KR20100022272A - A novel method for preparing s-(-)-amlodipine from racemic amlodipine - Google Patents
A novel method for preparing s-(-)-amlodipine from racemic amlodipine Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100022272A KR20100022272A KR1020080080873A KR20080080873A KR20100022272A KR 20100022272 A KR20100022272 A KR 20100022272A KR 1020080080873 A KR1020080080873 A KR 1020080080873A KR 20080080873 A KR20080080873 A KR 20080080873A KR 20100022272 A KR20100022272 A KR 20100022272A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amlodipine
- sulfolane
- hemi
- tartrate
- solvate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Abstract
Description
본 발명은 라세믹 암로디핀을 술포란(sulfolane)용액 중에 D-(-)-타르타르산을 이용하여 광학 순도가 우수한 S-(-)-암로디핀 이성질체를 분리하는 방법 및 상기 분리 과정 중 광학 분할 이후 키랄성 유리 염기를 분리시키지 않은 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물에 벤젠 술폰산 수용액을 첨가하여 S-(-)-암로디핀 베실레이트로 전환하는 방법에 관한 것이다. The present invention is a method for separating racemic amlodipine from S-(-)-amlodipine isomer having excellent optical purity by using D-(-)-tartaric acid in a sulfolane solution and chiral glass after optical separation during the separation process. The present invention relates to a method of converting S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate without separating the base into S-(-)-amlodipine besylate by adding an aqueous solution of benzene sulfonic acid.
암로디핀(Amlodipine)은 다음 [화학식1]로 표시되는 화합물의 일반명으로서 장시간 작용하는 칼슘 채널 차단제로 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용한 것으로 잘 알려져 있다. Amlodipine (Amlodipine) is a generic name for a compound represented by the following [Formula 1] is a calcium channel blocker that acts for a long time is well known to be useful in the treatment of cardiovascular diseases such as angina, hypertension and congestive heart failure.
상기 [화학식 1]로 표시되는 바와 같이 암로디핀은 비대칭탄소(Chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 특성을 갖기도 한다. 암로디핀의 경우 S-(-)-이성질체는 강력한 칼슘 채널 차단제로서 이성질체 혼합물보다 높은 활성을 나타낸다고 알려져있다(Arrowsmith et al., J. Med. Chem (1986) 29, 1696). 따라서, 암로디핀과 같은 키랄 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 분리하는 산업적인 기술 개발이 필요한 실정이다.As shown by the above [Formula 1], amlodipine is a chiral compound in which an asymmetric carbon (Chiral center) is present. In general, the therapeutic effect as a drug on chiral compounds is better than pure isomer compounds rather than isomeric mixtures, and may also have different pharmacological properties depending on the steric configuration of the isomeric compounds or their salt forms. In the case of amlodipine, the S-(-)-isomer is known to exhibit higher activity than the isomeric mixture as a potent calcium channel blocker (Arrowsmith et al., J. Med. Chem (1986) 29, 1696). Therefore, there is a need for industrial technology development for separating chiral compounds such as amlodipine into optically pure isomers.
암로디핀의 광학 이성질체 분리방법으로서, 암로디핀 합성단계의 중간체인 디아스테레오머성 아지드 에스테르의 분리에 의해 암로디핀의 2가지 이성질체로 분리하는 방법이 문헌(J. E. Arrowsimth et al., J. Med. Chem (1986) 29, 1696)에 의해 발표되었으며, 카르복실산의 신코니딘 염을 사용하여 중간체를 분리하여 암로디핀의 순수한 광학 이성질체를 얻는 방법이 유럽특허공개 제331,315호에 공개되었다. 또한 암로디핀의 디아스테레오머성 아미드 이성질체를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법이 문헌(S. Goldman et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 334)에 개시되어 있다. 그러나 상기한 분리방법은 경제성 및 생산성의 문제로 실제 산업적 생산방법으로 적용하기에는 적합하지 못하다. As a method for separating isomers of amlodipine, a method for separating into two isomers of amlodipine by separation of diastereomeric azide ester, an intermediate of the amlodipine synthesis step, is described by JE Arrowsimth et al., J. Med. Chem (1986). 29, 1696), a method for obtaining pure optical isomers of amlodipine by separating intermediates using the cicononidine salt of carboxylic acid has been published in EP 331,315. A method for chromatographic separation of diastereomeric amide isomers of amlodipine is also disclosed in S. Goldman et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 334. However, the above separation method is not suitable for practical industrial production method due to economic and productivity problems.
S-(-)-암로디핀의 분리방법을 개선하여 산업적으로 이용 가능한 기술들이 최근에 발표되고 있는데, 대부분 D- 또는 L-주석산을 이용하여 암로디핀의 디아스테레오머성 염(diastereomeric salt)을 형성한 후, 적절한 용매로 분리하는 방법을 사용하고 있다. 암로디핀의 디아스테레오머성 염을 이용하는 것은 물리적 방법 즉, 용해도 차이를 이용하여 분리가 가능하며 염기 처리에 의해 염을 쉽게 떼어낼 수 있어 필요한 이성질체를 얻는 효과적인 분리 방법이 될 수 있다. Industrially available techniques have been recently published to improve the separation method of S-(-)-amlodipine, most of which have been used to form diastereomeric salts of amlodipine using D- or L-tartrate. A method of separating with an appropriate solvent is used. Using diastereomeric salts of amlodipine can be separated using physical methods, i.e., solubility difference, and can be easily separated by base treatment, thereby providing an effective separation method to obtain the required isomers.
한국등록특허 10-0188980[PCT/EP 1995/00847]에는 D-(-)-주석산에 의한 염 형성을 거쳐 S-(-)-암로디핀 디아스테레오머를 분리하는 방법이 설명되어 있고, 한국등록특허 10-0476636은 L-(+)-주석산에 의한 염 형성을 거쳐 R-(+)-암로디핀 디아스테레오머를 분리한 다음 여액에 유기 용매를 처리함으로서 S-(-)-암로디핀 디아스테레오머를 분리하는 방법이 설명되어 있지만 잔류 가능성이 높은 DMSO를 용매로 사용하고 있어 대규모 생산에 부적합하며 FDA 가이드라인에서는 0.5% 초과의 DMSO 잔류 농도가 합당한 이유가 있는 경우에만 허용된다고 지적하고 있다(Guidance for Industry IMPURITIES : RESIDUAL SOLVENTS , FDA, Sept. 1999, page 9). 한국공개특허 10-2004-0062575[PCT/US2002/033894]에서는 D-(-)-주석산에 의한 염 형성을 거쳐 S-(-)-암로디핀 디아스테레오머를 분리하는 방법이 설명되어 있으나, 잔류가능성이 높은 DMA용매를 사용함으로써 대규모 생산에는 적합하지 못한 단점이 있다. 한국공개특허 10-2006-0061976에서는, 기존의 광학 분할제인 주석산을 변형하여 O,O'-디벤조일주석산을 사용하여 S-(-)-암로디핀 또는 R-(+)-암로디핀을 제조하였으나, 이 방법은 결정 형성 시 장시간이 필요할 뿐만 아니라 용매에 따라서 결정의 생성이 어렵다는 단점이 있다. Korean Patent No. 10-0188980 [PCT / EP 1995/00847] describes a method of separating S-(-)-amlodipine diastereomer through salt formation by D-(-)-tin acid, and Korea Patent Registration 10-0476636 is used to separate R-(+)-amlodipine diastereomer through salt formation with L-(+)-tartrate, and then to treat S-(-)-amlodipine diastereomer by treating the filtrate with an organic solvent. However, the use of DMSO, which has a high probability of residual solvent, is unsuitable for large scale production, and the FDA guidelines point out that more than 0.5% of DMSO residual concentration is allowed only when there is a good reason (Guidance for Industry IMPURITIES). : RESIDUAL SOLVENTS, FDA, Sept. 1999, page 9). Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2004-0062575 [PCT / US2002 / 033894] describes a method of separating S-(-)-amlodipine diastereomer through salt formation with D-(-)-tartrate, but remaining possibility The use of this high DMA solvent is not suitable for large scale production. In Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2006-0061976, S-(-)-amlodipine or R-(+)-amlodipine was prepared using O, O'-dibenzoyltartrate by modifying conventional optical dividing agent tartaric acid. The method not only requires a long time for crystal formation but also has a disadvantage in that crystal formation is difficult depending on the solvent.
이에 본 발명자들은 D-(-)-타르타르산을 사용하여 보다 생산적이며 상업적으로 대량생산이 가능한 S-(-)-암로디핀 분리방법을 개발하였다. The present inventors have developed a method for separating S-(-)-amlodipine that is more productive and commercially available in mass production using D-(-)-tartaric acid.
본 발명의 목적은 라세믹 암로디핀을 술포란(sulfolane) 용액 중에 D-(-)-타르타르산을 이용하여 우수한 광학순도의 S-(-)-암로디핀 이성질체를 높은 수율로 분리하는 방법 및 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이르 술포란 용매화물을 S-(-)-암로디핀 베실레이트로 전환하는 방법을 제공하는 것이다. An object of the present invention is a method for separating racemic amlodipine from S-(-)-amlodipine isomers of high optical purity using D-(-)-tartaric acid in sulfolane solution and S-(- ) -Amlodipine-hemi-D-tartreir sulfolane solvate to provide a method for converting to S-(-)-amlodipine besylate.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서 본 발명은 라세믹 암로디핀을 술포란(sulfolane) 용액 중에서 D-(-)-타르타르산을 이용하여 광학 순도가 우수한 S-(-)-암로디핀 이성질체를 높은 수율로 광학 분할하는 방법에 관한 것이다. As one embodiment for achieving the above object, the present invention provides a high yield of S-(-)-amlodipine isomer having excellent optical purity by using D-(-)-tartaric acid in racemic amlodipine in sulfolane solution. It relates to a method of optical division.
이하 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
구체적인 양태로서 본 발명은, A) 술포란용액 중에서 라세믹 암로디핀을 D-(-)-타르타르산과 반응시켜 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물을 얻는 단계; 및 B) 상기 A)단계에서 수득되는 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물을 염기 및 디클로로메탄으로 처리하여 S-(-)-암로디핀을 분리시키는 단계를 포함하는 S-(-)-암로디핀을 제조하는 방법에 관한 것이다. In a specific embodiment, the present invention provides a method for preparing a S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate by reacting racemic amlodipine with D-(-)-tartaric acid in a sulfolane solution; And B) treating S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate obtained in step A) with base and dichloromethane to separate S-(-)-amlodipine. A method for preparing S-(-)-amlodipine is provided.
우선, 술포란용액 중의 라세믹 암로디핀에 D-(-)-타르타르산을 가하고 일정 온도에서 교반시켜 생성된 고체를 여과하여 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물을 얻는다. First, D-(-)-tartaric acid is added to racemic amlodipine in the sulfolane solution and stirred at a constant temperature to filter the resulting solid to obtain S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate. .
본 발명에서 사용되는 술포란(sulfolane, (CH2)4SO2)은 종래 암로디핀의 광학 이성질체 분해에 사용되어 온 디메틸설폭시드(Dimethylsulfoxide, DMSO)와 비교하여 볼 때 잔류가능성이 낮아 대규모 생산에 적합하며, 정제하는데 유용한 산업용매로 물에 대한 용해성이 다른 탄화수소에 비해 좋으며, 원료 질량비가 낮고, 매우 안정적(highly stable)으로 재사용이 가능하여 원가 대비 효율적인 용매로, 방향족에 대한 선택도가 우수하며, 끓는점이 매우 높아 방향족 추출공정의 용매로 이용된다. 술포란 용액 중 라세믹 암로디핀은 15%(w/v) 내지 25%(w/v)의 농도로 존재하며, 바람직하게는 15%(w/v) 내지 20%(w/v)으로 존재하도록 포함되며, 더욱 바람직하게는 라세믹 암로디핀의 g당 6배 ml 수의 술포란의 비율로 사용된다. Sulfolane (CH 2 ) 4 SO 2 ) used in the present invention is suitable for large-scale production due to low residual potential compared to dimethylsulfoxide (DMSO), which has been used for conventional optical isomer decomposition of amlodipine. It is an industrial solvent which is useful for purification, solubility in water is better than other hydrocarbons, low mass ratio of raw materials, highly stable and reusable. It is an efficient solvent for cost, and has excellent selectivity for aromatics. Its boiling point is very high and is used as a solvent for aromatic extraction process. The racemic amlodipine in the sulfolane solution is present at a concentration of 15% (w / v) to 25% (w / v), preferably at 15% (w / v) to 20% (w / v). And more preferably at a rate of 6 times ml number of sulfolane per gram of racemic amlodipine.
또한 이때 사용되는 D-(-)-타르타르산의 양은 라세믹 암로디핀 1몰당 약 0.2 내지 1.2 몰의 양으로 사용되며 바람직하게는 라세믹 암로디핀 1몰당 0.2 내지 1.0 몰의 양이다. In addition, the amount of D-(-)-tartaric acid used at this time is used in an amount of about 0.2 to 1.2 mol per mol of racemic amlodipine, and preferably in an amount of 0.2 to 1.0 mol per mol of racemic amlodipine.
상기 S-(-)-암로디핀 제조방법의 A) 단계는 a1) 술포란용액 중의 라세믹 암로디핀을 D-(-)-타르타르산과 반응시키는 단계; 및 a2) 상기 a1)단계의 생성물에 술포란 또는 술포란 공용매를 사용하여 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물을 얻는 단계를 포함한다. 본 발명은 술포란 용매중에서 R-(+)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물과 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물의 용해도 차이를 이용한 것이다. Step A) of the S-(-)-amlodipine preparation method comprises: a1) reacting racemic amlodipine in sulfolane solution with D-(-)-tartaric acid; And a2) obtaining S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate using sulfolane or sulfolane cosolvent in the product of step a1). The present invention takes advantage of the solubility difference between R-(+)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate and S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate in sulfolane solvent. .
a2)단계에 있어서, 상기 술포란 공용매라 함은, 보조 유기 용매로 N,N-디메틸피리미딘-2-온(N,N-dimethylpyrimidine-2-one), N,N-디메틸이미다졸리딘-2-온 (N,N-dimethylimidazolidine-2-one), 1,3-테트라메틸유레아(1,3-tetramethylurea), N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF), 디메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide, DMA) 및 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 이때 공 용매의 사용량은 술포란 대비 10~18%의 비율로 존재하고, 바람직하게는 술포란 용액량의 1/6배이다. 또한 본 반응은 약 35 ~ 40 ℃의 온도에서 교반시켜 진행된다. In step a2), the sulfolane cosolvent is N, N-dimethylpyrimidine-2-one, N, N-dimethylimidazolidine as an auxiliary organic solvent. 2-one (N, N-dimethylimidazolidine-2-one), 1,3-tetramethylurea, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylacet At least one selected from the group consisting of amide (Dimethylacetamide, DMA) and dimethyl sulfoxide (DMSO), wherein the amount of co-solvent is present in a ratio of 10-18% to sulfolane, preferably sulfolane 1/6 times the amount of solution. In addition, the reaction proceeds by stirring at a temperature of about 35 ~ 40 ℃.
본 발명에 따른 제조방법을 수행하는 중에 생성되는 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물은 신규물질로서, 본 발명의 권리범위에 포함된다. The S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate produced during the production process according to the present invention is a novel substance and is included in the scope of the present invention.
상기 반응 용액으로부터 암로디핀의 염을 분리하는 방법은 당업자에게 잘 알려진 방법들에 의하며 바람직하게는 원심 분리법 또는 여과법을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 여과법이다.The method for separating the salt of amlodipine from the reaction solution is by methods well known to those skilled in the art, and preferably centrifugation or filtration may be used, more preferably filtration.
본 발명의 제조방법에 따르면 상기 단계 이후, S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물로부터 S-(-)-암로디핀을 제조하기 위해 염기 및 디클로로메탄을 가하고, 유기층을 추출하여 고체를 여과하여 S-(-)-암로디핀을 획득한다. According to the preparation method of the present invention, after the above step, base and dichloromethane are added to prepare S-(-)-amlodipine from S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate, and the organic layer is Extraction is performed to filter the solid to obtain S-(-)-amlodipine.
상기 S-(-)-암로디핀을 제조하기 위해 사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상이며, 구체적으로는 수산화나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨 또는 트리에틸 아민에서 선택되며 바람직하게는 수산화나트륨이다. The base used to prepare the S-(-)-amlodipine is preferably at least one selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and amides, specifically sodium hydroxide, potassium carbonate, hydrogen carbonate Selected from sodium or triethyl amine, preferably sodium hydroxide.
이러한 본 발명의 제조방법을 도식화 하면 하기 반응식1과 같다. Scheme of the production method of the present invention is as shown in Scheme 1.
본 발명의 또 다른 양태로서, 상기 술포란 용액 중 라세믹 암로디핀에 D-(-)-타르타르산을 반응시켜 S-(-)-암로디핀을 얻는 과정 중 생성되는 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물을 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합 용매를 반응용매로 사용하여 S-(-)-암로디핀 베실레이트로 전환하는 방법에 관한 것이다. 종래에는 주석산염을 free base로 변경한 후 S-(-)-암로디핀 베실레이트로 전환하여야 했으나, 본 발명에 따른 제조방법은 위와 같은 공정을 거치지 않음으로써 합성과정이 2단계로 간소화됨으로써 경제적 측면에서 효율성이 향상되는 장점을 갖는다. As another embodiment of the present invention, S-(-)-amlodipine-hemi- produced during the reaction of D-(-)-tartaric acid with racemic amlodipine in the sulfolane solution to obtain S-(-)-amlodipine D-tartrate sulfolane relates to a method of converting solvate to S-(-)-amlodipine besylate using an organic solvent or a mixed solvent of organic solvent and water as a reaction solvent. Conventionally, it was necessary to convert stannate to free base and then convert it to S-(-)-amlodipine besylate, but the manufacturing method according to the present invention is not economical by simplifying the synthesis process in two steps by not going through the above process. The efficiency is improved.
구체적인 일 양태로서, 본 발명은 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합 용매에, 상기 S-(-)-암로디핀 제조방법 중 A)단계에서 수득되는 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물을 혼합하고, 벤젠 술폰산 수용액을 첨가하여 S-(-)-암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이때 벤젠 술폰산은 수 용액의 형태로 사용하되, S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물 대비 바람직하게는 1 ~ 2 당량의 용량범위로 사용된다. As a specific aspect, the present invention is S-(-)-amlodipine-hemi-D- obtained in step A) of the S-(-)-amlodipine production method in an organic solvent or a mixed solvent of organic solvent and water. Tartrate sulfolane solvates and a method for producing S-(-)-amlodipine besylate by adding an aqueous benzene sulfonic acid solution. In this case, benzene sulfonic acid is used in the form of an aqueous solution, but preferably in a dosage range of 1 to 2 equivalents relative to S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate.
본 발명에서 사용되는 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물에 가하는 유기용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올(이소프로판올)과 같은 알코올류와 테트라하이드로푸란이고, 더욱 바람직하게는 이소프로필알코올이다. Examples of the organic solvent added to the S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate used in the present invention include methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane and acetonitrile. have. Preferably, they are alcohols, such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol (isopropanol), and tetrahydrofuran, More preferably, it is isopropyl alcohol.
이러한 본 발명에 따른 제조방법을 사용함으로써 기존의 광학 분리 방법에 비해 생산성을 높이고 경제적으로 광학적 순도가 높은 S-(-)-암로디핀 이성질체를 제공할 수 있다. By using the manufacturing method according to the present invention it is possible to provide a S-(-)-amlodipine isomer with high optical purity and economical productivity compared to the conventional optical separation method.
본 발명에 따른 S-(-)-암로디핀 제조방법은 D-(-)-타르타르산 및 술포란 용액을 이용하여 높은 수율과 광학 순도의 S-(-)-암로디핀 이성질체를 제공하고, 기존의 광학분리방법에 비해 간단한 제조 방법과 상업적으로 용이한 제조방법을 제공한다. S-(-)-amlodipine production method according to the present invention using the D-(-)-tartaric acid and sulfolane solution to provide a high yield and optical purity of the S-(-)-amlodipine isomer, and conventional optical separation Compared to the method, a simple manufacturing method and a commercially easy manufacturing method are provided.
이하, 본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail in the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited by the following examples.
본 발명에 따른 실시예에서 합성한 화합물의 광학 순도(거울상 이성질체 초과량, enantiomeric excess(ee))는 하기에 기술된 방법을 통해 키랄 HPLC로 측정하였으며, 분리에 사용된 HPLC 조건은 다음과 같다. (칼럼 : Ultron Es-OVM, 150 mm x 4.6 mm, 5μm 칼럼 또는 이와 유사한 칼럼, 이동상 : 완충액ㆍ아세토니트릴(78 : 22), 완충액 : 인산일수소나트륨 1.8 g 및 인산이수소칼륨 1.44 g을 달아 물을 넣어 녹여 정확하게 1,000 mL로 한 다음 이 두 시약을 사용하여 pH 7.0±0.02로 맞춘 액, 유량 : 1.0 mL/분, 분석시간 : 25분, 주입량 : 20 μL, 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 237 nm), 칼럼온도 : 30℃)Optical purity (enantiomeric excess (ee)) of the compounds synthesized in the examples according to the invention was determined by chiral HPLC through the method described below, and HPLC conditions used for separation are as follows. (Column: Ultron Es-OVM, 150 mm x 4.6 mm, 5 μm column or similar column, mobile phase: buffer and acetonitrile (78: 22), buffer: 1.8 g of sodium dihydrogen phosphate and 1.44 g of potassium dihydrogen phosphate) Dissolve in water to make exactly 1,000 mL. Use these two reagents to adjust pH to 7.0 ± 0.02. Flow rate: 1.0 mL / minute, Analysis time: 25 minutes, Injection volume: 20 μL, Detector: Ultraviolet absorption spectrophotometer Wavelength 237 nm), column temperature: 30 ℃)
[비교 [compare 실시예Example 1] (R.S)- 1] (R.S)- 암로디핀으로부터From amlodipine S-(-)- S-(-)- 암로디핀의Amlodipine 제조 방법 Manufacturing method
한국공개특허 10-2004-0062575의 실시예 1에 따라, (R.S)-암로디핀 5 g(12.23 mmole)을 디메틸아세트아마이드(DMA) 15 mL에 용해시킨 후, D-(-)-주석산 0.45 g(3.05 mmole)의 DMA (15 mL)용액에 첨가하여 교반하였다. 반응부의 온도를 40~45℃로 가온한 후 10분 이내에 침전이 개시되었고, 생성된 슬러리를 상온에서 3~5시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고 얻어진 고체를 DMA(30 mL)를 넣고 실온에서 2시간 교반하여 생성된 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 DMA 용매화물을 여과하였다. Hexane (15 ml)으로 세척한 후 50℃ 진공 중에서 철야 건조시켜 얻은 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 DMA 용매화물(2.09g)을 디클로로메탄 10 mL에 현탁시킨 후 NaOH(aq) 7 mL을 주입하고 30분 동안 교반시킨 뒤 유기층을 취한 다. 수집된 유기층을 증류수로 2회 세척하고 유기층을 농축하여 얻은 오일상을 n-hexane/CH2Cl2 (10/1) 용액을 사용하여 완전히 녹인 뒤 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 50℃ 진공 중에서 철야 건조시켜 S-(-)-암로디핀 (1.34 g)을 얻었다.According to Example 1 of Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2004-0062575, 5 g (12.23 mmole) of (RS) -amlodipine was dissolved in 15 mL of dimethylacetamide (DMA), followed by 0.45 g of D-(-)-tartrate. 3.05 mmole) was added to the DMA (15 mL) solution and stirred. Precipitation was started within 10 minutes after the reaction unit was heated to 40 to 45 ° C., and the resulting slurry was stirred at room temperature for 3 to 5 hours. The resulting solid was filtered and the resulting solid was added with DMA (30 mL) and stirred at room temperature for 2 hours to filter the resulting S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate DMA solvate. After washing with Hexane (15 ml) and drying overnight in a vacuum at 50 ° C., S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate DMA solvate (2.09 g) was suspended in 10 mL of dichloromethane, followed by NaOH (aq). ) 7 mL of the solution is stirred for 30 minutes and the organic layer is taken. The collected organic layer was washed twice with distilled water, the organic layer was concentrated, and the oil phase obtained by dissolving completely with a solution of n-hexane / CH 2 Cl 2 (10/1) and cooled was collected by filtration. Drying overnight in vacuo at C afforded S-(-)-amlodipine (1.34 g).
수율 : 54 %Yield: 54%
키랄 HPLC : 99.64 %eeChiral HPLC: 99.64% ee
[[ 실시예Example 1] (R.S)- 1] (R.S)- 암로디핀으로부터From amlodipine S-(-)- S-(-)- 암로디핀의Amlodipine 제조 방법 Manufacturing method
(R.S)-암로디핀 5 g(12.23 mmole)을 술포란(sulfolane, 15 mL)에 용해시킨 후, D-(-)-타르타르산 0.45 g(3.05 mmole)의 술포란(15 mL)용액에 첨가하여 교반하였다. 반응부의 온도를 40~45℃로 가온한 후 10분 이내에 침전이 개시되었고, 생성된 슬러리를 35~40℃에서 3시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고 얻어진 고체를 sulfolane/DMA(6/1, 30mL)를 넣고 실온에서 2시간 교반하여 생성된 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물을 여과하였다. 헥산(Hexane) 15 ml로 세척한 후 50℃ 진공 중에서 철야 건조시켜 얻은 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란 용매화물(3.25g)을 디클로로메탄 16 mL에 현탁시킨 후 NaOH(aq) 10 mL을 주입하고 30분 동안 교반시킨 뒤 유기층을 취한다. 수집된 유기층을 증류수로 2회 세척하고 유기층을 농축하여 얻은 오일상을 n-hexane/CH2Cl2 (10/1) 용액을 사용하여 완전히 녹인 뒤 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 50℃ 진 공 중에서 철야 건조시켜 S-(-)-암로디핀 (1.97 g)을 얻었다.5 g (12.23 mmole) of (RS) -amlodipine was dissolved in sulfolane (15 mL), and then added to 0.45 g (3.05 mmole) sulfolane (15 mL) solution of D-(-)-tartaric acid and stirred. It was. Precipitation was started within 10 minutes after the reaction unit was heated to 40 to 45 ° C., and the resulting slurry was stirred at 35 to 40 ° C. for 3 hours. The resulting solid was filtered and the resulting solid was added with sulfolane / DMA (6/1, 30 mL) and stirred at room temperature for 2 hours to filter the resulting S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate. . Washed with 15 ml of hexane and dried overnight at 50 ° C. in vacuum, S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate (3.25 g) was suspended in 16 mL of dichloromethane, followed by NaOH Inject 10 mL (aq), stir for 30 minutes, and take the organic layer. The collected organic layer was washed twice with distilled water, the organic layer was concentrated, and the oil phase obtained by dissolving completely with a solution of n-hexane / CH 2 Cl 2 (10/1) and cooled was collected by filtration. Dried overnight in vacuo to give S-(-)-amlodipine (1.97 g).
수율 : 79 %Yield: 79%
키랄 HPLC : 99.83 %ee Chiral HPLC: 99.83% ee
[[ 실시예Example 2] S-(-)- 2] S-(-)- 암로디핀Amlodipine -- 헤미Hemi -D--D- 타르트레이트Tartrate 술포란Sulfolane (( sulfolanesulfolane ) 용매화물로부터 S-(-)-) S-(-)-from solvate 암로디핀Amlodipine 베실레이트의Besylate 제조 방법 Manufacturing method
S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트 술포란(sulfolane) 용매화물 5 g(8.27 mmole)을 IPA(이소프로필알콜)/H2O (1/2, 21 mL)에 용해시킨 후, 벤젠 술폰산 1.38 g (8.72 mmole)의 H2O (35 mL)용액을 첨가하여 교반하였다. H2O 10 ml를 추가로 주입한 후 10분 이내에 침전이 개시되었고, 생성된 슬러리를 상온에서 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고 H2O(15 mL), 헥산(Hexane, 30 ml)로 세척한 후 감압 하에 1시간 건조하여 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 (4.48 g)을 얻었다. 얻어진 고체를 Hexane (45 ml)로 2시간 동안 현탁 교반한 후 여과하였고 Hexane (22 ml)으로 세척한 다음 상온에서 1시간 동안 감압 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 2H2O (4.22 g)을 얻었다.5 g (8.27 mmole) of S-(-)-amlodipine-hemi-D-tartrate sulfolane solvate was dissolved in IPA (isopropyl alcohol) / H 2 O (1/2, 21 mL) , 1.38 g (8.72 mmole) H 2 O (35 mL) solution of benzene sulfonic acid was added and stirred. Precipitation was initiated within 10 minutes after further injection of 10 ml of H 2 O, and the resulting slurry was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with H 2 O (15 mL), hexane (Hexane, 30 ml) and dried under reduced pressure for 1 hour to give (S)-(-)-amlodipine besylate (4.48 g). The obtained solid was suspended in Hexane (45 ml) for 2 hours, filtered, washed with Hexane (22 ml), and dried under reduced pressure at room temperature for 1 hour (S)-(-)-amlodipine besylate 2H 2 O ( 4.22 g) was obtained.
수율 : 85 %Yield: 85%
키랄 HPLC : 99.92 %eeChiral HPLC: 99.92% ee
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080080873A KR20100022272A (en) | 2008-08-19 | 2008-08-19 | A novel method for preparing s-(-)-amlodipine from racemic amlodipine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080080873A KR20100022272A (en) | 2008-08-19 | 2008-08-19 | A novel method for preparing s-(-)-amlodipine from racemic amlodipine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100022272A true KR20100022272A (en) | 2010-03-02 |
Family
ID=42174861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020080080873A KR20100022272A (en) | 2008-08-19 | 2008-08-19 | A novel method for preparing s-(-)-amlodipine from racemic amlodipine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20100022272A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100989970B1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-10-26 | 미래파인켐 주식회사 | Resolution method of S---amlodipine |
-
2008
- 2008-08-19 KR KR1020080080873A patent/KR20100022272A/en not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100989970B1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-10-26 | 미래파인켐 주식회사 | Resolution method of S---amlodipine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101119309B1 (en) | New process for the resolution of enantiomers of 3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylnitrile and application in the synthesis of ivabradine | |
| JP5585822B2 (en) | Method for producing optically active nipecotic acid derivative | |
| CN104837817B (en) | Synthetic route for preparation of 3-amino-piperidine compounds | |
| CN101570506B (en) | Novel method for preparing chiral amlodipine | |
| KR20100022272A (en) | A novel method for preparing s-(-)-amlodipine from racemic amlodipine | |
| WO2011019066A1 (en) | Method for producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester | |
| EP1074550B1 (en) | Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivatives | |
| CN102219729B (en) | Method for preparing optically pure 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)3,5-dipicolinic acid 2-[(3,3-diphenylpropyl)methylamino]-1,1-dimethyl methyl ester | |
| KR101125123B1 (en) | Method of preparing S---amlodipine with high optical purity and intermediate compound produced during the same | |
| JP2002537394A (en) | Method for producing paroxetine | |
| KR101001646B1 (en) | Method of preparing r-+-lansoprazole and intermediate used therein | |
| JP2002537394A5 (en) | ||
| JP2002371060A (en) | Method for producing optically active aminopiperidine derivative | |
| EP0973737A4 (en) | Efficient synthesis of a chiral mediator | |
| KR101085169B1 (en) | Process for separating the enantiomers of amlodipine | |
| KR101152608B1 (en) | Optical resolution method of (Ｒ)- or (Ｓ)-amlodipine isomer from (Ｒ,Ｓ)-amlodipine mixture | |
| CN1104641A (en) | Process for preparing N-tert-butylamides | |
| KR100989970B1 (en) | Resolution method of S---amlodipine | |
| CN117510398A (en) | Preparation method of (3R, 4R)/(3S, 4S) -N-BOC-4-amino-3-hydroxy piperidine with high optical purity | |
| WO2016116607A1 (en) | Process and intermediates for the racemization of enantiomerically enriched 1-aminoindane | |
| JPH10279552A (en) | 7-(n-substituted amino)-2-phenylheptanoic acid ester derivative and production of the derivative | |
| JP5704182B2 (en) | Process for producing optically active tetrahydrofuran-2-carboxylic acid | |
| WO2008026838A1 (en) | Method for preparing an optically active amlodipine | |
| JP5503930B2 (en) | Method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citrate salt thereof | |
| KR100868160B1 (en) | Method of preparing s---amlodipine or salt thereof and intermediate used therein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |