JPH10291975A - Piperidine derivative and its production - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new piperidine derivative useful as a n intermediate for medicines such as paroxetine useful as an antidepressant drug. SOLUTION: This piperidine derivative shown by formula I (R<1> is H, benzyloxycarbonyl, or t-buthoxycarbonyl; R<2> is hydroxymethyl, an alkylsulfonyloxymethyl, phenylsulfonyloxymethyl, and so on; Z is ethylene or carbonyl), e.g. (3S,4R)-trans-1-benzyloxycarbonyl-4-(4-fluorophenyl)-3-[(3,4- methylenedioxyphenyl)oxymethyl]piperidine, especially a compound of formula II (R<3> is benzyl or t-butyl) which is obtained by reacting a compound of formula III with a compound of the formula R<3> OC(=O)Y(Y is Cl and so on) to give a compound of formula IV, which is then reacted with a compound of the formula R<4> S(=O)2 Cl (R<4> is an alkyl and so on) to give a compound of formula V, which, in turn, is reacted with 3,4-methylenedioxyphenol under basic condition.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ピペリジン誘導体
およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、例え
ば、抗うつ剤として有用であるパロキセチンなどの医薬
中間体として有用なピペリジン誘導体およびその製造法
に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a piperidine derivative and a method for producing the same. More specifically, for example, the present invention relates to a piperidine derivative useful as a pharmaceutical intermediate such as paroxetine useful as an antidepressant, and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】一般に、抗うつ剤として有用であるパロ
キセチンは、例えば、特開平７−１３８２２８号公報お
よび特公昭５９−４６２１６号公報に記載された製法に
よって製造されている。2. Description of the Related Art Generally, paroxetine which is useful as an antidepressant is produced by a production method described in, for example, JP-A-7-138228 and JP-B-59-46216.

【０００３】しかしながら、これらの方法には、保護基
であるＮ−メチル基を脱保護するに際して、一旦カーバ
メート基とした後に、加水分解するという煩雑な操作を
必要とするという欠点がある。[0003] However, these methods have a drawback in that when deprotecting the N-methyl group, which is a protecting group, a complicated operation of once converting to a carbamate group and then hydrolyzing is required.

【０００４】また、例えば、特開平７−１３８２２８号
公報には、出発物質としてアミドマロン酸エステル誘導
体を用いてパロキセチンを製造する方法が記載されてい
るが、前記アミドマロン酸エステル誘導体は一般に市販
されていないため、前記アミドマロン酸エステル誘導体
を使用する際には、製造しなけらばならないという、煩
雑な操作を必要とするという欠点がある。[0004] For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-138228 describes a method for producing paroxetine using an amidomalonate derivative as a starting material, but the amidomalonate derivative is not generally commercially available. Therefore, when using the amide malonate derivative, there is a drawback that a complicated operation is required, that is, it has to be produced.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、パロキセチンの製造中
間体として有用な化合物および該化合物を簡便かつ工業
的に製造しうる方法を提供することを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above prior art, and provides a compound useful as a paroxetine production intermediate and a method for easily and industrially producing the compound. The purpose is to:

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】[Means for Solving the Problems]

【０００７】即ち、本発明の要旨は、（１） 一般式
（Ｉ）：That is, the gist of the present invention is as follows: (1) General formula (I):

【０００８】[0008]

【化１４】 Embedded image

【０００９】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ベンジルオキシ
カルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基、Ｒ²
はヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２の
アルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を
有していてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基、
（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル
基、カルボキシル基または−ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は炭素
数１〜５のアルキル基を示す）、Ｚはメチレン基または
カルボニル基を示す。ただし、Ｒ¹ がベンジルオキシカ
ルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基であると
き、Ｒ² はヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が
１〜２のアルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメ
チル基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシメ
チル基または（３，４−メチレンジオキシフェニル）オ
キシメチル基、Ｚはメチレン基であり、Ｒ¹ が水素原子
であり、Ｚがカルボニル基であるとき、Ｒ² はカルボキ
シル基または−ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は前記と同じ）であ
り、Ｒ¹ が水素原子であり、Ｚがメチレン基であると
き、Ｒ² はヒドロキシメチル基である〕で表わされるピ
ペリジン誘導体、（２） （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−
トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−
メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジ
ン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキ
シメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−
tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
スルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチ
ルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスル
ホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−
トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチ
ルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３
ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルス
ルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−ト
ランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチ
ルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−te
rt−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジ
ン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−
メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−
メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチ
ルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３
ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチ
ルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペ
リジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブ
トキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチルピペリジン、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カ
ルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−
２−オンおよび（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カ
ルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−
２−オンよりなる群から選ばれたものである前記（１）
記載のピペリジン誘導体、（３） 一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ¹ がtert−ブトキシカルボニル基またはベンジル
オキシカルボニル基、Ｒ² が式：[Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R ²
Is a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl group, a phenylsulfonyloxymethyl group which may have a methyl group in the 4-position,
(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl group, carboxyl group or —CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), and Z represents a methylene group or a carbonyl group. However, when R ¹ is a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R ² has a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms and a methyl group at the 4-position. optionally substituted phenyl sulfonyloxy methyl or also (3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl group, Z is a methylene group, R ¹ is hydrogen atom, when Z is a carbonyl group, R ² is A carboxyl group or a -CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ is the same as described above), R ¹ is a hydrogen atom, and when Z is a methylene group, R ² is a hydroxymethyl group.] , (2) (3S, 4R) -trans-
1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3SR, 4RS)-
Trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-
Fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3S, 4
R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3S
R, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-
Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4R
S) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-
tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine,
(3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R)-
Trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-
(Fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine,
(3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS)-
Trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-
(Fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3
SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4- (Fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-te
rt-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-
Methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine,
(3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-
Methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine,
(3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3
SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3
(S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3S, 4
R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3
-Hydroxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidine-
2-one and (4RS, 5SR) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidine-
The above (1), which is selected from the group consisting of 2-ones
The piperidine derivative described above, (3) In the general formula (I), R ¹ is a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, and R ² is a group represented by the formula:

【００１０】[0010]

【化１５】 Embedded image

【００１１】で表わされる基、Ｚがメチレン基である前
記（１）記載のピペリジン誘導体、（４） 式(II):A piperidine derivative according to the above (1), wherein Z is a methylene group, (4) a compound of the formula (II):

【００１２】[0012]

【化１６】 Embedded image

【００１３】で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンと、一般式(III) ：(3S, 4R) -trans-
4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine and a compound of the general formula (III):

【００１４】[0014]

【化１７】 Embedded image

【００１５】（式中、Ｒ³ はベンジル基またはtert−ブ
チル基、Ｙは塩素原子またはtert−ブトキシカルボニル
オキシ基を示す。ただし、Ｒ³ がベンジル基のとき、Ｙ
は塩素原子であり、Ｒ³ がtert−ブチル基のとき、Ｙは
tert−ブトキシカルボニルオキシ基を示す）で表わされ
る保護化剤とを反応させ、得られた一般式(IV):(Wherein R ³ represents a benzyl group or a tert-butyl group, Y represents a chlorine atom or a tert-butoxycarbonyloxy group, provided that when R ³ is a benzyl group,
Is a chlorine atom, and when R ³ is a tert-butyl group, Y is
a tert-butoxycarbonyloxy group) and a protecting agent represented by the following general formula (IV):

【００１６】[0016]

【化１８】 Embedded image

【００１７】（式中、Ｒ³ は前記と同じ）で表わされる
カーバメート化合物と、一般式（Ｖ）：Wherein R ³ is the same as defined above, and a general formula (V):

【００１８】[0018]

【化１９】 Embedded image

【００１９】（式中、Ｒ⁴ は炭素数１〜２のアルキル基
または４位にメチル基を有していてもよいフェニル基を
示す）で表わされるスルホン酸クロリドとを反応させ、
得られた一般式(VI):Wherein R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or a phenyl group optionally having a methyl group at the 4-position, and a sulfonic acid chloride represented by the formula:
The obtained general formula (VI):

【００２０】[0020]

【化２０】 Embedded image

【００２１】（式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記と同じ）で
表わされるスルホン酸エステルと、３，４−メチレンジ
オキシフェノールとを塩基性条件下で反応させることを
特徴とする、一般式(VII):Wherein R ³ and R ⁴ are as defined above, and 3,4-methylenedioxyphenol are reacted under basic conditions. (VII):

【００２２】[0022]

【化２１】 Embedded image

【００２３】( 式中、Ｒ³ は前記と同じ）で表わされる
ピペリジン誘導体の製造方法、（５） （４ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジン−２−オンを光学分割させ、得ら
れた式(VIII):Wherein R ³ is the same as defined above, (5) (4RS, 5S
R) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one was subjected to optical resolution to obtain the obtained formula (VIII):

【００２４】[0024]

【化２２】 Embedded image

【００２５】で表わされる（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−
５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリ
ジン−２−オンを水素化金属化合物で還元させることを
特徴とする式(II):(4R, 5S) -trans-
Formula (II), wherein 5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one is reduced with a metal hydride compound:

【００２６】[0026]

【化２３】 Embedded image

【００２７】で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンの製造方法、（６） （３ＳＲ，４ＲＳ）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルピペリジンを光学分割させることを特徴とす
る式(II):(3S, 4R) -trans-
Method for producing 4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (6) (3SR, 4RS)-
Formula (II) wherein trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine is subjected to optical resolution.

【００２８】[0028]

【化２４】 Embedded image

【００２９】で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンの製造方法、（７） 一般式(IX):(3S, 4R) -trans-
Method for producing 4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (7) General formula (IX):

【００３０】[0030]

【化２５】 Embedded image

【００３１】（式中、Ｒ⁵ は炭素数１〜４のアルキル基
を示す）で表わされる（±）−シス，トランス−４−
（フルオロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニル
ピペリジン−２−オンを塩基の存在下で異性化させ、得
られた（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−４−（４−フル
オロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリ
ジン−２−オンを水素化金属化合物で還元させ、得られ
た（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを光学分
割させることを特徴とする式(II):(Wherein R ⁵ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) (±) -cis, trans-4-
(Fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonylpiperidin-2-one isomerized in the presence of a base to obtain (4RS, 5SR) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonyl Formula (3) wherein piperidin-2-one is reduced with a metal hydride compound, and the obtained (3SR, 4RS) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine is subjected to optical resolution. II):

【００３２】[0032]

【化２６】 Embedded image

【００３３】で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンの製造方法、（８） （３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）オキシメチル〕ピペリジンを接触還元させ、ベ
ンジルオキシカルボニル基を脱保護させることを特徴と
する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジンの製造方法、（９）
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４
−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジ
ンを接触還元させ、ベンジルオキシカルボニル基を脱保
護させたのち、塩化水素を作用させることを特徴とする
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オ
キシメチル〕ピペリジン塩酸塩の製造方法、（１０）
イソプロパノール中で塩化水素を作用させる、イソプロ
パノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を
製造する前記（９）記載の製造方法、（１１） （３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert− ブトキシルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに
塩化水素を作用させることを特徴とする（３Ｓ，４Ｒ）
−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン塩酸塩の製造方法、（１２） イソプロ
パノール中で塩化水素を作用させて（３Ｓ，４Ｒ）−ト
ランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，
４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリ
ジン塩酸塩を製造する前記（１１）記載の製造方法、
（１３） 前記（１０）または前記（１２）で得られた
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オ
キシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液
に活性炭処理を施し、不純物を除去することを特徴とす
るイソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トラン
ス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−
メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン
塩酸塩の製造方法、ならびに（１４） 前記（１０）、
前記（１２）または前記（１３）で得られた（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液から、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オ
キシメチル〕ピペリジン塩酸塩の結晶を晶出させ、得ら
れた結晶を減圧下で８０〜１１０℃の温度で乾燥させる
ことを特徴とするイソプロパノールの含有率が０．１〜
５重量％である（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−
フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩無水和物
の製造方法に関する。(3S, 4R) -trans-
Method for producing 4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (8) (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3, (3M, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[((methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine is catalytically reduced to deprotect the benzyloxycarbonyl group. (9) a process for producing (3-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine;
(3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4
-(Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, followed by deprotection of the benzyloxycarbonyl group, followed by the action of (3S, 4R) -trans-4- (4-fluoro). (10) A process for producing phenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride,
(3S, 4R) -trans-4-containing isopropanol, acting on hydrogen chloride in isopropanol
The production method according to the above (9) for producing (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride, (11) (3)
(S, 4R) -trans-1-tert-butoxylbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine with hydrogen chloride. Yes (3S, 4R)
-Trans-4- (4-fluorophenyl) -3-
Method for producing [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride, (12) (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl)-by reacting hydrogen chloride in isopropanol 3-[(3,
4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride according to the above (11),
(13) (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine obtained in (10) or (12) above (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-containing isopropanol, which is characterized by subjecting an isopropanol solution of a hydrochloride to an activated carbon treatment to remove impurities.
Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride, and (14) the above (10),
(3S, 4) obtained in the above (12) or (13)
R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-
From a solution of [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride in isopropanol,
Crystals of (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride were crystallized, and the obtained crystals were collected under reduced pressure. Characterized by drying at a temperature of 80 to 110 ° C at a content of isopropanol of 0.1 to
5% by weight of (3S, 4R) -trans-4- (4-
The present invention relates to a process for producing fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride anhydrate.

【００３４】[0034]

【発明の実施の形態】本発明のピペリジン誘導体は、前
記したように、一般式（Ｉ）：BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As described above, the piperidine derivative of the present invention has the general formula (I):

【００３５】[0035]

【化２７】 Embedded image

【００３６】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ベンジルオキシ
カルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基、Ｒ²
はヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２の
アルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を
有していてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基、
（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル
基、カルボキシル基または−ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は炭素
数１〜５のアルキル基を示す）、Ｚはメチレン基または
カルボニル基を示す。ただし、Ｒ¹ がベンジルオキシカ
ルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基であると
き、Ｒ² はヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が
１〜２のアルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメ
チル基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシメ
チル基または（３，４−メチレンジオキシフェニル）オ
キシメチル基、Ｚはメチレン基であり、Ｒ¹ が水素原子
であり、Ｚがカルボニル基であるとき、Ｒ² はカルボキ
シル基または−ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は前記と同じ）であ
り、Ｒ¹ が水素原子であり、Ｚがメチレン基であると
き、Ｒ² はヒドロキシメチル基である〕で表わされる化
合物である。[Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R ²
Is a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl group, a phenylsulfonyloxymethyl group which may have a methyl group in the 4-position,
(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl group, carboxyl group or —CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), and Z represents a methylene group or a carbonyl group. However, when R ¹ is a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R ² has a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms and a methyl group at the 4-position. optionally substituted phenyl sulfonyloxy methyl or also (3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl group, Z is a methylene group, R ¹ is hydrogen atom, when Z is a carbonyl group, R ² is A carboxyl group or a —CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ is the same as described above), R ¹ is a hydrogen atom, and when Z is a methylene group, R ² is a hydroxymethyl group.] is there.

【００３７】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ は、水素原
子、ベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブトキシ
カルボニル基である。Ｒ² は、ヒドロキシメチル基、ア
ルキル基の炭素数が１〜２のアルキルスルホニルオキシ
メチル基、４位にメチル基を有していてもよいフェニル
スルホニルオキシメチル基、（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）オキシメチル基、カルボキシル基または−
ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は前記と同じ）である。Ｚは、メチ
レン基またはカルボニル基である。In the general formula (I), R ¹ is a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group. R ² is a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl group, a phenylsulfonyloxymethyl group optionally having a methyl group in the 4-position, (3,4-methylenedioxy Phenyl) oxymethyl group, carboxyl group or-
CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ is the same as described above). Z is a methylene group or a carbonyl group.

【００３８】ただし、Ｒ¹ がベンジルオキシカルボニル
基またはtert−ブトキシカルボニル基であるとき、Ｒ²
はヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２の
アルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を
有していてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基ま
たは（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル基、Ｚはメチレン基であり、Ｒ¹ が水素原子であり、
Ｚがカルボニル基であるとき、Ｒ² はカルボキシル基ま
たは−ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は前記と同じ）であり、また
Ｒ¹ が水素原子であり、Ｚがメチレン基であるとき、Ｒ
² はヒドロキシメチル基である。However, when R ¹ is a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R ²
Is a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, a phenylsulfonyloxymethyl group optionally having a methyl group at the 4-position, or (3,4-methylenedioxyphenyl) oxy A methyl group, Z is a methylene group, R ¹ is a hydrogen atom,
When Z is a carbonyl group, R ² is a carboxyl group or a —CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ is the same as described above), and when R ¹ is a hydrogen atom and Z is a methylene group,
² is a hydroxymethyl group.

【００３９】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ がベンジルオ
キシカルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基で
あり、Ｒ² がヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数
が１〜２のアルキルスルホニルオキシメチル基、４位に
メチル基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシ
メチル基または（３，４−メチレンジオキシフェニル）
オキシメチル基であり、Ｚがメチレン基である場合、お
よびＲ¹ が水素原子であり、Ｚがメチレン基であり、Ｒ
² がヒドロキシメチル基である場合、かかる一般式
（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導体の具体例として
は、例えば、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスル
ホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチル
ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジル
オキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３
−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペ
リジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペ
リジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジル
オキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−
トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチ
ルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニ
ルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニ
ル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４
ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert
−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）
−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３
ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスル
ホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピ
ペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホ
ニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−ト
ランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチ
ルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピ
ペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピ
ペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブト
キシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−ト
ランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンな
どがあげられる。In the general formula (I), R ¹ is a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R ² is a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, Phenylsulfonyloxymethyl group optionally having a methyl group at the position or (3,4-methylenedioxyphenyl)
R ¹ is a hydrogen atom, Z is a methylene group, R is an oxymethyl group, and Z is a methylene group;
^{When 2} is a hydroxymethyl group, specific examples of the piperidine derivative represented by the general formula (I) include, for example, (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine ,
(3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl ) -3-Methylsulfonyloxymethylpiperidine;
(3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4- (Fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3
-(4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3SR, 4RS) -trans-4-
(4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3
-Hydroxymethylpiperidine, (3SR, 4RS)-
Trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-
(Fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine,
(3SR, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4R
S) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4
RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4
-(4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3
S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine;
(3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert
-Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)
-3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3
SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4 -Fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-
Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3
(S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4 -Fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert-
Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-
Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
Hydroxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine and the like.

【００４０】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素原子で
あり、Ｚがカルボニル基であるとき、Ｒ² はカルボキシ
ル基または−ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は前記と同じ）である
場合、かかる一般式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導
体の具体例としては、例えば、（±）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピ
ペリジン−２−オン、（±）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−エトキシカルボニルピペリジン
−２−オン、（±）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−５−プロポキシカルボニルピペリジン−２−
オン、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−イソプロポキシカルボニルピペリジン−２−
オン、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−ブトキシカルボニルピペリジン−２−オン、
（±）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジン−２−オン、（±）−シス−４
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル
ピペリジン−２−オン、（±）−シス−４−（４−フル
オロフェニル）−５−エトキシカルボニルピペリジン−
２−オン、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−プロポキシカルボニルピペリジン−２−オ
ン、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５
−イソプロポキシカルボニルピペリジン−２−オン、
（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−ブ
トキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−シス
−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペ
リジン−２−オンなどがあげられる。In the general formula (I), when R ¹ is a hydrogen atom and Z is a carbonyl group, R ² is a carboxyl group or a —CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ is the same as above); Specific examples of the piperidine derivative represented by the general formula (I) include, for example, (±) -trans-4-
(4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one, (±) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-ethoxycarbonylpiperidin-2-one, (±) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-propoxycarbonylpiperidine-2-
ON, (±) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-isopropoxycarbonylpiperidine-2-
On, (±) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-butoxycarbonylpiperidin-2-one,
(±) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one, (±) -cis-4
-(4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one, (±) -cis-4- (4-fluorophenyl) -5-ethoxycarbonylpiperidine-
2-one, (±) -cis-4- (4-fluorophenyl) -5-propoxycarbonylpiperidin-2-one, (±) -cis-4- (4-fluorophenyl) -5
-Isopropoxycarbonylpiperidin-2-one,
(±) -cis-4- (4-fluorophenyl) -5-butoxycarbonylpiperidin-2-one, (±) -cis-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one and the like. can give.

【００４１】前記ピペリジン誘導体のなかでは、（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert
−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）
−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシ
メチル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−
１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピ
ペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニ
ルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トラ
ンス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピ
ペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，
４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−
４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニル
オキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジ
ン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキ
シカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エ
チルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオ
キシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス
−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペ
リジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキ
シカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フ
ェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，
４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−
４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニ
ルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス
−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオ
キシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス
−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオ
キシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１
−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ
メチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１
−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ
メチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４
ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピ
ペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブト
キシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−ト
ランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（４Ｒ，５
Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジン−２−オンおよび（４ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジン−２−オンよりなる群から選ばれ
たものは、本発明においては、特に好適に使用しうるも
のである。Among the piperidine derivatives, (3
S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine;
(3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert
-Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)
-3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3SR, 4RS) -trans-
1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3
(S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4 -Fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
Ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR,
4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-
4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-
1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- Ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4
R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R ) -Trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR,
4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-
4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxy Methylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1
-Tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1
-Tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3SR, 4
RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4
-(4-Fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
Hydroxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine,
(3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (4R, 5
S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one and (4RS, 5S
Those selected from the group consisting of R) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one are particularly preferably used in the present invention.

【００４２】一般式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導
体の出発物質としては、４−フルオロベンズアルデヒド
があげられる。A starting material for the piperidine derivative represented by the general formula (I) is 4-fluorobenzaldehyde.

【００４３】前記４−フルオロベンズアルデヒドを、一
般式： ＣＨ₃ ＣＯＯＲ⁵ （式中、Ｒ⁵ は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表
わされる酢酸エステルと反応させ、得られた４−フルオ
ロ桂皮酸エステルに一般式: ＮＣ−ＣＨ₂ −ＣＯ₂ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶ は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表
わされるシアノ酢酸エステルを付加させることにより、
一般式（Ｘ）：The above 4-fluorobenzaldehyde is reacted with an acetate ester represented by the general formula: CH ₃ COOR ⁵ (wherein R ⁵ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) to obtain 4-fluorobenzaldehyde. formula cinnamic _{ester: NC-CH 2 -CO 2 R} 6 ( wherein, R ⁶ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) by adding cyanoacetic acid ester represented by,
General formula (X):

【００４４】[0044]

【化２８】 Embedded image

【００４５】（式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同じ）で
表わされるグルタル酸エステル誘導体が得られる。つぎ
に、得られたグルタル酸エステル誘導体を還元させるこ
とにより、一般式(IX):(Wherein, R ⁵ and R ⁶ are the same as described above). Next, by reducing the obtained glutaric acid ester derivative, general formula (IX):

【００４６】[0046]

【化２９】 Embedded image

【００４７】（式中、Ｒ⁵ は前記と同じ）で表わされる
（±）−シス，トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリジン−２−
オンが得られる。(Wherein R ⁵ is as defined above), represented by (±) -cis, trans-4- (4-fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonylpiperidine-2-
ON is obtained.

【００４８】前記還元は、接触還元であることが好まし
く、その反応条件には特に限定がない。前記接触還元を
行なう場合、例えば、前記一般式（Ｘ）で表わされるグ
ルタル酸誘導体のシアノ基を接触還元させてアミノメチ
ル基とする通常の接触還元条件を適用することができ
る。この場合、触媒としては、例えば、ラネーコバル
ト、ラネーニッケル、パラジウム炭素、白金炭素などを
用いることができる。また、溶媒としては、トルエンな
どの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶
媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶
媒、メタノールなどのアルコール系溶媒、それらの混合
溶媒などがあげられる。反応温度は、通常、室温からか
ら１５０℃の範囲であればよく、また水素圧は、例え
ば、０．５〜１５０ｋｇｆ／ｃｍ² の範囲であればよ
い。反応の際には、原料を一括仕込みしてもよく、また
反応系の中に前記一般式（Ｘ）で表わされる化合物を圧
入しながら仕込んでもよい。The reduction is preferably a catalytic reduction, and the reaction conditions are not particularly limited. In the case of performing the catalytic reduction, for example, ordinary catalytic reduction conditions in which a cyano group of a glutaric acid derivative represented by the general formula (X) is catalytically reduced to an aminomethyl group can be applied. In this case, for example, Raney cobalt, Raney nickel, palladium carbon, platinum carbon, or the like can be used as the catalyst. Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, ester solvents such as ethyl acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), alcohol solvents such as methanol, and mixed solvents thereof. The reaction temperature may be usually in the range of room temperature to 150 ° C., and the hydrogen pressure may be in the range of, for example, 0.5 to 150 kgf / cm ² . At the time of the reaction, the raw materials may be charged all at once, or may be charged while the compound represented by the general formula (X) is injected into the reaction system.

【００４９】一般式(IX)で表わされる（±）−シス，ト
ランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−アルキル
オキシカルボニルピペリジン−２−オンには、主成分で
あるトランス体のほかにシス体が含まれている。トラン
ス体とシス体の混合物から両者を分離する場合、両者の
溶媒に対する溶解度の相違を利用する方法や、通常の有
機化合物分離用のカラムを利用する方法などを採用する
ことができる。前記シス体は、塩基の存在下でトランス
体に変換し得るものである。また、前記シス体は、例え
ば、塩基性下で加水分解させることにより、トランス体
の酸として得ることができる。The (±) -cis, trans-4- (4-fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonylpiperidin-2-one represented by the general formula (IX) includes, in addition to the trans-form which is the main component, Contains cis form. When separating both from the mixture of the trans-isomer and the cis-isomer, a method utilizing the difference in solubility between the two solvents and a method utilizing a usual column for separating organic compounds can be employed. The cis form can be converted to a trans form in the presence of a base. The cis-form can be obtained as a trans-form acid, for example, by hydrolysis under basic conditions.

【００５０】なお、（±）−シス，トランスのエステル
の異性化反応を、例えば、ナトリウムアルコキシドを触
媒として用いて行ない、晶析させた場合には、トランス
体のエステルが優先的に収得することができる。When the (±) -cis, trans ester isomerization reaction is carried out, for example, by using sodium alkoxide as a catalyst and crystallized, the trans ester is preferentially obtained. Can be.

【００５１】また、例えば、水酸化ナトリウムを用い、
（±）−シス，トランスのエステルをアルコール中で加
熱、還流するか、または該（±）−シス，トランスのエ
ステルの水溶液を加熱し、還流することにより、シスエ
ステルからトランスエステルへの異性化を伴いながら加
水分解させ、その結果、トランス体のカルボン酸を得る
ことができる。Further, for example, using sodium hydroxide,
Heating and refluxing the (±) -cis, trans ester in alcohol or heating and refluxing the aqueous solution of the (±) -cis, trans ester results in the isomerization of the cis ester to the trans ester. The trans-form carboxylic acid can be obtained as a result.

【００５２】一般式(IX)で表わされる（±）−シス，ト
ランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−アルキル
オキシカルボニルピペリジン−２−オンは、前記の方法
でトランス酸エステルとした後、例えば、酵素を用いて
この化合物のエステル部分を加水分解させるか、または
一旦、トランスカルボン酸としたのち、酵素を用いてカ
ルボン酸部分を不斉エステル化させることにより、光学
活性なトランス酸またはトランス酸エステルとすること
ができる。また、通常のジアステレオマー誘導体を調製
する方法、例えば、トランスカルボン酸と光学活性のア
ミンとの塩の結晶を調製し、該結晶を分離する方法によ
り、トランスカルボン酸を光学分割することで光学活性
なトランス酸を得ることができる。The (±) -cis, trans-4- (4-fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonylpiperidin-2-one represented by the general formula (IX) was converted into a trans acid ester by the above method. For example, by hydrolyzing the ester portion of this compound using an enzyme, or once forming a transcarboxylic acid and then asymmetrically esterifying the carboxylic acid portion using an enzyme, an optically active trans acid or It can be a trans acid ester. In addition, a method for preparing a normal diastereomer derivative, for example, a method of preparing a crystal of a salt of a transcarboxylic acid and an optically active amine and separating the crystals, optically resolving the transcarboxylic acid to obtain an optical solution. An active trans acid can be obtained.

【００５３】つぎに、（±）−トランス酸、すなわち
（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−
（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの光学
分割は、通常、溶媒中で光学活性アミンの存在下で行な
うことができる。Next, (±) -trans acid, ie, (4RS, 5SR) -trans-5-carboxy-4-.
Optical resolution of (4-fluorophenyl) piperidin-2-one can be usually performed in a solvent in the presence of an optically active amine.

【００５４】前記光学活性アミンの代表例としては、例
えば、特開平６−１１６２１４号公報に記載された化合
物があげられる。具体的には、例えばＲ−（＋）−Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルメチルアミ
ンなどがあげられる。Typical examples of the optically active amine include compounds described in JP-A-6-116214. Specifically, for example, R-(+)-N-
(4-hydroxyphenylmethyl) phenylmethylamine and the like.

【００５５】前記光学活性アミン化合物の使用量は、
（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−
（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン１モル
に対して０．５〜１．２モル、好ましくは０．６〜１．
１モルであることが望ましい。The amount of the optically active amine compound used is:
(4RS, 5SR) -trans-5-carboxy-4-
0.5 to 1.2 mol, preferably 0.6 to 1. mol, per mol of (4-fluorophenyl) piperidin-2-one.
Desirably, it is 1 mole.

【００５６】前記溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル
などがあげられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上
を混合して用いることができる。また、必要により、こ
れらの溶媒は、水と混合して用いることができる。Examples of the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, and esters such as ethyl acetate. These solvents can be used alone or in combination of two or more. If necessary, these solvents can be used by mixing with water.

【００５７】前記（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−
カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
−２−オンと光学活性アミン化合物とを前記溶媒中に溶
解させ、混合し、静置または攪拌することにより、前記
（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−
（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの光学
分割を行なうことができる。The above (4RS, 5SR) -trans-5-
Carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one and an optically active amine compound are dissolved in the solvent, mixed, and allowed to stand or stirred to form the (4RS, 5SR) -trans-5. -Carboxy-4-
Optical resolution of (4-fluorophenyl) piperidin-2-one can be performed.

【００５８】このとき、これらの混合液の加熱温度は、
通常、−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜９０℃であ
ることが望ましい。At this time, the heating temperature of these mixed liquids is
Usually, it is desirable to be -10 to 120C, preferably 10 to 90C.

【００５９】光学分割の終了後には、析出した塩の結晶
を濾取し、得られた塩の結晶を酸性またはアルカリ性の
条件下で分解させる。After completion of the optical resolution, crystals of the precipitated salt are collected by filtration, and the obtained crystals of the salt are decomposed under acidic or alkaline conditions.

【００６０】アルカリ性の条件下で塩を分解させる場合
には、塩の結晶を水の存在下で、例えば、水酸化ナトリ
ウムで適当なアルカリ性としたのち、水層から有機溶媒
で光学活性アミンを抽出、回収し、ついで水溶液を酸性
として（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４
−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの結
晶を得る。また、酸性条件下で塩を分解させる場合に
は、塩の結晶を水の存在下で、例えば、硫酸、塩酸など
で酸性とし、目的とする（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５
−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジ
ン−２−オンを結晶として回収する。残りの酸性水溶液
からは、該酸性水溶液を水酸化ナトリウムなどで中和さ
せたのち、有機溶媒で抽出することにより、光学活性ア
ミンを回収することができる。In the case of decomposing the salt under alkaline conditions, the salt crystals are made to be appropriately alkaline with, for example, sodium hydroxide in the presence of water, and then the optically active amine is extracted from the aqueous layer with an organic solvent. , And then the aqueous solution was acidified to give (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4.
Crystals of-(4-fluorophenyl) piperidin-2-one are obtained. When the salt is decomposed under acidic conditions, the crystals of the salt are acidified with, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, or the like in the presence of water to obtain the desired (4R, 5S) -trans-5.
-Carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one is recovered as crystals. From the remaining acidic aqueous solution, the optically active amine can be recovered by neutralizing the acidic aqueous solution with sodium hydroxide or the like, and then extracting with an organic solvent.

【００６１】得られた結晶は、濾取し、乾燥することに
より、つぎの還元反応に用いることができる。The obtained crystals can be used for the next reduction reaction by filtering and drying.

【００６２】前記（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カル
ボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２
−オンの還元を行なうことにより、式(II)：The above (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidine-2
By reducing the -one, the compound of formula (II):

【００６３】[0063]

【化３０】 Embedded image

【００６４】で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンが得られる。(3S, 4R) -trans-
4- (4-Fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine is obtained.

【００６５】なお、還元反応の際には、水素化金属化合
物（還元剤）として、ジボラン、ボラン錯体、系内で水
素化ホウ素ナトリウムから発生させた水素化ホウ素化合
物、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムハ
イドライド、水素化アルミニウムリチウムに代表される
水素化アルミニウム化合物などを用いることができる。
かかる水素化金属化合物の使用量は、通常、前記（４
Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペリジン−２−オン１当量に対して
活性ハイドライドとして６〜１２当量程度であることが
好ましい。また、還元条件としては、例えば、カルボン
酸を還元して１級アルコールとする通常の還元条件を適
用することができる。すなわち、反応溶媒として、例え
ば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶
媒、これらのエーテル系溶媒と、トルエンなどの炭化水
素系溶媒との混合溶媒などを用いることができる。反応
温度は、例えば、常温から１００℃の範囲内にあればよ
い。また、反応の際には、例えば、水素化アルミニウム
化合物を用いる場合には、還元される前記（４Ｒ，５
Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジン−２−オンを滴下しながら反応さ
せることが望ましい。In the reduction reaction, as a metal hydride compound (reducing agent), diborane, a borane complex, a borohydride compound generated from sodium borohydride in the system, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride And aluminum hydride compounds represented by lithium aluminum hydride.
The amount of the metal hydride compound to be used is generally the same as that described in (4) above.
The active hydride is preferably about 6 to 12 equivalents relative to 1 equivalent of (R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one. As the reducing conditions, for example, ordinary reducing conditions for reducing a carboxylic acid into a primary alcohol can be applied. That is, as the reaction solvent, for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF), a mixed solvent of these ether solvents and a hydrocarbon solvent such as toluene, or the like can be used. The reaction temperature may be, for example, in the range from room temperature to 100 ° C. In the reaction, for example, when an aluminum hydride compound is used, (4R, 5)
It is desirable to carry out the reaction while dropping S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one.

【００６６】また、本発明においては、前記一般式(IX)
で表わされる（±）−シス，トランス−４−（４−フル
オロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリ
ジン−２−オンを塩基の存在下で異性化させることによ
って得られた（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−４−（４
−フルオロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニル
ピペリジン−２−オンを水素化金属化合物で還元させ、
得られた（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン
を、例えば、光学活性な酸などで光学分割させることに
よって式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンを得ることができる。In the present invention, the compound represented by the general formula (IX)
(4RS, 5SR)-obtained by isomerizing (±) -cis, trans-4- (4-fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonylpiperidin-2-one represented by the formula in the presence of a base. Trans-4- (4
-Fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonylpiperidin-2-one with a metal hydride compound,
The obtained (3SR, 4RS) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine is represented by the formula (II) by optical resolution with, for example, an optically active acid. 4R) -Trans-
4- (4-Fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine can be obtained.

【００６７】前記水素化金属化合物としては、前記（４
Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの還元を行なう
際に用いられるものと同様のものが例示される。As the hydrogenated metal compound, (4)
R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one is exemplified by the same ones as used in the reduction.

【００６８】また、前記光学活性な酸としては、例え
ば、J. Org. Chem., 33,3993 (1968)に記載のο−クロ
ロタルトラニル酸などをあげることができる。Examples of the optically active acid include o-chlorotartranilic acid described in J. Org. Chem., 33, 3993 (1968).

【００６９】前記光学活性な酸の使用量、分割に用いる
溶媒の種類とその量などの条件は、前記（４ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジン−２−オンの光学分割に準じた条
件を適用することができる。なお、この場合、溶媒とし
て、水または水とアセトン等との混合溶媒を用いること
もできる。The conditions such as the amount of the optically active acid used, the type and the amount of the solvent used for the resolution are as described in the above (4RS, 5S).
The conditions according to the optical resolution of R) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one can be applied. In this case, water or a mixed solvent of water and acetone can be used as the solvent.

【００７０】かくして得られる式(II)で表わされる（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３−ヒドロキシメチルピペリジンから、以下に示すよ
うに、本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘
導体が得られる。The thus obtained formula (II) (3)
(S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl)
As shown below, a piperidine derivative represented by the general formula (I) of the present invention is obtained from -3-hydroxymethylpiperidine.

【００７１】まず、一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ がベン
ジルオキシカルボニル基であるピペリジン誘導体の製造
方法について説明する。First, a method for producing a piperidine derivative in which R ¹ is a benzyloxycarbonyl group in the general formula (I) will be described.

【００７２】前記式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルピペリジンと、一般式(III):The (3S, 4R)-represented by the above formula (II)
Trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine and a compound of the general formula (III):

【００７３】[0073]

【化３１】 Embedded image

【００７４】（式中、Ｒ³ はベンジル基、Ｙは塩素原子
を示す）で表わされる保護化剤を反応させることによ
り、一般式(IV)：(Wherein R ³ represents a benzyl group and Y represents a chlorine atom), by reacting with a protecting agent represented by the general formula (IV):

【００７５】[0075]

【化３２】 Embedded image

【００７６】（式中、Ｒ³ はベンジル基を示す）で表わ
されるカーバメート化合物を得ることができる。A carbamate compound represented by the formula (wherein R ³ represents a benzyl group) can be obtained.

【００７７】かかる反応は、例えば、式(II)で表わされ
る（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを重曹水など
の塩基の存在下で、前記一般式(III) で表わされる保護
化剤に作用させることによって行なうことができるが、
本発明はかかる方法によって限定されるものではない。This reaction is carried out, for example, by reacting (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine represented by the formula (II) in the presence of a base such as aqueous sodium hydrogen carbonate. It can be carried out by acting on a protecting agent represented by the general formula (III),
The present invention is not limited by such a method.

【００７８】前記一般式（IV）で表わされるカーバメー
ト化合物と、一般式（Ｖ）:A carbamate compound represented by the general formula (IV) and a general formula (V):

【００７９】[0079]

【化３３】 Embedded image

【００８０】（式中、Ｒ⁴ は炭素数１〜２のアルキル基
または４位にメチル基を有していてもよいフェニル基を
示す）で表わされるスルホン酸クロリドとを、例えば、
トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下で反応させるこ
とにより、一般式（VI):Wherein R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or a phenyl group optionally having a methyl group at the 4-position, and a sulfonic acid chloride represented by the following formula:
By reacting in the presence of a deoxidizing agent such as triethylamine, the compound represented by the general formula (VI):

【００８１】[0081]

【化３４】 Embedded image

【００８２】（式中、Ｒ³ はベンジル基、Ｒ⁴ はメチル
基、エチル基、フェニル基または４−メチルフェニル基
を示す）で表わされるスルホン酸エステルが得られる。(Wherein R ³ represents a benzyl group and R ⁴ represents a methyl group, an ethyl group, a phenyl group or a 4-methylphenyl group).

【００８３】具体的には、例えば、前記一般式（IV）で
表わされるカーバメート化合物を、前記脱酸剤の存在下
で、メタンスルホニルクロリドと反応させることによ
り、一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ がベンジルオキシカル
ボニル基、Ｒ² がメチルスルホニルオキシメチル基、Ｚ
がメチレン基である（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジンを
得ることができる。Specifically, for example, by reacting the carbamate compound represented by the general formula (IV) with methanesulfonyl chloride in the presence of the deoxidizing agent, R ¹ in the general formula (I) Is a benzyloxycarbonyl group, R ² is a methylsulfonyloxymethyl group, Z
Is a methylene group, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine.

【００８４】また、例えば、前記一般式（IV）で表わさ
れるカーバメート化合物を、前記脱酸剤の存在下で、エ
タンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド
またはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させるこ
とにより、一般式(VI)において、Ｒ³ がベンジル基、Ｒ
⁴ がそれぞれエチル基、フェニル基または４−メチルフ
ェニル基（トルイル基）である、（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピ
ペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
フェニルスルホニルオキシメチルピペリジンまたは（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフ
ェニル）スルホニルオキシメチルピペリジンを得ること
ができる。Further, for example, by reacting the carbamate compound represented by the general formula (IV) with ethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride in the presence of the deoxidizing agent, In (VI), R ³ is a benzyl group;
(3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethyl wherein ⁴ is an ethyl group, a phenyl group or a 4-methylphenyl group (toluyl group), respectively. Piperidine, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
Phenylsulfonyloxymethylpiperidine or (3
(S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine can be obtained.

【００８５】さらに、前記一般式(VI)で表わされるスル
ホン酸エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノー
ルとを塩基の存在下で反応させることにより、一般式
（Ｉ）において、Ｒ¹ がベンジルオキシカルボニル基、
Ｒ² が３，４−メチレンジオキシフェニルオキシメチル
基、Ｚがメチレン基である、一般式(VII) ：Further, by reacting the sulfonic acid ester represented by the general formula (VI) with 3,4-methylenedioxyphenol in the presence of a base, R ¹ in the general formula (I) is benzyl. An oxycarbonyl group,
Wherein R ² is a 3,4-methylenedioxyphenyloxymethyl group and Z is a methylene group, general formula (VII):

【００８６】[0086]

【化３５】 Embedded image

【００８７】（式中、Ｒ³ はベンジル基を示す）で表わ
される（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシチル〕
ピペリジンを得ることができる。(Wherein R ³ represents a benzyl group) (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxytyl]
Piperidine can be obtained.

【００８８】つぎに、一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ がte
rt−ブトキシカルボニル基であるピペリジン誘導体の製
造方法について説明する。Next, in the general formula (I), R ¹ is te
A method for producing a piperidine derivative that is an rt-butoxycarbonyl group will be described.

【００８９】式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチルピペリジンと、窒素原子の保護試薬としてのジte
rt−ブチルジカーボネートとの反応の際には、通常、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して
ジtert−ブチルジカーボネート１〜２モルを用いること
が好ましい。(3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine represented by the formula (II) and dite as a protecting agent for a nitrogen atom
During the reaction with rt-butyl dicarbonate,
It is preferable to use 1 to 2 moles of ditert-butyl dicarbonate per 1 mole of (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine.

【００９０】前記反応の際には、前記（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルピペリジンとジtert−ブチルジカーボネート
とに対して不活性な溶媒を用いることができる。In the above reaction, the above (3S, 4R)-
A solvent inert to trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine and ditert-butyl dicarbonate can be used.

【００９１】前記溶媒の具体例としては、例えば、トル
エンに代表される炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン
に代表されるエーテル系溶媒、メチルイソブチルケトン
に代表されるケトン系溶媒、酢酸エチルに代表されるエ
ステル系溶媒などがあげられる。これらの溶媒は、通
常、単独でまたは２種以上を混合して用いることができ
る。Specific examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, ketone solvents such as methyl isobutyl ketone, and esters such as ethyl acetate. System solvents and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.

【００９２】溶媒の使用量は、特に限定がないが、通
常、溶媒１００重量部に対して、前記（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルピペリジンとジtert−ブチルジカーボネート
との合計量が２０〜１００重量部となるように調整する
ことが好ましい。The amount of the solvent to be used is not particularly limited. Usually, the amount of (3S, 4R)-
It is preferable to adjust the total amount of trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine and ditert-butyldicarbonate to be 20 to 100 parts by weight.

【００９３】両者の反応に際しては、必要により、触媒
を用いてもよい。かかる触媒としては、例えば、トリエ
チルアミンに代表される３級アミンなどの有機塩基触媒
などをあげることができる。In the reaction between the two, a catalyst may be used if necessary. Examples of such a catalyst include an organic base catalyst such as a tertiary amine represented by triethylamine.

【００９４】両者を反応させる際の反応温度は、特に限
定がないが、通常、０℃程度から溶媒の沸点までの範囲
内であればよい。The reaction temperature for the reaction of the two is not particularly limited, but may be usually within a range from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent.

【００９５】また、両者を反応させる際の雰囲気につい
ても特に限定がなく、通常、大気または窒素ガスなどの
不活性ガス中で行なうことができる。There is no particular limitation on the atmosphere in which the two are allowed to react with each other. Usually, the reaction can be performed in the atmosphere or in an inert gas such as nitrogen gas.

【００９６】両者の反応の結果、一般式(IV)において、
Ｒ³ がtert−ブチル基であるカーバメート化合物が得ら
れる。As a result of both reactions, in the general formula (IV),
Carbamate compounds R ³ is a tert- butyl group can be obtained.

【００９７】次に得られた一般式(IV)で表わされるカー
バメート化合物と、一般式（Ｖ) で表わされるスルホン
酸クロリドとを反応させる。Next, the obtained carbamate compound represented by the general formula (IV) is reacted with a sulfonic acid chloride represented by the general formula (V).

【００９８】一般式(IV)で表わされるカーバメート化合
物と、一般式（Ｖ) で表わされるスルホン酸クロリドと
の反応は、通常、出発原料である前記（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルピペリジン１モルに対して、一般式（Ｖ）で
表わされるスルホン酸クロリド０．９５〜１．２モルと
なるように調整することが好ましい。The reaction between the carbamate compound represented by the general formula (IV) and the sulfonic acid chloride represented by the general formula (V) is usually carried out by using the starting material (3S, 4R)-
It is preferable to adjust the amount of sulfonic acid chloride represented by the general formula (V) to be 0.95 to 1.2 mol with respect to 1 mol of trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine. .

【００９９】なお、一般式(IV)で表わされるカーバメー
ト化合物と、一般式（Ｖ）で表わされるスルホン酸クロ
リドとを反応させるに際しては、前記式(II)で表わされ
る（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとジtert−ブ
チルジカーボネートとを反応させる際の反応条件、具体
的には、溶媒、触媒、反応温度および反応雰囲気と同様
であればよい。In the reaction of the carbamate compound represented by the general formula (IV) with the sulfonic acid chloride represented by the general formula (V), the (3S, 4R) -trans Reaction conditions for reacting -4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine with di-tert-butyl dicarbonate, specifically, as long as the solvent, catalyst, reaction temperature and reaction atmosphere are the same. Good.

【０１００】なお、本発明においては、式(II)で表わさ
れる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとジtert−
ブチルジカーボネートとの反応終了後に、その反応溶液
を用い、必要であれば共沸脱水後に、引き続き前記一般
式（Ｖ）で表わされるスルホン酸クロリドを仕込んで反
応を行なうことができる。In the present invention, (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine represented by the formula (II) and di-tert-
After the completion of the reaction with butyl dicarbonate, the reaction solution can be used, and after the azeotropic dehydration, if necessary, the sulfonic acid chloride represented by the general formula (V) can be subsequently charged to carry out the reaction.

【０１０１】かくして一般式(IV)で表わされるカーバメ
ート化合物と、一般式（Ｖ）で表わされるスルホン酸ク
ロリドとの反応の結果、一般式(VI)において、Ｒ³ がte
rt−ブチル基であるスルホン酸エステルが得られる。Thus, as a result of the reaction between the carbamate compound represented by the general formula (IV) and the sulfonic acid chloride represented by the general formula (V), in the general formula (VI), R ³ is te.
A sulfonic ester which is an rt-butyl group is obtained.

【０１０２】次に、一般式(VI)で表わされるスルホン酸
エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノールとを
塩基の存在下で反応させる。Next, the sulfonic acid ester represented by the general formula (VI) is reacted with 3,4-methylenedioxyphenol in the presence of a base.

【０１０３】３，４−メチレンジオキシフェノールの使
用量は、通常、一般式(VI)で表わされるスルホン酸エス
テル１モルに対して、１〜３モル程度となるように調整
することが好ましい。It is preferable that the amount of 3,4-methylenedioxyphenol used is usually adjusted to be about 1 to 3 mol per 1 mol of the sulfonic acid ester represented by the general formula (VI).

【０１０４】一般式(VI)で表わされるスルホン酸エステ
ルと、３，４−メチレンジオキシフェノールとを反応さ
せる際に用いられる反応溶媒としては、例えば、炭素数
１〜４の低級アルコール系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど
のアミド系溶媒、ジメチルスルホキサイドなどの極性有
機溶媒、トルエンに代表される炭化水素系有機溶媒など
があげられる。これらの溶媒は、通常、単独でまたは２
種以上を混合して用いることができる。The reaction solvent used for reacting the sulfonic acid ester represented by the general formula (VI) with 3,4-methylenedioxyphenol includes, for example, lower alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms, Examples thereof include amide solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, polar organic solvents such as dimethyl sulfoxide, and hydrocarbon organic solvents represented by toluene. These solvents are usually used alone or
A mixture of more than one species can be used.

【０１０５】前記溶媒の使用量は、特に限定がないが、
通常、溶媒１００重量部に対して、前記一般式(VI)で表
わされるスルホン酸エステルと、３，４−メチレンジオ
キシフェノールとの合計量が２０〜１００重量部となる
ように調整することが好ましい。The amount of the solvent used is not particularly limited.
Usually, the total amount of the sulfonic acid ester represented by the general formula (VI) and 3,4-methylenedioxyphenol is adjusted to 20 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solvent. preferable.

【０１０６】前記塩基としては、例えば、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、カリ
ウムtert−ブドキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどがあげられる。Examples of the base include sodium hydride, sodium methoxide, sodium amide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium carbonate and the like.

【０１０７】前記塩基の使用量は、通常、３，４−メチ
レンジオキシフェノール１モルに対して０．８〜１モル
であることが好ましい。The amount of the base used is usually preferably 0.8 to 1 mol per 1 mol of 3,4-methylenedioxyphenol.

【０１０８】反応温度は、通常、常温から反応溶媒の沸
点までの範囲内であればよい。なお、反応系内は、必要
により、加圧系であってもよい。The reaction temperature may be usually in the range from room temperature to the boiling point of the reaction solvent. The inside of the reaction system may be a pressurized system, if necessary.

【０１０９】また、両者を反応させる際の雰囲気につい
ても特に限定がなく、通常、大気または窒素ガスなどの
不活性ガス中で行なうことができる。There is no particular limitation on the atmosphere in which the two are reacted, and the reaction can be usually performed in the atmosphere or in an inert gas such as nitrogen gas.

【０１１０】かくして得られた一般式(VII) で表わされ
るピペリジン誘導体において、Ｒ³がベンジル基である
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４
−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジ
ンを接触還元させ、保護基であるベンジルオキシカルボ
ニル基を脱保護させる。かかるベンジルオキシカルボニ
ル基の脱保護は、例えば、以下の方法にしたがって行な
うことができる。In the piperidine derivative represented by the general formula (VII) thus obtained, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3 wherein R ³ is a benzyl group. -[(3,4
-Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine is catalytically reduced to deprotect the benzyloxycarbonyl group as a protecting group. The deprotection of the benzyloxycarbonyl group can be performed, for example, according to the following method.

【０１１１】すなわち、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス
−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジンを溶媒に溶解させ、触媒
の存在下で、水素ガス雰囲気中で攪拌下で反応を行なう
ことができる。That is, the above (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine was dissolved in a solvent. Then, the reaction can be carried out under stirring in a hydrogen gas atmosphere in the presence of a catalyst.

【０１１２】前記触媒としては、例えばパラジウム炭素
などがあげられる。かかる触媒の量は、通常、前記（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１
００重量部に対して、１〜１０重量部程度であることが
好ましい。Examples of the catalyst include palladium carbon. The amount of such a catalyst is usually the same as in (3) above.
(S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine 1
The amount is preferably about 1 to 10 parts by weight based on 00 parts by weight.

【０１１３】前記溶媒としては、例えば、トルエンなど
の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル
系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒、それらの
混合溶媒などがあげられる。Examples of the solvent include a hydrocarbon solvent such as toluene, an ether solvent such as tetrahydrofuran, an alcohol solvent such as methanol, and a mixed solvent thereof.

【０１１４】反応時の温度は、通常、常温から１００℃
の範囲内にあればよい。The reaction temperature is usually from room temperature to 100 ° C.
It should just be in the range of.

【０１１５】また前記溶液に導入される水素ガスの圧力
は、特に限定がないが、通常、常圧〜２０ｋｇｆ／ｃｍ
² 程度であればよい。また、前記溶液に導入される水素
ガス量は、通常、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−
ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オ
キシメチル〕ピペリジン１モルに対して１モル以上であ
ることが好ましい。Although the pressure of the hydrogen gas introduced into the solution is not particularly limited, it is usually from normal pressure to 20 kgf / cm.
It should be about ² . The amount of hydrogen gas introduced into the solution is usually the same as the (3S, 4R) -trans-1-
The amount is preferably 1 mol or more per 1 mol of benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine.

【０１１６】反応時間は、特に限定がなく、反応が終了
するまでであればよい。反応の終了は、例えば、液体ク
ロマトグラフィーなどによりモニターし、前記（３Ｓ，
４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンが消失
した時点とすることができる。The reaction time is not particularly limited, and may be any time as long as the reaction is completed. The completion of the reaction is monitored by, for example, liquid chromatography or the like, and the above (3S,
4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4
It can be the time when-(4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine has disappeared.

【０１１７】かくして、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンが得ら
れる。Thus, (3S, 4R) -trans-4
-(4-Fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine is obtained.

【０１１８】このようにして、（３Ｓ，４Ｒ）−トラン
ス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）オキシメチル〕ピペリジンを接触還元させ、ベン
ジルオキシカルボニル基を脱保護させたのち、塩化水素
を作用させることにより、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸
塩が得られるが、かかる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに無水
溶媒中で塩化水素を作用させることにより、（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン塩酸塩・無水和物が得られる。かかる塩
酸塩・無水和物は、抗うつ剤として有用である。Thus, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine was contacted. After reduction and deprotection of the benzyloxycarbonyl group, the compound is reacted with hydrogen chloride to give (3S, 4R) -trans-
4- (4-Fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride is obtained, which is (3S, 4R) -trans-4.
By reacting hydrogen chloride on-(4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine in an anhydrous solvent, (3S, 4
R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-
[(3,4-Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride / anhydride is obtained. Such hydrochloride / anhydride is useful as an antidepressant.

【０１１９】前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４
−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンから、その塩
酸塩・無水和物を調製する方法としては、例えば、以下
の方法を採用することができる。The (3S, 4R) -trans-4- (4
For example, the following method can be employed as a method for preparing the hydrochloride / anhydride of (-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine.

【０１２０】すなわち、まず、前記（３Ｓ，４Ｒ）−ト
ランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，
４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリ
ジンを無水溶媒に溶解させる。That is, first, (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,
4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine in an anhydrous solvent.

【０１２１】前記無水溶媒としては、例えば、トルエン
などの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶
媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロ
ロメタンなどのハロゲン系溶媒、エタノール、イソプロ
パノールなどのアルコール系溶媒、それらの混合溶媒な
どがあげられる。Examples of the anhydrous solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, ester solvents such as ethyl acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran, halogen solvents such as dichloromethane, alcohol solvents such as ethanol and isopropanol, and the like. Examples thereof include a mixed solvent thereof.

【０１２２】次に、得られた溶液に塩化水素ガスを吹き
込む。なお、前記塩化水素ガスとしては、通常、乾燥塩
化水素ガスを用いることが、反応系内に水分が混入する
のを防ぐ点で、好ましい。なお、本発明においては、あ
らかじめ塩化水素を含有する無水溶媒を前記溶液に添加
してもよい。Next, hydrogen chloride gas is blown into the obtained solution. As the hydrogen chloride gas, it is usually preferable to use a dry hydrogen chloride gas from the viewpoint of preventing moisture from entering the reaction system. In the present invention, an anhydrous solvent containing hydrogen chloride may be added to the solution in advance.

【０１２３】また、前記溶液に吹き込まれる塩化水素ガ
ス量は、通常、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１モルに
対して１モル以上であることが好ましい。The amount of hydrogen chloride gas blown into the solution is usually the same as that of (3S, 4R) -trans-4-
The amount is preferably 1 mol or more per 1 mol of (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine.

【０１２４】また、反応時の温度は、通常、常温〜用い
られる溶媒の沸点までの範囲内にあればよい。The reaction temperature is usually within a range from room temperature to the boiling point of the solvent used.

【０１２５】反応時間は、特に限定がなく、反応が終了
するまでであればよい。反応の終了は、例えば、吸収さ
れた塩化水素の重量が必要量に達した時点とすることが
できる。The reaction time is not particularly limited, and may be any time as long as the reaction is completed. The end of the reaction can be, for example, when the weight of the absorbed hydrogen chloride reaches the required amount.

【０１２６】つぎに、一般式(VII) で表わされるピペリ
ジン誘導体において、Ｒ³ がtert−ブチル基である、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４
−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジ
ンにおいて、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護は、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４
−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジ
ンに、イソプロパノール中で塩化水素を作用させること
により、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩が得られる。か
かる反応は、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護反応
である。Next, in the piperidine derivative represented by the general formula (VII), R ³ is a tert-butyl group.
(3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4
-Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, deprotection of the tert-butoxycarbonyl group
(3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4
-Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine by the action of hydrogen chloride in isopropanol to give (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedi [Oxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride is obtained. Such a reaction is a deprotection reaction of the tert-butoxycarbonyl group.

【０１２７】前記イソプロパノール中に仕込む（３Ｓ，
４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４
−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンの量
は、特に限定がないが、通常、前記イソプロパノール１
００重量部に対して５〜５０重量部程度であることが好
ましい。Charge in the isopropanol (3S,
4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4
The amount of-(4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine is not particularly limited.
It is preferably about 5 to 50 parts by weight based on 00 parts by weight.

【０１２８】（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブ
トキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３
−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジンに作用させる塩化水素の量は、通常、前
記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカル
ボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，
４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリ
ジン１モルに対して１〜５モル程度であることが好まし
い。(3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3
The amount of hydrogen chloride acting on-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine is usually the same as that of (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl). ) -3-[(3,
[4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine is preferably about 1 to 5 mol per 1 mol.

【０１２９】なお、本発明においては、本発明の目的が
阻害されない範囲内で、例えば、他の有機溶媒や有機酸
をイソプロパノールに適宜添加してもよい。In the present invention, for example, another organic solvent or an organic acid may be appropriately added to isopropanol as long as the object of the present invention is not impaired.

【０１３０】前記塩化水素を作用させる方法としては、
例えば、塩化水素をイソプロパノールに溶解させ、これ
に前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシ
カルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジンを添加し、攪拌する方法、前記（３Ｓ，
４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４
−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンをイソ
プロパノールに溶解させた溶液に塩化水素ガスを導入す
るか、または塩化水素をイソプロパノールにあらかじめ
溶解させておいた溶液を前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス
−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジンのイソプロパノール溶液
に添加し、攪拌する方法などがあげられる。As a method of causing the above-mentioned hydrogen chloride to act,
For example, hydrogen chloride is dissolved in isopropanol, and this is added to the (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-.
A method of adding [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine and stirring the mixture;
4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4
Hydrogen chloride gas is introduced into a solution of-(4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine in isopropanol, or hydrogen chloride is previously dissolved in isopropanol. The solution obtained above was used as a solution of the above (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine in isopropanol. And stirring the mixture.

【０１３１】塩化水素を作用させる際の温度は、用いら
れる塩化水素量によって異なるが、例えば、塩化水素量
が前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシ
カルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン１モルに対して、１〜２モルの範囲内で
ある場合には、通常、常温からイソプロパノールの沸点
までの温度であればよい。The temperature at which hydrogen chloride is applied varies depending on the amount of hydrogen chloride used. For example, when the amount of hydrogen chloride is the same as the above (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluoro Phenyl) -3-
When the amount is within the range of 1 to 2 moles per 1 mole of [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, the temperature may be usually from room temperature to the boiling point of isopropanol.

【０１３２】前記塩化水素を作用させた場合には、tert
−ブトキシカルボニルの脱保護と同時に、塩酸塩が生成
する。When the above-mentioned hydrogen chloride is allowed to act, tert.
-Hydrochloride is formed simultaneously with the deprotection of butoxycarbonyl.

【０１３３】かくして生成する（３Ｓ，４Ｒ）−トラン
ス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−
メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン
塩酸塩のイソプロパノール溶液には不純物が含有してい
る場合がある。この場合、かかる不純物を除去するため
に、該イソプロパノール溶液に活性炭処理を施して不純
物を除去すればよい。The (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-
[Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride in isopropanol may contain impurities. In this case, in order to remove such impurities, the isopropanol solution may be treated with activated carbon to remove the impurities.

【０１３４】次に、前記イソプロパノール溶液を徐冷す
ることにより、濾過性のよい（３Ｓ，４Ｒ）−トランス
−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩
酸塩の結晶が得られる。Next, the isopropanol solution was gradually cooled to give (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) with good filterability. Crystals of [oxymethyl] piperidine hydrochloride are obtained.

【０１３５】かくして得られた（３Ｓ，４Ｒ）−トラン
ス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−
メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン
塩酸塩の結晶には、通常、イソプロパノールが８〜１５
重量％取り込まれている。The (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-
The crystals of [methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride usually contain 8 to 15 isopropanol.
% By weight.

【０１３６】前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４
−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の結晶
を、例えば、減圧下、８０〜１１０℃の温度で乾燥させ
ることにより、ＤＳＣ（示差熱分析）で最大吸熱ピーク
が９８〜１１０℃の温度範囲内に現れる結晶から、最大
吸熱ピークが１１８〜１３２℃の温度範囲内に現れる結
晶に変換する。ここで、加熱温度が、８０℃以上とされ
るのは、イソプロパノールの乾燥を速やかに行なうため
であり、また１１０℃以下とされるのは、結晶の融解を
避けるためである。The (3S, 4R) -trans-4- (4
By drying the crystals of -fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride under reduced pressure at a temperature of 80 to 110 ° C, for example, DSC (differential thermal analysis) ) Is converted from a crystal having a maximum endothermic peak in the temperature range of 98 to 110 ° C. to a crystal having a maximum endothermic peak in the temperature range of 118 to 132 ° C. Here, the heating temperature is set to 80 ° C. or higher to promptly dry isopropanol, and the heating temperature is set to 110 ° C. or lower to avoid melting of crystals.

【０１３７】このようにして変換して得られた結晶は、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オ
キシメチル〕ピペリジン塩酸塩無水和物であり、イソプ
ロパノールの含有率が０．１〜５重量％の結晶である。The crystal obtained by the conversion in this manner is:
(3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride anhydrate with an isopropanol content of 0.1 ~ 5% by weight of crystals.

【０１３８】前記塩酸塩の無水和物は、抗うつ剤として
有用な化合物である。The anhydrate of the above hydrochloride is a compound useful as an antidepressant.

【０１３９】[0139]

【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to only these examples.

【０１４０】なお、結晶中にイソプロパノールを含有す
るパロキセチン塩酸塩無水和物は、特公平６−４７５８
７号公報（米国特許第４，７２１，７２３号明細書）お
よびインターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティックス（International Journal of Pharmac
eutics) 42, (1988) 135〜143 頁に記載されているもの
である。Paroxetine hydrochloride anhydrate containing isopropanol in the crystal is disclosed in JP-B-6-4758.
No. 7 (U.S. Pat. No. 4,721,723) and the International Journal of Pharmac
eutics) 42, (1988) pp. 135-143.

【０１４１】実施例１ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍ
ｌ容の四つ口フラスコに、メタノール１５０ｍｌ、ｐ−
フルオロ桂皮酸メチル３３．０ｇ（１８３ミリモル）、
シアノ酢酸メチル３６．３ｇ（３６６ミリモル）および
２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液５２．９６
ｇ（２７５ミリモル）を仕込み、混合した後、還流温度
まで加熱した。反応液を同温度でさらに９０分間攪拌し
た後、ロータリーエバポレーターで減圧下に溶媒を除去
して反応液を濃縮した。Example 1 300 m equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
150 ml methanol, p-
Methyl fluorocinnamate 33.0 g (183 mmol),
36.3 g (366 mmol) of methyl cyanoacetate and 52.96 of a 28% methanol solution of sodium methylate
g (275 mmol) were mixed and heated to reflux. After the reaction solution was further stirred at the same temperature for 90 minutes, the solvent was removed under reduced pressure using a rotary evaporator, and the reaction solution was concentrated.

【０１４２】濃縮残留物をトルエン１５０ｍｌと５％塩
酸水２００ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌した後、静置
し、分液した後水層を除去した。有機層は、飽和重曹水
１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポ
レーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮した。The concentrated residue was poured into a mixture of 150 ml of toluene and 200 ml of 5% hydrochloric acid, stirred, allowed to stand, separated, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed twice with 100 ml of saturated sodium bicarbonate water, then with 100 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure using a rotary evaporator to concentrate the organic layer.

【０１４３】濃縮残渣を蒸留すると、沸点が１６８〜１
７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４−フルオ
ロフェニル）グルタル酸ジメチルが得られた。収率は、
ｐ−フルオロ桂皮酸メチルに対して８２．７％であっ
た。このものの一部をメタノール中で再結晶し、融点８
０．２℃の結晶を得た。When the concentrated residue was distilled, the boiling point was 168 to 1
Dimethyl 2-cyano-3- (4-fluorophenyl) glutarate at 70 ° C. (4 mmHg) was obtained. The yield is
It was 82.7% based on methyl p-fluorocinnamate. A portion of this was recrystallized in methanol to give a melting point of 8
Crystals at 0.2 ° C. were obtained.

【０１４４】実施例２ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍ
ｌ容の四つ口フラスコに、酢酸メチル９０ｍｌおよびナ
トリウムメチラート１０．５ｇ（１９４．４ミリモル）
を仕込み、このスラリー液に１０〜２０℃で酢酸メチル
１０ｍｌとｐ−フルオロベンズアルデヒド１０．０ｇ
（８０．６ミリモル）との混合溶液を３０分間かけて滴
下した。同温度でさらに３０分間攪拌した後、この反応
液に酢酸メチル２０ｍｌとシアノ酢酸メチル１１．９ｇ
（１２０ミリモル）との混合溶液を１０〜２０℃で４５
分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに５７〜５８℃
で１３時間攪拌した。反応終了液をトルエン１００ｍｌ
と５％塩酸水１５０ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌した
後、静置し、分液した後水層を除去した。有機層は、飽
和重曹水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌ
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリ
ーエバポレーターで減圧下に溶媒を除去して有機層を濃
縮した。Example 2 300 m equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
In a 1-liter four-necked flask, 90 ml of methyl acetate and 10.5 g (194.4 mmol) of sodium methylate were added.
And 10 ml of methyl acetate and 10.0 g of p-fluorobenzaldehyde were added to the slurry at 10 to 20 ° C.
(80.6 mmol) was added dropwise over 30 minutes. After stirring at the same temperature for another 30 minutes, 20 ml of methyl acetate and 11.9 g of methyl cyanoacetate were added to the reaction solution.
(120 mmol) at 45 ° C. at 10-20 ° C.
It was added dropwise over a period of minutes. After dropping, 57-58 ° C
For 13 hours. 100 ml of the reaction end solution is toluene
And 150% of a 5% hydrochloric acid aqueous solution. The mixture was stirred, allowed to stand, separated, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed twice with 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then 100 ml of water.
After drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure using a rotary evaporator, and the organic layer was concentrated.

【０１４５】濃縮残留物を蒸留すると、沸点が１６８〜
１７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４−フル
オロフェニル）グルタル酸ジメチルが得られた。収率
は、ｐ−フルオロベンズアルデヒドに対して６９．３％
であった。When the concentrated residue was distilled, the boiling point was 168-168.
170 ° C. (4 mmHg) dimethyl 2-cyano-3- (4-fluorophenyl) glutarate was obtained. The yield was 69.3% based on p-fluorobenzaldehyde.
Met.

【０１４６】実施例３ ５００ｍｌ容のオートクレーブに、メタノール２００ｍ
ｌ、実施例１または２で得られた２−シアノ−３−（４
−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル１０．０ｇ
（３５．８ミリモル）およびラネーコバルト１．０ｍｌ
を仕込み、圧力１５〜１７ｋｇｆ／ｃｍ² 、反応温度８
５〜９５℃で、水素ガスを添加した。同条件下で１時間
攪拌した後、２０〜３０℃まで冷却した。圧力を常圧ま
で戻し、反応液を濾過して触媒を除去し、濾液をロータ
リーエバポレーターで減圧下でメタノールを除去してメ
タノール液を濃縮すると、（±）−トランス−４−（４
−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリ
ジン−２−オンの粗結晶８．９７ｇが得られた。Example 3 A 500 ml autoclave was charged with 200 ml of methanol.
1, 2-cyano-3- (4) obtained in Example 1 or 2
-Fluorophenyl) dimethyl glutarate 10.0 g
(35.8 mmol) and 1.0 ml of Raney cobalt
At a pressure of 15 to 17 kgf / cm ² and a reaction temperature of 8
At 5-95 ° C, hydrogen gas was added. After stirring for 1 hour under the same conditions, the mixture was cooled to 20 to 30 ° C. The pressure was returned to normal pressure, the reaction solution was filtered to remove the catalyst, the methanol was removed from the filtrate under reduced pressure using a rotary evaporator, and the methanol solution was concentrated to obtain (±) -trans-4- (4).
8.97 g of crude crystals of (-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one were obtained.

【０１４７】この粗結晶にトルエン５０ｍｌを加え、十
分に攪拌した後、結晶を濾別し、風乾すると、（±）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキ
シカルボニルピペリジン−２−オン６．５５ｇが白色結
晶として得られた。収率は、２−シアノ−３−（４−フ
ルオロフェニル）グルタル酸ジメチルに対して７２．８
％であった。After adding 50 ml of toluene to the crude crystals and sufficiently stirring, the crystals were separated by filtration and air-dried to obtain (±)-.
6.55 g of trans-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one was obtained as white crystals. The yield was 72.8 based on dimethyl 2-cyano-3- (4-fluorophenyl) glutarate.
%Met.

【０１４８】実施例４ 温度計および還流器を取り付けた２００ｍｌ容の四つ口
フラスコに、メタノール５０ｍｌ、実施例３で得られた
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５
−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン１０．０ｇ
（３９．８ミリモル）および水酸化ナトリウム１．７５
ｇ（４３．８ミリモル）を仕込み、混合した後、加熱し
た。内温が還流温度に達した後、さらに同温度で４時間
攪拌した。反応液を０〜１０℃まで冷却し、これに２％
の塩酸水９０ｍｌを加えると、白色の結晶が析出した。Example 4 In a 200 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a reflux condenser, methanol (50 ml), (±) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5 obtained in Example 3 was obtained.
-Methoxycarbonylpiperidin-2-one 10.0 g
(39.8 mmol) and 1.75 sodium hydroxide.
g (43.8 mmol) were charged, mixed and heated. After the internal temperature reached the reflux temperature, the mixture was further stirred at the same temperature for 4 hours. Cool the reaction to 0-10 ° C and add 2%
When 90 ml of aqueous hydrochloric acid was added, white crystals were precipitated.

【０１４９】結晶を濾取し、十分に水洗した後、減圧下
６０℃で乾燥すると（±）−トランス−５−カルボキシ
−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
８．２６ｇが白色結晶として得られた。収率は、（±）
−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシカルボニルピペリジン−２−オンに対して８７．５
％であった。The crystals were collected by filtration, washed sufficiently with water, and dried at 60 ° C. under reduced pressure to give 8.26 g of (±) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one as white. Obtained as crystals. Yield is (±)
87.5 for -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one
%Met.

【０１５０】なお、実施例４で得られた白色結晶の物性
は、以下のとおりである。The physical properties of the white crystals obtained in Example 4 are as follows.

【０１５１】(1) 融点：２４６℃ (2) ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^-1）：２４００〜３７０
０、１７１０、１６３８、１５０８、１２０８ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
２．３２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．６８
（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．
３０−３．５８（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．５２
（ｍ、４Ｈ）、１２．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）(1) Melting point: 246 ° C. (2) IR (KBr) ν (cm ⁻¹ ): 2400-370
0, 1710, 1638, 1508, 1208 (3) ¹ H-NMR ((CD ₃ ) ₂ SO) δ (ppm):
2.32-2.58 (m, 1H), 2.60-2.68
(M, 1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.
30-3.58 (m, 3H), 7.19-7.52
(M, 4H), 12.52 (br s, 1H)

【０１５２】実施例５ 実施例３で得られた（±）−トランス−４−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−
２−オンの粗結晶に含まれる異性体を分離する目的で、
粗結晶約５ｇをメタノール約３０ｍｌに添加し、還流温
度まで昇温した。少量溶けて残った結晶を種晶としてゆ
っくり冷却すると、立方体に近い形状を有する結晶が析
出した。そのまま結晶化を続けると次に針状形の結晶が
析出するので、その結晶が析出する前に立方体の結晶と
溶液とを分離した。得られた結晶を再度メタノールから
再結晶し、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンを
得た。Example 5 The (±) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidine obtained in Example 3 was obtained.
In order to separate the isomers contained in the crude crystals of 2-one,
About 5 g of the crude crystals were added to about 30 ml of methanol, and the temperature was raised to the reflux temperature. When a small amount of the remaining crystals was slowly cooled as seed crystals, crystals having a shape close to a cube were deposited. If crystallization was continued as it was, needle-like crystals would precipitate next. Therefore, cubic crystals and the solution were separated before the crystals precipitated. The obtained crystals were recrystallized from methanol again to obtain (±) -cis-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one.

【０１５３】なお、上記で得られた結晶の物性は、以下
のとおりである。The properties of the crystals obtained above are as follows.

【０１５４】(1) 融点：１９５．０〜１９６．５℃ (2) ＩＲ（nujol mull) ν（ｃｍ^-1) ：３１８４、３０
３６、１７３６、１６６２、１６００、１５１０、１２
４８ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：２．７２
−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．４０（ｍ、１
Ｈ）、３．３５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６５
（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．８２（ｍ、１Ｈ）、６．
５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９５−７．２５（ｍ、４
Ｈ）(1) Melting point: 195.0-196.5 ° C. (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 3184, 30
36, 1736, 1662, 1600, 1510, 12
48 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 2.72
-3.91 (m, 2H), 3.08-3.40 (m, 1
H) 3.35-3.57 (m, 2H), 3.65
(S, 3H), 3.67-3.82 (m, 1H), 6.
51 (br s, 1H), 6.95-7.25 (m, 4
H)

【０１５５】上記の溶液部分から（±）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル
ピペリジン−２−オンの針状晶を晶析させ、メタノール
から再結晶化させた。From the above solution part, (±) -trans-4
Needle crystals of-(4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one were crystallized and recrystallized from methanol.

【０１５６】なお、上記で得られた結晶の物性は、以下
のとおりである。The physical properties of the crystals obtained above are as follows.

【０１５７】(1) 融点：１５２．２〜１５２．３℃（融
点測定管中で１５０℃近くから結晶の縮小が見られ
た。） (2) ＩＲ（nujol mull) ν（ｃｍ^-1) ：３１７２、３０
３６、１７２８、１６７２、１６０４、１５１２、１２
２０ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：２．５５
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８、１０．６）、２．６９
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８、５．９）、２．９５（ｄ
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、９．９）、３．４１（ｄｔ、１
Ｈ、Ｊ＝５．９、Ｊ＝１０．３）、３．４５−３．７１
（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、６．９９−７．２５（ｍ、４Ｈ）(1) Melting point: 152.2 to 152.3 ° C. (crystal shrinkage was observed at about 150 ° C. in a melting point measuring tube.) (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 3172, 30
36, 1728, 1672, 1604, 1512, 12
20 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 2.55
(Dd, 1H, J = 17.8, 10.6), 2.69
(Dd, 1H, J = 17.8, 5.9), 2.95 (d
t, 1H, J = 5.3, 9.9), 3.41 (dt, 1
H, J = 5.9, J = 10.3), 3.45-3.71
(M, 2H), 3.50 (s, 3H), 6.85 (br
s, 1H), 6.99-7.25 (m, 4H)

【０１５８】同様にして得られた（±）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル
ピペリジン−２−オンの精製結晶の物性は、以下のとお
りであった。(±) -trans-4 obtained in the same manner.
The physical properties of the purified crystals of-(4-fluorophenyl) -5-ethoxycarbonylpiperidin-2-one were as follows.

【０１５９】(1) 融点：１４３．８℃ (2) ＩＲ（ＫＢＲ) ν（ｃｍ^-1) ：３１８０、３０４
４、１７２０、１６６２、１６０６、１２２８、１２０
６ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：０．９９
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３）、２．５５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ
＝１７．８、１０．６）、２．６９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝
１７．８、５．９）、２．９５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．
３、９．９）、３．３６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、１
０．６）、３．４８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６３
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９、１０．６）、３．８７−
４．０２（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、
６．９５−７．２２（ｍ、４Ｈ）(1) Melting point: 143.8 ° C. (2) IR (KBR) ν (cm ⁻¹ ): 3180, 304
4, 1720, 1662, 1606, 1228, 120
6 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 0.99
(T, 3H, J = 7.3), 2.55 (dd, 2H, J
= 17.8, 10.6), 2.69 (dd, 2H, J =
17.8, 5.9), 2.95 (dt, 1H, J = 5.
3, 9.9), 3.36 (dt, 1H, J = 5.9, 1
0.6), 3.48-3.68 (m, 1H), 3.63
(Dd, 1H, J = 9.9, 10.6), 3.87-
4.02 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H),
6.95-7.22 (m, 4H)

【０１６０】実施例６ 実施例５で得られた（±）−シス−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−
オン５０ｍｇをメタノール４ｇに加え、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液１００ｍｇを加えて３時間加熱還流し
た。冷却後、メタノールを減圧下に濃縮し、水を加えて
酢酸エチルで中性部を抽出除去した。水層に塩酸水を加
えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して結晶約４
０ｍｇを得た。この結晶を少量の酢酸エチルで洗浄して
得たもののＩＲは、（±）−トランス−５−カルボキシ
−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
のそれ（実施例４に記載）と一致した。Example 6 The (±) -cis-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidine-2- obtained in Example 5
50 mg of ON was added to 4 g of methanol, 100 mg of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, methanol was concentrated under reduced pressure, water was added, and the neutral portion was extracted and removed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified by adding aqueous hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, concentrated and concentrated to about 4%.
0 mg was obtained. The IR of the crystals obtained by washing the crystals with a small amount of ethyl acetate was similar to that of (±) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one (described in Example 4). Matched.

【０１６１】一方、上記において水酸化ナトリウムに代
えて触媒量の６０％水素化ナトリウム（鉱油の分散体）
を加え、系内でナトリウムメチラートのメタノール溶液
として、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン５０ｍ
ｇを３時間加熱還流した。冷却後、減圧下に濃縮し、水
を加えて酢酸エチルで中性部を抽出し、濃縮して結晶約
４０ｍｇを得た。この結晶を少量のメタノールから再結
晶して得たもののＩＲは、実施例３で得られた（±）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキ
シカルボニルピペリジン−２−オンのそれと一致した。On the other hand, a catalytic amount of 60% sodium hydride (dispersion of mineral oil) was used in place of sodium hydroxide in the above.
Was added as a methanol solution of sodium methylate in the system, and (±) -cis-4- (4-fluorophenyl) was added.
-5-methoxycarbonylpiperidin-2-one 50m
g was heated at reflux for 3 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, a neutral portion was extracted with ethyl acetate, and the mixture was concentrated to obtain about 40 mg of crystals. IR of the crystal obtained by recrystallizing this crystal from a small amount of methanol was obtained from (±) − obtained in Example 3.
Consistent with that of trans-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one.

【０１６２】さらに、（±）−シス，トランスのメチル
エステルから、（±）−トランスのメチルエステルへの
変換は、以下のようにして行なった。Further, the conversion of (±) -cis, trans methyl ester to (±) -trans methyl ester was carried out as follows.

【０１６３】すなわち、トルエン３００ｍｌ中に、
（±）−シス，トランス−（４−フルオロフェニル）−
５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン３０ｇお
よび２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液２．
３４ｇを添加し、昇温した。温度が６８℃の時点で、前
記（±）−シス，トランス−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンが溶解
したが、さらに２０分間攪拌したのち、徐冷することに
より、７℃で（±）−トランス−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの
メチルエステル２５．２３ｇ（収率８４．１％）を得
た。That is, in 300 ml of toluene,
(±) -cis, trans- (4-fluorophenyl)-
1. Methanol solution of 30 g of 5-methoxycarbonylpiperidin-2-one and 28% sodium methylate
34 g was added and the temperature was raised. When the temperature is 68 ° C., the above (±) -cis, trans- (4-fluorophenyl)
Although 5-methoxycarbonylpiperidin-2-one was dissolved, the mixture was further stirred for 20 minutes and then slowly cooled to give (±) -trans- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin- at 7 ° C. 25.23 g (yield 84.1%) of methyl ester of 2-one was obtained.

【０１６４】得られた（±）−トランスのメチルエステ
ルの高速クロマトグラフィによる分析では、トランス体
のメチルエステルが９８．７５％生成し、シス体が殆ど
生成しておらず、残部はトランス体のカルボン酸１．２
５％であった。Analysis of the resulting (±) -trans methyl ester by high performance chromatography revealed that 98.75% of the trans-form methyl ester was formed, almost no cis-form was formed, and the remainder was the trans-form carboxylic acid. Acid 1.2
5%.

【０１６５】参考例 式：Reference Example Formula:

【０１６６】[0166]

【化３６】 Embedded image

【０１６７】で表わされるピペリジン誘導体の立体構造
（幾何異性体）を以下のようにして調べた。The steric structure (geometric isomer) of the piperidine derivative represented by the following formula was examined as follows.

【０１６８】特開平７−１３８２２８号公報に記載の方
法にしたがって調製した（±）−トランス−３−ヒドロ
キシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチ
ルピペリジン（既知化合物Ａ）０．９ｇを、５０ｍｌ容
のナス型フラスコ中のトルエン約１０ｍｌおよびピリジ
ン１ｇに溶かし、−２０℃に冷却してクロロギ酸エチル
０．５２ｇをトルエン約５ｍｌに溶かした溶液を滴下し
た。徐々に室温に戻し、室温に約２時間放置後、水約１
０ｍｌを加え、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
して分液し、トルエン層をエバポレーターで濃縮し、残
留物（誘導体Ｂ）を油状物として得た。さらに、この誘
導体Ｂに再度トルエン約５ｍｌを加え、室温でクロロギ
酸エチル１ｇを加え、そのまま一夜放置後、希塩酸水を
加えて中性部としてトルエン液を得、エバポレーター濃
縮して（±）−トランス−３−エトキシカルボニルオキ
シメチル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−エトキ
シカルボニルピペリジン（誘導体Ｃ）を油状物として得
た。0.9 g of (±) -trans-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorophenyl) -N-methylpiperidine (known compound A) prepared according to the method described in JP-A-7-138228. Was dissolved in about 10 ml of toluene and 1 g of pyridine in a 50 ml eggplant-shaped flask, cooled to −20 ° C., and a solution of 0.52 g of ethyl chloroformate dissolved in about 5 ml of toluene was added dropwise. Gradually return to room temperature and leave it at room temperature for about 2 hours.
0 ml was added, the mixture was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was separated. The toluene layer was concentrated with an evaporator to obtain a residue (derivative B) as an oil. Further, about 5 ml of toluene was added to this derivative B again, 1 g of ethyl chloroformate was added at room temperature, and the mixture was allowed to stand overnight, and then diluted hydrochloric acid was added thereto to obtain a toluene solution as a neutral part. -3-Ethoxycarbonyloxymethyl-4- (4-fluorophenyl) -N-ethoxycarbonylpiperidine (derivative C) was obtained as an oil.

【０１６９】一方、（±）−トランス−４−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−
２−オンの結晶０．２ｇを、１００ｍｌ容の四つ口フラ
スコ中のリチウムアルミニウムハイドライド０．５ｇを
含む乾燥ダイグライム２０ｍｌ中に室温で加え、加熱し
て１００℃に１時間反応した。冷却後、２８％水酸化ナ
トリウム水溶液１０ｍｌを滴下し、粘性の高い下層と上
層の有機層をデカントで分離し、さらに下層にテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）を加えて有機物を抽出し、合わせ
て溶媒を濃縮し、残留物０．２ｇを得た。このものは結
晶化した。同様にして大量に調製した還元成績体（誘導
体Ｄ）を酢酸エチルから再結晶したものの融点は、１０
３．２〜１０４．０℃であった。On the other hand, (±) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidine-
0.2 g of the 2-one crystal was added at room temperature to 20 ml of dry diglyme containing 0.5 g of lithium aluminum hydride in a 100 ml four-necked flask, and heated to react at 100 ° C. for 1 hour. After cooling, 10 ml of a 28% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise, and the lower and upper viscous organic layers were separated by decantation. Further, tetrahydrofuran (THF) was added to the lower layer to extract organic substances, and the solvent was combined and concentrated. 0.2 g of residue was obtained. This crystallized. The melting point of the reduced product (derivative D) prepared in a large amount in the same manner as above was recrystallized from ethyl acetate.
3.2-104.0 ° C.

【０１７０】この還元成績体（誘導体Ｄ）をピリジン１
０ｍｌに溶かして−１０℃に冷却し、この中にクロロギ
酸エチル０．５ｇをトルエン約５ｍｌ中に溶解した希釈
液を滴下した。室温に戻して１時間放置後、水を加え、
トルエン抽出・濃縮して残留物（誘導体Ｅ）０．２ｇを
油状物として得た。このものは、¹ Ｈ−ＮＭＲ、液体ク
ロマトグラフィなどで、前記特開平７−１３８２２８号
公報に記載の方法にしたがって得られた（±）−トラン
ス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−メチルピペリジンから誘導した（±）−トラ
ンス−３−エトキシカルボニルオキシメチル−４−（４
−フルオロフェニル）−Ｎ−エトキシカルボニルピペリ
ジン（誘導体Ｃ）と一致するものであった。The reduced product (derivative D) was treated with pyridine 1
The mixture was dissolved in 0 ml and cooled to -10 ° C, and a diluent obtained by dissolving 0.5 g of ethyl chloroformate in about 5 ml of toluene was added dropwise. After returning to room temperature and left for 1 hour, water was added,
Extraction and concentration with toluene gave 0.2 g of a residue (derivative E) as an oil. This was obtained by ¹ H-NMR, liquid chromatography or the like according to the method described in JP-A-7-138228, and was obtained from (±) -trans-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorophenyl). (±) -trans-3-ethoxycarbonyloxymethyl-4- (4) derived from -N-methylpiperidine
-Fluorophenyl) -N-ethoxycarbonylpiperidine (derivative C).

【０１７１】さらに、結晶性の化合物に誘導するため
に、前記残留物（誘導体Ｅ）の一部を前記と同様にして
過剰のリチウムアルミニウムハイドライドで還元させ
た。得られた還元成績体をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、メタノールを含む酢酸エチル液で溶出され
て得られた還元成績体（誘導体Ｆ）は結晶化し、特開平
７−１３８２２８号公報に記載の方法にしたがって得ら
れた（±）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン（既
知化合物Ａ）の結晶と同様に以下の物性を有していた。Further, in order to derive a crystalline compound, a part of the residue (derivative E) was reduced with excess lithium aluminum hydride in the same manner as described above. The obtained reduced product is purified by silica gel chromatography, and the reduced product (derivative F) obtained by eluting with an ethyl acetate solution containing methanol is crystallized and subjected to the method described in JP-A-7-138228. The resulting (±) -trans-3-hydroxymethyl-4-
It had the following physical properties similarly to the crystal of (4-fluorophenyl) -N-methylpiperidine (known compound A).

【０１７２】(1) 融点：１２２．５〜１２２．９℃ (2) ＩＲ（nujol mull) ν（ｃｍ^-1) ：３１４４、１６
００、１４６６、１４５０、１０６６(1) Melting point: 122.5-122.9 ° C. (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 3144, 16
00, 1466, 1450, 1066

【０１７３】以上の結果から、一般式（Ｉ）で表わされ
るピペリジン誘導体のトランス体と命名した化合物の立
体構造は、トランス体であることが既に確立されている
既知化合物の（±）−トランス−３−ヒドロキシメチル
−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジ
ンの立体構造と同一であることが明らかとなった。From the above results, the steric structure of the compound designated as trans form of the piperidine derivative represented by the general formula (I) has the (±) -trans-form of a known compound which has already been established as a trans form. It turned out to be the same as the stereostructure of 3-hydroxymethyl-4- (4-fluorophenyl) -N-methylpiperidine.

【０１７４】実施例７ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３０００
ｍｌ容の四つ口フラスコに、イソプロパノール１５６０
ｍｌ、エタノール４７３ｍｌおよび（４ＲＳ，５ＳＲ）
−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペリジン−２−オン３５．５８ｇ（１５０ミリ
モル）を仕込み、混合した後、７０〜７５℃に加熱し
た。Example 7 3000 equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
1560 isopropanol in a four-neck flask
ml, 473 ml of ethanol and (4RS, 5SR)
35.58 g (150 mmol) of -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one was charged, mixed, and heated to 70 to 75 ° C.

【０１７５】これに、同温度範囲で、Ｒ−（＋）−Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミ
ン３４．４８ｇ（１５１．７ミリモル）を含むエタノー
ル溶液７２．１４ｇを滴下した。滴下終了後、混合液を
攪拌しながら８０〜８１℃で１時間保持したのち、２５
℃にまで冷却し、さらに２０〜２５℃で２時間攪拌し
た。In the same temperature range, R-(+)-N-
72.14 g of an ethanol solution containing 34.48 g (151.7 mmol) of (4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine was added dropwise. After completion of dropping, the mixture is kept at 80 to 81 ° C. for 1 hour with stirring,
C., and further stirred at 20-25.degree. C. for 2 hours.

【０１７６】次に、析出した結晶を同温度で濾取し、イ
ソプロパノール６０ｍｌとエタノール１８ｍｌとの混合
アルコ−ルを用いて洗浄した後、減圧下で乾燥させたと
ころ、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４
−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ
−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェ
ニルエチルアミン塩の結晶３２．７６ｇが得られた。こ
の結晶の一部５ｍｇを採り、これに３％塩酸５ｍｌを加
え、酸分解させることにより、（４Ｒ，５Ｓ）−トラン
ス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペリジン−２−オンの結晶が得られた。Next, the precipitated crystals were collected by filtration at the same temperature, washed with a mixed alcohol of 60 ml of isopropanol and 18 ml of ethanol, and dried under reduced pressure to obtain (4R, 5S) -trans. -5-carboxy-4
-(4-Fluorophenyl) piperidin-2-one R
32.76 g of crystals of-(+)-N- (4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine salt were obtained. A portion (5 mg) of the crystal was taken, 5 ml of 3% hydrochloric acid was added thereto, and the mixture was acid-decomposed to give (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one. Crystals were obtained.

【０１７７】次に、得られた結晶を光学活性カラムを用
いた高速液体クロマトグラフィーによって分析したとこ
ろ、（４Ｓ，５Ｒ）体が１５．５％および（４Ｒ，５
Ｓ）体が８４．５％含まれていた。また、光学純度は６
９．０％であった。Next, the obtained crystals were analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column, and it was found that the (4S, 5R) form was 15.5% and (4R, 5
S) The body contained 84.5%. The optical purity is 6
It was 9.0%.

【０１７８】次に、得られた結晶３２．７６ｇをメタノ
ール３５０ｍｌに加え、６５℃にまで加温した。これ
に、同温度で水１０ｍｌを加えて攪拌すると、結晶は溶
解した。さらに５７〜５８℃で１時間攪拌した後、（４
Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチル
アミン５ｍｇの種晶を添加し、５７〜５８℃で１時間攪
拌し、次いで５０℃にまで冷却し、４７〜５０℃の温度
で酢酸エチル２００ｍｌをこれに加え、同温度で１時間
３０分間攪拌した。Next, 32.76 g of the obtained crystals were added to 350 ml of methanol, and heated to 65 ° C. When 10 ml of water was added thereto and stirred at the same temperature, the crystals were dissolved. After further stirring at 57 to 58 ° C for 1 hour, (4
R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one.R-(+)-
Seed crystals of 5 mg of N- (4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine were added and stirred at 57-58 ° C for 1 hour, then cooled to 50 ° C and 200 ml of ethyl acetate was added thereto at a temperature of 47-50 ° C. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and 30 minutes.

【０１７９】次に、２５℃にまで冷却し、さらに２０〜
２５℃で２時間攪拌した後、析出した結晶を同温度で濾
取し、結晶をメタノール４０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌ
との混合溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することによ
り、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−
（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−
（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニ
ルエチルアミンの結晶１７．２１ｇが得られた。この結
晶１７．２１ｇに３％塩酸１００ｍｌを加え、２０〜４
０℃で攪拌してこの結晶の酸分解を行なったのち、結晶
を濾取し、水洗後に減圧下で乾燥させると、（４Ｒ，５
Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジン−２−オン８．９７ｇが得られ
た。Next, the mixture was cooled to 25 ° C.
After stirring at 25 ° C for 2 hours, the precipitated crystals were collected by filtration at the same temperature, and the crystals were collected in 40 ml of methanol and 20 ml of ethyl acetate.
And then dried under reduced pressure to give (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4-.
(4-Fluorophenyl) piperidin-2-one R-
17.21 g of crystals of (+)-N- (4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine were obtained. 100 ml of 3% hydrochloric acid was added to 17.21 g of these crystals, and
After stirring at 0 ° C. to acid-decompose the crystals, the crystals are collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give (4R, 5
8.97 g of S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one were obtained.

【０１８０】この結晶を光学活性カラムを用いた高速液
体クロマトグラフィーにより分析すると、（４Ｓ，５
Ｒ）体が０．４％、（４Ｒ，５Ｓ）体が９９．６％含ま
れていた。また、光学純度は９９．２％であった。以下
に、かかる結晶の物性を示す。When the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column, (4S, 5
The (R) form was contained in 0.4%, and the (4R, 5S) form was contained in 99.6%. The optical purity was 99.2%. The physical properties of such crystals are shown below.

【０１８１】(1) 融点：２３６〜２３８℃ (2) ＩＲ（nujol mull) ν（ｃｍ^-1）：３２７６、３２
００、１７０４、１６４０、１５１２、１４０４、１２
９８、１２７０、１２０８、１１９４、１０４２、９８
２、８２６、７８０(1) Melting point: 236 to 238 ° C. (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 3276, 32
00, 1704, 1640, 1512, 1404, 12
98, 1270, 1208, 1194, 1042, 98
2,826,780

【０１８２】実施例８ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた１０００
ｍｌ容の四つ口フラスコに、イソプロパノール１６７０
ｍｌ、（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ
−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
３０．０ｇ（１２６．５ミリモル）および水３５ｍｌを
仕込み、混合した後、７７〜８２℃にまで加熱した。Example 8 1000 equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
1670 isopropanol in a four-neck flask
Then, 30.0 g (126.5 mmol) of (4RS, 5SR) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one and 35 ml of water were charged and mixed, and then mixed at 77 to 82 ° C. Until heated.

【０１８３】これに、同温度範囲内で、Ｒ−（＋）−Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルア
ミン２９．１６ｇ（１２８．３ミリモル）のイソプロパ
ノール９０ｍｌ溶液を滴下した。In the same temperature range, R-(+)-N
A solution of 29.16 g (128.3 mmol) of-(4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine in 90 ml of isopropanol was added dropwise.

【０１８４】次に、この混合溶液に７５℃で（４Ｒ，５
Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミ
ン５ｍｇの種晶を添加し、７０〜７５℃で１時間保温攪
拌し、次いで２５℃にまで冷却し、さらに２０〜２５℃
で２時間攪拌した。次に析出した結晶を同温度で濾取
し、結晶をイソプロパノール３０ｍｌで洗浄した後、減
圧下で乾燥することにより、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス
−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペ
リジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ
フェニルメチル）フェニルエチルアミンの結晶２７．７
４ｇが得られた。Next, the mixed solution was added at 75 ° C. (4R, 5
S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-oneR-(+)-N-
A seed crystal of (4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine (5 mg) was added, and the mixture was stirred while keeping the temperature at 70 to 75 ° C for 1 hour, then cooled to 25 ° C, and further cooled to 20 to 25 ° C
For 2 hours. Next, the precipitated crystals are collected by filtration at the same temperature, washed with 30 ml of isopropanol, and dried under reduced pressure to give (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl). Crystal of piperidin-2-one.R-(+)-N- (4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine 27.7
4 g were obtained.

【０１８５】この結晶の一部５ｇを採り、これに３％塩
酸５ｍｌを加え、２０〜４０℃で攪拌して酸分解し、結
晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥すると、（４Ｒ，５Ｓ）
−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペリジン−２−オンの結晶が得られた。A portion (5 g) of the crystal was taken, 5 ml of 3% hydrochloric acid was added thereto, and the mixture was stirred at 20 to 40 ° C. for acid decomposition. The crystal was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give (4R, 5S )
Crystals of -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one were obtained.

【０１８６】次に、得られた結晶を光学活性カラムを用
いた高速液体クロマトグラフィーにより分析すると、
（４Ｓ，５Ｒ）体が８．３％および（４Ｒ，５Ｓ）体が
９１．７％含まれていた。また、光学純度は８３．４％
であった。Next, the obtained crystals were analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column.
8.3% of the (4S, 5R) form and 91.7% of the (4R, 5S) form were contained. The optical purity is 83.4%.
Met.

【０１８７】次に、得られた結晶２６．８２ｇをイソプ
ロパノール３５０ｍｌに加え、７７℃にまで加温した。
これに、同温度で水５５ｍｌを加えて攪拌すると、結晶
は溶解した。さらに７７〜８２℃で１時間攪拌した後、
（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４
−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−
（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニ
ルエチルアミン３ｍｇの種晶を添加し、５５℃にまで冷
却し、５５〜６０℃で１時間攪拌し、次いで２５℃にま
で冷却して２０〜２５℃で２時間攪拌した。Next, 26.82 g of the obtained crystals were added to 350 ml of isopropanol and heated to 77 ° C.
When 55 ml of water was added thereto and stirred at the same temperature, the crystals were dissolved. After further stirring at 77-82 ° C for 1 hour,
(4R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4
-Fluorophenyl) piperidin-2-one R-
Seed crystals of 3 mg of (+)-N- (4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine are added, cooled to 55 ° C., stirred at 55 to 60 ° C. for 1 hour, and then cooled to 25 ° C. Stirred at 25 ° C. for 2 hours.

【０１８８】次に、析出した結晶を同温度で濾取し、８
５％イソプロパノール水２０ｍｌで洗浄した後、減圧下
で乾燥することにより、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５
−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジ
ン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェ
ニルメチル）フェニルエチルアミンの結晶１６．６０ｇ
が得られた。この結晶１６．６０ｇに３％塩酸１００ｍ
ｌを加え、２０〜４０℃で攪拌してこの結晶の酸分解を
行なった後、結晶を濾取し、水洗後に減圧下で乾燥する
と、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−
（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン８．２
８ｇが得られた。Next, the precipitated crystals were collected by filtration at the same temperature.
After washing with 20 ml of 5% isopropanol water and drying under reduced pressure, (4R, 5S) -trans-5
16.60 g of crystals of -carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one.R-(+)-N- (4-hydroxyphenylmethyl) phenylethylamine
was gotten. To 16.60 g of these crystals, 100% of 3% hydrochloric acid was added.
After stirring at 20 to 40 ° C. to carry out acid decomposition of the crystals, the crystals are collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4-.
(4-Fluorophenyl) piperidin-2-one 8.2
8 g were obtained.

【０１８９】この結晶を光学活性カラムを用いた高速液
体クロマトグラフィーにより分析すると、（４Ｓ，５
Ｒ）体が０．４％、（４Ｒ，５Ｓ）体が９９．６％含ま
れていた。また、光学純度は、９９．２％であった。When the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column, (4S, 5
The (R) form was contained in 0.4%, and the (4R, 5S) form was contained in 99.6%. The optical purity was 99.2%.

【０１９０】実施例９ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍ
ｌ容の四つ口フラスコ内に、脱水テトラヒドロフラン１
００ｍｌ、水素化リチウムアルミニウム７．８９ｇ（２
０８．０２ミリモル）を仕込み、５〜１０℃に冷却し
た。Example 9 300 m equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
In a 1-liter four-necked flask, dehydrated tetrahydrofuran 1
00 ml, lithium aluminum hydride 7.89 g (2
08.02 mmol) and cooled to 5-10 ° C.

【０１９１】このスラリー液に、（４Ｒ，５Ｓ）−トラ
ンス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）
ピペリジン−２−オン１６．３４ｇ（６９．３４ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン１００ｍｌのスラリー液を１
０〜２０℃で注意深く滴下し、滴下終了後、同温度で約
１時間攪拌した。The slurry was added to (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl)
A slurry of 16.34 g (69.34 mmol) of piperidin-2-one in 100 ml of tetrahydrofuran was added to 1
The mixture was carefully added dropwise at 0 to 20 ° C, and after completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for about 1 hour.

【０１９２】つぎに、得られた反応混合物を還流するま
で徐々に加温し、さらに約２時間還流温度で攪拌したの
ち、反応液を０〜５℃にまで冷却し、これに２０重量％
水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。Next, the obtained reaction mixture was gradually heated to reflux, and after further stirring at reflux temperature for about 2 hours, the reaction solution was cooled to 0 to 5 ° C., and 20% by weight
An aqueous sodium hydroxide solution was carefully added dropwise.

【０１９３】そののち、粘性の高い下層と上層の有機層
をデカントで分離し、さらに下層にテトラヒドロフラン
を加えて有機層を抽出し、デカントで分離した有機層と
抽出した有機層とを合わせ、かかる有機層を濃縮し、残
留物１５．２６ｇを白色の結晶として得た。Thereafter, the lower and upper organic layers having high viscosity are separated by decantation, and tetrahydrofuran is added to the lower layer to extract the organic layer. The organic layer separated by decantation and the extracted organic layer are combined, and The organic layer was concentrated to give 15.26 g of a residue as white crystals.

【０１９４】得られた結晶の物性として融点、ＩＲおよ
び ¹Ｈ−ＮＭＲを調べた。その結果を以下に示す。As the physical properties of the obtained crystal, the melting point, IR and ¹ H-NMR were examined. The results are shown below.

【０１９５】(1) 融点：８１〜８３℃ (2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ^-1）：３４０８、３２
８４、３１７６、１５１２、１２２２、１０２６ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．１５
（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、３．３５
（ｄｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，２Ｈ）、２．３６〜
２．７１（ｍ，６Ｈ）、１．５５〜１．８６（ｍ，３
Ｈ）(1) Melting point: 81-83 ° C. (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 3408, 32
84, 3176, 1512, 1222, 1026 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.15
(Dd, 2H), 6.97 (dd, 2H), 3.35
(Dd, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.36-
2.71 (m, 6H), 1.55-1.86 (m, 3
H)

【０１９６】以上の結果から、得られた結晶は、（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３−ヒドロキシメチルピペリジンであることがわかっ
た。From the above results, the obtained crystal was (3)
(S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl)
It was found to be -3-hydroxymethylpiperidine.

【０１９７】実施例１０〔（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピ
ペリジン一水和物〕 温度計と冷却管を取り付けた２００ｍｌ容の四つ口フラ
スコに、トルエン６３ｍｌ、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
ピペリジン１０．５４ｇ（５０．３７ミリモル）を仕込
み、温めながら溶解させた。その溶液に水１．１３ｇ
（６２．７１ミリモル）を５０℃で流入すると晶析し
た。反応液を２０〜３０℃で１時間熟成し、結晶を濾取
し、トルエン２０ｍｌでよく洗浄すると、（−）−（３
Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシメチルピペリジン一水和物が白色結晶として得ら
れた。この結晶を減圧下３０℃以下で溶媒を除去する
と、１０．２４ｇ得られた。収率は、粗製の（−）−
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチルピペリジンに対して８９．４５％であ
った。Example 10 [(-)-(3S, 4R) -4
-(4-Fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine monohydrate] In a 200 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a condenser, 63 ml of toluene and (-)-(3S, 4R)-
10.54 g (50.37 mmol) of 4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine were charged and dissolved while warming. 1.13 g of water in the solution
(62.71 mmol) crystallized when flowing at 50 ° C. The reaction solution was aged at 20-30 ° C. for 1 hour, and the crystals were collected by filtration and washed well with 20 ml of toluene to obtain (−)-(3
(S, 4R) -4- (4-Fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine monohydrate was obtained as white crystals. The solvent was removed from the crystals at 30 ° C. or lower under reduced pressure to obtain 10.24 g. The yield is the crude (-)-
(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -3-
89.45% based on hydroxymethylpiperidine.

【０１９８】実施例１１ （４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オ
ンを実施例９と同様にして水素化アルミニウムリチウム
で還元させることによって得られた（３ＳＲ，４ＲＳ）
−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシメチルピペリジン９．０ｇ（４３ミリモル）、
（２Ｒ，３Ｒ）−ο−クロロタルトラニル酸１０．２８
ｇ（３９．６ミリモル）および水２２５ｍｌの混合物を
昇温し、７８℃で溶解させたのち、徐冷し、６４℃で別
途調製した種晶を接種し、さらに徐冷し、２２℃で結晶
を濾過した。得られた結晶を２０ｍｌの水で３回洗浄し
たのち、乾燥し、結晶８．６２ｇを得た。Example 11 (4RS, 5SR) -Trans-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylpiperidin-2-one was obtained by reduction with lithium aluminum hydride in the same manner as in Example 9. (3SR, 4RS)
-Trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine 9.0 g (43 mmol),
(2R, 3R) -o-Chlorotartranilic acid 10.28
g (39.6 mmol) and 225 ml of water were heated and dissolved at 78 ° C., then cooled slowly, inoculated with a seed crystal separately prepared at 64 ° C., further cooled slowly, and crystallized at 22 ° C. Was filtered. The obtained crystals were washed three times with 20 ml of water, and then dried to obtain 8.62 g of crystals.

【０１９９】得られた結晶をさらに精製するために、再
結晶させた。具体的には、前記で得られた結晶８．６２
ｇを水１００ｍｌに添加し、７８℃に昇温させ、溶解さ
せたのち、徐冷したところ、約７６℃で結晶が析出し
た。さらに、２０℃まで冷却したのち、濾過し、水１０
ｍｌで３回洗浄し、乾燥させて結晶７．２５ｇを得た。The obtained crystals were recrystallized for further purification. Specifically, the crystal 8.62 obtained above was obtained.
g was added to 100 ml of water, the temperature was raised to 78 ° C., and after dissolving, it was gradually cooled, and crystals were precipitated at about 76 ° C. Further, after cooling to 20 ° C.,
The crystals were washed three times with ml and dried to obtain 7.25 g of crystals.

【０２００】得られた結晶の物性として融点およびＩＲ
を調べた。その結果を以下に示す。As physical properties of the obtained crystals, melting point and IR
Was examined. The results are shown below.

【０２０１】(1) 融点：１１９〜１２０℃ (2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ^-1）：３３３６、１６
０８、１５２４、１５１２、１４８６、１４４０(1) Melting point: 119 to 120 ° C. (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 3336, 16
08, 1524, 1512, 1486, 1440

【０２０２】つぎに、前記で得られた結晶７．２５ｇを
２％水酸化ナトリウム水溶液で分解させ、酢酸エチルで
抽出し、濃縮して結晶３．４８ｇを得た。Next, 7.25 g of the crystals obtained above was decomposed with a 2% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate and concentrated to obtain 3.48 g of crystals.

【０２０３】酢酸エチルとトルエンとを等容量で混合し
た溶媒に溶かし、これに水を少量添加し、一水和物の結
晶２．７２ｇを得た。Ethyl acetate and toluene were dissolved in an equal volume of a mixed solvent, and a small amount of water was added thereto to obtain 2.72 g of monohydrate crystals.

【０２０４】つぎに、高速液体クロマトグラフィによっ
て得られた結晶を分析したところ、光学純度１００％で
あり、また加熱したところ、７９．５℃から溶け始め、
８３〜８５℃で融解した。Next, the crystals obtained by high performance liquid chromatography were analyzed and found to have an optical purity of 100%. When heated, they began to melt at 79.5 ° C.
Melted at 83-85 ° C.

【０２０５】得られた結晶の物性として、旋光度、ＩＲ
および ¹Ｈ−ＮＭＲを調べた。その結果を以下に示す。The physical properties of the obtained crystal include optical rotation, IR
And ¹ H-NMR were examined. The results are shown below.

【０２０６】(1) 旋光度〔α〕³⁰ _D ：−３５．７（Ｃ＝
１％メタノール） (2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ^-1）：３４０８、３２
８４、１５１０、１２２２、１０２６ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．１７
（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９
（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、３．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２３（ｄ
ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄ ｂｒ，１Ｈ）、２．７０
（ｄｔ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，１Ｈ）、２．４５（ｄ
ｔ，１Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７
０（ｓ，４Ｈ）(1) Optical rotation [α] ³⁰ _D : -35.7 (C =
(1% methanol) (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 3408, 32
84, 1510, 1222, 1026 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.17
(Dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.99
(Dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 3.39 (d
d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.23 (d
d, 1H), 3.15 (dbr, 1H), 2.70
(Dt, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.45 (d
t, 1H), 1.60-1.90 (m, 3H), 1.7
0 (s, 4H)

【０２０７】実施例１２ 温度計、還流器おぽび滴下ロートを取り付けた２００ｍ
ｌ容の四つ口フラスコ内に、無水テトラヒドロフラン５
０ｍｌ、水素化アルミニウムリチウム１．５１ｇ（３
９．８ミリモル）を仕込み、５〜１０℃に冷却した。Example 12 200 m equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
Anhydrous tetrahydrofuran was placed in a 1-liter four-necked flask.
0 ml, lithium aluminum hydride 1.51 g (3
9.8 mmol) and cooled to 5-10 ° C.

【０２０８】このスラリー液に、（４ＲＳ，５ＳＲ）−
トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペリジン−２−オン５．０ｇ（１９．９ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン５０ｍｌのスラリー液を１０
〜２０℃で注意深く滴下し、滴下終了後、同温度で約１
時間攪拌した。This slurry liquid was added with (4RS, 5SR)-
A slurry of 5.0 g (19.9 mmol) of trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one in 50 ml of tetrahydrofuran was added to 10
Carefully drop the solution at ~ 20 ° C.
Stirred for hours.

【０２０９】つぎに、得られた反応混合物を還流するま
で徐々に加温し、さらに約２時間還流温度で攪拌したの
ち、反応液を０〜５℃にまで冷却し、これに２０重量％
水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。Next, the obtained reaction mixture was gradually heated to reflux, stirred at reflux temperature for about 2 hours, and then cooled to 0 to 5 ° C.
An aqueous sodium hydroxide solution was carefully added dropwise.

【０２１０】そののち、粘性の高い下層と上層の有機層
をデカントで分離し、さらに下層にテトラヒドロフラン
を加えて有機物を抽出し、デカントで分離した有機層と
抽出した有機層とを合わせ、かかる有機層を濃縮し、残
留物４．７５ｇを白色の結晶として得た。Thereafter, the lower and upper organic layers having high viscosity were separated by decantation, and tetrahydrofuran was added to the lower layer to extract organic substances. The organic layer separated by decanting and the extracted organic layer were combined, and the organic layer was separated. The layer was concentrated to give 4.75 g of the residue as white crystals.

【０２１１】得られた結晶の物性として融点、ＩＲおよ
び ¹Ｈ−ＮＭＲを調べた。その結果を以下に示す。The physical properties of the obtained crystals were examined for melting point, IR and ¹ H-NMR. The results are shown below.

【０２１２】(1) 融点：１２３〜１２４℃ (2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ^-1）：３２７６、３２
４４、３１０８、１６０２、１５０６、１２１６、１０
４６、８３４ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．１５
（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、３．３５
（ｄｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，２Ｈ）、２．３６〜
２．７１（ｍ，６Ｈ）、１．５５〜１．８６（ｍ，２
Ｈ）(1) Melting point: 123 to 124 ° C. (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 3276, 32
44, 3108, 1602, 1506, 1216, 10
46,834 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.15
(Dd, 2H), 6.97 (dd, 2H), 3.35
(Dd, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.36-
2.71 (m, 6H), 1.55-1.86 (m, 2
H)

【０２１３】以上の結果から、得られた結晶は、（３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンであることがわ
かった。From the above results, the obtained crystal was (3S
R, 4RS) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine.

【０２１４】実施例１３ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍ
ｌ容の四つ口フラスコ内に、トルエン１００ｍｌ、５重
量％重曹水１１６ｍｌおよび（３Ｓ，４Ｒ）−トランス
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジン１５．２６ｇを仕込み、これにクロロ蟻酸
ベンジル１１．８３ｇ（６９．３４ミリモル）と５重量
％重曹水１１６ｍｌとを１０〜３０℃で約３０分間かけ
て注液した。Example 13 300 m equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
100 ml of toluene, 116 ml of 5% by weight aqueous sodium bicarbonate and 15.26 g of (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine were charged into a 1-liter four-necked flask. 11.83 g (69.34 mmol) of benzyl chloroformate and 116 ml of 5% by weight aqueous sodium bicarbonate solution were injected at 10 to 30 ° C. over about 30 minutes.

【０２１５】２相の反応液を同温度で約１時間攪拌した
後、３５％塩酸を加えて酸性にし、静置し、分液した。
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、溶媒を濃縮したところ、微黄色透明の油状物２２．
９４ｇが得られた。After the two-phase reaction solution was stirred at the same temperature for about 1 hour, it was made acidic by adding 35% hydrochloric acid, allowed to stand, and separated.
The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was concentrated.
94 g were obtained.

【０２１６】得られた油状物の物性を以下に示す。The properties of the obtained oil are shown below.

【０２１７】(1) ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ^-1）：３４
４８、３０３２、１６８６、１６０６、１５１２、１４
７２、１４４２、１２２２、１１２６、１０１４ (2)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．３０〜
７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄｄ，２Ｈ）、６．
９８（ｄｄ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．５２
（ｄｄ，１Ｈ）、４．２８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．４
１（ｄｄ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、２．４９
〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．８０（ｍ，４
Ｈ）(1) IR (neat) ν (cm ⁻¹ ): 34
48, 3032, 1686, 1606, 1512, 14
72, 1442, 1222, 1126, 1014 (2) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.30-
5.49 (m, 5H), 7.12 (dd, 2H),
98 (dd, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.52
(Dd, 1H), 4.28 (sbr, 1H), 3.4
1 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.49
~ 2.81 (m, 3H), 1.63 to 1.80 (m, 4
H)

【０２１８】実施例１４ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた２００ｍ
ｌ容の四つ口フラスコ内に、トルエン５０ｍｌ、５重量
％重曹水２４ｍｌおよび（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジン３．０ｇを仕込み、これにクロロ蟻酸ベン
ジル２．９４ｇ（１７．２１ミリモル）と５重量％重曹
水２９ｍｌとを１０〜３０℃で約３０分間かけて注液し
た。Example 14 200 m equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
50 ml of toluene, 24 ml of 5% by weight aqueous sodium bicarbonate and 3.0 g of (3SR, 4RS) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine were charged into a 1-liter four-necked flask, and the mixture was added thereto. 2.94 g (17.21 mmol) of benzyl chloroformate and 29 ml of a 5% by weight aqueous sodium bicarbonate solution were injected at 10 to 30 ° C. over about 30 minutes.

【０２１９】２相の反応液を同温度で約１時間攪拌した
後、３５％塩酸を加えて酸性にし、静置し、分液した。
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、溶媒を濃縮したところ、微黄白色の結晶４．９２ｇ
が得られた。After the two-phase reaction solution was stirred at the same temperature for about 1 hour, it was made acidic by adding 35% hydrochloric acid, allowed to stand, and separated.
After the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated. As a result, 4.92 g of slightly yellowish white crystals were obtained.
was gotten.

【０２２０】得られた結晶の物性を以下に示す。The properties of the obtained crystal are shown below.

【０２２１】(1) 融点：９０〜９４℃ (2) ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ^-1）：３４５２、３０３
２、２９２０、２８６４、１６９０、１６０４、１５１
２、１４７２、１２７８、１２２６、１１２６、１０６
４、８３４ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．３０〜
７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄｄ，２Ｈ）、６．
９８（ｄｄ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．５２
（ｄｄ，１Ｈ）、４．２８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．４
１（ｄｄ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、２．４９
〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．８０（ｍ，４
Ｈ）(1) Melting point: 90-94 ° C. (2) IR (neat) ν (cm ⁻¹ ): 3452, 303
2, 2920, 2864, 1690, 1604, 151
2,1472,1278,1226,1126,106
4,834 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.30-
5.49 (m, 5H), 7.12 (dd, 2H),
98 (dd, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.52
(Dd, 1H), 4.28 (sbr, 1H), 3.4
1 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.49
~ 2.81 (m, 3H), 1.63 to 1.80 (m, 4
H)

【０２２２】以上の結果から、得られた結晶は、（３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チルピペリジンであることが確認された。From the above results, the obtained crystal was (3S
(R, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine.

【０２２３】実施例１５ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍ
ｌ容の四つ口フラスコ内に、トルエン１００ｍｌ、（３
ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチルピペリジン２２．９４ｇおよびトリエチルアミン
１４．０３ｇ（１３８．６８ミリモル）を仕込み、これ
に１０〜３０℃でメタンスルホニルクロリド９．５３ｇ
（８３．２１ミリモル）を約３０分間かけて滴下した。Example 15 300 m equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
100 ml of toluene, (3
SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine (22.94 g) and triethylamine (14.03 g, 138.68 mmol) were charged, and 10 to 30 ° C. 9.53 g of methanesulfonyl chloride
(83.21 mmol) was added dropwise over about 30 minutes.

【０２２４】つぎに、得られた反応混合物を同温度でさ
らに２時間攪拌した後、水を加えて静置し、分液した。
有機層を取り水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た後、濃縮したところ、微黄色透明の油状物２６．２９
ｇが得られた。Next, the obtained reaction mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours, added with water, allowed to stand, and separated.
The organic layer was taken, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give a pale yellow transparent oil.
g was obtained.

【０２２５】得られた油状物を結晶化させたのち、その
物性を調べた。その結果を以下に示す。After the obtained oil was crystallized, its physical properties were examined. The results are shown below.

【０２２６】(1) 融点：９０〜９４℃ (2) ＩＲ（neat）ν（ｃｍ^-1）：１６９６、１５１２、
１４７２、１４３６、１３５８、１２２４、１１７６、
１１３０ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．３２〜
７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄｄ，２Ｈ）、７．
０２（ｄｄ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．３２
〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ）、
３．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．
７６〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、
２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８４（ｍ，２
Ｈ）(1) Melting point: 90-94 ° C. (2) IR (neat) ν (cm ⁻¹ ): 1696, 1512,
1472, 1436, 1358, 1224, 1176,
1130 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.32 to
7.41 (m, 5H), 7.13 (dd, 2H), 7.
02 (dd, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.32
~ 4.59 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H),
3.81 (dd, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.
76 to 2.91 (m, 2H), 2.59 (m, 1H),
2.06 (m, 1H), 1.66 to 1.84 (m, 2
H)

【０２２７】以上の結果から、得られた油状物は、（３
ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスル
ホニルオキシメチルピペリジンであることが確認され
た。From the above results, the oil obtained was (3)
SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine.

【０２２８】実施例１６ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた２００ｍ
ｌ容の四つ口フラスコ内に、トルエン５０ｍｌ、（３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チルピペリジン４．９２ｇおよびピリジン１．７５（２
１．５１ミリモル）を仕込み、これに１０〜３０℃でメ
タンスルホニルクロリド１．８４ｇ（１６．０６ミリモ
ル）を約３０分間かけて滴下した。Example 16 200 m equipped with a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel
50 ml of toluene, (3S
R, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine 4.92 g and pyridine 1.75 (2
1.51 mmol), and 1.84 g (16.06 mmol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise at 10 to 30 ° C over about 30 minutes.

【０２２９】次に、得られた反応混合物を同温度でさら
に２時間攪拌した後、水を加えて静置し、分液した。有
機層を取り水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、濃縮したところ、微黄色透明の油状物６．５７ｇが
得られた。Next, the obtained reaction mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours, added with water, allowed to stand, and separated. The organic layer was taken, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 6.57 g of a pale yellow transparent oil.

【０２３０】得られた油状物の物性を以下に示す。The physical properties of the obtained oil are shown below.

【０２３１】(1) ＩＲ（neat）ν（ｃｍ^-1）：３０２
８、２９３６、１６９４、１５１２、１４７０、１４３
６、１３５８、１２７８、１２２８、１１７６、１１３
０、９６０、８３４ (2)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．３２〜
７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄｄ，２Ｈ）、７．
０２（ｄｄ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．３２
〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ）、
３．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．
７６〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、
２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８４（ｍ，２
Ｈ）(1) IR (neat) ν (cm ⁻¹ ): 302
8, 2936, 1694, 1512, 1470, 143
6, 1358, 1278, 1228, 1176, 113
0,960,834 (2) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.32 to
7.41 (m, 5H), 7.13 (dd, 2H), 7.
02 (dd, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.32
~ 4.59 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H),
3.81 (dd, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.
76 to 2.91 (m, 2H), 2.59 (m, 1H),
2.06 (m, 1H), 1.66 to 1.84 (m, 2
H)

【０２３２】以上の結果から、得られた油状物は、（３
ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスル
ホニルオキシメチルピペリジンであることが確認され
た。From the above results, the obtained oil was (3)
SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine.

【０２３３】実施例１７ 温度計および還流器を取り付けた３００ｍｌ容の四つ口
フラスコ内に、メタノール２００ｍｌ、３，４−メチレ
ンジオキシフェノール２５．８５ｇ、（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチ
ルピペリジン２６．２９ｇおよび２８重量％ナトリウム
メチラート３４．９０ｇを仕込み、混合した後、還流温
度に加熱した。Example 17 In a 300 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a reflux condenser, 200 ml of methanol, 25.85 g of 3,4-methylenedioxyphenol, (3S, 4R)-
Trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-
26.29 g of (fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine and 34.90 g of 28% by weight sodium methylate were charged, mixed, and heated to reflux temperature.

【０２３４】得られた反応液を約１６時間還流させた
後、メタノールを留去し、残留物をトルエン２００ｍｌ
および氷水２００ｍｌの混合液に流入させのち、トルエ
ン層を分離し、水層をトルエンで抽出した。After the obtained reaction solution was refluxed for about 16 hours, methanol was distilled off, and the residue was treated with 200 ml of toluene.
After flowing into a mixed solution of 200 ml of ice water, the toluene layer was separated, and the aqueous layer was extracted with toluene.

【０２３５】次に、初めに分離したトルエン層と再抽出
したトルエン層とを合わせたトルエン溶液を５重量％水
酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を濃縮したとこ
ろ、褐色の油状物２５．５７ｇが得られた。Next, the toluene solution obtained by combining the initially separated toluene layer and the re-extracted toluene layer was washed with a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution, then with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried. Was concentrated to give 25.57 g of a brown oil.

【０２３６】得られた油状物の物性を以下に示す。The physical properties of the obtained oil are shown below.

【０２３７】(1) ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ^-1）：１７
０４、１６９０、１５１０、１５０２、１４８６、１４
７０、１２７６、１２２２、１１８４、１１３０、１０
３８ (2)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．３４〜
７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄｄ，２Ｈ）、６．
９７（ｄｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．３４
（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，１Ｈ）、５．８７
（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．
５３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４
（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、
１．７４〜２．０２（ｍ，３Ｈ）(1) IR (neat) ν (cm ⁻¹ ): 17
04, 1690, 1510, 1502, 1486, 14
70, 1276, 1222, 1184, 1130, 10
38 (2) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.34-
5.39 (m, 5H), 7.11 (dd, 2H),
97 (dd, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.34
(D, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.87
(S, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.02-4.
53 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.44
(Dd, 1H), 2.71 to 3.15 (m, 3H),
1.74 to 2.02 (m, 3H)

【０２３８】以上の結果から、得られた油状物は、（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンで
あることがわかった。From the above results, the obtained oily substance was (3)
(S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine.

【０２３９】実施例１８ 温度計および還流器を取り付けた２００ｍｌ容の四つ口
フラスコ内に、メタノール１００ｍｌ、３，４−メチレ
ンジオキシフェノール４．３０ｇ、（３ＳＲ，４ＲＳ）
−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４
−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメ
チルピペリジン６．５７ｇおよび２８重量％ナトリウム
メチラート６．４２ｇを仕込み、混合した後、還流温度
に加熱した。Example 18 In a 200 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a reflux condenser, 100 ml of methanol, 4.30 g of 3,4-methylenedioxyphenol, (3SR, 4RS)
-Trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4
6.57 g of -fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine and 6.42 g of 28% by weight sodium methylate were charged, mixed, and heated to reflux temperature.

【０２４０】得られた反応液を約１６時間還流させた
後、メタノールを留去し、残留物をトルエン１００ｍｌ
および氷水１００ｍｌの混合液に流入させのち、トルエ
ン層を分離し、水層をトルエンで抽出した。After the obtained reaction solution was refluxed for about 16 hours, methanol was distilled off, and the residue was dissolved in 100 ml of toluene.
After flowing into a mixture of 100 ml of ice water, the toluene layer was separated, and the aqueous layer was extracted with toluene.

【０２４１】次に、初めに分離したトルエン層と再抽出
したトルエン層とを合わせたトルエン溶液を５重量％水
酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を濃縮したとこ
ろ、褐色の結晶７．２３ｇが得られた。Next, the toluene solution obtained by combining the initially separated toluene layer and the re-extracted toluene layer was washed with a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution, then with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried. Was concentrated to obtain 7.23 g of brown crystals.

【０２４２】得られた結晶の物性を以下に示す。The properties of the obtained crystals are shown below.

【０２４３】(1) 融点：１２７〜１２８℃ (2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ^-1）：１６８８、１５
０４、１２７８、１２２４、１１９２、１１２２、１０
４０、８３０ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．３４〜
７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄｄ，２Ｈ）、６．
９７（ｄｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．３４
（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，１Ｈ）、５．８７
（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．
５３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４
（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、
１．７４〜２．０２（ｍ，３Ｈ）(1) Melting point: 127 to 128 ° C. (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 1688, 15
04, 1278, 1224, 1192, 1122, 10
40, 830 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.34 to
5.39 (m, 5H), 7.11 (dd, 2H),
97 (dd, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.34
(D, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.87
(S, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.02-4.
53 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.44
(Dd, 1H), 2.71 to 3.15 (m, 3H),
1.74 to 2.02 (m, 3H)

【０２４４】以上の結果から、得られた結晶は、（３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−
メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン
であることがわかった。From the above results, the obtained crystal was (3S
R, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-
[Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine.

【０２４５】実施例１９ ５００ｍｌ容のオートクレーブにメタノール２００ｍ
ｌ、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン２５．５７ｇ（５５．２ミリモル）およ
びパラジウム炭素２．８０ｇを仕込み、圧力３〜５ｋｇ
ｆ／ｃｍ² 、反応温度４０〜５０℃で、水素ガスを添加
した。同条件で２時間攪拌した後、２０〜３０℃にまで
冷却した。そののち、圧力を常圧にまで戻し、反応液を
濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮させることにより、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オ
キシメチル〕ピペリジン１７．９４ｇが褐色の油状物と
して得られた。Example 19 A 500 ml autoclave was charged with 200 ml of methanol.
1, (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
25.57 g (55.2 mmol) of [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine and 2.80 g of palladium carbon were charged, and the pressure was 3 to 5 kg.
Hydrogen gas was added at f / cm ^{2 at} a reaction temperature of 40 to 50 ° C. After stirring for 2 hours under the same conditions, the mixture was cooled to 20 to 30 ° C. After that, the pressure was returned to normal pressure, the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated.
17.94 g of (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine were obtained as a brown oil.

【０２４６】得られた油状物の収率は、（３Ｓ，４Ｒ）
−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４
−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに対して９
８．７％であった。The yield of the obtained oil was (3S, 4R)
-Trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4
9 to 9-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine.
It was 8.7%.

【０２４７】実施例２０ 温度計およびガス吹き込み管を取り付けた３００ｍｌ容
の４つ口フラスコに窒素雰囲気下で（３Ｓ，４Ｒ）−ト
ランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，
４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリ
ジン１７．９４ｇおよび無水イソプロパノール２００ｍ
ｌを仕込み、０〜５℃に冷却した。その後、同温度範囲
内で乾燥塩化水素ガスをガス吹き込み管から４５分間か
けて溶液中に吹き込むと、結晶が析出した。Example 20 A (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,3,4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-nitrogen atmosphere was placed in a 300 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a gas injection tube.
4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine 17.94 g and anhydrous isopropanol 200 m
and cooled to 0-5 ° C. Thereafter, when dry hydrogen chloride gas was blown into the solution over a period of 45 minutes from the gas blowing pipe within the same temperature range, crystals were deposited.

【０２４８】生じた結晶を濾取し、無水イソプロパノー
ル２０ｍｌで洗浄後、減圧下で十分に乾燥させたとこ
ろ、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩・無水物１２．７
３ｇが白色結晶として得られた。得られた白色結晶の収
率は、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジンに対して６３．９％であ
った。The resulting crystals were collected by filtration, washed with 20 ml of anhydrous isopropanol, and sufficiently dried under reduced pressure to give (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3 , 4-Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride / anhydride 12.7
3 g were obtained as white crystals. The yield of the obtained white crystals was 63.9 based on (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine. %Met.

【０２４９】得られた結晶の物性は、以下の通りであ
り、文献値と一致したことから、（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４
−メチレンジオキシ）フェノキシメチル〕ピペリジン塩
酸塩無水和物であることが確認された。The physical properties of the obtained crystal were as follows and were consistent with the literature values. Therefore, (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4
[Methylenedioxy) phenoxymethyl] piperidine hydrochloride anhydrate.

【０２５０】(1) 融点：１１６．４〜１１８．４℃ (2) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ ｍｕｌｌ）ν（ｃｍ^-1）：３６
２８、３４２０、１５１４、１４９４、１２２０、１１
９４、１０３４、８８６、８４０ (3)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：９．８６
（ｓ ｂｒ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９
９（ｄｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．３２
（ｄ，１Ｈ）、６．１１（ｄｄ，１Ｈ）、５．８８
（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄ
ｄ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６〜３．
２１（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、
２．３９（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，ｂｒ，１
Ｈ）(1) Melting point: 116.4-118.4 ° C. (2) IR (nujol mull) ν (cm ⁻¹ ): 36
28, 3420, 1514, 1494, 1220, 11
94, 1034, 886, 840 (3) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 9.86
(Sbr, 2H), 7.21 (dd, 2H), 6.9
9 (dd, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.32
(D, 1H), 6.11 (dd, 1H), 5.88
(S, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (d
d, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.86-3.
21 (m, 3H), 2.66 to 2.96 (m, 1H),
2.39 (ddd, 1H), 2.03 (d, br, 1)
H)

【０２５１】実施例２１〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジンの調製〕 温度計を取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、
トルエン１２７．２ｍｌおよび（−）−（３Ｓ，４Ｒ）
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジン一水和物２５．４３ｇ（１１１．８９ミリ
モル）を仕込み、２０〜３０℃で均一に攪拌した。その
後、攪拌しながら、ジ−tert−ブチルジカルボネート２
４．４２ｇ（１１１．８９ミリモル）を、同温度で滴下
した。反応液を同温度で３０分間攪拌した後、ロータリ
ーエバポレーターで減圧下、溶媒を除去すると、濃縮残
留物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒロドキシメチ
ルピリジンが粗製油状物として得られた。収率は、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対して１０
２．６１％であった。Example 21 [(3S, 4R) -1-tert-
Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
Preparation of 3-hydroxymethylpiperidine] In a 500 ml four-neck flask equipped with a thermometer,
127.2 ml of toluene and (-)-(3S, 4R)
25.43 g (111.89 mmol) of -4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine monohydrate was charged and uniformly stirred at 20 to 30 ° C. Then, while stirring, di-tert-butyl dicarbonate 2
4.42 g (111.89 mmol) were added dropwise at the same temperature. After the reaction solution was stirred at the same temperature for 30 minutes, the solvent was removed under reduced pressure using a rotary evaporator, and (3S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3 was added to the concentrated residue. -Hydroxymethylpyridine was obtained as a crude oil. The yield is
10 to (-)-(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine
It was 2.61%.

【０２５２】実施例２２〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジンの調製〕 温度計を取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、
トルエン１１３．９ｍｌ、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−
フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン
ο−クロロ−Ｌ−タルトラニル酸塩一水和物４８．６９
ｇ（１００ミリモル）、水９１．９ｍｌおよびジ−tert
−ブチルジカルボネート２２．９２ｇ（１０５ミリモ
ル）を仕込み、２０〜３０℃で攪拌した。その後、攪拌
しながら、２５％水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｇ
（１１０ミリモル）を２０〜５０℃で滴下した。反応液
を４５〜５５℃に昇温し、同温度で３０分間攪拌した
後、水層を除去した。さらに有機層に水３４．１ｍｌを
加えて洗浄した後、水層を除去し、ロータリーエバポレ
ーターで減圧下で溶媒を除去すると、濃縮残留物に（３
Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４
−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジ
ン３２．１４ｇが粗製油状物として得られた。収率は、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチルピペリジンο−クロロ−Ｌ−タルトラ
ニル酸塩一水和物に対して１０３．８９％であった。Example 22 [(3S, 4R) -1-tert-
Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
Preparation of 3-hydroxymethylpiperidine] In a 500 ml four-neck flask equipped with a thermometer,
113.9 ml of toluene, (3S, 4R) -4- (4-
Fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine o-chloro-L-taltranilate monohydrate 48.69
g (100 mmol), 91.9 ml of water and di-tert
-Butyl dicarbonate (22.92 g, 105 mmol) was charged and stirred at 20 to 30 ° C. Thereafter, with stirring, 17.6 g of a 25% aqueous sodium hydroxide solution was used.
(110 mmol) was added dropwise at 20-50 ° C. The reaction solution was heated to 45 to 55 ° C., stirred at the same temperature for 30 minutes, and then the aqueous layer was removed. The organic layer was further washed with 34.1 ml of water, and the aqueous layer was removed. The solvent was removed under reduced pressure using a rotary evaporator.
(S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (4
32.14 g of -fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine were obtained as a crude oil. The yield is
(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -3-
It was 103.89% based on hydroxymethylpiperidine o-chloro-L-taltranilate monohydrate.

【０２５３】実施例２３〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジンの調製〕 温度計を取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、
トルエン１５３．５ｍｌおよび（３Ｓ，４Ｒ）−１−te
rt−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン２３．６１ｇ
（７６．３１ミリモル）を仕込み、トリエチルアミン
８．４９ｇ（８３．９０ミリモル）を流入した後、１０
〜３０℃で攪拌した。均一に攪拌しながら、メチルスル
ホニルクロリド８．７４ｇ（７６．３０ミリモル）を１
０〜２０℃で滴下した。反応液を２０〜３０℃で４時間
攪拌した後、水８５．７ｍｌ加え、水層を除去した。さ
らに有機層に水８５．７ｍｌおよび食塩４．３ｇを加え
て洗浄した後、水層を除去し、ロータリーエバポレータ
ーで減圧下、溶媒を除去すると、濃縮残留物に（３Ｓ，
４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチル
ピペリジンが粗製油状物として得られた。収率は、（３
Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４
−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジ
ンに対して９８．６２％であった。Example 23 [(3S, 4R) -1-tert-
Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
Preparation of 3-methylsulfonyloxymethylpiperidine] In a 500 ml four-necked flask equipped with a thermometer,
153.5 ml of toluene and (3S, 4R) -1-te
23.61 g of rt-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine
(76.31 mmol), and 8.49 g (83.90 mmol) of triethylamine was introduced.
Stirred at ３０30 ° C. While stirring uniformly, 8.74 g (76.30 mmol) of methylsulfonyl chloride was added to 1
It was added dropwise at 0-20 ° C. After the reaction solution was stirred at 20 to 30 ° C for 4 hours, 85.7 ml of water was added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was further washed with 85.7 ml of water and 4.3 g of sodium chloride, and the aqueous layer was removed. The solvent was removed under reduced pressure using a rotary evaporator. (3S,
4R) -1-tert-Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine was obtained as a crude oil. The yield is (3
(S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (4
98.62% based on (-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine.

【０２５４】実施例２４〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメ
チル〕ピペリジンの調製〕 温度計および冷却管を取り付けた５００ｍｌ容の四つ口
フラスコに、窒素気流下で（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−
ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン１９．４
４ｇ（５０．１７ミリモル）、トルエン１１７ｍｌ、セ
サモール８．３２ｇ（６０．２４ミリモル）および２８
％ナトリウムメチラートメタノール溶液１０．６５ｇ
（５５．２０ミリモル）を仕込み、充分に混合した後、
還流温度まで加熱した。同温度で６〜１８時間攪拌した
後、水１１７ｍｌ、食塩５．８５ｇ、９９％フレーク水
酸化ナトリウム２．０ｇを加え、アルカリ水溶液で充分
に洗浄し、水層を除去した。さらに有機層に水５８．５
ｍｌ、食塩５．８５ｇ加え、洗浄した後、水層を除去し
た。有機層を減圧下、ロータリーエバポレーターで溶媒
を除去すると、濃縮残留物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert
−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）
−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシ
メチル〕ピペリジンが粗製油状物として得られた。Example 24 [(3S, 4R) -1-tert-
Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
Preparation of 3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine] (3S, 4R) -1-tert in a 500 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a condenser under a nitrogen stream. −
Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
3-Methylsulfonyloxymethylpiperidine 19.4
4 g (50.17 mmol), 117 ml of toluene, 8.32 g (60.24 mmol) of sesamol and 28
G of 10% sodium methylate methanol solution
(55.20 mmol) and thoroughly mixed.
Heated to reflux temperature. After stirring at the same temperature for 6 to 18 hours, 117 ml of water, 5.85 g of sodium chloride, and 2.0 g of 99% flake sodium hydroxide were added, and the mixture was sufficiently washed with an aqueous alkali solution to remove an aqueous layer. Further, 58.5 water was added to the organic layer.
ml and 5.85 g of common salt were added, and after washing, the aqueous layer was removed. The solvent was removed from the organic layer using a rotary evaporator under reduced pressure, and (3S, 4R) -1-tert-tert.
-Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)
-3-[(3,4-Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine was obtained as a crude oil.

【０２５５】収率は、（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブト
キシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
メチルスルホニルオキシメチルピペリジンに対して９
８．０６％であった。The yield was (3S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
9 for methylsulfonyloxymethylpiperidine
It was 8.06%.

【０２５６】得られた化合物の物性を以下に示す。The physical properties of the obtained compound are shown below.

【０２５７】(1) ＩＲ（ｐａｓｔｅ）ν（ｃｍ^-1）：１
６８２、１５１０、１４８８、１２１６、１１８４ (2)¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ）：７．１２
（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，
１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、６．１３（ｄｄ，１
Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１
Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３〜２．８８
（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，
１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）(1) IR (paste) ν (cm ⁻¹ ): 1
682, 1510, 1488, 1216, 1184 (2) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.12
(M, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.62 (d,
1H), 6.34 (d, 1H), 6.13 (dd, 1
H), 5.87 (s, 2H), 3.60 (dd, 1
H), 3.44 (dd, 1H), 2.63-2.88
(M, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.72 (m,
1H), 1.50 (s, 9H)

【０２５８】実施例２５〔（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４
−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩
の調製〕 温度計および冷却管を取り付けた１００ｍｌ容の四つ口
フラスコに、窒素気流下でイソプロパノール７５．７ｍ
ｌ、（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−
４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン９．
１５ｇ（２１．３０ミリモル）を仕込み溶解させた。反
応液に２０％塩酸イソプロパノール溶液９．７０ｇ（塩
酸として５３．２１ミリモル）を２０〜３０℃で滴下
し、同温度で１時間攪拌した後、還流温度まで加熱し
た。還流下で２時間攪拌させた後、冷却し、４０〜５０
℃で（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）
オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール含
有結晶を少量加えると、結晶が析出した。充分晶析させ
た後、反応液を０〜５℃まで冷却し、同温度で１時間熟
成させ、結晶を濾取し、イソプロパノールで充分に洗浄
すると、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩が白色結晶として
得られた。この結晶を、減圧下９０℃で乾燥すると６．
１７ｇ得られた。Example 25 [(-)-(3S, 4R) -4
Preparation of-(4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride] In a 100 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a condenser, under a nitrogen stream. With 75.7m of isopropanol
1, (3S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-
8. 4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine
15 g (21.30 mmol) were charged and dissolved. To the reaction solution, 9.70 g (53.21 mmol as hydrochloric acid) of a 20% isopropanol hydrochloride solution was added dropwise at 20 to 30 ° C., followed by stirring at the same temperature for 1 hour, and then heating to reflux temperature. After stirring for 2 hours under reflux, the mixture was cooled, and
C. at (-)-(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl)
When a small amount of isopropanol-containing crystals of [oxymethyl] piperidine hydrochloride was added, crystals were precipitated. After sufficient crystallization, the reaction solution is cooled to 0-5 ° C, aged at the same temperature for 1 hour, and the crystals are collected by filtration and sufficiently washed with isopropanol to give (-)-(3S, 4R) -4. -(4-Fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride was obtained as white crystals. 5. The crystals are dried at 90 ° C. under reduced pressure.
17 g were obtained.

【０２５９】収率は、（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブト
キシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジンに対して７９．１７％であった。The yield was (3S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-
79.17% based on [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine.

【０２６０】なお、この結晶は、イソプロパノールを
２．５１重量％含むものであった。The crystals contained 2.51% by weight of isopropanol.

【０２６１】実験例 （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン２２３．２ｇ（０．６７７７ｍｏｌ）
と、イソプロパノール２１５０ｍｌを４つ口フラスコ内
に仕込み、２０％ＨＣｌ−イソプロパノール溶液１３
５．９ｇ（０．７４５４ｍｏｌ）を５０〜６０℃で１０
分間かけて滴下させた。Experimental Example (3S, 4R) -4- (4-Fluorophenyl) -3-
[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine 223.2 g (0.6777 mol)
And 2150 ml of isopropanol were charged into a four-necked flask, and a 20% HCl-isopropanol solution 13
5.9 g (0.7454 mol) at 50-60 ° C for 10
It was allowed to drip over a period of minutes.

【０２６２】つぎに、これに、活性炭１１．２１ｇを添
加し、６０〜７０℃で１５分間吸着させたのち、濾過
し、７０〜８０℃の温イソプロパノール２２５ｍｌで洗
浄したところ、大部分の着色を除去することができた。Next, 11.21 g of activated carbon was added thereto, and the mixture was adsorbed at 60 to 70 ° C. for 15 minutes, filtered, and washed with 225 ml of warm isopropanol at 70 to 80 ° C. to remove most of the coloring. Could be removed.

【０２６３】濾過した洗浄液を４５〜５０℃まで冷却し
たあとに種晶を接種し、０〜５℃で１時間熟成後、濾過
し、約０〜５℃の冷イソプロパノール６４０ｍｌで洗浄
した。これを減圧下で７０℃で乾燥させ、イソプロパノ
ール１０．６％を含有した塩酸パロキセチン（白色）２
０９．４ｇ（０．５１１７ｍｏｌ）を得た。After cooling the filtered washing solution to 45 to 50 ° C., seed crystals were inoculated, aged at 0 to 5 ° C. for 1 hour, filtered, and washed with 640 ml of cold isopropanol at about 0 to 5 ° C. This was dried at 70 ° C. under reduced pressure to give paroxetine hydrochloride (white) 2 containing 10.6% of isopropanol.
09.4 g (0.5117 mol) were obtained.

【０２６４】さらに、このうちの１８０．３ｇ（０．４
４０６ｍｏｌ）を減圧下で乾燥させ、イソプロパノール
２．２％を含有した塩酸パロキセチン（白色）１５７．
７ｇ（０．４２１６ｍｏｌ）を得た。Further, 180.3 g (0.4%) of these
406 mol) was dried under reduced pressure and paroxetine hydrochloride containing 2.2% of isopropanol (white) 157.
7 g (0.4216 mol) were obtained.

【０２６５】また、残りのイソプロパノール１０．６％
を含有した塩酸パロキセチンを用いて、乾燥温度と残留
イソプロパノールとの関係を調べた。その結果を表１に
示す。Also, the remaining isopropanol 10.6%
The relationship between the drying temperature and residual isopropanol was examined using paroxetine hydrochloride containing. Table 1 shows the results.

【０２６６】[0266]

【表１】 [Table 1]

【０２６７】表１に示された結果から、乾燥温度８０〜
１１０℃および乾燥時間１６８時間以内の組合せによ
り、イソプロパノール量を０．１〜５％の範囲内で管理
することができることがわかる。From the results shown in Table 1, the drying temperature was 80 to
It is understood that the amount of isopropanol can be controlled within the range of 0.1 to 5% by the combination at 110 ° C. and the drying time of 168 hours or less.

【０２６８】[0268]

【発明の効果】本発明によれば、パロキセチンの製造中
間体として有用な化合物を簡便かつ有利に製造すること
ができる。According to the present invention, a compound useful as an intermediate for the production of paroxetine can be simply and advantageously produced.

【０２６９】また、本発明によれば、前記化合物から、
簡便にパロキセチン塩酸塩および無水和物を収得するこ
とができる。Further, according to the present invention, from the above compounds,
Paroxetine hydrochloride and anhydrate can be easily obtained.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 特願平8−326177 (32)優先日 平８(1996)11月20日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平9−50980 (32)優先日 平９(1997)２月18日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 伊木 正己 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 山崎 茂弥 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 石橋 太郎 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 山岡 禎治 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 河田 義弘 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 田上 弥生 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI C07M 7:00 (31) Priority claim number Japanese Patent Application Hei 8-326177 (32) Priority Date Hei 8 (1996) November 20 ( 33) Priority claim country Japan (JP) (31) Priority claim number Japanese Patent Application No. Hei 9-50980 (32) Priority date Hei 9 (1997) February 18 (33) Priority claim country Japan (JP) (72) ) Inventor: Masami Igi 3-1-1, Utashima, Nishiyodogawa-ku, Osaka-shi Sumika FineChem Co., Ltd. (72) Inventor Taro Ishibashi 3-1-1, Utajima, Nishiyodogawa-ku, Osaka City Within Sumika Finechem Co., Ltd. (72) Inventor Sadaharu Yamaoka 3-1-1, Utajima, Nishiyodogawa-ku, Osaka Sumika Finechem Co., Ltd. Within the Research Institute (72) Yoshihiro Kawada 3-1-1, Utashima, Nishiyodogawa-ku, Osaka City Sumitomo Finechem Co., Ltd. (72) Yayoi Tagami 3-1-1, Utashima, Nishiyodogawa-ku, Osaka Sumika Finechem Inside Research Institute Co., Ltd.

Claims (14)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ベンジルオキシカルボニル基
またはtert−ブトキシカルボニル基、Ｒ² はヒドロキシ
メチル基、アルキル基の炭素数が１〜２のアルキルスル
ホニルオキシメチル基、４位にメチル基を有していても
よいフェニルスルホニルオキシメチル基、（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）オキシメチル基、カルボキシ
ル基または−ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は炭素数１〜５のアル
キル基を示す）、Ｚはメチレン基またはカルボニル基を
示す。ただし、Ｒ¹ がベンジルオキシカルボニル基また
はtert−ブトキシカルボニル基であるとき、Ｒ² はヒド
ロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２のアルキ
ルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を有して
いてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基または
（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル
基、Ｚはメチレン基であり、Ｒ¹ が水素原子であり、Ｚ
がカルボニル基であるとき、Ｒ² はカルボキシル基また
は−ＣＯ₂ Ｒ⁷ 基（Ｒ⁷ は前記と同じ）であり、Ｒ¹ が
水素原子であり、Ｚがメチレン基であるとき、Ｒ² はヒ
ドロキシメチル基である〕で表わされるピペリジン誘導
体。1. A compound of the general formula (I): Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R ² is a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl group, and a methyl group in the 4-position. Phenylsulfonyloxymethyl group, (3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl group, carboxyl group or —CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms) And Z represent a methylene group or a carbonyl group. However, when R ¹ is a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R ² has a hydroxymethyl group, an alkylsulfonyloxymethyl group having an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms and a methyl group at the 4-position. A phenylsulfonyloxymethyl group or a (3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl group, Z is a methylene group, R ¹ is a hydrogen atom,
Is a carbonyl group, R ² is a carboxyl group or a —CO ₂ R ⁷ group (R ⁷ is the same as described above). When R ¹ is a hydrogen atom and Z is a methylene group, R ² is a hydroxy group. A methyl group]. 【請求項２】 （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメ
チル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１
−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）
オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス
−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−
トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキ
シメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジ
ン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキ
シメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−
ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチル
スルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチ
ルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−te
rt−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルス
ルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）
−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４
−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシ
メチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−te
rt−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジ
ン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキ
シカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フ
ェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニ
ル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４
ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニ
ル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニ
ル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４
ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４
−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニ
ル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペ
リジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジル
オキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピ
ペリジン、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ
−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
および（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ
−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
よりなる群から選ばれたものである請求項１記載のピペ
リジン誘導体。2. (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3SR, 4RS) -trans-1
-Benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl)
Oxymethyl] piperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3SR, 4RS)-
Trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-
Fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine, (3S, 4
R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-
1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methyl Sulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4R
S) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3-methylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-
Benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine,
(3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R)-
Trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-
(Fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-te
rt-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-ethylsulfonyloxymethylpiperidine,
(3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS)
-Trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4
-Fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-te
rt-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-phenylsulfonyl Oxymethylpiperidine, (3S, 4
R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4
RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4
-(4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4
R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3SR, 4
RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4
-(4-fluorophenyl) -3- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethylpiperidine, (3S, 4
R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4-
(4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3SR, 4RS) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3
-Hydroxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine,
(3SR, 4RS) -trans-1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (3S, 4R) -trans-4
-(4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine, (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one and (4RS, 5SR) -trans-5- The piperidine derivative according to claim 1, which is selected from the group consisting of carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one. 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ がtert−ブ
トキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル
基、Ｒ² が式： 【化２】 で表わされる基、Ｚがメチレン基である請求項１記載の
ピペリジン誘導体。3. In the general formula (I), R ¹ is a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, and R ² is a compound represented by the formula: The piperidine derivative according to claim 1, wherein Z is a methylene group. 【請求項４】 式(II): 【化３】 で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン
と、一般式(III) ： 【化４】 （式中、Ｒ³ はベンジル基またはtert−ブチル基、Ｙは
塩素原子またはtert−ブトキシカルボニルオキシ基を示
す。ただし、Ｒ³ がベンジル基のとき、Ｙは塩素原子で
あり、Ｒ³ がtert−ブチル基のとき、Ｙはtert−ブトキ
シカルボニルオキシ基を示す）で表わされる保護化剤と
を反応させ、得られた一般式(IV): 【化５】 （式中、Ｒ³ は前記と同じ）で表わされるカーバメート
化合物と、一般式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ⁴ は炭素数１〜２のアルキル基または４位に
メチル基を有していてもよいフェニル基を示す）で表わ
されるスルホン酸クロリドとを反応させ、得られた一般
式(VI): 【化７】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記と同じ）で表わされるス
ルホン酸エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールとを塩基性条件下で反応させることを特徴とする、
一般式(VII): 【化８】 ( 式中、Ｒ³ は前記と同じ）で表わされるピペリジン誘
導体の製造方法。4. A compound of formula (II): (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine represented by the general formula (III): (Wherein, R ³ represents a benzyl group or a tert-butyl group, Y represents a chlorine atom or a tert-butoxycarbonyloxy group. However, when R ³ is a benzyl group, Y is a chlorine atom, and R ³ is a tert-butyl group.) A butyl group, Y represents a tert-butoxycarbonyloxy group) with a protecting agent represented by the following general formula (IV): (Wherein R ³ is as defined above) and a carbamate compound represented by the general formula (V): (Wherein R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or a phenyl group optionally having a methyl group at the 4-position), and a sulfonic acid chloride represented by the following general formula ( VI): Wherein R ³ and R ⁴ are the same as defined above, and 3,4-methylenedioxyphenol are reacted under basic conditions.
General formula (VII): (Wherein, R ³ is the same as defined above). 【請求項５】 （４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カ
ルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−
２−オンを光学分割させ、得られた式(VIII): 【化９】 で表わされる（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキ
シ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オ
ンを水素化金属化合物で還元させることを特徴とする式
(II): 【化１０】 で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの
製造方法。5. (4RS, 5SR) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidine-
The 2-one was subjected to optical resolution and the obtained formula (VIII): Wherein the (4R, 5S) -trans-5-carboxy-4- (4-fluorophenyl) piperidin-2-one represented by the formula is reduced with a metal hydride compound.
(II): A method for producing (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine represented by the formula: 【請求項６】 （３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペ
リジンを光学分割させることを特徴とする式(II): 【化１１】 で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの
製造方法。6. (3SR, 4RS) -trans-4-
Formula (II), wherein (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine is subjected to optical resolution. A method for producing (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine represented by the formula: 【請求項７】 一般式(IX): 【化１２】 （式中、Ｒ⁵ は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表
わされる（±）−シス，トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリジン
−２−オンを塩基の存在下で異性化させ、得られた（４
ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリジン−２−
オンを水素化金属化合物で還元させ、得られた（３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを光学分割させ
ることを特徴とする式(II): 【化１３】 で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの
製造方法。7. A compound of the general formula (IX): (Wherein R ⁵ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) represented by (±) -cis, trans-4- (4-fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonylpiperidin-2-one as a base Isomerized in the presence of
RS, 5SR) -trans-4- (4-fluorophenyl) -5-alkyloxycarbonylpiperidine-2-
Was reduced with a metal hydride compound to obtain (3S
Formula (II), wherein R, 4RS) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine is subjected to optical resolution. A method for producing (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethylpiperidine represented by the formula: 【請求項８】 （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメ
チル〕ピペリジンを接触還元させ、ベンジルオキシカル
ボニル基を脱保護させることを特徴とする（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジンの製造方法。8. (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine is catalytically reduced to deprotect a benzyloxycarbonyl group (3S, 4
R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-
A method for producing [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine. 【請求項９】 （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−
３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメ
チル〕ピペリジンを接触還元させ、ベンジルオキシカル
ボニル基を脱保護させたのち、塩化水素を作用させるこ
とを特徴とする（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−
フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の製造方
法。9. (3S, 4R) -trans-1-benzyloxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)-
(3S, 4R) -trans characterized by catalytically reducing 3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine to deprotect a benzyloxycarbonyl group, and then reacting with hydrogen chloride. -4- (4-
A process for producing fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride. 【請求項１０】 イソプロパノール中で塩化水素を作用
させる、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン塩酸塩を製造する請求項９記載の製造方
法。10. Hydrogen chloride in isopropanol containing isopropanol (3S, 4R)-
Trans-4- (4-fluorophenyl) -3-
The method according to claim 9, wherein [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride is produced. 【請求項１１】 （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert
−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）
−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシ
メチル〕ピペリジンに塩化水素を作用させることを特徴
とする（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の製造方法。11. (3S, 4R) -trans-1-tert
-Butoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl)
(3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[((3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[( 3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride. 【請求項１２】 イソプロパノール中で塩化水素を作用
させて（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノー
ル溶液を製造する請求項１１記載の製造方法。12. Hydrogen chloride acting in isopropanol to give (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride The production method according to claim 11, wherein an isopropanol solution is produced. 【請求項１３】 請求項１０または請求項１２で得られ
た（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェ
ニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）
オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶
液に活性炭処理を施し、不純物を除去することを特徴と
するイソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４
−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジ
ン塩酸塩の製造方法。13. The (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) obtained in claim 10 or 12.
A solution of (3S, 4R) -trans-4- (4-fluorophenyl) -3-[(3) containing isopropanol, characterized in that an isopropanol solution of [oxymethyl] piperidine hydrochloride is treated with activated carbon to remove impurities. , 4
-Methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride. 【請求項１４】 請求項１０、請求項１２または請求項
１３で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−
フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプ
ロパノール溶液から、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の
結晶を晶出させ、得られた結晶を減圧下で８０〜１１０
℃の温度で乾燥させることを特徴とするイソプロパノー
ルの含有率が０．１〜５重量％である（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチ
ル〕ピペリジン塩酸塩無水和物の製造方法。14. The (3S, 4R) -trans-4- (4- (4) obtained in claim 10, 12 or 13.
From a solution of fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride in isopropanol, (3S, 4R) -trans-4-
Crystals of (4-fluorophenyl) -3-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride are crystallized, and the obtained crystals are reduced to 80 to 110 under reduced pressure.
(3S, 4R)-, wherein the content of isopropanol is 0.1 to 5% by weight, characterized by drying at a temperature of ℃.
Trans-4- (4-fluorophenyl) -3-
A process for producing [(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] piperidine hydrochloride anhydrate.