetil-piperidina di formula (I). CLAIMS 1. Process for the preparation of trans-4- (p-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl piperidine of formula (I), comprising the following steps: a) condensation of p-fluoro-benzaldehyde with acetonitrile to obtain pfluoro-cinnamonitrile of formula (II). b) addition of Michael to the p-fluoro-cinnamonitrile of formula (II) obtained in step a) with diethylmalonate to obtain 2- [3- (3- (pfluorophenyl) propiononitril)] diethylmalonate of formula (III). c) reduction of 2- [3- (3- (p-fluorophenyl) propiononitril)] diethylmalonate of formula (III) and cyclization of 2- [3- (1-amino-3- (p-fluorophenyl) propyl)] diethylmalonate (IV) thus obtained to form trans-3-carboxyethyl-2-keto-4- (p-fluorophenyl) piperidine of formula (V). d) reduction of trans-3-carboxyethyl-2-keto-4- (p-fluorophenyl) piperidine of formula (V) obtained in step d) with formation of trans-4- (pfiuorophenyl) -3-hydroxymethyl-piperidine of formula (THE). 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta condensazione allo stadio a) è effettuata con acetonitrile in presenza di una base forte. 2. Process according to claim 1, wherein said condensation in step a) is carried out with acetonitrile in the presence of a strong base. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui detta base forte è idrossido di potassio. 4. Processo secondo le rivendicazioni 2 e 3, in cui la quantità di acetonitrile allo stadio a) è compresa tra 1 e 10 I per mole di p-fluorobenzaldeide, e la quantità di idrossido di potassio è compresa tra 0,9 e 1 ,5 mol. 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui la quantità di acetonitrile allo stadio a) è compresa tra 2,5 e 3,5 I per mole di p-fluoro-benzaldeide, e la quantità di idrossido di potassio è compresa tra 1 e 1,2 mol. 3. Process according to claim 2, wherein said strong base is potassium hydroxide. 4. Process according to claims 2 and 3, wherein the amount of acetonitrile in step a) is between 1 and 10 I per mole of p-fluorobenzaldehyde, and the amount of potassium hydroxide is between 0.9 and 1, 5 mol. 5. Process according to claim 4, wherein the amount of acetonitrile in step a) is between 2.5 and 3.5 I per mole of p-fluoro-benzaldehyde, and the amount of potassium hydroxide is between 1 and 1.2 mol. 4. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto stadio c) è condotto in metanolo, sotto pressione di idrogeno in presenza di Nichel Raney. 4. Process according to claim 1, wherein said step c) is carried out in methanol, under hydrogen pressure in the presence of Nickel Raney. 5. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta riduzione allo stadio c) è condotta in etanolo in presenza di acido solforico e di palladio su carbone sotto pressione di idrogeno, e detta ciclizzazione in sistema bifasico toluene/acqua a pH alcalino. 5. Process according to claim 1, wherein said reduction to step c) is carried out in ethanol in the presence of sulfuric acid and palladium on carbon under hydrogen pressure, and said cyclization in a biphasic toluene / water system at alkaline pH. 6. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta riduzione allo stadio d) è condotta con LiAIH4 in THF come solvente. 6. Process according to claim 1, wherein said reduction to step d) is carried out with LiAIH4 in THF as solvent. 7. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta riduzione allo stadio d) è condotta con sodio boroidruro e acido clorìdrico in dimetossietano come solvente. 7. Process according to claim 1, wherein said reduction to step d) is carried out with sodium borohydride and hydrochloric acid in dimethoxyethane as solvent.